Меланома кожи и слизистых оболочек

Версия: Клинические рекомендации РФ 2023 (Россия)

Вторичное злокачественное новообразование других локализаций (C79), Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения (C78), Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (C77), Злокачественная меланома кожи (C43), Злокачественное новообразование влагалища (C52), Злокачественное новообразование вульвы (C51), Злокачественное новообразование гортани (C32), Злокачественное новообразование конъюнктивы (C69.0), Злокачественное новообразование мошонки (C63.2), Злокачественное новообразование полового члена неуточненной локализации (C60.9), Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха (C30), Злокачественное новообразование придаточных пазух (C31), Злокачественное новообразование шейки матки (C53), Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки (C00-C14), Злокачественные новообразования органов пищеварения (C15-C26), Меланома in situ (D03)
Онкология

Общая информация

Краткое описание


Разработчик клинической рекомендации:
  • Ассоциация специалистов по проблемам меланомы
  • Ассоциация онкологов России
  • Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ (протокол от 23.10.2023 № 28)
В соответствии с Правилами поэтапного перехода медицинских организаций к оказанию медицинской помощи на основе клинических рекомендаций, разработанных и утвержденных в соответствии с частями 3, 4, 6 –9 и 11 статьи 37 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 19.11.2021 № 1968, клинические рекомендации применяются следующим образом:
– размещенные в Рубрикаторе после 1 июня 2022 года – с 1 января 2024 года.

Клинические рекомендации
Меланома кожи и слизистых оболочек


Возрастная категория: Взрослые

Год утверждения: 2023

Пересмотр не позднее: 2025

Дата размещения: 06.12.2023

Статус: Действует
ID: 546

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Меланома кожи – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [1]. В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие так называемой спонтанной регрессии первичной опухоли или удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) – такую болезнь следует называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага. С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.) [2], первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов. В этом случае опухоль следует называть меланомой соответствующего органа, например, меланомой слизистой оболочки подвздошной кишки или меланомой сосудистой оболочки глаза.
 

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10) такие опухоли классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, меланома подвздошной кишки будет иметь код С17.2, меланома сосудистой оболочки глаза – С69.3, меланома кожи – С43.
 

Злокачественная меланома кожи (С43, C51, C60.9, C63.2) [15]:

  • C43.0 Злокачественная меланома губы;

  • C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век;

  • C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода;

  • C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица;

  • C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи;

  • C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, ануса и пограничной зоны, грудной железы);

  • C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава;

  • C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава;

  • C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

  • C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная;

  • С51 Злокачественное новообразование вульвы;

  • C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации;

  • C63.2 Злокачественные новообразования мошонки.

  • C69.0 Злокачественное новообразование конъюнктивы

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:

  • C77.0–C77.9 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага);

  • C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения;

  • C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций;

Меланома слизистых оболочек:

  • C00–С14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки;

  • С15–С26 Злокачественные новообразования органов пищеварения;

  • С30-С32: Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха, Злокачественное новообразование придаточных пазух, Злокачественное новообразование гортани

  • С51–С53 Злокачественные новообразования женских половых органов;

  • C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации;

Меланома in situ:

  • D03.0 Меланома in situ губы;

  • D03.1 Меланома in situ века, включая спайку век

  • D03.2 Меланома in situ уха и наружного слухового прохода;

  • D03.3 Меланома in situ других и неуточненных частей лица;

  • D03.4 Меланома in situ волосистой части головы и шеи;

  • D03.5 Меланома in situ туловища;

  • D03.6 Меланома in situ верхней конечности, включая область плечевого пояса;

  • D03.7 Меланома in situ нижней конечности, включая тазобедренную область;

  • D03.8 Меланома in situ других локализаций;

  • D03.9 Меланома in situ неуточненной локализации.

Классификация


Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)


Международная гистологическая классификация

Международная гистологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи [16]:

Меланоцитарные опухоли кожи, эпизодически подвергающейся солнечному воздействию:

  • меланома на коже с низким кумулятивным солнечным повреждением (поверхностно-распространяющаяся меланома):

8743/3

–       простое лентиго и лентигинозный меланоцитарный невус

8742/0 (новый код)

–       пограничный невус

8740/0

–       сложный невус

8760/0

–       дермальный невус

8750/0

–       диспластический невус

8727/0

–       пятинстый невус (nevus spilus)

8720/0

–       невус особых локализаций (молочной железы, подмышечной области, волосистой части головы и уха):

o   гало-невус

8723/0

o   невус Мейерсона

8720/0

–       рецидивирующий невус

 

–       глубокопенетрирующий невус

8720/0

–       пигментированная эпителиодная меланоцитома

8780/1 (новый код)

–       комбинированный невус, включая невус/меланоцитому с инактивацией BAP1

8720/0

Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже, подвергаемой хронической инсоляции:

  • меланома по типу злокачественного лентиго

8742/3

  • десмопластическая меланома

8745/3

Спицоидные опухоли:

  • злокачественная опухоль Спитц (Спитц-меланома)

8770/3

  • Спитц-невус

8770/0

  • пигментированный веретеноклеточный невус (невус Рида)

8770/0

Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже акральной локализации:

  • акральная меланома

8744/3

  • акральный невус

8744/0 (новый код)

Меланоцитарные опухоли гениталий и слизистых оболочек:

  • меланомы слизистых оболочек (гениталии, полость рта, пазухи носа):

8720/3

–       лентиго-меланома слизистых оболочек

8746/3

–       узловая меланома слизистых оболочек

8721/3

  • генитальный невус

8720/0

Меланоцитарные опухоли, происходящие из голубого невуса:

  • меланома из голубого невуса

8780/3

  • голубой невус, без дополнительного уточнения

8780/0

  • клеточный голубой невус

8790/0

  • монгольское пятно

 

  • невус Ито

 

  • невус Ота

 

Меланоциатрные опухоли из врожденных невусов:

  • меланома из гигантского врожденного невуса

8761/3

  • врожденный меланоцитарный невус

8761/0

  • пролиферативные узелки во врожденном невусе

8762/1

Меланоцитарные опухоли глаза:

  • увеальная меланома

 

–       эпителиодноклеточная меланома

8771/3

–       веретеноклеточная меланома, тип А

8773/3

–       веретеноклеточная меланома, тип В

8774/3

  • меланома конъюнктивы

 

  • меланома, без дополнительного уточнения

8720/3

  • конъюнктивальный первичный приобретенный меланоз с атипией/меланома in situ

8720/2

  • конъюнктивальный невус

8720/0

Узловая, невоидная и метастатическая меланома:

  • узловая меланома

8721/3

  • невоидная меланома

8720/3

  • метастатическая меланома

8720/6


Стадирование

Стадирование меланомы кожи по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [1718]. Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра, инструментальных исследований и процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла.

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования (табл. 1).


Таблица 1. Критерий Т (первичная опухоль)

Критерий T

Толщина опухоли по Бреслоу

Изъязвление первичной опухоли

Тx: толщина первичной опухоли не может быть определена (например, при удалении опухоли кюретажем, бритвенной биопсии или частичной регрессии меланомы)

Неприменимо

Неприменимо

Т0: нет признаков первичной̆ опухоли (например, не выявлен первичный̆ очаг или полная регрессия меланомы)

Неприменимо

Неприменимо

Tis: меланома in situ (уровень инвазии по Кларку I) (атипическая меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивная злокачественная опухоль)

Неприменимо

Неприменимо

T1

≤1,0 мм

Неизвестно или не определено

T1a

<0,8 мм

Без изъязвления

T1b

<0,8 мм

C изъязвлением

0,8–1,0 мм

C изъязвлением или без него

T2

>1,0 и ≤2,0 мм

Неизвестно или не определено

T2a

>1,0 и ≤ 2,0 мм

Без изъязвления

T2b

>1,0 и ≤2,0 мм

C изъязвлением

T3

>2,0 и ≤4,0 мм

Неизвестно или не определено

T3a

>2,0 и ≤4,0 мм

Без изъязвления

T3b

>2,0 и ≤4,0 мм

C изъязвлением

T4

>4,0 мм

Неизвестно или не определено

T4a

>4,0 мм

Без изъязвления

T4b

>4,0 мм

C изъязвлением


Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (табл. 2).


Для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой), регионарными лимфатическими узлами следует считать:

  • голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы;

  • грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы;

  • верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы;

  • живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы;

  • нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы;

  • край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы.


В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфатические узлы с обеих сторон могут считаться регионарными.


Таблица 2. Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов)

Критерий N (соответствует pN)

Количество пораженных лимфатических узлов

Транзитные, сателлитные или микросателлитные метастазы

[1]

Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

Неприменимо

N0

Нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов

Отсутствуют

N1

Один пораженный регионарный лимфатический узел или наличие транзитных, сателлитных либо микросателлитных метастазов

N1а

Один пораженный клинически не определяемый регионарный лимфатический узел (т. е. выявленный по данным биопсии сторожевого лимфатического узла)

Отсутствуют

N1b

Один пораженный клинически определяемый регионарный лимфатический узел

Отсутствуют

N1c

Нет метастазов в регионарных лимфатического узлах

Присутствуют

N2

Два или три пораженных регионарных лимфатических узла или один пораженный регионарный лимфатический узел в сочетании с наличием транзитных, сателлитных или микросателлитных метастазов

N2а

Два или три пораженных клинически не определяемых регионарных лимфатического узла (т. е. выявленных по данным биопсии сторожевого лимфатического узла)

Отсутствуют

N2b

Два или три пораженных клинически определяемых регионарныих лимфатического узла

Отсутствуют

N2c

Один пораженный клинически не определяемый или определяемый регионарный лимфатический узел

Присутствуют

N3

Четыре и более пораженных регионарных лимфатических узла или два и более пораженных регионарных лимфатических узла в сочетании с наличием транзитных, сателлитных или микросателлитных метастазов

N3а

Четыре и более пораженных клинически не определяемых регионарных лимфатических узла (т. е. выявленных по данным биопсии сторожевого лимфатического узла)

Отсутствуют

N3b

Четыре и более пораженных регионарных лимфатических узла, среди которых хотя бы один определяется клинически, или наличие конгломератов лимфатических узлов

Отсутствуют

N3c

Два или более клинически не определяемых или определяемых регионарных лимфатического узла, или конгломераты регионарных лимфоузлов

Присутствуют

Примечание. Cателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатических узлов.

Изолированные опухолевые клетки, которые представляют собой отдельные клетки или кластеры клеток не более 0,2 мм в наибольшем измерении и которые могут быть обнаружены при помощи рутинного окрашивания гематоксилином и эозином или иммуногистохимического окрашивания, выявляемые в регионарных лимфатических узлах, классифицируются как метастазы (N1, N2 или N3 в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов).


В табл. 3 приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см.


Таблица 3. Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

Области

Линия границы (шириной 4 см)

Левая и правая половины тела

Срединная линия тела

Голова и шея/грудная стенка

Ключица – акромион – верхний край плеча

Грудная стенка/верхняя конечность

Плечо – подмышечная впадина – плечо

Грудная стенка/живот, поясница или ягодицы

Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой; сзади: нижняя граница XII грудного позвонка (поперечный отросток)

Живот, поясница или ягодицы/нижняя конечность

Паховая складка – большой вертел – ягодичная борозда

При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы.

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (табл. 4).

Таблица 4. Критерий М (отдаленные метастазы)

Критерий М

Анатомическая локализация метастазов

Уровень активности лактатдегидрогеназы в крови

М0

Нет признаков отдаленных метастазов

Неприменимо

M1

Есть отдаленные метастазы

M1a

Отдаленные метастазы в кожу, мягкие ткани (включая мышечную) и/или нерегионарные лимфатические узлы

Не указан или не определен

M1a(0)

Не повышен

M1a(1)

Повышен

M1b

Отдаленные метастазы в легкие с метастазами, соответствующими локализациям М1a, или без них

Не указан или не определен

M1b(0)

Не повышен

M1b(1)

Повышен

M1c

Отдаленные метастазы во внутренние органы, за исключением центральной нервной системы, с метастазами, соответствующими локализациям М1a и m1b, или без них

Не указан или не определен

M1c(0)

Не повышен

M1c(1)

Повышен

M1d

Отдаленные метастазы в центральную нервную систему

Не указан или не определен

M1d(0)

Не повышен

M1d(1)

Повышен


Группировка критериев для определения стадии меланомы представлена в табл. 5.


Таблица 5. Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы кожи

T

N

M

Стадия

Tis

N0[2]

M0

0

T1a

N0

M0

IA

T1b

N0

M0

IA

T2a

N0

M0

IB

T2b

N0

M0

IIA

T3a

N0

M0

IIA

T3b

N0

M0

IIB

T4a

N0

M0

IIB

T4b

N0

M0

IIC

T0

N1b, N1c

M0

IIIB

T0

N2b, N2c, N3b или N3c

M0

IIIC

T1a/b–T2a

N1a или N2a

M0

IIIA

T1a/b–T2a

N1b/c или N2b

M0

IIIB

T2b/T3a

N1a–N2b

M0

IIIB

T1a–T3a

N2c или N3a/b/c

M0

IIIC

T3b/T4a

Любая категория N ≥N1

M0

IIIC

T4b

N1a–N2c

M0

IIIC

T4b

N3a/b/c

M0

IIID

Любая T, Tis

Любая категория N

M1

IV


Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфатические узлы одного региона следует стадировать как III стадию (IIIB (T0N1b, T0N1c) или IIIC (T0N2b, N2c, N3b или N3c)).


Онлайн-калькулятор для определения стадии pTNM по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра доступен на сайте http://melanoma.pro/site/calctnm.


Стадирование меланомы верхних дыхательных и пищеварительных путей (С00–06, C10–14, C30–32) по классификации TNM UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [18]. Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований.


Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли:

  • Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли);

  • Т0 – отсутствие первичной опухоли;

  • Тis – критерий неприменим;

  • Т1 – критерий неприменим;

  • Т2 – критерий неприменим;

  • Т3 – опухоль ограничена только эпителием и/или подслизистым слоем (болезнь слизистой оболочки);

  • Т4а – опухоль прорастает в подлежащие мягкие ткани, хрящ, кость или прилежащую кожу;

  • Т4b – опухоль прорастает в любую из следующих структур: головной мозг, твердая мозговая оболочка, основание черепа, черепно-мозговые нервы основания черепа (IX, X, XI, XII), жевательную клетчатку, превертебральноую клетчатку, средостение.

Меланома слизистых оболочек является агрессивной опухолью, поэтому критерии T1 и Т2 пропущены, как и стадия I и II.


Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах:

  • Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов;

  • N0 – поражения регионарных лимфатических узлов нет;

  • N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатического узлах.


Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

  • М0 – отдаленных метастазов нет;

  • М1 – наличие отдаленных метастазов.


В табл. 6 приведена группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек.


Таблица 6. Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей

Стадия

Т

N

M

III

Т3

N0

M0

IVA

Т4a

Т3, Т4a

N0

N1

M0

M0

IVB

Т4b

Любая

M0

IVС

Любая

Любая

M1


[1]

В соответствии с правилами классификации UICC для оценки состояния регионарных узлов допускается клинический или радиологический метод, в то время как правила AJCC строго рекомендуют выполнять морфологическую оценку состояния регионарных лимфатических узлов и указывать Nx всегда, когда биопсия сторожевого лимфатического узла не выполнялась или регионарные лимфатические узлы ранее удалены по иной причине). Исключение: морфологическое стадирование не требуется для меланомы с категорией̆ Т1, следует использовать клинические данные.

[2]При стадии Tis или T1 не требуется морфологическая верификация состояния лимфатических узлов. Допускается использовать клиническую оценку состояния лимфатических узлов для патологического стадирования.

Этиология и патогенез


Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290–320 нм) и типа А (длина волны 320–400 нм). При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1-й и 2-й отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5-й и 6-й – наименьшей [3]. Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило, сопряжено с I фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве [4-6]. Эпидемиологические данные показывают, что риск меланомы, связанный с ультрафиолетовым облучением, самый высокий у людей с прерывистым воздействием солнца и солнечными ожогами в детстве [7]. Также следует отметить такие факторы риска, как наличие гигантского или крупного врожденного невуса (площадью более 5 % площади поверхности тела), семейный анамнез меланомы кожи, личный анамнез меланомы кожи, синдром диспластических невусов, использование PUVA-терапии (по поводу псориаза и других хронических дерматозов), пигментная ксеродерма, врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры) [8]. Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно [9-12].


Некоторые механизмы канцерогенеза при меланоме были изучены in vitro и in vivo: способность ультрафиолетового излучения индуцировать и стимулировать рост меланомы также была показана на нескольких моделях животных. Ультрафиолетовое излучение может способствовать меланомагенезу через различные пути. Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения (особенно мутации, индуцированные ультрафиолетовым излучением типа B), встречаются в генах, участвующих в развитии меланомы. Ультрафиолетовое излучение инактивирует белок-супрессор опухолей p16INK4A, тем самым способствуя прогрессированию меланомы. Ультрафиолетовое излучение уменьшает экспрессию E- и P-кадгерина как на нормальных, так и на злокачественных меланоцитах, повышая передачу сигналов B-катенина, что способствует появлению злокачественного фенотипа у меланоцитов, а также нарушает клеточную адгезию, что, в свою очередь, позволяет клеткам меланомы отсоединяться от соседних кератиноцитов, тем самым способствуя инвазивному фенотипу [7].

Эпидемиология


Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В 2020 г. в Российской Федерации меланомой кожи заболело 10162 человек[13]  В 2020 г. грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 8,15 на 100 000 населения (в 2020 – 6,94), стандартизованный – 4,14 на 100 000 населения (в 2019  - 4,89)[13]. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 4,08 и 4,32 на 100 000 населения у мужчин и женщин соответственно. В структуре заболеваемости меланома кожи в 2020 г. составила 1,6 % у мужчин и 2 % у женщин. Среднегодовой темп прироста заболеваемости за 10 лет составил 3,57% у мужчин и 2,42% у женщин.  Средний возраст заболевших оказался равным 61,9 года (оба пола), 61,5 года (мужчины), 62,1 года (женщины)[13].


В 2020 г. от меланомы кожи в России умерло 1597 мужчин и 1841 женщин, грубый показатель смертности (оба пола) – 2,35 на 100 000 населения (2,45 – в 2019), стандартизованный – 1,28 на 100 000 населения (1,55 у мужчин и 1,10 у мужчин)[13].


Средний возраст умерших – 65,9 года (оба пола), 63,7 года (мужчины), 67,8 года (женщины) [13].


В 2020 г. было зарегистрировано 27 случаев меланомы у пациентов в возрасте до 20 лет, при этом в 2020 году умерло 5 пациентов с меланомой кожи в возрасте до 20 лет [13].


В 2019 г. было зарегистрировано следующее распределение заболевших по стадиям: стадия I – 38,9 %, стадия II – 41,9 %, стадия III – 10,2 %, стадия IV – 7,5 %, стадия не установлена у 1,4 %. Среди впервые заболевших активно заболевание выявлено у 32,5 %. Летальность на 1-м году составила 9,5 %[14]


Под наблюдением на конец 2017 г. состояли 98199 пациента (66,9  на 100 000 населения), из них 5 лет и более наблюдались 58 852 пациентов (59,9 %). Индекс накопления контингентов составил 9,3, а летальность – 3,6 % (в сравнении с 4,3 % в 2011 г.). При этом, согласно имеющимся отчетным формам, в 2019 г. 87,2 % пациентов меланомой кожи (среди тех, кто подлежал радикальному лечению) получили только хирургическое лечение[14]

Клиническая картина

Cимптомы, течение


Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В большинстве случаев клиническая диагностика первичной меланомы кожи не вызывает затруднений у подготовленного специалиста [19].

Выделяют 4 наиболее распространенные клинические формы меланомы: поверхностно-распространяющуюся, узловуюлентиго-меланому и акрально-лентигинозную.


Поверхностно-распространяющаяся меланома составляет около 70 % случаев меланомы кожи и в целом имеет относительно благоприятный прогноз, что связано с присутствием 2 фаз в ее развитии. Для фазы радиального роста характерен низкий потенциал метастазирования (II уровень инвазии по Кларку), и она может продолжаться в течение нескольких лет. Затем меланома переходит в фазу вертикального роста, которая характеризуется инвазией клеток опухоли в ретикулярный и подкожно-жировой слои и высоким потенциалом метастазирования. Поверхностно-распространяющаяся форма меланомы развивается на внешне неизмененной коже – de novo или на фоне пигментного невуса в виде небольшого плоского узелка темного, почти черного цвета, диметром 1–3 мм, с постепенным развитием уплотнения и изменением границ; поверхность его становится неровной, очертания неправильными, легко травмируется и кровоточит. Нередко рост опухоли сопровождается субъективными ощущениями в виде зуда и дискомфорта («ощущения опухоли»).


Узловая (нодуляpная) меланома характеризуется первично вертикальным ростом и считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом опухоли. Узловой вариант меланомы представлен плотным узлом с бугристой поверхностью различных размеров, поверхность ее изъязвляется, кровоточит и покрывается корками.


Лентиго-меланома, как и поверхностно-распространяющаяся меланома, в своей эволюции претерпевает двухфазность процесса, причем фаза радиального роста при этом типе опухоли может длиться гораздо дольше – 10 лет и более. Условно можно выделить 2 стадии в фазе радиального роста: 1-я стадия не является инвазивной и соответствует злокачественному лентиго – облигатному предраку. Далее начинается инвазивный рост и переход злокачественного лентиго в лентиго-меланому; скорость инвазии в данном случае менее выражена, чем при меланоме поверхностно-распространяющегося типа. Вертикальный рост в глубину дермы и подкожно-жирового слоя характерен и для лентиго-меланомы, однако может реализоваться в течение ряда лет, а не месяцев, как при меланоме поверхностно-распространяющегося типа, что объясняет отсутствие заметных изменений в биологическом течении опухоли и низкий риск развития метастазов. Прогноз при этой форме меланомы более благоприятный, чем при поверхностно-распространяющейся.


Акрально-лентигинозная меланома локализуется на дистальных участках конечностей – коже кистей и стоп, в области ногтевого ложа и проксимального околоногтевого валика. Для нее также свойственна двухфазность развития: фаза горизонтального роста, что соответствует биологическому поведению лентиго-меланомы, и фаза вертикального инвазивного роста. Этот тип опухоли отличается более агрессивным характером течения, чаще и раньше метастазирует, кроме того, специфическая локализация затрудняет визуализацию опухоли, и в большинстве случаев она диагностируется уже на стадии инвазивного роста.


При клинико-анамнестическом анализе картина поверхностно-распространяющейся меланомы кожи лучше всего описывается классической аббревиатурой ABCDE:

─ А (asymmetry) – поверхностно-распространяющаяся меланома кожи имеет вид пигментного пятна, характеризующегося асимметрией: если провести через образование воображаемую линию, одна его половина по форме не будет соответствовать другой.

─ B (border) – границы меланомы кожи имеют неравномерный характер: они могут быть неровными, нечеткими, иметь «географические» очертания.

─ С (color) – для поверхностно-распространяющейся меланомы кожи характерна полихромия – наличие нескольких цветов в одном образовании.

─ D (diameter) – размеры поверхностно-распространяющейся меланомы кожи чаще всего превышают 0,5 см. E (evolution или elevation – эволюция или возвышение) – для меланомы кожи всегда характерна какая-либо эволюция с течением времени.


Правило ABCDE неприменимо для меланомы малых размеров (менее 0,5 см), а также для узловой меланомы, поскольку формирующийся узел на первых порах может быть симметричным, с ровными границами, гомогенного черного или сине-черного цвета, диаметр может быть любым. Симптом эволюции образования, тем не менее, остается актуальным – пациенты отмечают рост узелка с течением времени, иногда – чувство боли или жжения, появившееся в области опухоли. Более редкие клинические формы меланомы (меланома по типу злокачественного лентиго, акрально-лентигинозная меланома, подногтевая меланома, беспигментная форма опухоли и др.) могут вызывать затруднения в клинической диагностике, в связи с чем рекомендованы дополнительные неинвазивные методы диагностики (дерматоскопия), применяемые подготовленными специалистами [19], при этом в случае затруднения интерпретации полученных данных или неоднозначности дерматоскопической картины показано выполнение биопсии новообразования (см. раздел 2.5).


Другим приемом клинической диагностики меланомы кожи является внутрииндивидуальный сравнительный анализ (симптомы «гадкого утенка» и «красной шапочки»). Симптом «гадкого утенка» основан на общей оценке всех имеющихся новообразований кожи и явном отличии меланомы от имеющихся доброкачественных пигментных новообразований. Другим вариантом симптома «гадкого утенка» является обнаружение единственного изменяющегося с течением времени новообразования в определенной топографической области, особенно если динамические изменения противоречат стереотипным эволюционным и возрастным особенностям течения доброкачественных пигментных опухолей кожи. Симптом «красной шапочки» характеризуется дерматоскопическими отличиями злокачественного новообразования от доброкачественных невусов при клинически однотипной картине [2021].


В некоторых случаях меланома манифестирует с увеличения лимфатических узлов, которые на первом этапе неверно расцениваются как лимфаденит, лимфома или метастазы рака без выявленного первичного очага. Своевременно проведенная тонкоигольная биопсия или core-биопсия (иногда с последующим иммуногистохимическим или иммуноцитохимическим анализом) увеличенного лимфатического узла позволяет отличить другие причины лимфаденопатии от метастазов меланомы.


При локализации меланомы на слизистых оболочках полости носа и околоносовых пазухах самыми частыми симптомами бывают заложенность носа и носовые кровотечения. Реже встречаются диплопия, экзофтальм, боли и деформация контуров лица. При локализации меланомы на слизистых оболочках полости клинически заболевание на ранних стадиях протекает бессимптомно, на поздних стадиях появляются такие симптомы, как боль, изъязвление и кровоточивость.

Диагностика


Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики


Критерии установления диагноза/состояния:

1) данные анамнеза;

2) данные физикального обследования и, в ряде случаев, дерматоскопического исследования;

3) данные прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного материала.


Клинический диагноз основан на комбинации результатов 3 анализов любого пигментированного образования:

1) визуальный анализ каждого поражения в отдельности: экспертиза невооруженным глазом оценивает так называемые A (асимметрия), B (нерегулярные границы), C (неоднородный цвет) и D (диаметр 5 мм и более) критерии, которые указывают на подозрительные меланоцитарные новообразования (правило ABCD);

2) внутрииндивидуальный сравнительный анализ: поиск пигментированного образования, которое не похоже на другие у того же пациента (симптом «гадкого утенка»);

3) хронологический анализ изменений: поиск быстрого и недавнего изменения данного пигментного образования (Е как эволюция), которое может быть подтверждено пациентом или документально, в сравнении с предыдущими фотографиями [2021].


В таблице 7 представлен план обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра. Рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах.
 

Таблица 7. План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра

Стадия заболевания

Физикальный осмотр

Инструментальная диагностика

Лабораторная диагностика

Биопсия сторожевого лимфатического узла

Молекулярно-генетические исследования

0, I

Да

1. Ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) регионарных лимфатических узлов.

2. Лучевая диагностика не рекомендуется, если нет симптомов

Нет

Да (при толщине опухоли 0,8 мм и более)

Нет

IIA

Да

1. УЗИ регионарных лимфатических узлов.

2. Лучевая диагностика рекомендуется в полном объеме

Нет

Да

Нет

IIB, IIC, III

Да

1. УЗИ регионарных лимфатических узлов.

2. Лучевая диагностика в полном объеме.

3. Магнитно-резонанса томография (далее – МРТ) головного мозга с в/в контрастированием (для стадии III)

Общий клинический и биохимический анализы крови при необходимости

Да (для стадий IIB, IIC)

Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF обязательно (для стадии III)

IV

Да

1. УЗИ регионарных лимфатических узлов.

2. Лучевая диагностика в полном объеме.

3. МРТ головного мозга с в/в контрастированием

1. Определение активности лактатдегидрогеназы в крови.

2. Общий клинический и биохимический анализы крови

Не применимо

Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF обязательно (при меланоме кожи), при отсутствии мутации в гене BRAF – молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KIT


Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов риска и факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [2223]. Чаще всего пациент обращается с жалобой на то, что «родинка» начала изменяться – отмечается рост, изменение конфигурации границ, появление в пределах новообразования разных цветовых оттенков. Одной из нередких жалоб является жалоба на появление зуда, жжения или субъективного дискомфорта в области существующего или появившегося de novo новообразования.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: ключевые факторы риска развития меланомы кожи приведены в подразделе 1.2 «Этиология и патогенез».
 

Физикальное обследование

  • Рекомендуется при первом обращении пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов и видимых слизистых оболочек, включая волосистую часть головы, ногтевые пластинки, кожу стоп и кистей, слизистые оболочки полости рта, половых органов и конъюнктивы в целях выявления других подозрительных новообразований кожи. [2224-30].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: существует значительная вариация и неопределенность в отношении диагностической точности визуального осмотра, частота ошибок при визуальном осмотре достаточно высока, для обеспечения точной диагностики злокачественных новообразований кожи необходимо также использовать другие методы диагностики. Также необходимо отметить, что первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5–10 % пациентов [24-28].
 

  • Рекомендуется осмотр пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи проводить врачам, имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи (включая навыки дерматоскопии), с целью оценки всех кожных покровов и лимфатических узлов и выявления подозрительных образований [2931-35].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Рекомендуется в рамках осмотра пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии) кожного покрова, ногтевых пластин, доступных для исследования участков слизистых оболочек, так как она повышает точность неинвазивной диагностики и уменьшает потребность в выполнении биопсии, но может быть рекомендована к применению только обученным этому методу специалистам [36-38].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: специфические для поверхностно распространяющейся меланомы признаки включают атипичную пигментную сеть, участки регресса, точки и глобулы неправильной формы, полосы и полихромию, распределенные асимметрично. Дополнительные критерии, такие как бело-голубые структуры и полиморфные сосуды, часто встречаются при инвазивной меланоме [39-42].

Амеланотическая меланома может представлять диагностическую сложность. Типичным для нее является полиморфный сосудистый паттерн, либо диагноз устанавливается методом исключения при отсутствии типичных меланоцитарных и немеланоцитарных дерматоскопических признаков [4344].

Для злокачественного лентиго характерно наличие ромбовидных структур, псевдосети, точечных кровеносных сосудов, серых кругов и незавершенных фолликулов [4546].

Отличительными дерматоскопическими признаками инвазивной акральной меланомы являются параллельный гребешковый паттерн и диффузная нерегулярная пигментация [47-49].
 

  • Рекомендуется для первичной диагностики меланомы применение последовательной (динамической) цифровой фотодерматоскопии у пациентов с подозрением на злокачественное новообразование кожи, которые не имеют специфических дерматоскопических критериев злокачественности [3850-53].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: последовательная цифровая дермоскопическая визуализация включает фиксацию и оценку последовательных дермоскопических изображений одного или нескольких меланоцитарных очагов, разделенных интервалом времени, для выявления подозрительных изменений.

Возможно проведение краткосрочного цифрового мониторинга (в течение 1,5–4,5 мес) для контроля подозрительных меланоцитарных новообразований и долгосрочного мониторинга для наблюдения (обычно с интервалами 6–12 мес). Долгосрочный цифровой мониторинг обычно используется для наблюдения за пациентами группы высокого риска, как правило, с множественными атипичными невусами [50-5254-57].

Фотографирование всего тела может быть полезно для раннего выявления меланомы кожи у пациентов с высоким риском возникновения меланомы кожи (например, у пациентов с синдромом диспластических невусов, FAMM-синдромом (Famial Atypic Mole Melanoma Syndrome) и т. д.) [58-61].
 

  • Рекомендуется включить в физикальное обследование также оценку состояния регионарных лимфатических узлов у пациентов с подозрением на злокачественное новообразование кожи с целью исключения метастатического поражения регионарных лимфатических узлов [222962].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарийнеобходимо отметить, что пальпация лимфатических узлов у пациентов не исключает необходимость проведения УЗИ лимфатических узлов у пациентов с установленным диагнозом, так как физикальное обследование лимфатических узлов не обладает достаточной точностью.
 

  • Рекомендуется по результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования пациента на приеме принять решение о целесообразности инвазивной диагностики (биопсии) новообразования с целью морфологической верификации диагноза и составления дальнейшего плана обследования и лечения [63-70] (см. приложение Б, рис. 1).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

Лабораторные диагностические исследования

  • Не рекомендуется проведение пациентам до морфологического подтверждения диагноза лабораторных диагностических исследований, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии, так как диагноз устанавливается на основе результатов иных диагностических методов (см. подразделы 2.4 и 2.5), а результаты лабораторной диагностики влияют на прогноз у пациентов с уже установленным диагнозом. [2271-77]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарийповышенное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, а также высокий уровень лактатдегидрогеназы могут быть предикторами плохого прогноза у пациентов с меланомой III-IV стадии, но именно уровень лактатдегидрогеназы является критерием, необходимым для установления стадии у больных метастатической меланомой [177879].
 

  • При подтверждении диагноза при подготовке к проведению дальнейшего этапа лечения рекомендуется выполнять общий клинический и биохимический общетерапевтический анализы крови (включая определение уровня лактатдегидрогеназы и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов) в целях оценки прогноза меланомы [7879].(см. также таблицу 7).

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: также в рамках подбора оптимального алгоритма лечения пациента с установленным диагнозом необходима лабораторная диагностика в объеме, позволяющем выявить риски неблагоприятного ответа на лечения и противопоказания к различным видам терапии.
 

Инструментальные диагностические исследования

  • Рекомендуется при наличии соответствующих показаний (симптомов метастазирования) проводить инструментальные диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) в полном объеме вне зависимости от стадии заболевания для своевременного выявления метастазов меланомы [22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

  • Рекомендовано после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнять диагностические исследования различного объема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала), отражающей риск выявления регионарных и отдаленных метастазов, суммированные в таблице 7 [80-86].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)
 

  • Не рекомендуется до морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии [22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарийплан лечения и обследований не следует составлять до получения данных патолого-анатомического исследования.
 

  • Рекомендуется после установления диагноза выполнять ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) регионарных лимфатических узлов пациентам с 0-IV стадией в целях выявления метастазов в лимфатические узлы [6286].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
 

  • Рекомендуется с целью оценки распространённости опухолевого процесса пациентам с клинической стадией IIA-IV после установления диагноза выполнять для оценки состояния органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза – компьютерную томографию (далее – КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению йодсодержащих контрастирующих препаратов - в этом случае КТ с в/в контрастированием допускается заменить на МРТ с в/в контрастированием. Альтернативной может быть позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (далее -ПЭТ/КТ) с флудезоксиглюкозой [18F] в режиме «все тело» [86-90].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 недель после установки диагноза, КТ органов грудной полости допускается заменить на обзорную в двух проекциях рентгенографию органов грудной клетки, а КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием – на УЗИ органов брюшной полости и малого таза [91].
 

  • Рекомендуется врачу-радиологу для исключения метастатического поражения головного мозга у пациентов с впервые выявленной меланомой IIB-IV стадии выполнять магнитно-резонансную томографию (далее – МРТ) головного мозга с в/в контрастированием, за исключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано, – в таких случаях исследование может быть заменено на КТ головного мозга с в/в контрастированием [8692-95].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: в случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с в/в контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1 мес) допускается выполнить КТ головного мозга с в/в контрастированием. Выполнение КТ головного мозга без в/в контрастирования не рекомендуется.
 

  • Рекомендуется выполнить МРТ головного мозга пациентам в течение 2 месяцев после морфологического подтверждения диагноза меланомы кожи стадии IIB и выше или в течение 30 дней от момента установления диагноза метастатической меланомы для исключения метастатического поражения головного мозга [93], [94].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

  • Рекомендуется врачу-радиологу выполнять сцинтиграфию костей всего тела (остеосцинтиграфию) после установления диагноза при подозрении на метастатическое поражение костей скелета вне зависимости от клинической стадии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

  • Рекомендуется после установления диагноза пациентам с аноректальной локализацией меланомы выполнить колоноскопию для оценки распространенности опухолевого поражения со стороны слизистой оболочки с биопсией из очагов, подозрительных в отношении меланомы [96].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)
 

  • Рекомендуется после установления диагноза выполнить пациентам биопсию очагов метастазирования под контролем УЗИ или КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения, с целью морфологического подтверждения метастатического процесса [22].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Иные диагностические исследования

  • Рекомендуется для подтверждения диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1–3 мм (0,1–0,3 см)). [897-99]

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

КомментарийЭксцизионная биопсия является рекомендуемым стандартом для установления диагноза меланомы кожи. Однако в ряде клинических ситуаций (например, обширный участок лентиго на лице, требующий дифференциальной диагностики с лентиго-меланомой, гигантские врожденные невусы с участками, подозрительными на озлокачествление и т.д.) выполнение эксцизионной биопсии всего пигметного новообразования сопряжено со значительными трудностями и неоправданной хирургической травмой для пациента. В этом случае безопасно выполнить инцизионную (или панч) биопсию на всю толщину кожи. Судя по систематическому обзору 9 исследований, в том числе рандомизированных контролируемых исследований, выполнение инцизионной биопсии меланомы не оказывает негативного влияния на прогноз. [97]
 

  • Рекомендуется ориентировать разрезы кожи при проведении эксцизионной биопсии в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не по кожным линиям или естественным складкам) так, чтобы повторное иссечение рубца (если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений [2263-70].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местной инфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать повреждений удаляемого новообразования до его иссечения [8636466-69].
 

  • Рекомендуется в случае подтверждения у пациента диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссечь с большим отступом в сроки до 4–8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли с целью профилактики рецидива меланомы в области рубца (см. раздел 3.1) [98-107].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
 

  • Рекомендуется проводить прижизненное патолого-анатомическое исследование операционного материала, в заключении рекомендуется отразить следующие характеристики для определения стадии заболевания и прогноза [108-118].

Обязательные характеристики:

  • определение максимальной толщины опухоли в миллиметрах по Бреслоу;

  • определение уровня инвазии по Кларку;

  • указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли;

  • определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм2) при толщине опухоли до 1 мм включительно;

  • оценка периферического и глубокого краев резекции на наличие опухолевых клеток;

  • наличие транзиторных или сателлитных метастазов.

Дополнительные характеристики:

  • локализация опухоли;

  • наличие или отсутствие спонтанной регрессии;

  • нейротропизм;

  • лимфоидная инфильтрация;

  • гистологический подтип;

  • ангиолимфатическая инвазия.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • Рекомендуется пациентам с меланомой кожи, если диагностированы или заподозрены регионарные и отдаленные метастазы меланомы, и при метастазах меланомы без выявленного первичного очага выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) в биопсийном материале (или ранее удаленных лимфатических узлов, или первичной опухоли (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений)) – это может повлиять на выбор таргетного агента (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса [22119-130].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1)
 

  • Рекомендуется пациентам с меланомой кожи при отсутствии мутации в гене BRAF выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18) в биопсийном (операционном) материале  или выполнить широкое молекулярное тестирование, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, и это может повлиять на выбор схемы таргетной терапии (в частности, назначение ингибиторов протеинкиназы или моноклональных антител) при лечении метастатического процесса [131-146].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы c-Kit может быть эффективен при наличии мутаций в 8 экзонах гена KIT
 

  • Рекомендуется при меланоме слизистых оболочек, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KIT в биопсийном (операционном) материале (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18 ) – это может повлиять на выбор таргетного агента (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса  [131-144], при отсутствии мутации в гене KIT рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) в биопсийном материале.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы c-Kit может быть эффективен при наличии мутаций в 8 экзонах гена KIT[143147-149]

Лечение


Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
 

  • Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов меланомой кожи 0–III стадии [2298100101103105-107119150-160].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: по показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия (см. раздел 3.3 Лечение: Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии и эквивалентом III стадии).
 


1. Лечение локальных стадий заболевания (I–II)

  • Рекомендуется пациентам с I–II стадиями меланомы выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи [98-107].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
 

  • Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала, а именно толщины опухоли. В настоящее время для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы [98-107]:

- 0,5 см для меланомы in situ;

- 1 см при толщине опухоли по Бреслоу ≤2 мм;

- 2 см при толщине опухоли >2 мм.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментариймодифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины [157161-164].
 

  • Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом от видимого края пигментной опухоли не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4–8 нед (см. также раздел 2.5) [98-107].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
 

  • Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, установленного клинически, отступы от видимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 2 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием послеоперационной раны (например, различным видам сложной пластики) [98-107].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)
 

  • Если после иссечения первичной опухоли в краях резекции обнаруживаются опухолевые клетки при инвазивной или десмопластической меланоме, а ререзекция не представляется возможной, рекомендуется проведение адъювантной лучевой терапии на зону первичной опухоли (послеоперационный рубец). Проведение дистанционной лучевой терапии возможно различными режимами: 64–70 Гр за 32–35 фракций в течение 6–7 нед; 50,0–57,5 Гр за 20–23 фракции в течение 4–5 нед [169].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • В случае невозможности выполнения хирургического иссечения первичной опухоли из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение локальной лучевой терапии в следующих режимах: 64–70 Гр за 32–35 фракций в течение 6–7 нед; 50,0–57,5 Гр за 20–23 фракции в течение 4–5 нед [169].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли [170171].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)
 

  • Рекомендуется выполнять  пациентам биопсию сторожевого лимфатического узла при толщине первичной опухоли более 0,8 мм по Бреслоу с целью правильного определения стадии заболевания, прогноза течения заболевания и определения показаний к адъювантной терапии [160172-180].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием и имеющих обученный персонал.
 

  • Вопрос о выполнении лимфодиссекции в случае обнаружения микрометастазов в сторожевом лимфатическом узле рекомендуется тщательно обсудить с пациентом, взвесив потенциальные риски такой операции и ожидаемую пользу с учетом данных исследования MSLT-II [180]. Альтернативой выполнения безотлагательной лимфодиссекции может стать тщательное наблюдение за регионарным лимфоколлектором при помощи экспертного УЗИ [180].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Особое внимание в рамках патолого-анатомического исследования операционного материала рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного сторожевого лимфатического узла (узлов) при биопсии сторожевого лимфатического узла: настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также помимо окраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, тирозиназа, HMB45 или SOX-10). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в том числе и при отсутствии признаков метастатического поражения по данным окрашивания гематоксилином и эозином [181-195].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • В отсутствие возможности выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфатические узлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием [196-200].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

1.1 Лечение локальных стадий заболевания при меланоме слизистых оболочек

  • При меланоме слизистых оболочек рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод лечения пациентов с локальными стадиями болезни (например, T3-4a N0-1 при локализации на слизистых верхних дыхательных и пищеварительных путей). Принципы лечения более распространенных стадий – см. раздел 3.4. «Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV)» [201-207].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4)
 

  • При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N0 рекомендуется выполнение пациентам оперативного вмешательства с широкой резекцией в пределах здоровых тканей с адъювантной лучевой терапией на область первичной опухоли (70-72 Гр на область резидуальной опухоли или 65-70 Гр на область высокого риска рецидива, например, ложе удаленной опухоли, 50-55 Гр на область низкого риска [201-207].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)
 

  • При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне поражения или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70-72 Гр на область резидуальной опухоли , 65-70 Гр на зоны высокого риска рецидива) [201-207].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)
 

  • При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N0 у пациентов рекомендуется на первом этапе выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и профилактической шейной лимфодиссекции с ипсилатеральной стороны. На втором этапе – лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70-72 Гр на область резидуальной опухоли, 65-70 Гр на зоны высокого риска рецидива и 50-55 Гр на зоны низкого риска рецидива)   [201-207] .

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства пациентам в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на ипсилатеральной стороне или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70-72 Гр на область резидуальной опухоли, 65-70 Гр на зоны высокого риска рецидива и 50-55Гр на зоны низкого риска рецидива) [201-207].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Всех пациентов с меланомой слизистых оболочек, локализованных в области головы и шеи до лечения должен оценивать хирург-онколог, специализирующийся на опухолях головы и шеи, которому следует предпринять следующие действия: рассмотреть адекватность биопсийного материала, стадирования и визуализации опухолевого процесса (КТ,МРТ) для определения степени распространения опухоли, исключить наличие синхронной первичной опухоли, оценить текущий функциональный статус и возможность назначения потенциального хирургического лечения, если первичное лечение было нехирургическим, разработать проспективный план наблюдения, который будет включать адекватное обследование зубов, питания и здорового образа жизни, а также вмешательства и любые другие дополнительные исследования, которые необходимы для полной реабилитации. Для пациентов, которым выполняют плановые операции, необходимо проработать хирургическое вмешательство, края и план реконструкции для резекции клинически определяемой опухоли со свободными от опухоли хирургическими краями. Оценка операбельности. Поражение опухолью следующих структур связано с плохим прогнозом или классифицируется как стадия Т4b (например, неоперабельность, ассоциированная с технической невозможностью получить чистые края резекции): значительное поражение крыловидно-небной ямки, тяжелые тризмы из-за инфильтрации опухолью крыловидных мышц; макроскопическое распространение опухоли на основание черепа (например, эрозия крыловидных пластинок или основной кости, расширение овального отверстия и др.); возможная инвазия (охват) стенки общей или внутренней сонной артерии. Охват обычно оценивается радиологически (по данным КТ и МРТ) и диагностируется, если опухоль окружает ≥270° окружности сонной артерии; непосредственное распространение опухоли из регионарных ЛУ с поражением кожи, прямое распространение на структуры средостения предпозвоночную фасцию или шейные позвонки. [201-207] Удаление первичного очага. По возможности необходимо выполнять удаление первичной опухоли единым блоком. Необходимо планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. В случае если опухоль прилежит к двигательному или сенсорному нерву, не исключено наличие периневральной инвазии. В данной ситуации следует выделить нерв в проксимальном и дистальном направлениях и выполнить его резекцию для получения чистого края резекции. Подтверждено, что для получения ткани, свободной от опухоли, полезна диагностика проксимального и дистального краев нерва методом замороженных срезов (срочное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала). Адекватное вмешательство может потребовать выполнения краевой, плоскостной или сагиттальной резекции подлежащих костных структур при опухолях, поражающих надкостницу или прилежащих к ней. Резекция костей показана при массивной инфильтрации опухолью надкостницы кости (что определяется при фиксации к ней опухоли) или при обнаружении во время операции либо при полном дооперационном обследовании признаков прямого прорастания кости опухолью. Степень резекции окружающих мягких тканей и кости будет зависеть от степени поражения, оцениваемой клинически и во время операции. [201204208-215] Края резекции Адекватное удаление опухоли в мягких тканях определяется как расстояние от края резекции до макроскопически видимой опухоли ≥ 2 см или отрицательный край замороженного среза. В целом оценку замороженных срезов обычно проводят интраоперационно, если зона, макроскопически свободная от опухоли по краю резекции составляет <2 см, невозможно определить линию резекции в связи с нечеткой границей опухоли или имеется подозрение на наличие резидуальной опухоли. Необходимо включать подробное описание края резекции в операционный журнал. Края можно оценить по удаленному препарату или, как альтернатива, из ложа опухоли с правильным ориентированием. Чистый край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли, который составляет ≥ 5 мм от края резекции. Близкий край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции, равное <5 мм. Первичную опухоль следует помечать таким образом, чтобы врач-патологоанатом мог адекватно оценить ориентацию препарата. Шейную диссекцию необходимо ориентировать или выполнять срезы по порядку для определения уровня ЛУ, включенных в зону диссекции. Реконструкцию хирургических дефектов нужно проводить с использованием конвенциальной техники по усмотрению хирурга. По возможности рекомендуется первичное ушивание, но при этом не следует пренебрегать широкими краями резекции, свободными от опухоли. По усмотрению хирурга выполняется пластическое ушивание с применением местных/регионарных лоскутов, свободных лоскутов, расщепленного кожного лоскута или других лоскутов с/без реконструкции дефекта. [201204, 207-215]

 

2. Лечение пациентов с резектабельной меланомой кожи III стадии и эквивалентом III стадии

Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с позиции лечебной тактики. С практической точки зрения следует различать резектабельный процесс и нерезектабельный местно-распространенный процесс (включая конгломераты лимфатических узлов и/или транзитные или сателлитные метастазы – клинические варианты IIIB или IIIC/D стадии). Рекомендации по лечению пациентов нерезектабельной меланомой кожи IIIC/D будут рассмотрены в разделе 3.4 (Лечение: Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV стадия или их эквивалент).
 

  • Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) (см. раздел 3.1) для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [98-107].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
 

  • Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам с резектабельной меланомой кожи III стадии для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [216-219].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

  • При проведении лимфаденэктомии пациентам меланомой кожи III стадии для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли рекомендуется выполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, в лимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib–V уровни клетчатки шеи (Ia – по показаниям), I–III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) [216-219].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошным лимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражения узла Пирогова–Розенмюллера–Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может достигать 20–24 % [220].
 

  • Рекомендуется определять следующие параметры при патолого-анатомическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы для правильного стадирования и определения прогноза заболевания [22114221]:

1) количество удаленных лимфатических узлов;

2) количество пораженных лимфатических узлов;

3) характер поражения лимфатических узлов:

– частичное поражение (количество лимфатических узлов);

– полное поражение (количество лимфатических узлов);

– прорастание капсулы (количество лимфатических узлов).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. раздел 3.3) [222-230].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Рекомендуется пациентам с высоким риском регионарного рецидива после радикальной лимфаденэктомии в целях снижения вероятности регионарного рецидива при отсутствии противопоказаний предлагать профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения [231232].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарийпо данным проведенных исследований, послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у пациентов с высоким риском, но не оказывает влияния на общую выживаемость [232]. К факторам высокого риска регионарного рецидива относят:

1) поражение 1 и более околоушного лимфатического узла, 2 и более шейных или подмышечных лимфатических узлов (или при размерах лимфатического узла более 3 см), 3 и более пахово-бедренных лимфатических узлов (или при их размерах более 4 см);

2) прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла [232233]179].

Адъювантная дистанционная лучевая терапия проводится в следующих режимах: 50–66 Гр за 25–33 фракций в течение 5–7 нед (УДД 4, УУР С) [234]; 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед (УДД 2, УУР В)[232]. Использование новых методик дистанционной лучевой терапии, таких как IMRT, VMAT, позволяет снижать повреждение здоровых тканей [235236].

При наличии нерезектабельных метастазов в регионарные лимфатические узлы возможно проведение паллиативной лучевой терапии на эту область. Используются различные режимы лечения, например: 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед[231]; 50–Гр за 20–фракции в течение 4 нед [237].

 

3. Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии и эквивалентом III стадии

  • Рекомендуется для определения показаний к назначению адъювантной терапии оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра, которая включает основные прогностические факторы (см. подраздел 1.5.2 и раздел 7) [221238].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т. е. пациентам со стадиями IIB–III при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию (табл. 8), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [22222-225227-230239-242].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
 

Таблица 8. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболеванияи[1]

Стадия

Наличие мутации V600 в гене BRAF

Оптимальные режимы

 

Режимы, предлагаемые при отсутствии оптимальных

IIB, IIC

Вне зависимости от статуса

·         #пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [243] [244]

ИЛИ

·         #пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [244]

·         Наблюдение

 

Или

 

#Интерферон альфа-2b** п/к 3 млн МЕ или 5 млн МЕ 3 р/нед 12 мес [240245246]

 

IIIA

BRAF V600 mut

·         Дабрафениб** 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб** 2 мг 1 р/сут внутрь 12 месяцев [229]

ИЛИ

·         пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [228]

ИЛИ

·         пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [244]

#Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ  или 5 млн МЕ 3 р/нед 12 мес [245] [240]

IIIA

BRAF V600 wild type

·         пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [228]

ИЛИ

·         пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [244]

IIIB, IIIC/D

BRAF V600 mut

·         Дабрафениб** 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб** 2 мг 1 р/сут внутрь ежедневно 12 месяцев [229]

ИЛИ

·         пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [228],

ИЛИ

·         пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз)  [244]

ИЛИ

·         ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев[230]

ИЛИ

·         ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев [230247]

ИЛИ

·         ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед 12 месяцев [230248]

#Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ  или 5 млн МЕ 3 р/нед 24 мес [245] [240]

 

IIIB, IIIC/D

BRAF V600 wild type

·         пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [228],

ИЛИ

·         пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз)  [244]

ИЛИ

·         ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев[230]

ИЛИ

·         ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев [230247]

ИЛИ

·         ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед 12 месяцев [230248]

#Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ  или 5 млн МЕ 3 р/нед 12 мес [245] [240]

Примечание. BRAF V600 mut – активирующая мутация в гене BRAF в 600-й позиции экзона 15 с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту). BRAF V600 wild type – «дикий тип» (отсутствие активирующих мутаций V600) гена BRAF.

Комментарий: Адъювантная терапия интерфероном альфа-2b** имеет преимущества только у пациентов с изъязвленной первичной меланомой кожи. Назначение интерферона альфа-2b** в адъювантном режиме у пациентов с неизъязвленной первичной опухолью не рекомендуется.
 

  • Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, рекомендовано проводить адъювантное лечение с применением моноклональных антител (далее – МКА), блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (далее - МКА-блокаторы PD1) (ниволумаб**). При наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [22223-225227230239-241].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Не рекомендуется проводить адъювантную терапию пациентам меланомой кожи группы благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [245249].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

  • Не рекомендуется проводить адъювантную терапию интерфероном альфа-2а** и интерфероном альфа-2b** пациентам меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, превышают ожидаемую пользу [239240250-252].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: учитывая, что проведение иммунотерапии интерфероном альфа-2а** или интерфероном альфа-2b** сопряжено с известными рисками развития нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу о том, что риск превосходит пользу от назначения терапии интерфероном альфа-2а** и интерфероном альфа-2b** в следующих случаях (но не ограничивается ими) [239250-252].

– Психические расстройства, в том числе тяжелая депрессия;

– цирроз печени любой этиологии;

– аутоиммунные болезни;

– выраженная (III–IV степени по CTCAE v. 3.0 [253]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.);

– беременность или планируемая беременность;

– псориаз;

– неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача.

В связи с этим эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном альфа 2b** исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (врача-терапевта, врача-психиатра, врача-дерматовенеролога и т. д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения интерферона альфа 2b** при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать интерферон альфа** данной категории пациентов.
 

  • Рекомендуется начинать адъювантную иммунотерапию пациентам в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев, так как при начале адъювантной терапии в более отдаленные сроки ее эффективность не изучена [228-230240].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа-2b**, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [250254].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи. По данным многочисленных международных исследований, применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIB–III стадии не приносит клинической пользы и может снижать общую выживаемость [255-262].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Не рекомендуется использовать иммуностимуляторы (класс АТХ - J05AX (Прочие противовирусные препараты), в том числе индукторы эндогенного интерферона или другие интерфероны (бета и гамма)), за исключением #интерферона альфа-2b** в адъювантном режиме при меланоме кожи. [240245246]. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме [263], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения [22].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

3.1 Рекомендации по проведению неоадъювантной терапии меланомы кожи III стадии и эквивалентом III стадии

Данные недавно проведенных исследований демонстрируют весьма обнадеживающие результаты при проведении неоадъювантной иммунотерапии, у пациентов с меланомой с поражением регионарных лимфатических узлов. Судя по всему, такая тактика обладает преимуществом перед стандартным подходом. Вероятно, в ближайшее время, объемы хирургических вмешательств при эквиваленте IIIB-D стадии меланомы также будут пересмотрены в сторону уменьшения травматичности и объема удаляемых тканей (удаление индексных узлов вместо полного удаления всего лимфоколлектора). Однако к настоящему времени у нас недостаточно данных, чтобы рекомендовать уменьшение объема хирургического вмешательства, тем не менее вполне достаточно данных, чтобы рекомендовать неоадъювантный подход для пациентов с резектабельными метастазами меланомы [264-269].
 

  • Рекомендуется пациентам с поражением регионарных лимфоузлов (IIIВ-D стадия заболевания или ее эквивалент) проведение предоперационной иммунотерапии с последующим выполнением регионарной лимфаденэктомии и последующей адъювантной терапией (вместе с неаодъювантной теарпией – общей длительностью до 12 мес.) 272]. Режимы применения приведены в табл. 9

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)


Таблица 9. Режимы применения неоадъювантной терапии

 

Лекарственный препарат

Доза

Путь введения

Дни введения / приема

Длительность цикла

Монотерапия aPD1 [270]

Пембролизумаб**

200 мг

в/в кап

1 раз в 21 день,

до 2 мес. ( 3 введения) перед лимфаденэктомией, с последующим продолжением  суммарно до 12 мес. терапии

 

  • Рекомендуется пациентам, получающим предоперационную (неоадъювантную) иммунотерапию с поражением регионарных лимфоузлов (IIIВ-D стадия заболевания или ее эквивалент) провести оценку патоморфологического ответа после проведения регионарной лимфаденэктомии [268270-273].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • Рекомендуется пациентам с прогрессированием на фоне предоперационной (неоадъювантной) иммунотерапию с поражением регионарных лимфоузлов (IIIВ-D стадия заболевания или ее эквивалент) и наличием мутации в гене BRAF переключение на адъювантную кТТ [274](таблица 8).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 


4. Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV стадия или их эквивалент)


4.1. Общие принципы выбора терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи

  • Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. приложение Г), наличия сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни для принятия решения об оптимальной тактике ведения пациента [275276].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3)
 

  • Рекомендуется при выборе терапии 1-й линии всем пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутаций в экзоне 15 гена BRAF (если этого не было выполнено ранее). Для исследования может быть использован архивный опухолевый материал или свежий материал, который можно получить при биопсии (открытой, толстоигольной (core-биопсии) и др.) в случае, если это повлияет на выбор дальнейшей тактики лечения [22119-130].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1)
 

  • При отсутствии мутации в гене BRAF ("дикий тип") рекомендуется при выборе терапии 1-й линии всем пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18) в биопсийном (операционном) материале  или выполнить широкое молекулярное тестирование, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, и это может повлиять на выбор схемы таргетной терапии (в частности, назначение ингибиторов протеинкиназы или моноклональных антител) при лечении метастатического процесса[131-146].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы KIT может быть эффективен при наличии мутаций в 8, 18 экзонах гена KIT [143147-149]
 

  • При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутации в гене BRAF (или KIT) в течение 4 нед после установления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа, нет соответствующего оборудования в учреждении и т. д.) при отсутствии других противопоказаний рекомендуется начинать противоопухолевую терапию пациенту в соответствии с подразделом 3.4.4 настоящих рекомендаций [277278].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

4.2. Выбор терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF

  • У пациентов с мутацией в гене BRAF в 1-й линии терапии рекомендуется использовать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА, блокирующими тормозные сигналы каскада CTLA4 (далее - МКА-блокаторы CTLA4), либо комбинацию ингибиторов протеинкиназы (далее – ИПК) BRAF и МЕК, либо, либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. При недоступности комбинированного лечения ИПК BRAF и МЕК или МКА-блокаторами PD1 возможно проведение монотерапии ИПК BRAF [126127279-286]. Лечение ИПК BRAF и МЕК проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений. Режимы применения приведены в табл. 10 и 11.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: у пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания следует отдавать предпочтение комбинации ИПК BRAF и МЕК. У пациентов с метастатической меланомой, не имеющих симптомов заболевания, предпочтительным вариантом лечения следует считать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА-блокаторами CTLA4 либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. [287]


Таблица 10. Режимы назначения ИПК BRAF и МЕК (для всех режимов назначения УДД 2, УУР А)

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни приема

Длительность цикла, дни, режим

Комбинированная терапия [288-291]

Энкорафениб

450 мг 1 р/сут

внутрь

ежедневно

длительно

Биниметиниб

45 мг 2 р/сут

внутрь

ежедневно

длительно

Комбинированная терапия [126127]

Вемурафениб**

960 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно

Длительно

Кобиметиниб**

60 мг 1 раз в сутки

Внутрь

С 1-го по 21-й день, 7 дней перерыв

Длительно

Комбинированная терапия [279]

Дабрафениб**

150 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно

Длительно

Траметиниб**

2 мг 1 раз в сутки

Внутрь

Ежедневно

Длительно

Монотерапия [292293]

Вемурафениб**

960 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно

Длительно

Монотерапия [294]

#Дабрафениб**

150 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно

Длительно

Монотерапия [288-291]

#Энкорафениб

300 мг 1 р/сут

внутрь

Ежедневно

Длительно

 

  • Не рекомендуется проводить терапию ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации MAPK -сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ИПК BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [277278].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)
 

  • Не рекомендуется следующее комбинирование ИПК BRAF и МЕК – дабрафениба** с кобиметинибом** и вемурафениба** с траметинибом**, так как такие комбинации не изучены. [22]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

  • Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений ИПК BRAF и MEK, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения рекомендуется регулярно проводить осмотр кожных покровов пациента. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного или операционного материала, при этом терапия ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [122293295].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств –2)
 

  • При проведении терапии ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8–10 нед, не допуская перерывов в приеме препаратов на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 – см. http://medradiology.moscow/d/1364488/d/no46_2018_recist_11.pdf ) [126296297].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ИПК BRAF либо комбинации ИПК BRAF и МЕК или появления признаков непереносимости такой терапии при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется перевести пациента на терапию МКА-блокаторами PD1 или комбинацию МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [279-284298]. Режимы применения приведены в табл. 10.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: монотерапия МКА-блокаторами PD-1 и комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 демонстрируют сходные результаты у пациентов с меланомой, резистентной к ИПК BRAF и MEK. Однако комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 была связана с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с монотерапией [299].
 

Таблица 11. Режимы применения МКА-блокаторов PD1 и CTLA4

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Монотерапия [279-281]

Ниволумаб**

 

3 мг/кг ИЛИ

В/в капельно 30–60 мин

1 раз в 14 дней

Длительно

240 мг [300]

ИЛИ

В/в капельно

1 раз в 14 дней

Длительно

480 мг[248]

В/в капельно

1 раз в 28 дней

Длительно

Монотерапия [281-283]

Пембролизумаб**

200 мг

ИЛИ

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Длительно

 

Пембролизумаб**

400 мг [244]

В/в капельно 30 мин

1 раз в 42 дня

Длительно

Монотерапия [301302]

Пролголимаб**

1 мг/кг

В/в капельно 30 – 60 мин

1 раз в 14 дней

Длительно (УДД 2, УУР В)

Комбинированная терапия МКА-блокаторами CTLA4 и МКА-блокаторами PD1 (ИПИ 3/НИВО 1) [279284303304]

Ниволумаб** (в один день с ипилимумабом**)

1 мг/кг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

Ипилимумаб** (в один день с ниволумабом**)

3 мг/кг

В/в капельно 30 минут

1 раз в в 21 день

Суммарно не более 4 введений

Поддерживающая фаза: ниволумаб**

3 мг/кг  ИЛИ

В/в капельно

1 раз в 14 дней

Длительно

240 мг ИЛИ

В/в капельно

1 раз в 14 дней

Длительно

480 мг в/в

В/в капельно

1 раз в 28 дней

Длительно

Комбинированная терапия МКА- блокаторами CTLA4 и МКА- блокаторами PD1 (ИПИ 1/НИВО 3) [304]

(Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 4).

#Ниволумаб** (в один день с ипилимумабом**)

 

3 мг/кг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

#Ипилимумаб** (в один день с ниволумабом**)

 

1 мг/кг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

Поддерживающая фаза: ниволумаб**

ИЛИ

3 мг/кг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 14 дней

Длительно

Поддерживающая фаза: ниволумаб**

ИЛИ

240 мг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 14 дней

Длительно

Поддерживающая фаза: ниволумаб**

480 мг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 28 дней

Длительно

Комбинированная терапия МКА- блокаторами CTLA4 и МКА- блокаторами PD1 (ИПИ 1/ПЕМБРО 200) [305] (Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

#пембролизумаб** (в один день с #ипилимумабом**)

 

200 мг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

#Ипилимумаб** (в один день с #пембролизумабом**)

 

1 мг/кг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

Поддерживающая фаза: пембролизумаб** ИЛИ

200 мг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Длительно

Поддерживающая фаза: пембролизумаб**

400 мг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 42 дня

Длительно

 

  • При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения монотерапии ИПК BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию ИПК BRAF + MEK не рекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес [125].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ИПК BRAF или одной из комбинаций ИПК BRAF и МЕК (см. табл. 9) не рекомендуется переключать пациентов на другой ИПК BRAF или другую комбинацию ИПК BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу**/кобиметинибу** и дабрафенибу**/траметинибу** [306307]. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4)
 

  • При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно-распространенной меланоме (III неоперабельной – IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес при отсутствии противопоказаний независимо от статуса мутации BRAF рекомендуется использование препарата ипилимумаб** [308] или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (МКА-блокаторы PD1, ИПК BRAF, комбинация ИПК BRAF и МЕК) или в случае ее непереносимости [309-313]. Режим применения ипилимумаба** приведен в табл. 12.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: ипилимумаб** является блокатором антигена 4 цитотоксического Т-лимфоцита (МКА-блокатором CTLA4) и относится к категории иммуноонкологических препаратов. Ипилимумаб** используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3 нед (1, 4, 7 и 10-я недели, всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал показатель 7-летней общей выживаемости 17 % среди всех пациентов с метастатической и/или местно-распространенной формой меланомы, получавших ипилимумаб**). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12-й неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит), необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами.
 

Таблица 12. Режим применения ипилимумаба** при меланоме кожи

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Монотерапия [209–211]

Ипилимумаб**

3 мг/кг массы тела

В/в капельно 90 мин

1 раз в 21 день

Максимум 4 введения

 

  • Пациентам с мутацией в гене BRAF (с эквивалентом III неоперабельной – IV стадии) при отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PDl1 (атезолизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы вемурафенибом** и кобиметинибом** [314].  Режимы применения приведены в таблице 13.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: комбинация атезолизумаба**, вемурафениба** и кобиметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия вемурафенибом** и кобиметинибом** в отношении времени без прогрессирования с пограничной значимостью.  Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия вемурафенибом и кобиметинибом у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.
 

Таблица 13. Режимы применения МКА-блокатора aPDL1 атезолизумаба** и ИТК вемурафениба** и комбиметиниба**

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Атезолизумаб** + вемурафениб** + кобиметиниб**

Вемурафениб**

960 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно дни 1-21

День 1-21 (вводный период комбинированной таргетной терапии)

Кобиметиниб**

60 мг 1 р/сут

Внутрь

Ежедневно дни 1-21

День 1-21 (вводный период комбинированной таргетной терапии)

Вемурафениб**

720 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно дни 22-28

День 22-28 (вводный период комбинированной таргетной терапии))

Атезолизумаб**

ИЛИ (!)

840 мг

в/в кап

День 1 (29), 15 (44)

Начиная с  29-го дня цикла каждый 1 и 15 день

Атезолизумаб**

1200 мг

в/в кап

День 1 (29), 22

Начиная с  29-го дня цикла каждые 3 недели

ИЛИ (!) Атезолизумаб**

1680 мг

в/в кап

День 1 (29)

Начиная с  29-го дня цикла каждые 4 недели

Вемурафениб**

720 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно дни 1-28

День 1-28 (период лечения тройной комбинацией)

Кобиметиниб**

60 мг 1 р/сут

Внутрь

Ежедневно дни 1-21

День 1-21 (период лечения тройной комбинацией)

Вемурафениб** 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) перорально два раза в сутки вместе с кобиметинибом** 60 мг (три таблетки по 20 мг) перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день с последующим приемом вемурафениба** 720 мг (три таблетки по 240 мг) перорально два раза в сутки с 22 по 28 дни. Период тройной комбинации (с 29 дня и далее):  атезолизумаб** 840 мг внутривенно в день 1 и 15, кобиметиниб** 60 мг (три таблетки по 20 мг) перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 21, вемурафениб** 720 мг (три таблетки по 240 мг) перорально 2 раза в день с 1 по 28 день 28-дневного цикла. Лечение проводят до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При необходимости вводный период (лечение только комбинацией вемурафениба** и кобиметиниба**) может быть продлен до 56 дней, а режим введения атезолизумаба** изменен на атезолизумаб** 1200 мг внутривенно в день 1, каждые 21 день или на атезолизумаб** 1680 мг внутривенно в день 1, каждые 28 дней.

 

  • Пациентам с мутацией в гене BRAF (с эквивалентом III неоперабельной – IV стадии) при отсутствии противопоказаний  рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PD1 (#пембролизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы дабрафенибом** и траметинибом** [315] Режимы применения приведены в табл. 14.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: комбинация #пембролизумаба**, дабрафениба** и траметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия дабрафенибом** и траметинибом*8 в отношении времени без прогрессирования, однако это улучшение не достигло статистической значимости. (При периоде наблюдения 36,6 месяцев медиана ВБП составила 16,9 мес. в группе тройной комбинации и 10,7 мес. в группе таргетной терапии (ОР 0,53; 95% ДИ от 0,34 до 0,83). Общая выживаемость также имела тенденцию к улучшению в группе тройной комбинации (не значимо).  Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия дабрафенибом** и траметинибом** у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.
 

Таблица 14. Режимы применения МКА-блокатора aPD1 #пембролизумаба** и ИТК дабрафениба** и траметиниба**

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Пембролизумаб**  + дабрафениб** + траметиниб**

дабрафениб**

150 мг 2 раза в день

Внутрь

Ежедневно

Длительно

Траметиниб**

2 мг 1 р/сут

Внутрь

Ежедневно

Длительно

#Пембролизумаб**

200 мг

Внутривенно

День 1, 22

Каждые 21 день

 

  • При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес) ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1, или МКА-блокаторами CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [316-324]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 15. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно.


Таблица 15. Наиболее распространенные режимы химиотерапии при метастатической меланоме кожи

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни приема

Длительность цикла, дни, режим

Ссылка

Монотерапия

#Дакарбазин**

1000 мг/м2

В/в

1-й

21

[122293316-318325326]

Монотерапия

Дакарбазин**

250 мг/м2

В/в

1–5-й

21

Монотерапия

Темозоломид**

200 мг/м2

Внутрь или в/в

1–5-й

28

[319]

Монотерапия

Ломустин**

 130 мг/м2

Внутрь

1-й

42

[327-329]

Комбинация

Цисплатин**

20 мг/м2

В/в

1–4-й

21 (2 курса и обследование, максимально – до 6 курсов)

[323324330]

#Винбластин**

2 мг/м2

в/в

1–4-й

#Дакарбазин**

800 мг/м2

в/в

1-й

Комбинация

#Паклитаксел**

225 мг/м2

В/в

1-й

21

 

[281][331]

#Карбоплатин**

AUC 6

в/в

1-й

 

Комбинация

#Паклитаксел**

175мг/м2

В/в

1-й

21

[321322332]

#Карбоплатин**

AUC 6

в/в

1-й

 

  • При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить после каждого 2–3-го цикла (каждые 7–12 нед). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1) [296297].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

  • При проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность или массу тела рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5 % расчетных [333334].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

  • При прогрессировании после первой линии терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у больных меланомой кожи с мутацией в гене BRAF предпочтение рекомендуется отдавать монотерапии блокатором CTLA4 или комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK [335].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарий
В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9% при монотерапии ипилимумабом** до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно)[335]».
 

  • У пациентов c BRAF мутированной меланомой (III неоперабельной – IV стадии) в 3 линии терапии, после проведения иммунотерапии и терапии ИПК (iBRAF +/- MEK), а так же у пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной – IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1+/- анти CTLA4), учитывая малую эффективность химиотерапии, рекомендуется  применение терапии по схеме #ленватиниб** + #пембролизумаб**  [336]. Режим применения приводится в таблице 16.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)


Таблица 16. Комбинированная терапия МКА- блокаторами - блокаторами PD1 и ИТК #ленвантинибом**

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Комбинированная терапия МКА- блокаторами - блокаторами PD1 и ИТК ленвантинибом [336]

#Пембролизумаб**

200 мг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

длительно

#Ленватиниб** 20 мг внутрь

20 мг 

Внутрь

1 раз /сут ежедневно

длительно

 

  • Рекомендуется повторное назначение комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK у пациентов, которые ранее длительно (более 6 мес.) получали терапию ИПК BRAF и MEK  и у которых был отмечен объективный ответ на лечение, в случае прогрессирования или непереносимости МКА-блокаторами PD1 или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4, назначенных во второй линии [337338].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • Рекомендуется продолжить комбинированную терапию ИПК BRAF и MEK или монотерапию МКА-блокаторами PD1 у пациентов, при изолированном прогрессировании единичных метастазов с возможностью их хирургического удаления или проведения стереотаксической радиохирургии на прогрессирующие очаги («олигопрогрессирование») [339].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
 

4.3. Выбор терапии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене KIT

  • У пациентов с мутацией в гене KIT и ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев в качестве терапии 1-й или последующих линий рекомендована монотерапия МКА-блокаторами PD1 или комбинацией МКА-блокаторов CTLA4 и PD1[279281282286340341]. Стандартные режимы применения приведены в табл. 11.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: популяция пациентов с мутацией в гене c-Kit в опухоли не изучалась отдельно в рандомизированных исследованиях, однако ее следует рассматривать как популяцию больных без мутации в гене BRAF.
 

  • У пациентов с мутацией в гене KIT и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев в качестве терапии 2-й или последующих линий рекомендована терапия ИПК Kit #иматинибом**. Лечение #иматинибом** проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных, не купируемых редукцией дозы токсических явлений. Режим применения приведен в табл. 17 [145146].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3)


Таблица 17. Режим применения #иматиниба** при меланоме кожи

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Монотерапия

#Иматиниб**

400 мг 2 р/сут

Внутрь

Ежедневно

Длительно, до прогрессирования

 

  • Оценку эффекта терапии ИПК #иматинибом**  рекомендуется проводить не реже 1 раза через каждые 8–10 нед терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1)  [137145296297].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • Не рекомендуется проводить терапию #иматинибом** пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене Kit, так как сведения о клинической пользе от применения #иматиниба** у пациентов без активирующей мутации в гене Kit отсутствуют [146149342343].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения #иматиниба** при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса – МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 (в случае, если она не проводилась ранее) [344345]. Режимы применения приведены в табл.11, 16.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

  • При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес) #иматинибом** или МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене Kit в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [316-324]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 15. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК KIT или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене KIT или NRAS всегда, когда это возможно.
 

4.4. Выбор терапии 1-й линии у пациентов без мутаций в генах BRAF, NRAS, KIT

  • У пациентов без мутаций в генах BRAF, NRAS, KIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1 [279281282286340341]. Стандартные режимы применения приведены в табл. 11.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
 

  • При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 не рекомендуется применять другой препарат этой же подгруппы. Имеющиеся доклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к ниволумабу** и пембролизумабу**. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)
 

  • При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 рекомендуется рассмотреть возможность проведения терапии комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [346] или монотерапию МКА-блокатором CTLA4 [308347] . Режимы применения приведены в таблицах 11 и 12, 16 соответственно

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –3)
 

  • При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF, NRAS, и KIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [316-324]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 15. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии».

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF и c-Kit всегда, когда это возможно.
 

  • При прогрессировании после адъювантной терапии одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4 [335].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 13% при монотерапии ипилимумабом** до 36% при комбинированной терапии ипилимумабом**  и ниволумабом**[335].
 

  • При прогрессировании после первой линии терапии у больных без мутации в гене BRAF одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: В исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9%  при монотерапии ипилимумабом**  до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом**  и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно) [335].
 

  • При прогрессировании на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у больных с или без мутации в гене BRAF  рекомендуется повторное назначение МКА-блокаторов PD1 (или назначение комбинированной терапии  МКА-блокаторами PD1 и CTLA4) в случае если соблюдаются 4 условия: 1) контроль над заболеванием (объективный ответ или стабилизация) при первом назначении МКА-блокаторов PD1 составил 6 мес. и более; 2) лечение 2-й (или последующих линий) более не приносит пользы (отмечается прогрессирование заболевания или непереносимость лечения); 3) состояние пациента по шкале ECOG <=2 или ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.; 4) имевшиеся ранее нежелательные явления при применении МКА-блокаторов PD1 разрешились (<=1 степ. по СТСАЕ v 5.0) И никогда не достигали 4 степ. по СТСАЕ v 5.0 [348]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • У пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной – IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1+/- анти CTLA4), учитывая малую эффективность химиотерапии, рекомендуется  применение терапии по схеме #ленватиниб** + #пембролизумаб** [336]. Режим применения приводится в таблице 16.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

4.5. Особенности оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4

МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммунной системы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевым эффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клеток иммунной системы пациента. Это обусловливает особенности развития клинического и радиологического ответа на лечение.
 

  • Всем пациентам с меланомой на фоне лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8–12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [279281282341349].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Рекомендуется для оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [349] (табл. 18).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

Таблица 18. Сравнение традиционных критериев (на примере RECIST) и критериев оценки ответа на МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 (mRECIST или irRC) [349-351]

Опухолевый ответ

RECIST

irRC

Полный ответ

Исчезновение всех очагов

Исчезновение всех очагов, в том числе новых

Частичный ответ

Уменьшение суммы максимальных диаметров таргетных очагов более чем на 30 % при отсутствии прогрессирования со стороны других очагов поражения либо появления новых

Уменьшение суммы произведений поперечных диаметров таргетных и новых очагов более чем на 30 %. Допускается появление новых очагов

Стабилизация

Уменьшение опухолевых образований менее чем на 30 % или увеличение не более чем на 20 % при отсутствии новых поражений

Уменьшение опухолевых образований менее чем на 30 % при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 20 %. Допускается появление новых очагов

Прогрессирование

Увеличение сумы максимальных диаметров таргетных очагов более чем на 20 % и/или появление новых очагов

Увеличение суммы произведений поперечных диаметров таргетных и новых очагов более чем на 20 %


4.6. Длительность лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4

  • Рекомендуется применять МКА-блокатор CTLA4 (ипилимумаб**) в режиме ограниченного количества введений – не более 4. В некоторых случаях (при стабилизации заболевания или объективном ответе на лечение более 6 мес, сменившимися прогрессированием заболевания) допускается повторное применение курса лечения ипилимумабом** (также не более 4 введений) [309].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • Рекомендуется МКА-блокаторы PD1 назначать в постоянном режиме до наступления прогрессирования или непереносимости с интервалом введения в 2 недели или 4 недели для ниволумаба** в зависимости от режима дозирования, в 3 или 6 недель - для пембролизумаба** (см. также раздел 3.4.5 и табл. 10)[279281282341].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в исследовании KEYNOTE-006 длительность режимов иммунотерапии у пациентов с метастатической меланомой и сохранением пользы от терапии не превышала 24 мес., что может свидетельствовать о том, что возможно безопасно завершить терапию у пациентов с ответом на лечение после 24 мес. терапии [352].
 

4.7. Лечение пациентов с особыми формами метастатической меланомы: олигометастатической, местно-распространенной, с метастазами в костях

  • Пациентов с солитарными отдаленными метастазами меланомы (в мягкие ткани, легкие, головной мозг и др.) и хорошим соматическим статусом рекомендуется рассматривать в качестве кандидатов для радикального хирургического лечения, которое может обеспечить длительный безрецидивный период [353-355].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Роль хирургии возрастает в связи с появлением для этой группы пациентов эффективной адъювантной терапии МКА--блокатором PD1 – препаратом ниволумаб**, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал увеличение безрецидивной выживаемости в сравнении с наблюдением [230].
 

  • При достижении эффекта от проводимой системной терапии может рассматриваться проведение полных циторедуктивных вмешательств. Проведение неполной циторедукции не рекомендовано [356357].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • Пациентов с местно-распространенной нерезектабельной формой меланомы кожи и изолированным поражением конечности, не ответившим на стандартную терапию (ингибиторы BRAF или MEK, МКА-блокаторы PD1 или CTLA4), рекомендуется рассматривать в качестве кандидатов для проведения изолированной гипертермической перфузии конечности с мелфаланом**. [358-361].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: данная процедура проводится в отдельных специализированных центрах.
 

  • При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественного лентиго) для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, рекомендуется использование крема #имихимод в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в предоперационном периоде (5 раз в неделю в течение 3 месяцев с использованием 5% крема #имихимод перед иссечением) [362-364].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2)
 

  • При меланоме по типу злокачественного лентиго 0 стадии для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, рекомендуется использование крема #имихимод в качестве самостоятельного метода лечения (ежедневно в течение 3 месяцев с использованием 5% крема #имихимод перед иссечением)  [362-364].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • При метастазах в регионарных лимфатических узлах и невозможности их хирургического удаления рекомендуется рассмотреть возможность проведения дистанционной лучевой терапии в различных режимах: 50 Гр за 20 фракций в течение 4 недель; 32 Гр за 4 фракции в течение 4 недель [237].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: Также может применяться режим лучевой терапии 30 Гр за 10 фракций в течение 2 нед [365].
 

  • При симптомных метастазах в костях с обезболивающей целью рекомендуется проведение паллиативной лучевой терапии в одном из следующих режимов: 30 Гр за 10 фракций в течение 2 недель; 20 Гр за 5 фракций за 5-7 дней, 24 Гр за 6 фракций в течение 3 нед [237365-367].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –– 1)
 

4.8. Лечение пациентов с метастазами в головном мозге

Частота развития метастазов в головном мозге у пациентов с генерализованной меланомой достигает 28% и превышает аналогичный показатель у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (26,8%) и Her2- позитивным раком молочной железы (11,5%). С учетом особенного течения болезни при поражении ЦНС в клинической рекомендации выделен отдельны раздел по тактике ведения пациентов с метастазами в ЦНС
 

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием рекомендуется:

  • пациентам с меланомой IIIC стадии и выше для скрининга бессимптомных метастазов в головной мозг

  • пациентам с неврологической симптоматикой независимо от стадии заболевания

  • пациентам с метастазами меланомы в головном мозге после локального и системного лечения для оценки эффективности проведенного лечения  [368-370]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: МРТ головного мозга рекомендуется выполнять в следующих режимах: до внутривенного введения контрастного средства в режимах Т1в аксиальной проекции (толщина среза 1-1,5 мм), Т2, ДВИ, FLAIR (толщина среза 3-5 мм). После внутривенного введения контрастного вещества: Т1 в аксиальной проекции (толщина среза 1-1,5 мм), 3D T1 взвешенные изображения высокого разрешения в аксиальной (или сагиттальной) плоскости с захватом всей головы с применением технологии изотропного воксела (1мм×1мм×1мм). Проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастированием для диагностики метастатического поражения головного мозга возможно только при наличии противопоказаний к проведению магнитно-резонансной томографиию.
 

  • Рекомендуется строить алгоритм выбора тактики лечения у пациентов с метастазами в головном мозге в ходе мультидисциплинарного консилиума с участием врача-нейрохирурга, врача-радиотерапевта и врача-онколога на основании следующих критериев [368-373]:

– экстракраниальное распространение заболевания и его контроль;

– наличие резервов противоопухолевой лекарственной терапии;

– размер метастазов в головном мозге (более или менее 2 см);

– количество метастазов в головном мозге (солитарный метастаз, олигометастатическое поражение (2-4 метастаза), множественные метастазы (5 и более));

–  бщее состояние по шкале Карновского (более 70 %, менее 70 %) (Приложение Г2);

– прогноз общей выживаемости (больше или меньше 6 мес. по шкале GPA (он-лайн калькулятор на сайте https://brainmetgpa.com/), Приложение Г4

– расположение метастазов в функционально значимых частях мозга;

– наличие или отсутствие неврологической симптоматики, обусловленной метастатическим поражением головного мозга

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

КомментарийРадиотерапевтическое лечение следует рассматривать у пациентов с первично выявленными метастазами меланомы в головном мозге в самостоятельном варианте лечения или как компонент комбинированного варианта лечения (с нейрохирургческим этапом), а также у пациентов с интракраниальной прогрессией (локальные рецидивы или развитие новых дистантных метастазов) после ранее проведенного лечения.  Вариантами радиотерапии в лечении пациентов с метастазами меланомы в головном мозге  являются: стереотаксическая радиотерапия (СРТ) и облучение всего головного мозга (ОВГМ).  СРТ может быть реализована в режиме радиохирургии (1 фракция) или гипофракционирования (от 3 до 7 фракций) и используется в самостоятельном варианте лечения или в комбинации с ОВГМ или нейрохирургией [1,2]. Проведение радиотерапии не рекомендуется у пациентов с бессимптомными метастазами в головной мозг с низким функциональным статусом (индекс Карновского 50% и ниже) или у пациентов с индексом Карновского <70%, экстракраниальной прогрессией болезни и отсутствием резервов лекарственной противоопухолевой терапии. Выбор режима фракционирования СРТ зависит от дозовой нагрузки на нормальную ткань мозга, которая определяется количеством и размерами метастазов меланомы в головном мозге. СРТ в режиме радиохирургии может быть реализована при условии, что при подведение очаговой дозы 20-24 Гр объем нормальной ткани мозга, облученной дозой 12 Гр не превышает 10 см3 (V12Гр ≤10 см3). Для любых метастазов меланомы в головном мозге, при которых V12Гр >10 см3 показано проведение СРТ в режиме гипофракционирования[368-370].
 

  • Рекомендуется открытая нейрохирургическая операция пациентам с первично выявленными или рецидивирующими краниальными метастазами меланомы при наличии:

– метастатического очага с максимальным диаметром 2 см и более

– метастатического очага любого размера, определяющего клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей

– клинических ситуаций, контроль которых невозможен с помощью других лечебных мероприятий (радиорезистентный локальный рецидив после стереотаксической радиотерапии, симптоматический радионекроз, резистентный к проводимой терапии) [368].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: Необходимым условием проведения нейрохирургического лечения является локализация метастатического очага в зонах мозга, где его удаление не сопровождается развитием/нарастанием неврологического дефицита.  Лучшие показатели общей выживаемости достигаются у пациентов с высоким функциональным статусом (индекс Карновского ≥ 80) и контролем экстракраниального опухолевого процесса.  При наличии первично выявленных или рецидивирующих метастазов меланомы в головном мозге  целесообразно проводить нейрохирургического лечение в комбинации со стереотаксической радиотерапией (предоперационная радиохирургия или послеоперационная стереотаксическая радиотерапия ложа удаленного метастатического очага) для снижения риска локального рецидива Целесообразно проведение КТ головного мозга с/без контрастирования в течение 24-48 часов после проведения нейрохирургической резекции для диагностики послеоперационного кровоизлияния. 
 

  • У пациентов с наличием от 1 до 4 метастазов в головном мозге и благоприятным прогнозом общей выживаемости по шкале GPA рекомендуется: проведение СРТ в режиме радиохирургии при наличии метастатических очагов в головном мозге с максимальным диаметром 2,0 см и меньше без клинических проявлений масс-эффекта [369370]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарииблагоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов высокого функционального статуса (индекс Карновского ≥80, или ECOG 0–1), выживаемость по шкале GPA 6 и более мес., стабилизацией экстракраниальных метастазов и/или наличием резервов системного противоопухолевого лечения.  СРТ в режиме радиохирургии является оптимальной лечебной опцией у пациентов с очагами <2 см. в максимальном измерении и реализуемой очаговой дозой радиации 20–24 Гр. У пациентов с очагами ≥2 см в максимальном измерении СРТ в режиме радиохирургии может быть реализована при условии, что при очаговой дозе радиации не ниже 20 Гр, объем нормальной ткани мозга, облученной дозой 12 Гр не превышает 10 см3 (V12Гр ≤10 см3).
 

  • Рекомендуется проведение СРТ в режиме гипофракционирования при наличии метастатических очагов в головном мозге с максимальным диаметром 2,0 см и больше, без клинических проявлений масс-эффекта и наличии противопоказаний к проведению нейрохирургии [369-371].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: СРТ в режиме гипофракционирования является оптимальной опцией у пациентов с наличием очагов ≥ 2 см в максимальном измерении, либо при наличии очагов, локализованных в критических структурах мозга (зрительные тракты, ствол головного мозга и пр.).  Рекомендуемыми режимами гипофракционирования являются: 3 фракции разовой дозой 8 Гр/9 Гр, 5 фракций разовой дозой  6 Гр и 7 фракций разовой дозой  5 Гр. При проведении гипофракционирования необходимо соблюдать дозовые ограничения: объем 10 см3 нормальной ткани мозга не должен быть облучен дозой выше 19,2Гр (за 3 фракции), 23,4 Гр (за 5 фракций) и 26,5 Гр (за 7 фракций).
 

  • У пациентов с наличием от 5 и более метастазов меланомы в головном мозге  и благоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования или облучение всего головного мозга [369370]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: у пациентов с множественными метастазами меланомы в головном мозге, благоприятным прогнозом общей выживаемости (изолированная интракраниальной прогрессия, отсутствие или стабилизация экстракраниальных метастазов, наличие резервов лекарственной противоопухолевой терапии), проведение СРТ в режиме радиохирургии или радиотерапии в самостоятельном варианте лечения является предпочтительной лечебной опцией. Необходимо регулярное проведение МРТ головного мозга для раннего выявления интракраниальной прогрессии и проведения повторного локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия). Проведение ОВГМ в самостоятельном варианте лечения следует рассматривать у пациентов с прогрессирующим множественным, диссеминированным или лептоменингиальными поражением головного мозга, при котором невозможно проведение стереотаксической радиотерапии и нейрохирургии, а также в случае неэффективности противоопухолевой лекарственной терапии и отсутствии резервов системного лечения.  Стандартные суммарные дозы ОВГМ - 20 Гр (за 5 фракций), 30Гр (за 10 фракций), 37,5 Гр (за 15 фракций). Применение ОВГМ, как компонента комбинированного со СРТ варианта лечения, снижает риск и откладывает время развития новых (дистантных) метастазов в головном мозге, но не обеспечивает увеличение общей выживаемости и увеличивает риск развития когнитивных расстройств. В случае комбинации стереотаксической радиотерапии с последующим проведением ОВГМ целесообразно редуцировать дозы стереотаксической радиотерапии на 20–25% от первоначальной дозы радиации с целью уменьшения риска развития постлучевых изменений [369370].
 

  • У пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости после нейрохирургической резекции метастазов в головном мозге рекомендуется проведение послеоперационной СРТ ложа удаленных очагов в режиме радиохирургии или гипофракционирования [369370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

КомментарииСРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования после нейрохирургии проводится в интервале от 4 до 6 недель после нейрохирургической резекции. Перед радиотерапией выполняется МРТ головного мозга с оценкой размера послеоперационного ложа, наличия дислокации структур мозга, появления новых или рост имевшихся не резецированных метастазом меланомы в головном мозге. Обязательно совмещение с дооперационной МРТ, после чего определяется объем облучения: послеоперационное ложе + 2 мм краевой отступ (+ 5 мм по твердой мозговой оболочке) и очаги контрастирования не резецированных метастатических очагов без краевого отступа.  Для пациентов,, которым планируется нейрохирургическая резекция метастазов в головном мозге, предоперационная радиохирургия может быть альтернативой послеоперационной СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования.
 

  • У пациентов с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение симптоматического лечения [369370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: неблагоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов низкого функционального статуса (индекс Карновского ≤70, или ECOG 3–4), прогноз выживаемости по шкале GPA- меньше 6 мес., наличием экстракраниальной прогрессии и отсутствием резервов системного противоопухолевого лечения.  В отдельных клинических ситуациях возможно проведение локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия) с целью коррекции неврологических расстройств. Решение о проведении локального лечения должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме с учетом потенциальной клинической эффективности и возможных лечебных рисков для пациента.
 

  • У пациентов с крупными метастазми меланомы в головном мозге  (или очагами любого размера с перифокальным отеком), которые являются кандидатами для проведения противоопухолевой лекарственной терапии с установленной эффективностью в ЦНС, рекомендуется проведение предварительной локальной терапии (нейрохирургия или стереотаксическая радиотерапия) [368].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: у отдельных пациентов с крупными метастазами в головной мозг BRAF позитивной меланомы (или метастазами в головном мозге любого размера с перифокальным отеком), требующих назначения стероидной терапии, при отсутствии угрожающих жизни неврологических расстройств и невозможности проведения локального лечения (нейрохирургия, СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования), возможно проведение комбинированной таргетной терапии BRAF и MEK ингибиторами на первом этапе лечения.

Лекарственная терапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга проводится по тем же принципам, что и для пациентов с метастазами других локализаций.
 

  • У пациентов со стабильными метастазами меланомы, в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммунотерапии (МКА-блокаторы CTLA4 и PD1) по сравнению с монотерапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 [303374].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
 

  • При наличии мутации V600 в гене BRAF у пациентов с меланомой и с метастазами в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной таргетной терапии ИПК BRAF и MEK по сравнению с применением монотерапии ИПК BRAF [375376]. (см. таблицу 10)

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2)
 

  • При наличии мутации V600 в гене BRAF у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге и наличии неврологических симптомов рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммуно-таргетной терапии ИПК BRAF и MEK и PDL1[377] (см. также таблицу 13)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4)
 

  • Не рекомендуется проведение стероидной терапии у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге без клинических симптомов и проявлений масс-эффекта  [24378-382]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарииу пациентов с метастазами меланомы в головном мозге  и наличием неврологических симптомов, связанными с масс-эффектом, рекомендуется проведение стероидной терапии (дексаметазон**) для ликвидации или временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Доза стероидной терапии должна быть минимально достаточной для купирования симптомов и обычно составляет 4–8-12 мг / сут.

При проведении иммунотерапии (блокаторы CTLA4, PD1 и PD-L1) не рекомендуется превышать дозу дексаметазона** более 4 мг в сутки. Альтернативным вариантом противоотечной терапии в этой клинической ситуации является назначение #бевацизумаба**.
 

  • Рекомендуется проведение терапии #бевацизумабом** при наличии симптоматического перифокального отека метастатических очагов или радионекроза, резистентных к проводимой стероидной терапии или при наличии противопоказаний к проведению стероидной терапии (например, при необходимости проводить конкурентную терапию МКА-блокаторами PD1 / PDl1, или МКА-блокаторами CTLA4), см. также таблицу 19) [24378-381]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –2)


Таблица 19. Рекомендуемые режимы применения #бевацизумаба** при симптоматическом перифокальном отеке или радионекрозе в головоном мозге

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

Монотерапия [379]

#Бевацизумаб **

5 мг/кг массы тела

В/в капельно

1 раз в 14 дней

Длительно (от 4 введений до до регресса неврологических симптомов или улучшения рентгенологической картины или явлений непереносимости)

Монотерапия[379]

#Бевацизумаб **

7,5 мг/кг массы тела

В/в капельно

1 раз в 21 дней

Длительно (от 4 введений до до регресса неврологических симптомов или улучшения рентгенологической картины или явлений непереносимости)


4.9. Конкурентное применение лучевой терапии и системного противоопухолевого лечения

  • Поскольку имеются сведения о радиосенсибилизирующем эффекте ИПК BRAF и MEK в случаях выраженной висцеральной токсичности при их одновременном применении с лучевой терапией, рекомендуется всем пациентам с меланомой прервать прием ИПК BRAF или MEK:

─ не менее чем за 3 дня до начала лучевой терапии и возобновить не ранее чем через 3 дня после окончания фракционированной лучевой терапии;

─ как минимум за 1 день до начала стереотаксической радиохирургии (или радиотерапии) и возобновить через 1 день после ее завершения [383-386]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4)
 

  • В настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих об ухудшении переносимости лечения при одновременном проведении лучевой терапии и терапии МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. Анализ результатов представленных исследований показал, лучевая терапия рекомендуется совместно с терапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 без потери эффективности и повышения частоты нежелательных реакций [383386-388].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)


4.10. Подходы к лечению пациентов после полного удаления всех метастатических очагов (эквивалент стадии IV, без признаков заболевания)

  • Рекомендуется пациентам после полного (R0) удаления отдаленных метастазов меланомы кожи или метастазов меланомы без выявленного первичного очага (в мягкие ткани, легкие, головной мозг и др.) в течение 3 мес. после хирургического лечения при отсутствии противопоказаний проводить адъювантную терапию ниволумабом** по схеме [230247248300389390]:

ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

или ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев, или ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед 12 месяцев

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
 

  • Рекомендуется пациентам с метастатической меланомой (эквивалент стадии M1) после хирургического удаления всех метастатических узлов, без признаков заболевания) проведение адъювантной комбинированной терапия МКА-блокаторами CTLA4 и МКА-блокаторами PD1 [391]. Режим применения приведен в Таблице 20.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

Таблица 20. Режим применения комбинированной иммунотерапии у больных после полного (R0) удаления отдаленных метастазов меланомы 

Ниволумаб** (в один день с ипилимумабом**)

1 мг/кг

В/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

Ипилимумаб** (в один день с ниволумабом**)

3 мг/кг

В/в капельно 30 минут

1 раз в 21 день

Суммарно не более 4 введений

После окончания терапии комбинацией, монотерапия ниволумабом**

3 мг/кг (но не более 240 мг) или 240 мг

В/в капельно 30 минут

1 раз в 14 дней

до 12 месяцев с момента начала адъювантной терапии

480 мг [286]

В/в капельно 30 минут

1 раз в 21 день

до 12 месяцев с момента начала адъювантной терапии



5. Обезболивание
Принципы обезболивания
и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов меланомой с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

 

6. Сопутствующая терапия у больных меланомой кожи

6.1. «Принципы профилактики острой и отсроченной̆ тошноты и рвоты при лекарственном лечении меланомы кожи изложены в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТОШНОТЫ И РВОТЫ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» Коллектив авторов: Владимирова Л. Ю., Гладков О. А., Королева И. А., Румянцев А. А., Семиглазова Т. Ю., Трякин А. А. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2019-9-3s2-37, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-37.pdf )


6.2.  Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с меланомой кожи изложены  в методических рекомендациях «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ (ОМА) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ» (Коллектив авторов: Коллектив авторов: Багрова С. Г., Копп М. В., Кутукова С. И., Манзюк Л. В., Семиглазова Т. Ю. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-38, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-38.pdf https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf)


6.3. «Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО УПРАВЛЕНИЮ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫМИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ» Коллектив авторов: Проценко  С. А., Антимоник  Н. Ю., Берштейн  Л. М., Жукова  Н. В., Новик А. В., Носов Д. А., Петенко Н. Н., Семенова А. И., Чубенко В. А., Харкевич Г. Ю., Юдин Д. И. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-50, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-50.pdf)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).


6.4. Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ» (Коллектив авторов: Сакаева Д. Д., Курмуков И. А., Орлова Р. В., Шабаева М. М. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-39 https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-39.pdf)


6.5. Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ» (Коллектив авторов: Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-4, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-40.pdf)


6.6. Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ» (Коллектив авторов: Коллектив авторов: Виценя М. В., Агеев Ф. Т., Гиляров М. Ю., Овчинников А. Г., Орлова Р. В., Полтавская М. Г. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-41DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–545–563, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-41.pdf)


6.7. Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ» (Коллектив авторов: Королева И. А., Болотина Л. В., Гладков О. А., Горбунова В. А., Круглова Л. С., Манзюк Л. В., Орлова Е. В., Орлова Р. В. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-42, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-42.pdf)


6.8. Принципы нутритивной поддержки у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ№ (Коллектив авторов: Сытов А. В., Лейдерман И. Н., Ломидзе С. В., Нехаев И. В., Хотеев А. Ж. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–575–583, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf)


6.9. Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» (Коллектив авторов: Сытов А. В., Зузов С. А., Лейдерман И. Н., Хотеев А. Ж. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-43, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-43.pdf)


6.10. Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» (Коллектив авторов: Сомонова  О. В., Антух  Э. А., Долгушин  Б. И., Елизарова  А. Л., Сакаева Д. Д., Сельчук В. Ю., Трякин А. А., Черкасов В. А. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-47, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-47.pdf)


6.11. Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (Коллектив авторов: Громова Е. Г., Бирюкова Л. С., Джумабаева Б. Т., Курмуков И. А. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-46, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-46.pdf)


6.12. Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕДСТВИЙ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (Коллектив авторов: А Автор: Буйденок Ю. В. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-48, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-48.pdf)

 

7. Диетотерапия

  • К настоящему моменту не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть меланомой кожи, меланомой иных локализаций или на риск рецидива или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом. Имеются противоречивые сведения о том, что диета, состоящая из продуктов, богатых витамином D и каротиноидами, а также снижение потребления алкоголя, могут быть связаны со снижением риска развития меланомы [392]. В этой связи не рекомендованы какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции ко-морбидных состояний или купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

[1] Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии такой возможности.

Медицинская реабилитация


Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

В настоящее время для большинства видов медицинской реабилитации отсутствуют клинические исследования с участием пациентов с меланомой. Данные рекомендации сделаны на основании того, что во многих исследованиях, в том числе мете-анализах (Steffens, D et al 2018 и др.) и систематических обзорах (Nicole L. Stout et al, 2017 и R. Segal et al, 2017 и др.) доказано, что различные виды медицинской реабилитации значительно ускоряют функциональное восстановление, сокращают сроки пребывания в стационаре после операции и снижают частоту развития осложнений и летальных исходов у пациентов с другими злокачественными новообразованиями.
 

1. Предреабилитация

  • Рекомендуется проведение предреабилитации всем пациентам с меланомой кожи в целях ускорения функционального восстановления, сокращения сроков пребывания в стационаре после операции, снижения частоты развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения меланомы. Предреабилитация включает физическую подготовку (ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациентов [393].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рекомендуется советовать пациенту увеличить физическую активность за 2 недели до операции в целях снижения сроков пребывания в стационаре и риска развития послеоперационных осложнений, а также повышения качества жизни в послеоперационном периоде [394].


2. Реабилитация при хирургическом лечении


2.1. Первый этап реабилитации

  • Рекомендуется мультидисциплинарный подход при проведении реабилитации пациентов в онкодерматологии с включением двигательной реабилитации, психологической поддержки, работы со специалистами по трудотерапии (инструкторами по трудовой терапии) [395].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется раннее начало восстановительного лечения, поскольку оно улучшает функциональные результаты после операций в онкодерматологии [396].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется комплекс ЛФК в каждом конкретном случае разрабатывать индивидуально, исходя из особенностей и объема операции [397].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется назначение пациентам медицинского массажа (исключая оперированную анатомическую зону) в раннем послеоперационном периоде, поскольку медицинский массаж повышает тонус мышц, улучшает заживление послеоперационной раны, уменьшает болевой синдром и отек, способствует профилактике тромботических осложнений [398].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется применение пневмокомпрессии для профилактики послеоперационных отеков [399].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется применение кинезиологического тейпирования для лечения и профилактики послеоперационных отеков, что сопоставимо по эффекту с применением прессотерапии [399].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется сочетать лечение положением, ЛФК, криотерапию на область операции, медицинский массаж, электротерапию в целях обезболивания [400].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется постепенно расширять объем ЛФК. При появлении возможности активного отведения разрешается полная нарузка на оперированную конечность [396].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

2.2. Второй этап реабилитации

  • Рекомендовано использовать методики, направленные на мобилизацию рубцов для профилактики формирования грубых рубцовых изменений, в том числе в глубоких слоях мягких тканей: глубокий медицинский массаж, упражнения на растяжку, ультразвуковую терапию с целью размягчения рубцовых изменений [401].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется при возникновении лимфедемы проводить полную противоотечную терапию, включающую мануальный лимфодренаж (медицинский массаж нижней или верхней конечности), ношение компрессионного трикотажа, выполнение комплекса ЛФК, уход за кожей [402].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется в сочетании с полной противоотечной терапией применение перемежающей пневмокомпрессии, длящейся не менее 1 ч с давлением в камерах 30–60 мм рт. ст. [402].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется в сочетании с полной противоотечной терапией применение низкоинтенсивной лазеротерапии [403].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)


2.3. Третий этап реабилитации

  • Рекомендуется выполнение и постепенное расширение комплекса ЛФК с включением аэробной нагрузки, что улучшает результаты комбинированного лечения злокачественных новообразований и качество жизни [404].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендован медицинский массаж для улучшения качества жизни, уменьшения болевого синдрома, слабости [405].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)


3. Реабилитация при химиотерапии

  • Рекомендуется раннее начало физических нагрузок на фоне химиотерапии, что помогает профилактике мышечной слабости, гипотрофии, снижения толерантности к физической нагрузке [406].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Данная рекомендация сделана на основании результатов проведенных систематических обзоров Nicole L. Stout et al, 2017 и R. Segal et al, 2017 влияния физических упражнений на пациентов с другими злокачественными новообразованиями - рекомендуется применение аэробной нагрузки на фоне химиотерапии, что повышает уровень гемоглобина, эритроцитов и снижает длительность лейко- и тромбоцитопении, а также повышает вероятность завершить запланированный курс химиотерапии [407408].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется проведение ЛФК на фоне химиотерапии, что позволяет уменьшать слабость и депрессию. Сочетание ЛФК с психологической поддержкой в лечении слабости и депрессии на фоне химиотерапии более эффективно, чем только медикаментозная коррекция [409].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

  • Рекомендуется индивидуально подбирать объем и интенсивность ЛФК на фоне химиотерапии, исходя из степени слабости (легкая, средняя, тяжелая), и увеличивать интенсивность ЛФК при улучшении общего состояния [406].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется пациентам сочетание аэробной нагрузки и силовой для управления побочными эффектами лечения, повышения толерантности к лечению [406].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется пациентам проведение курса медицинского массажа в течение 6 нед после начала химиотерапии, что уменьшает слабость на фоне комбинированного лечения [410].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется пациентам проводить упражнения на тренировку баланса, что более эффективно для коррекции полинейропатии, чем сочетание упражнений на выносливость и силовых упражнений [411].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется назначать 6-недельный курс ходьбы (теренного лечения) пациентам с меланомой кожи или слизистых и полинейропатией, вызванной токсическим воздействием химиотерапии, как часть общего комплекса реабилитации с целью контроля клинических проявлений полинейропатии [412].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2)

  • Рекомендуется применение низкоинтенсивной лазеротерапии в лечении периферической полинейропатии на фоне химиотерапии [413].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2)

  • Рекомендуется низкочастотная магнитотерапия в лечении периферической полинейропатии на хоне химиотерапии [414].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2)

  • Рекомендуется чрескожная короткоимпульсная электростимуляция в течение 20 минуты в день 4 недель для лечения полинейроватии на фоне химиотерапии [415].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

  • Рекомендуется низкоинтенсивная лазеротерапия в профилактике мукозитов полости рта на фоне химиотерапии [416].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

  • Рекомендуется использование систем охлаждения кожи головы (аппарата для профилактики алопеции при химиотерапии), что обеспечивает профилактику алопеции на фоне химиотерапии [417].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)


4. Реабилитация при лучевой терапии

  • Рекомендуется выполнение комплекса ЛФК (аэробной нагрузки в сочетании с силовой) на фоне лучевой терапии, что позволяет проводить профилактику слабости и улучшает качество жизни у на фоне лучевой терапии [418].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется проведение комплекса ЛФК, что увеличивает плотность костной ткани и выносливость пациента на фоне лучевой терапии в первую очередь у пациентов с костными метастазами [419].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2)

  • Рекомендуется через 3 дня после начала лучевой терапии подключить низкоинтенсивную лазеротерапию на 3 дня в неделю для профилактики лучевого дерматита [420].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)


5. Принципы психологической реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями кожи

  • Рекомендуется выполнять информирование пациентов о заболевании, психических реакциях; зоне ответственности в процессе лечения; способах коммуникации с родственниками, медицинским персоналом; способах получения дополнительной информации о своем заболевании или состоянии; способах получения социальной поддержки, что приводит к улучшению качества жизни и исхода заболевания [421-423]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется добиваться комбинированного эффекта совладающего поведения и воспринимаемой социальной поддержки, что приводит к меньшему количеству навязчивых и избегающих мыслей до лечения и обеспечивает лучшую психологическую адаптацию пациента через 1 месяц после лечения [424425].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)

  • Рекомендуются пациентам психообразовательные мероприятия и психологическая поддержка (самодиагностика патологических психических реакций; способы совладания со стрессом; отслеживание взаимовлияния психических реакций и физического состояния), что может рассматриваться как основной механизм трансформации стрессовых событий в личный опыт, способствующий социальной и психической адаптации в условиях заболевания и лечения [426, 427]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: Чаще всего в научных исследованиях в рамках онкопсихологии встречаются 3 стиля совладания среди пациентов с меланомами:

(1) активное поведенческое преодоление эмоциональных, физических и социальных трудностей, ассоциированных с заболеванием и лечением;

(2) активно-познавательное преодоление, включающее в себя отношение, убеждения и размышления о заболевании;

(3) преодоление избегания, включающее попытки активного избегания проблем или косвенного снижения эмоционального напряжения с помощью отвлечения внимания.

В целом, исследования показывают, что пациенты, которые используют активные (проблемно-ориентированные) стратегии выживания, демонстрируют лучшую адаптацию к заболеванию, чем те, кто использует пассивные или избегающие стили выживания [428-431]

Пациенты, которые использовали активно-поведенческие методы преодоления трудностей, сообщали о более высоком уровне самооценки и энергии, меньшем количестве физических симптомов и снижении раздражительности и астенизации [432433].

В противоположность этому, у пациентов с меланомой на ранних стадиях была продемонстрирована положительная корреляция между методами преодоления избегания и тревожностью, депрессией, растерянностью и нестабильным фоном настроения [428432-434]

Boesen et al. продемонстрировали, что структурированные вмешательства, предлагающие психо-образовательную поддержку, способствуют снижению дистресса и расстройств настроения, приводят к более активному использованию стратегий выживания среди пациентов с меланомой [435436]

  • Рекомендуется проводить пациентам прицельные психокоррекционные мероприятия психических реакций, ассоциированных с меланомой (реакции по астено-тревожно-депрессивному типу, нарциссические реакции, реакции в рамках ПТС, социальная изоляция), что приводит к уменьшению тревожности, расстройств, связанных со здоровьем, а также с положительным изменениям в борьбе с болезнью [437]

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарий: Результаты психокоррекционных мероприятий демонстрируют низкий уровень депрессии, спутанности сознания, астенизации, апатии и общего снижения фона настроения среди пациентов с меланомой [428]. Также многие исследования демонстрируют положительное влияние вмешательства на функции иммунной системы, в том числе увеличение некоторых типов естественных киллеров (NK) и увеличение потенциала NK-клеток в борьбе с опухолями[433]. За 5 лет наблюдения данные исследователи смогли показать, что психологические и биологические изменения, в свою очередь, были связаны с показателями рецидивов и выживаемости [432].

Прогноз


Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Известные прогностические факторы при меланоме кожи, которые рекомендуется регистрировать, приведены в табл. 22.


Таблица 22. Прогностические факторы при меланоме кожи (по классификации TNM 8-го пересмотра) [238]

Категория факторов

Прогностические факторы

Ассоциированные с опухолью

Ассоциированные с пациентом

Ассоциированные с окружающей средой

Необходимые для оценки

Толщина опухоли, митотический индекс, изъязвление, распространенность метастатической болезни

Лимфоцитарный инфильтрат, регрессия

Прием лекарственных препаратов, особенно иммуносупрессоров

Дополнительные

Лимфоваскулярная инвазия, периневральное распространение

Локализация первичной опухоли, семейная история, иммунодефицит, пол, возраст (у женщин и пациентов молодого возраста более благоприятный прогноз)

Солнечные ожоги в анамнезе, посещение соляриев

Новые и перспективные

Молекулярные: мутации, экспрессия генов, протеомика, микроРНК

Иммуногенетика, другие характеристики иммунного ответа пациента

 


Госпитализация


Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.


Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи, а при его отсутствии в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).


При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи, а при отсутствии в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.


Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) должна быть проведена не позднее 3 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.


В случае невозможност