Рак паренхимы почки

Международная гистологическая классификация

Международная гистологическая классификация опухолей почки (классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 2016 г.) [8].

Почечно-клеточные опухоли

Светлоклеточный ПКР 8310/3

Мультилокулярная кистозная опухоль почки низкой степени злокачественности 8316/1

Папиллярный ПКР 8260/3

ПКР, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом 8311/3

Хромофобный ПКР 8317/3

Рак из собирательных трубочек (Беллини) 8319/3

Медуллярный рак почки 8510/3

ПКР с MiT-транслокацией 8311/3

Сукцинатдегидрогеназо-дефицитный ПКР

Муцинозный тубулярный и веретеноклеточный рак 8480/3

Тубулокистозный ПКР 8316/3

ПКР, ассоциированный с кистозной болезнью почек 8316/3

Светлоклеточно-папиллярный ПКР 8323/1

Неклассифицируемый ПКР 8312/3

Папиллярная аденома 8260/0

Онкоцитома 8290/0

Метанефральные опухоли

Метанефральная аденома 8325/0

Метанефральная аденофиброма 9013/0

Метанефральная стромальная опухоль 8935/1

Нефробластические и кистозные опухоли, встречающиеся преимущественно у детей

Нефрогенные эмбриональные остатки                                                        

Нефробластома 8960/3

Кистозная частично дифференцированная нефробластома 8959/1

Кистозная нефрома детского возраста 8959/0

Мезенхимальные опухоли

Мезенхимальные опухоли, встречающиеся преимущественно у детей

Светлоклеточная саркома 8964/3

Рабдоидная опухоль 8963/3

Врожденная мезобластическая нефрома 8960/1

Оссифицирующая опухоль почки у детей  8967/0

Мезенхимальные опухоли, встречающиеся преимущественно у взрослых

Лейомиосаркома 8890/3

Ангиосаркома 9120/3

Рабдомиосаркома 8900/3

Остеосаркома 9180/3

Синовиальная саркома 9040/3

Саркома Юинга 9364/3

Ангиомиолипома 8860/0

Эпителиоидная ангиомиолипома 8860/1

Лейомиома 8890/0

Гемангиома 9120/0

Лимфангиома 9170/0

Гемангиобластома 9161/1

Юкстагломерулярноклеточная опухоль 8361/0

Опухоль из интерстициальных клеток мозгового вещества 8966/0

Шваннома 9560/0

Солитарная фиброзная опухоль 8815/1

Группа смешанных эпителиальных и стромальных опухолей

Кистозная нефрома 8959/0

Смешанная эпителиальная стромальная опухоль 8959/0

Нейроэндокринные опухоли

Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 8240/3

Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3

Мелкоклеточный нейроэндокринный рак 8041/3

Параганглиома 8700/0

Прочие опухоли

Опухоли гемопоэтической ткани

Герминогенные опухоли

Метастатические опухоли

Ключевые изменения, внесенные в классификации ВОЗ

Для светлоклеточного и папиллярного ПКР ВОЗ/Международной ассоциацией урологических патологов (ISUP) рекомендована четырехступенчатая градирующая система (Grade 1–4) – система определения степени злокачественности опухоли, основанная на ядерных признаках и наличии саркоматоидной/рабдоидной дифференцировки [9].

Данная градирующая система не применима для хромофобного рака, так как Grade при этом гистологическом варианте не ассоциирован с прогнозом, но может быть использована для других вариантов ПКР, однако ее прогностическое значение неизвестно.

Четырехступенчатая система дифференцировки опухоли почки ВОЗ/ISUP [9]

• Grade 1 – ядрышки незаметны или отсутствуют при ×400

• Grade 2 – ядрышки определяются при ×400 или слаборазличимы при ×100

• Grade 3 – ядрышки отчетливо видны при увеличении ×100

• Grade 4 – отмечаются выраженный ядерный плейоморфизм, многоядерные гигантские клетки, наличие клеток с рабдоидной и/или саркоматоидной дифференцировкой. 

Стадирование заболевания

Стадирование рака почки осуществляется в соответствии с классификацией TNM UICC 8-го пересмотра (2017 г.). Категории pT и pN соответствуют клиническим категориям T и N [10].

Т ‒ первичная опухоль

Критерий T:

• Тх ‒ первичная опухоль не может быть оценена.

• Т0 ‒ нет подтверждений наличия первичной опухоли.

• Т1 ‒ опухоль ≤7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки:

o    cТ1а ‒ опухоль ≤4 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки;

o    cТ1b ‒ опухоль >4 см, но ≤7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки.

• T2 ‒ опухоль ≥7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки:

o    cТ2a ‒ опухоль >7 см, но ≤10 см, не выходит за пределы почки;

o    cТ2b ‒ опухоль >10 см, не выходит за пределы почки.

• T3 ‒ опухоль распространяется в крупные вены или паранефральную клетчатку, но не в ипсилатеральный надпочечник или за пределы фасции Героты:

o    cT3a ‒ опухоль распространяется на почечную вену или сегментарные ветви почечной вены либо опухоль прорастает в периренальные ткани и/или клетчатку почечного синуса (в клетчатку, окружающую почечную лоханку), но не выходит за пределы фасции Героты;

o    cT3b ‒ опухоль макроскопически распространяется в нижнюю полую вену (НПВ) ниже уровня диафрагмы;

o    cT3c ‒ опухоль макроскопически распространяется в НПВ выше уровня диафрагмы или прорастает стенку НПВ.

• T4 ‒ опухоль распространяется за пределы фасции Героты (включая врастание в ипсилатеральный надпочечник).

N ‒ регионарные лимфатические узлы (ЛУ)

• Nх ‒ регионарные ЛУ не могут быть оценены.

• N0 ‒ отсутствие метастазов в регионарных ЛУ.

• N1 ‒ метастазы в регионарных ЛУ.

M ‒ отдаленные метастазы

• Mх ‒ отдаленные метастазы не могут быть оценены.

• M0 ‒ отсутствие отдаленных метастазов.

• M1 ‒ отдаленные метастазы.

Соответствие стадий опухолевого процесса в зависимости от категорий TNM представлено в табл. 1.

Таблица 1. Соответствие стадий опухолевого процесса категориям TNM

Нефрометрическая классификация опухолей почечной паренхимы

Оценка нефрометрических признаков на основании данных об анатомических особенностях опухоли, полученных с помощью методов предоперационной лучевой визуализации, позволяет унифицировать описание новообразований почечной паренхимы и их взаимосвязи с соседними структурами. Использование стандартизованных объективных и воспроизводимых шкал нивелирует вариабельность трактовки результатов визуализации разными специалистами. Нефрометрические показатели могут предсказать ожидаемую техническую сложность РП и коррелируют с длительностью ишемии, операционным временем, объемом кровопотери, частотой осложнений и вероятностью перехода от РП к РН. Нефрометрические шкалы могут помочь в принятии клинических решений в отношении объема операции и хирургического доступа.

Шкала RENAL

Нефрометрическая шкала RENAL основана на оценке 5 радиологических анатомических характеристик:

- (R)adius (максимальный диаметр опухоли),

- (E)xophytic/endophytic (экзофитный или эндофитный рост опухоли),

- (N)earness (близость расположения опухоли к собирательной системе почки или ее синусу),

- (A)nterior (a)/posterior (p)/not anterior or posterior (x) (расположение опухоли по передней, задней или не по передней или задней поверхности почки) и

- (L)ocation (расположение опухоли по отношению к полюсной линии) [11].

Суффикс -hilar (h) добавляется для описания опухолей, прилежащих к главной почечной артерии или вене (табл. 2). Каждой переменной, кроме A, присваивается от 1 до 3 баллов, что дает в общей сложности 3 балла для наименее сложной и 12 баллов для наиболее сложной в отношении РП опухоли. Общая оценка нефрометрического индекса производится по сумме баллов для каждой переменной (например, 1 + 2 + 2 + A + 3) и дополняется аббревиатурой, соответствующей переднезаднему расположению новообразования (например, 8A). Сложность РП классифицируется как низкая (индекс RENAL 4–6), умеренная (индекс RENAL 7–9) или высокая (индекс RENAL 10–12).

Шкала PADUA

Шкала PADUA (The Preoperative Aspects and Dimensions Used for an Anatomical) состоит из 6 оцениваемых по балльной системе параметров и индекса переднего или заднего расположения опухоли [12]. Переменные включают полюсную локализацию, экзофитный или эндофитный характер роста, отношение к краю почки, поражение почечного синуса, вовлечение собирательной системы и максимальный размер опухоли (табл. 2). Индекс рассчитывается как сумма этих параметров и имеет минимальное значение, равное 6, и максимальное, составляющее 14 баллов. РП соответствует низкой технической сложности при индексе PADUA 6–7, умеренной сложности при индексе 8–9 или высокой сложности при 10–14. Степень сложности операции коррелирует с риском осложнений.

Классификация опухолевого венозного тромбоза у больных ПКР

Уникальной особенностью ПКР является способность к венозной инвазии с формированием опухолевого тромбоза. Краниальная граница тромба является основным фактором, определяющим хирургическую тактику, что обосновывает актуальность клинического стадирования рака почки с опухолевым венозным тромбозом по данному признаку. Предложено несколько хирургических классификаций. Наиболее распространенной является система Novick, согласно которой опухолевый тромб почечной вены, пролабирующий в НПВ менее чем на 2 см, относят к I уровню, подпеченочный тромб – ко II уровню, внутрипеченочный тромбоз ниже диафрагмы – к III уровню, тромб, распространяющийся выше диафрагмы, – к IV [13].

Прогностическая классификация Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)

Для 670 пациентов с диссеминированным раком паренхимы почки, получавших цитокиновую иммунотерапию, были выделены факторы риска общей выживаемости (ОВ):

1. низкий соматический статус (<80 баллов по шкале Карновского);

2. время от диагноза до лечения метастатической болезни <1 года;

3. уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы;

4. уровень скорректированного по концентрации сывороточного альбумина кальция выше верхней границы нормы;

5. уровень лактатдегидрогеназы в 1,5 раза выше верхней границы нормы.

На основании наличия и количества имеющихся факторов риска выделены группы прогноза:

- хороший – 0 факторов риска;

- промежуточный – 1‒2 фактора;

- плохой – ≥3.

В настоящее время данная шкала не применяется для принятия клинических решений и приводится в рекомендациях для облегчения трактовки результатов исследований, использовавших данную классификационную систему [14].

Прогностическая классификация International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC)

В 2009 г. было опубликовано исследование, включившее данные 645 пациентов с распространенным ПКР, получавших таргетную терапию. На основании анализа результатов лечения этой когорты пациентов были выделены факторы риска прогрессирования заболевания:

1. низкий соматический статус (<80 баллов по шкале Карновского);

2. время от диагноза до лечения метастатической болезни <1 года;

3. уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы;

4. количество нейтрофилов выше верхней границы нормы;

5. количество тромбоцитов выше верхней границы нормы;

6. уровень скорректированного по концентрации сывороточного альбумина кальция выше верхней границы нормы.

На основании наличия и количества имеющихся факторов риска выделены группы прогноза:

хороший – 0 факторов риска;

промежуточный – 1‒2 фактора;

плохой – ≥3.

Для определения оптимальной лечебной тактики при местно-распространенном неоперабельном и метастатическом ПКР (мПКР) необходима оценка группы прогноза IMDC [15].

Этиология рака паренхимы почки неоднородна. Доказано увеличение риска развития ПКР по мере увеличения массы тела и возраста [1]. Предположительными факторами риска заболевания являются курение и артериальная гипертензия (АГ) [2, 3]. Описан ряд наследственных вариантов рака почки. Наиболее распространенным из них является ПКР, ассоциированный с синдромом Хиппеля–Линдау (VHL-синдром) и обусловленный аутосомно-доминантной герминальной мутацией расположенного на коротком плече хромосомы 3 (локус 3p25‒26) гена VHL, приводящей к развитию светлоклеточного ПКР (сПКР) и ряда других пролиферативных сосудистых поражений [4].

Рак паренхимы почки занимает 14-е место по заболеваемости среди злокачественных опухолей. В 2018 г. во всем мире зарегистрировано около 400 тыс. новых случаев ПКР. Наиболее высокая заболеваемость раком паренхимы почки зарегистрирована в Беларуси, Латвии и Литве, наименьшая – в Австралии, Бельгии и Сингапуре [5].

В России в структуре злокачественных новообразований ПКР составляет 4,0 % (4,8 % в мужской, 3,4 % в женской популяции). В 2017 г. в России было зарегистрировано 13 556 новых случаев рака паренхимы почки, стандартизованный показатель заболеваемости достиг 16,9 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости за период с 2007 по 2017 г. составил 24,1 %.

За 2017 г. от рака паренхимы почки в России умерли 5180 пациентов, смертность составила 5,71 на 100 тыс. населения. Смертность от ПКР за период с 2007 по 2017 г. снизилась на 1,5 % (динамика показателя статистически незначима) [6].

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлены на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкциях мер предосторожности при их применении; также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Наиболее эффективным методом лечения ПКР остается хирургический. Клинически локализованные формы ПКР (стадии сТ1-T2N0M0) являются показанием к РП или радикальной нефрэктомии (РН). Новообразования, размер и локализация которых позволяют выполнить органосохраняющие операции, рассматриваются как показания к РП. Для остальных случаев методом выбора лечения клинически локализованного ПКР является РН.

Радикальная нефрэктомия – основной подход к лечению операбельных местно-распространенных форм заболевания (стадии cT3-T4N0-1M0). При распространении опухоли по просвету почечной вены и НПВ (категории сТ3а-Т4) объем операции расширяется до РН с тромбэктомией. Опухолевая инвазия соседних структур и органов (категория cT4) является показанием для их резекции.

Отобранным пациентам с солитарными и единичными метастазами рака почки рекомендуется полное хирургическое удаление первичной опухоли и метастатических очагов. Пациентам с ПКР с множественными метастазами, относящимся к группе благоприятного прогноза IMDC, показана циторедуктивная нефрэктомия (цНЭ) до начала системной противоопухолевой терапии.

Около 1/3 заболевших на момент выявления опухоли почки имеют отдаленные метастазы. У 30 % пациентов, подвергнутых радикальному хирургическому лечению, в процессе дальнейшего наблюдения развивается диссеминация опухолевого процесса. В связи с этим около 50 % пациентов, страдающих ПКР, нуждаются или будут нуждаться в системной противоопухолевой терапии.

Для лечения неоперабельного местно-распространенного и диссеминированного ПКР используются режимы системной лекарственной терапии, основанные на таргетных ингибиторах фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), мультикиназных ингибиторах рецепторов ростовых факторов, мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), агентах, блокирующих белок программируемой клеточной смерти лимфоцитов (PD-1) или его лиганд 1-го типа (PD-L1), а также антителах к цитотоксическому Т-лимфоциту 4-го типа (CTLA-4).
 

1. Хирургическое лечение

1.1. Резекция почки

• Рекомендуется выполнение резекции почки (РП), в том числе лапароскопической РП, у пациентов с клинически локализованными формами ПКР (стадии сТ1-T2N0M0) в случаях, если размер и локализация опухоли позволяют выполнить органосохраняющие операции [103–108].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий (доказательная база): РП сравнивали с РН в единственном рандомизированном исследовании III фазы, проведенном European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group (EORTC-GU), разработанном в дизайне non-inferiority («не хуже») и преждевременно закрытом из-за плохого набора пациентов (541 из 1300 запланированных рекрутов). В исследование включали пациентов с удобными для органосохраняющего вмешательства опухолями почечной паренхимы размерами <4 см. Анализ результатов был проведен согласно группе рандомизации и продемонстрировал тенденцию к уменьшению ОВ в группе РП по сравнению с РН при медиане наблюдения 9,3 года (отношение шансов (ОШ) 1,5; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,03‒2,16; р = 0,03). Недостаточное количество рецидивов и смертей у незапланированно малого числа пациентов не позволило адекватно провести сравнение безрецидивной (БРВ) и специфической (СВ) выживаемости между группами [103].

Проведено несколько метаанализов исследований, сравнивающих РП и РН при клинически локализованных опухолях почечной паренхимы. Рабочая группа Cochrane Database of Systematic Reviews (2017) провела метаанализ данных 541 пациента с клинически локализованным раком паренхимы почки, подвергнутого органосохраняющему или органоуносящему лечению в рамках протокола EORTC 30904. При медиане наблюдения 9,3 года зарегистрировано увеличение риска смерти от любой причины при выполнении РП (ОШ 1,50; 95 % ДИ 1,03‒2,18). Уровень доказательности исследования низкий [104].

Канадский метаанализ (2016) индивидуальных данных пациентов с раком паренхимы почки T1N0M0, вошедших в Canadian Kidney Cancer Information System, которым выполняли РП (n = 1615) или РН (n = 2358), не выявил достоверных различий времени до прогрессирования в группах (ОШ 1,17; 95 % ДИ 0,8‒1,72; р = 0,42) [105]. В метаанализе (2017) 21 сравнительного исследования РН (n = 8620) и РП (n = 2584) при ПКР категорий cТ1b-Т2 отмечено снижение риска местного рецидива в группе РП (отношение рисков (ОР) 0,6; p <0,001), смерти от прогрессирования ПКР (ОР 0,58; p = 0,001) и смерти от любой причины (ОР 0,67; p = 0,005).

В субанализе 4 исследований, сравнивавших РП (n = 212) и РН (n = 1792) при категории сТ2, органосохраняющий подход достоверно снижал риск рецидива (ОР 0,61; p = 0,004) и риск смерти от рака почки (ОР 0,65; p = 0,03) [106]. Последний к настоящему времени метаанализ (2019) 16 исследований, включивший данные 33 117 пациентов с раком паренхимы почки сТ1b, показал, что РП обеспечивает сопоставимую с РН 10-летнюю БРВ и ОВ, уступая в отношении СВ (ОР 1,04; р <0,05) [107].

Доказана онкологическая безопасность применения эндоскопического доступа для РП при ПКР. Эндоскопическая РП ассоциирована с уменьшением интенсивности и длительности послеоперационного болевого синдрома, потребности в обезболивающих препаратах и длительности пребывания в стационаре [108].

Показания к РП. Выделяют абсолютные, относительные и элективные показания к РП. Абсолютными показаниями к органосохраняющему лечению считаются наличие опухоли единственной почки, в том числе единственной функционирующей, или двустороннее опухолевое поражение почек. К относительным показаниям относят опухоль почечной паренхимы при функционирующей контралатеральной почке у пациентов с сопутствующими заболеваниями, способными привести к ухудшению почечной функции (хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, сахарный диабет, АГ, атеросклероз сосудов, нефросклероз и др.). Элективные показания к органосохраняющему хирургическому лечению имеют пациенты с клинически локализованным ПКР (стадии сТ1-Т2N0M0) с интактной второй почкой.

Основные цели РП: радикальность, морфологически подтвержденная отсутствием опухолевых клеток по краю разреза; минимальное снижение почечной функции за счет сохранения максимально возможного объема паренхимы и наименьшего времени ишемии и отсутствие специфичных осложнений, таких как кровотечение из зоны резекции и мочевой затек.

При выполнении РП должны соблюдаться следующие принципы: удобный доступ (допустимо использование открытого лапаротомного или внебрюшинного, эндоскопического – лапароскопического или ретроперитонеоскопического доступов); контроль почечных сосудов; удаление опухоли с прилежащей паранефральной клетчаткой в пределах визуально неизмененных тканей; герметичное ушивание собирательной системы и надежный гемостаз.
 

• При сложностях выявления интрапаренхиматозных опухолей во время РП рекомендуется использование интраоперационного УЗИ [109–111].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

1.2. Радикальная нефрэктомия

• Рекомендуется выполнение РН, в том числе лапароскопической РН, у пациентов с клинически локализованным ПКР (стадии сТ1-Т2N0M0) при опухолях, не подходящих для РП, а также у пациентов с местно-распространенным ПКР (стадии сТ3a-T4N0-1M0) [104–107, 112–117].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий (доказательная база): онкологическая эффективность РН, в течение долгих лет являвшейся стандартом лечения любых опухолей почечной паренхимы, доказана в исторических сериях наблюдений [112], подтверждена результатами рандомизированного исследования EORTC 30904 [104] и последующих метаанализов [105–107].

Классический объем РН, включающий экстрафасциальное удаление опухолевопораженной почки с паранефральной клетчаткой, ипсилатеральным надпочечником и регионарными ЛУ, остается актуальным только для лечения местно-распространенного ПКР. При клинически локализованном раке паренхимы почки доказано, что удаление ипсилатерального надпочечника не влияет на ОВ и СВ [113, 114]. В связи со значительной вариабельностью путей лимфооттока от почек стандартных границ лимфодиссекции при ПКР не существует. По данным рандомизированного исследования EORTC 30881, сравнивающего результаты РН с рутинной лимфодиссекцией и без нее у пациентов с ПКР с визуально неизмененными забрюшинными ЛУ, частота выявления регионарных микрометастазов составила 3,3 %. Выполнение рутинной лимфодиссекции не влияло на выживаемость, но не приводило к увеличению частоты осложнений [115].

Доказана онкологическая безопасность применения эндоскопического доступа для РН. Лапароскопическая РН ассоциирована с уменьшением интенсивности и длительности послеоперационного болевого синдрома, потребности в обезболивающих препаратах и длительности пребывания в стационаре [116, 117].

Показания к РН: клинически локализованный ПКР (стадии сТ1-Т2N0M0) при опухолях, не подходящих для РП; местно-распространенный рак паренхимы почки (сТ3a-T4N0-1M0).

Основная цель РН ‒ полное удаление всех определяемых опухолевых узлов.

Принципы РН зависят от клинической стадии ПКР.

При выполнении РН у пациентов с клинически локализованным ПКР (стадии сТ1-Т2N0M0) следует использовать удобный для врача-хирурга доступ (предпочтение должно отдаваться лапароскопическому доступу). Объем операции должен включать удаление почки с паранефральной клетчаткой. При отсутствии радиологически определяемых опухолевых узлов в ипсилатеральном надпочечнике, подтвержденном при интраоперационной ревизии, адреналэктомия со стороны поражения почки не показана. Регионарная лимфаденэктомия может быть выполнена со стадирующей целью по решению оперирующего врача-хирурга.

При выполнении РН при местно-распространенном раке паренхимы почки (стадии сТ3а-Т4N0-1M0) должен быть использован чрезбрюшинный доступ (предпочтение должно отдаваться лапаротомии). Объем операции должен включать экстрафасциальное удаление почки с паранефральной клетчаткой и регионарными ЛУ (паракавальными и аортокавальными – при опухоли правой, парааортальными и аортокавальными – при опухоли левой почки). Ипсилатеральная адреналэктомия оправдана при наличии массивных опухолей, поражении верхнего полюса почки, подозрении на метастатическое или местно-инвазивное поражение надпочечника. Врастание опухоли почки в соседние органы служит показанием к их резекции.
 

1.3. Радикальная нефрэктомия, тромбэктомия

• Рекомендуется проведение РН и тромбэктомии пациентам с местно-распространенным ПКР с опухолевым венозным тромбозом почечной вены, НПВ, правого предсердия, правого желудочка сердца без или с инвазией стенок вен и/или эндокарда (стадии cT3a-T4N0-1M0) [23, 93, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий (доказательная база): онкологическая эффективность РН, тромбэктомии доказана в сериях наблюдений [23, 118].

В многоцентровом исследовании, включающем 63 пациентов, подвергнутых тромбэктомии при ПКР с тромбозом IV уровня по Novick в условиях искусственного кровообращения, было показано, что фармакохолодовая кардиоплегия позволяет снизить частоту осложнений с 37,5 до 8,3 % (р = 0,006) [119].

Показания к РН, тромбэктомии: местно-распространенный рак почки с опухолевым венозным тромбозом почечной вены, НПВ, правого предсердия, правого желудочка сердца без или с инвазией стенок вен и/или эндокарда (сТ3a-T4N0-1M0).

Основные задачи, стоящие перед операционной бригадой во время РН, тромбэктомии: 1) профилактика тромбоэмболии легочной артерии на этапе мобилизации НПВ; 2) радикальное удаление всех опухолевых масс; 3) профилактика массивной одномоментной кровопотери; 4) восстановление адекватного венозного оттока от контралатеральной почки и печени в НПВ, а также из системы НПВ в правое предсердие.

Для решения поставленных задач следует соблюдать ряд основных принципов: 1) широкий доступ, обеспечивающий экспозицию пораженной почки и НПВ (с возможностью быстрой мобилизации интраперикардиальной НПВ и правого предсердия при тромбозе III−IV уровней); 2) доступ в забрюшинное пространство справа для контроля НПВ; 3) полная мобилизация почки с паранефрием до тромбэктомии; 3) циркулярная мобилизация тромбированной НПВ с перевязкой всех впадающих в нее коллатералей; 4) выполнение кавотомии, тромбэктомии в условиях «сухого» операционного поля за счет пережатия НПВ выше и ниже тромба, а также контралатеральной почечной вены (при тромбозе III−IV уровней также необходимо пережатие гепатодуоденальной связки); 5) тщательная визуальная ревизия внутренней поверхности НПВ после тромбэктомии и полное удаление резидуальных опухолевых очагов; 6) реконструкция НПВ (с сохранением нормальной анатомии венозного русла или без него); 7) для безопасного контроля верхушки тромба, уходящего в правые отделы сердца, целесообразно использование искусственного кровообращения (предпочтительно с холодовой кардиоплегией).
 

1.4. Циторедуктивная нефрэктомия

• Отобранным пациентам с генерализованным ПКР рекомендуется выполнение цНЭ, в том числе лапароскопической цНЭ, с полным удалением всех опухолевых очагов в забрюшинном пространстве (нефрэктомии с забрюшинной лимфаденэктомией и/или резекцией соседних органов), с целью улучшения результатов лекарственной противоопухолевой терапии [120–130].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий (доказательная база): в течение 2 десятилетий цНЭ в комбинации с лекарственной терапией оставалась стандартом лечения мПКР, обеспечивая преимущество в показателях ОВ по сравнению с системной цитокиновой и таргетной терапией, по данным 2 рандомизированных [123, 124] и нескольких крупных ретроспективных исследований [125, 126]. Ретроспективный анализ (n = 1658) показал, что цНЭ достоверно увеличивает ОВ только у пациентов с 4 факторами риска IMDC или менее [126]. Результаты рандомизированного исследования III фазы CARMENA, включившего 43 % пациентов группы плохого прогноза по классификации MSKCC, продемонстрировали, что цНЭ с последующим назначением сунитиниба** не уступает таргетной терапии сунитинибом** в отношении ОВ. Медианы ОВ в группах составили 13,9 и 18,4 мес соответственно с ОР смерти 0,89 и 95 % ДИ 0,71−1,10, что не превышает фиксированный лимит non-inferiority 1,2, заложенный дизайном клинического протокола [127]. Эксплоративный анализ вторичных целей рандомизированного исследования EORTC SURTIМE показал, что отсроченная цНЭ после индукционной терапии сунитинибом** у больных группы промежуточного прогноза улучшает показатели ОВ по сравнению с немедленной цНЭ (медиана ОВ 32,4 и 15,0 мес соответственно, ОР 0,57 (95 % ДИ 0,34−0,95), p = 0,032) [128]. Роль цНЭ у пациентов с мПКР, получающих иммунотерапию ингибиторами PD-(L)1 и CTLA-4, не изучалась.

В ретроспективных сериях наблюдений показано, что удаление максимально возможного объема опухоли во время цНЭ коррелирует с ОВ [129, 130].

Показания к цНЭ: наличие технически удаляемой первичной опухоли у пациентов с ПКР, способных перенести хирургическое вмешательство, относящихся к:

• группе хорошего прогноза IMDC;

• группе промежуточного прогноза MSKCC и получавших индукционную таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы (TKI) с эффектом;

• любой прогностической группе при наличии симптомов первичной опухоли, угрожающих жизни, или высокого риска развития жизнеугрожающих осложнений со стороны первичной опухоли (некупируемая гематурия, флотирующий опухолевый венозный тромб и др.);

• любой прогностической группе при наличии потенциально удалимых солитарных или единичных метастазов.

Цель: улучшить результаты системного лечения мПКР.

Принципы: во время цНЭ необходимо стремиться к полному удалению всех опухолевых очагов в забрюшинном пространстве, включая опухолево пораженную почку и регионарные метастазы.
 

1.5. Удаление местных рецидивов и метастазов рака почки

• Рекомендуется хирургическое удаление метастазов рака почки у пациентов с ПКР с солитарными или единичными (≤2) метастазами любой локализации, которые могут быть радикально удалены одномоментно или последовательно с первичной опухолью [131–134].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарий (доказательная база): В зависимости от локализации метастазов и состояния пациентов могут быть выполнены хирургические вмешательства: адреналэктомия открытая или эндоскопическая (в том числе адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов), забрюшинная лимфаденэктомия, резекция печени, резекция легкого (в том числе видеоассистированная атипичная резекция легкого), медиастинальная лимфаденэктомия (в том числе медиастинальная лимфаденэктомия с использованием видеоэндоскопических технологий), удаление новообразования мягких тканей, удаление костного метастаза, микрохирургическое удаление новообразований головного мозга и др.

По данным ретроспективных серий наблюдений и систематизированного обзора публикаций, удаление солитарных и единичных метастазов существенно увеличивает выживаемость по сравнению с историческим контролем и улучшает качество жизни пациентов с ПКР [131–134].

Показания: ПКР с солитарными или единичными (≤2) метастазами любой локализации, которые могут быть радикально удалены одномоментно или последовательно с первичной опухолью. У отобранных пациентов с диссеминированным ПКР с симптомными метастазами в кости или головной мозг допустимо удаление метастазов данных локализаций с паллиативной целью.

Основная цель: удаление всех определяемых опухолевых очагов, вторичная – улучшение качества жизни.

Удаление костных метастазов выполняется для коррекции и предотвращения патологических переломов, сохранения двигательной активности, устранения болей, ликвидации компрессии спинного мозга при метастазах в позвоночник. Удаление метастазов из головного мозга сопровождается практически полным симптоматическим выздоровлением и значимым улучшением качества жизни.
 

• У отобранных пациентов с генерализованным ПКР с симптомными метастазами в кости или головной мозг рекомендуется удаление метастазов данных локализаций с паллиативной целью [135–138].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 3).
 

2. Альтернативы хирургическому лечению первичной опухоли у пациентов с почечно-клеточным раком

2.1. Динамическое (активное) наблюдение

• Рекомендуется динамическое (активное) наблюдение ПКР стадии cТ1aN0M0 у отдельных пациентов старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни <5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском [139–146].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий (доказательная база): в популяционных исследованиях продемонстрировано достоверное увеличение опухолевоспецифической выживаемости у пациентов с ПКР, подвергнутых хирургическому лечению, по сравнению с нехирургическим [141, 142]. Однако у пациентов старше 75 лет удаление опухоли не было ассоциировано с преимуществом СВ [143–145]. В 1 популяционном исследовании группа пациентов, находившихся под динамическим наблюдением, была старше, имела бóльшую частоту сопутствующих заболеваний, ассоциированных с потенциальным уменьшением функциональной переносимости хирургического вмешательства, по сравнению с оперированными пациентами. Летальность, не обусловленная ПКР, была достоверно выше у пациентов, не получавших хирургического лечения, чем у оперированных [142].

Динамическое наблюдение за пациентами с малыми опухолями почек продемонстрировало низкий темп увеличения новообразований и невысокую частоту метастазирования (1−2 %). При среднесрочном наблюдении не отмечено достоверных различий в показателях ОВ между оперированными и находящимися под динамическим наблюдением пациентами. Не зарегистрировано значимого отрицательного влияния динамического наблюдения на частоту и степень тяжести депрессий и тревожности пациентов [146].

Показания к динамическому наблюдению: ПКР cТ1aN0M0 у пациентов старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни <5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском.

Цель: избежать выполнения хирургического вмешательства и ассоциированных с ним рисков осложнений и смерти у пациентов, для которых ПКР cТ1aN0M0 является клинически незначимым.

Принципы: динамическое наблюдение подразумевает регулярную (1 раз в 12 мес) оценку размеров опухоли почки с помощью одного и того же метода визуализации. Отсутствие изменений позволяет продолжать динамическое наблюдение; рост опухоли является показанием к хирургическому лечению.
 

2.2. Выжидательная тактика

• Рекомендуется выжидательная тактика при операбельном клинически локализованном или местно-распространенном ПКР стадии сТ1-Т4N0-1M0 у пациентов, имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, ассоциированные с крайне высоким операционным риском [147].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий (доказательная база): исследований, касающихся оценки результатов применения выжидательной тактики при ПКР, нет. Можно предположить, что они могут перекликаться с данными, касающимися динамического наблюдения у пациентов старше 75 лет.

Показания: операбельный клинически локализованный или местно-распространенный ПКР стадий сТ1-Т4N0-1M0 у пациентов, имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, ассоциированные с крайне высоким операционным риском.

Цель: избежать выполнения хирургического вмешательства и ассоциированных с ним рисков осложнений и смерти у пациентов, не имеющих жизнеугрожающих осложнений ПКР.

Принципы: после первичной оценки степени распространенности ПКР и определения операционного риска проводится только контроль симптомов опухолевого процесса. Радиологическая визуализация требуется только при развитии симптомов опухоли почки, не поддающихся консервативному лечению. Хирургическое лечение выполняется только по жизненным показаниям.
 

2.3. Аблация

• Рекомендуется проведение минимально-инвазивных методов лечения (радиочастотной аблации (РЧА) или криоаблации) опухоли почек у отдельных пациентов с ПКР стадии cТ1aN0M0 в возрасте старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни <5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском [148–159].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий (доказательная база): метаанализ данных 3974 пациентов, подвергнутых аблации (РЧА или криоаблации) или РП, показал бóльшую летальность от любых причин (ОР 2,11) и от рака почки (ОР 3,84) при использовании аблативного лечения. Частота местных рецидивов и метастазирования в группах не различалась. Частота осложнений была ниже в группе аблации по сравнению с РП (13 и 17,6 % соответственно, p <0,05). РП оказалась ассоциированной с достоверно бóльшим снижением скорости клубочковой фильтрации по сравнению с аблацией [148].

В другом метаанализе продемонстрирована сопоставимая частота осложнений и снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов, подвергнутых РП и РЧА. Частота местных рецидивов была выше после РЧА, чем после хирургического лечения (ОР 1,81), а частота развития метастазов в группах оказалась одинаковой [149].

В 3 ретроспективных исследованиях сравнивали РЧА и хирургическое лечение при ПКР стадии сТ1а и не выявили различий выживаемости между группами [150–152]. В ретроспективном исследовании, сравнивавшем РЧА и РП при ПКР T1b, результаты аблативного лечения при медиане наблюдения 78 мес уступали таковым при хирургическом вмешательстве [153].

В 4 исследованиях сравнивали результаты перкутанной и лапароскопической РЧА при ПКР. Частота осложнений процедуры не зависела от доступа. В 3 исследованиях не выявлены различия в частоте рецидивов и СВ между группами [154–156], в 1 серии наблюдений отмечено увеличение частоты неполной аблации при использовании перкутанного доступа [157]. Однако в 3 сравнительных исследованиях не было обнаружено различий по рецидивам или опухолевоспецифической выживаемости.

В 2 исследованиях сравнивали РЧА и криоаблацию и не выявили различий частоты осложнений, а также ОВ, СВ и БРВ между группами; в одной серии наблюдений частота длительного местного контроля над опухолью оказалась выше после РЧА, во второй, напротив, − после криоаблации [158, 159].

Доказана техническая возможность выполнения микроволновой термоаблации, лазерной аблации и аблации фокусированной ультразвуковой волной высокой интенсивности. Эти методики являются экспериментальными и в широкой клинической практике применяться не должны.

Показания: ПКР cТ1aN0M0 у пациентов старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни <5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском.

Цель: достичь длительного локального контроля над опухолью, избежав выполнения хирургического вмешательства и ассоциированных с ним рисков осложнений и смерти.

Принципы: возможно применение РЧА и криоаблации ПКР. Другие методы аблации опухоли (микроволновая, лазерная или аблация высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком) могут применяться только в рамках клинических исследований. Аблативное лечение может осуществляться перкутанным или лапароскопическим доступом. Перед выполнением аблативной операции необходима биопсия опухоли. Контроль процедуры производится путем визуализации зоны воздействия с помощью камеры, введенной в брюшную полость, или лучевой навигации (УЗИ, КТ или МРТ). В опухоль вводятся зонды, обеспечивающие охлаждение/оттаивание при криоаблации или перегревание при РЧА.
 

• При проведении аблации опухолей почки рекомендуется использование интраоперационного УЗИ для выявления интрапаренхиматозных опухолей и/или дополнительных опухолей почек [160, 161].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

3. Лучевая терапия

• Не рекомендуется проведение стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) первичной опухоли и экстракраниальных метастазов ПКР в рутинной клинической практике вне клинических исследований [134].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: конвенционная лучевая терапия неэффективна при ПКР. Роль СТЛТ в лечении метастазов рака почки изучена недостаточно, в связи с чем рекомендуется только при метастазировании в головной мозг (см. ниже).
 

3.1. Стереотаксическая лучевая терапия у больных почечно-клеточным раком с метастазами в головной мозг

• Рекомендуется СТЛТ на область солитарных или единичных метастазов ПКР в головном мозге у пациентов без экстракраниальных метастазов или с возможностью контроля метастазов других локализаций с помощью лекарственной противоопухолевой терапии [134, 162, 163].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий (доказательная база): в исследовании, включившем 88 пациентов ПКР с метастазами в головной мозг, сравнивали СТЛТ, облучение всего головного мозга и их комбинацию. СТЛТ обеспечивала бóльшую частоту интрацеребрального контроля над опухолью и ОВ. Дополнительное облучение всего головного мозга после СТЛТ не увеличивало частоту локального контроля и 2-летнюю ОВ [162].

В другом исследовании сравнивали фракционированную СТЛТ и удаление метастазов из головного мозга с последующей его лучевой терапией. Выживаемость пациентов, получавших СТЛТ, была недостоверно выше, чем в хирургической группе; частота локального контроля в лечебных группах была одинаковой [163].

Показания: солитарные или единичные метастазы в головном мозге у пациентов без экстракраниальных метастазов или с возможностью контроля метастазов других локализаций с помощью лекарственной противоопухолевой терапии.

Цель: длительный контроль над интракраниальными метастазами и ликвидация или снижение интенсивности обусловленных ими неврологических симптомов.
 

3.2. Лучевая терапия у пациентов с почечно-клеточным раком с метастазами в кости

• Рекомендуется лучевая терапия у пациентов с генерализованным ПКР с интенсивным болевым синдромом, обусловленным костными метастазами, с целью снижения интенсивности боли и улучшения качества жизни [134, 164, 165].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарий (доказательная база): в исследовании, сравнивавшем однократное облучение (в суммарной очаговой дозе >24 Гр) и гипофракционное облучение пациентов с ПКР с метастазами в кости, отмечено достоверное увеличение 3-летней выживаемости без местного прогрессирования в группе, получившей лучевую терапию в 1 фракции [164]. В другой серии наблюдений сравнивали СТЛТ и конвенционную лучевую терапию у пациентов с метастазами ПКР в позвоночник. Выраженность болей, частота объективных ответов (ЧОО), время до снижения интенсивности болей в группах не различались [165].

Показания: интенсивные костные боли, обусловленные метастазами, у пациентов с ПКР.

Цель: снизить интенсивность болей и улучшить качество жизни.

Принципы: СТЛТ не является методом контроля над опухолью и должна быть дополнена системной противоопухолевой терапией.
 

4. Лекарственная терапия

ПКР – гетерогенная группа новообразований, исходящих из коркового слоя почки, составляющая около 90 % всех опухолей данной локализации. В настоящее время выделено несколько вариантов рака паренхимы почки, характеризующихся специфическими молекулярно-генетическими особенностями, среди которых доминирует светлоклеточный тип (сПКР) (80 %); гораздо реже встречаются несветлоклеточные варианты рака паренхимы почки (нПКР) (папиллярный (10−15 %), хромофобный (5 %) и редкие разновидности ПКР (<1 %)). Поэтому сПКР был выбран в качестве основного объекта для изучения особенностей туморогенеза и поиска потенциальных мишеней для системного противоопухолевого лечения.

Поиск эффективных режимов терапии ПКР долго был безрезультатным в связи с химиорезистентностью данной опухоли, обусловленной гиперэкспрессией белка множественной лекарственной устойчивости. Рак паренхимы почки – иммуногенная опухоль, и до 2005 г. стандартным подходом к лечению неоперабельных местно-распространенных и диссеминированных форм заболевания являлась цитокиновая иммунотерапия (интерферон альфа-2b** (ИФН-α**), интерлейкин-2), ассоциированная с низкой ЧОО и короткой беспрогрессивной выживаемостью (БПВ) [166]. Популяция пациентов с ПКР прогностически разнородна. По данным MSKCC прогноз пациентов, получающих цитокиновую терапию, определяется количеством независимых факторов риска ОВ (соматический статус, время от диагноза до лечения, уровни гемоглобина, лактатдегидрогеназы и скорректированного по альбумину кальция), и все пациенты могут быть разделены на группы хорошего (0 факторов), промежуточного (1−2 фактора) и плохого (>2) прогноза [14].

Изучение специфики путей внутриклеточной передачи сигнала при сПКР позволило разработать антитела к VEGF (бевацизумаб**) и тирозинкиназным доменам рецепторов VEGF и других ростовых факторов (TKI) (сунитиниб**, пазопаниб**, сорафениб**, акситиниб**, ленватиниб**, кабозантиниб**), а также препараты, ингибирующие mTOR (темсиролимус, эверолимус**), которые начали входить в стандарты лечения распространенного сПКР с 2005 г. Анализ данных 645 получавших таргетную терапию пациентов, проведенный IMDC, позволил разработать прогностическую шкалу, основанную на наличии и количестве факторов риска ОВ (уровни гемоглобина, скорректированного по альбумину кальция, нейтрофилов и тромбоцитов, соматический статус и время от диагноза до лечения). Пациенты, не имеющие (0) факторов риска, относятся к группе хорошего, 1−2 фактора – промежуточного и >2 факторов – плохого прогноза [15]. В настоящее время именно данная классификация является одним из основных критериев выбора лечебной тактики.

Дальнейшие исследования привели к разработке эффективных режимов, основанных на иммуноонкологических препаратах, способных точечно блокировать межклеточную передачу противоиммуногенного сигнала (ингибировать рецептор программируемой клеточной смерти 1-го типа (PD-1) (ниволумаб**, пембролизумаб**) или его лиганд 1-го типа (PD-L1) (авелумаб**) и CTLA-4 (ипилимумаб**)).

Результаты последних исследований, продемонстрировавших увеличение ОВ больных сПКР, получавших новые режимы терапии, по сравнению с предшествующим стандартом привели к коренному пересмотру клинических рекомендаций.
 

4.1. Лекарственные препараты с доказанной эффективностью у пациентов с почечно-клеточным раком, зарегистрированные на территории Российской Федерации, и режимы их дозирования

Рекомендации по назначению и применению указанных ниже лекарственных препаратов представлены в подразделе 4.2.

1. Антиангиогенные препараты

a. Моноклональные антитела (антитела к VEGF)

i. Бевацизумаб**

Бевацизумаб** − гуманизированные антитела, связывающие изоформы VEGF-A. Доза #бевацизумаба** 10 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 нед. Препарат назначается в сочетании с ИФН-α** с постепенной эскалацией дозы последнего от 3 млн ЕД 3 раза в нед подкожно в течение 1-й недели терапии, до 6 млн ЕД 3 раза в нед подкожно в течение 2-й недели терапии и до 9 млн ЕД 3 раза в нед подкожно в течение 3-й и последующих нед терапии. При плохой переносимости ИФН-α** разовая доза его может быть снижена до 6 млн ЕД или 3 млн ЕД.

b. Ингибиторы протеинкиназы (мультикиназные ингибиторы)

i. Сорафениб**

Сорафениб** – пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий активность серин-треониновой киназы Raf-1, B-Raf, рецепторов VEGF 2-го типа (VEGFR2) и PDGF (PDGFR), FMS-подобной тирозинкиназы-3 и c-KIT. Препарат назначается в монорежиме, суточная доза составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Она назначается в 2 приема (2 таблетки 2 раза в сутки). При необходимости доза препарата может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.

ii. Сунитиниб**

Сунитиниб** – пероральный мультикиназный ингибитор ростовых факторов PDGFR, VEGFR, с-KIT и FMS-подобной тирозинкиназы 3, обладающий противоопухолевой и антиангиогенной активностью. Препарат назначается в монорежиме, его доза составляет 50 мг/сут в течение 4 нед с последующим перерывом в течение 2 нед (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет 6 нед. При необходимости доза препарата может быть снижена на 12,5 мг, до 37,5 мг/сут. У пациентов с плохой индивидуальной переносимостью режима 4/2 допустимо назначение сунитиниба** в дозе 50 мг/сут в течение 2 нед с последующим перерывом в течение 1 нед (режим 2/1).

iii. Пазопаниб**

Пазопаниб** − пероральный селективный ингибитор тирозинкиназ, VEGFR, PDGFR и c-KIT. Препарат назначается в монорежиме, его доза составляет 800 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг и минимальная суточная доза не должна быть ниже 400 мг.

iv. Акситиниб**

Акситиниб** – пероральный высокоаффинный ингибитор тирозинкиназ, блокирующий VEGFR1–3. Препарат назначается в монорежиме или в комбинации с ингибиторами PD(L)-1 (пембролизумаб** 200 мг 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед или #авелумаб** 10 мг/кг или авелумаб** 800 мг 1 раз в 2 нед). Как при назначении монотерапии акситинибом**, так и при использовании комбинаций на основе данного препарата начальная доза акситиниба** составляет 5 мг 2 раза в сутки с интервалом между приемами 12 ч. Пациентам, переносящим препарат в начальной дозе (5 мг 2 раза в сутки) без развития нежелательных явлений (НЯ) выше II степени тяжести согласно Общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) в течение 2 последовательных недель, при условии, что артериальное давление не превышает 150/90 мм рт. ст. и нет необходимости в приеме стандартной гипотензивной терапии, возможно повышение дозы до 7 мг 2 раза в сутки. Затем с использованием тех же критериев пациентам, переносящим акситиниб** в дозе 7 мг 2 раза в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата до максимальной ‒ 10 мг 2 раза в сутки. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба** до 3 мг 2 раза в сутки, затем – до 2 мг 2 раза в сутки.

v. Ленватиниб**

Ленватиниб** – пероральный мультикиназный ингибитор FGFR1–4, VEGFR1–3, PDGFR-α, а также рецепторов RET, KIT. Суточная доза ленватиниба** зависит от состава назначаемой комбинации.

В комбинации с эверолимусом** 5 мг/сут суточная доза ленватиниба** составляет 18 мг (1 капсула 10 мг и 2 капсулы 4 мг) 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 4 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 18 мг, а минимальная суточная доза не должна быть ниже 10 мг.

В комбинации с пембролизумабом** 200 мг 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед суточная доза ленватиниба** составляет 20 мг (2 капсулы 10 мг) 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 4 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 20 мг, а минимальная суточная доза не должна быть ниже 10 мг.

vi. Кабозантиниб**

Кабозантиниб** – пероральный мультикиназный ингибитор VEGFR1–3, AXL, MET (рецептор фактора роста гепатоцитов), а также RET, рецепторов факторов роста стволовых клеток KIT, FLT3, ROS1, MER, TYRO3, TRKB и TIE-2. При назначении монотерапии кабозантинибом** суточная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 20 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг и минимальная суточная доза не должна быть ниже 20 мг.

При назначении в комбинации с ниволумабом** 240 мг 1 раз в 2 нед или 480 мг 1 раз в 4 нед суточная доза кабозантиниба** составляет 40 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза препарата может быть уменьшена до 20 мг.

2. Селективные иммунодепрессанты, ингибирующие mTOR

a. Эверолимус**

Эверолимус** – пероральный ингибитор mTOR, блокирующий белковый комплекс TORC-1. Препарат назначается как в монорежиме, так и в комбинации с ленватинибом**. Рекомендуемая доза для монотерапии составляет 10 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза препарата может быть снижена до 5 мг/сут.

В комбинации с ленватинибом** эверолимус** назначается в дозе 5 мг/сут. Редукция дозы не предусмотрена.

b. Темсиролимус

Темсиролимус – ингибитор mTOR, блокирующий белковый комплекс TORC-1. Доза темсиролимуса − 25 мг в/в капельно в течение 30–60 мин 1 раз в нед. При необходимости доза препарата может быть снижена на 5 мг в нед.

3. Иммуномодуляторы

a. Иммуностимуляторы: интерфероны

i. ИФН-α**

ИФН-α** – провоспалительный цитокин, назначается в комбинации с #бевацизумабом**. ИФН-α** назначается в стартовой дозе 3 млн ЕД 3 раза в нед подкожно в течение 1-й недели терапии. При отсутствии тяжелых НЯ доза повышается до 6 млн ЕД 3 раза в нед подкожно в течение 2-й недели терапии и до 9 млн ЕД 3 раза в нед подкожно в течение 3-й и последующих недели терапии. При плохой переносимости ИФН-α** разовая доза препарата может быть снижена до 6 млн ЕД или 3 млн ЕД.

b. Ингибиторы PD-1

i. Ниволумаб**

Ниволумаб** – моноклональное антитело к PD-1. Препарат может назначаться в монорежиме или в составе комбинаций с ипилимумабом** или кабозантинибом**.

В качестве монотерапии ниволумаб** вводится в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 нед или 480 мг каждые 4 нед в/в в виде 30-минутной или 60-минутной инфузии.

В комбинации с ипилимумабом** ниволумаб** вводится в дозе 3 мг/кг с последующим введением ипилимумаба** в дозе 1 мг/кг в тот же день в виде 30-минутной в/в инфузии, каждые 3 нед, всего 4 введения. Далее проводится монотерапия препаратом ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг – 1-е введение через 3 нед после последнего совместного введения, далее каждые 2 нед или в дозе 480 мг – 1-е введение через 6 нед после последнего совместного введения, далее каждые 4 нед.

В комбинации с кабозантинибом** 40 мг/сут ниволумаб** назначается в дозе 240 мг каждые 2 нед или 480 мг каждые 4 нед в/в капельно.

Редукция дозы ниволумаба** не предусмотрена.

ii. Пембролизумаб**

Пембролизумаб** – моноклональное антитело к PD-1. Препарат может использоваться в составе комбинаций с #акситинибом** (5 мг 2 раза в сутки) или ленватинибом** (20 мг/сут).  Пембролизумаб** назначается в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед. Редукция дозы пембролизумаба** не предусмотрена.

c. Ингибиторы PD-L1

i. Авелумаб**

Авелумаб** – человеческий иммуноглобулин G1 (IgGl), моноклональное антитело, направленное против PD-L1. Препарат назначается в дозе 800 мг в/в капельно в течение 1 ч 1 раз в 2 нед или в эквивалентной дозировке согласно инструкции по применению в комбинации с #акситинибом** 5 мг 2 раза в сутки перорально. Редукция дозы авелумаба** не предусмотрена.

d. Ингибиторы CTLA-4

i. Ипилимумаб**

Ипилимумаб** – моноклональное тело к CTLA-4. Рекомендуемая доза ипилимумаба** − 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 3 нед, 4 введения. Назначается в комбинации с ниволумабом** в дозе 3 мг/кг или #ниволумабом**  240 мг 1 раз в 3 нед в/в капельно, 4 введения. Далее проводится монотерапия препаратом ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг – 1-е введение через 3 нед после последнего совместного введения, далее каждые 2 нед или в дозе 480 мг – 1-е введение через 6 нед после последнего совместного введения, далее каждые 4 нед. Редукция дозы ипилимумаба** не предусмотрена.
 

4.2. Принципы назначения лекарственной терапии у пациентов с почечно-клеточным раком

4.2.1. Неоадъювантная системная терапия

• Неоадъювантная системная терапия ПКР не рекомендуется к применению в рутинной клинической практике вне клинических исследований в связи с тем, что в настоящее время отсутствуют рандомизированные клинические исследования по данному вопросу [167−169].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: (доказательная база): неоадъювантная таргетная терапия при клинически локализованном и местно-распространенном ПКР направлена на уменьшение размеров первичной опухоли для увеличения шансов выполнить органосохраняющее вмешательство или радикально удалить почку с опухолью. В ряде серий наблюдений и рандомизированных исследованиях продемонстрировано уменьшение размеров опухолевых узлов на фоне неоадъювантного лечения TKI [168, 169]. Однако группы пациентов, получавших таргетную терапию до операции, малы, а клинические исследования включали небольшое число больных и относились ко II фазе испытаний. Ингибиторы иммунных контрольных точек в неоадъювантном режиме не изучены. Для подтверждения эффективности и безопасности данной лечебной тактики необходимы крупные рандомизированные исследования.
 

4.2.2. Адъювантная системная терапия

• Адъювантная системная терапия ПКР не рекомендуется к применению в рутинной клинической практике [170−177].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий (доказательная база): проведение адъювантной терапии цитокинами пациентам после РН не способствует улучшению их выживаемости. Адъювантная терапия #ИФН-α** у радикально оперированных пациентов с неметастатическим ПКР не оказывала влияния на БРВ и ОВ по данным 2 рандомизированных исследований [172, 173]. Целесообразность проведения адъювантной терапии таргетными препаратами изучали в нескольких рандомизированных исследованиях, однако ни в одном из них не было продемонстрировано преимуществ как в ОВ, так и в БПВ. Только в 1 из 4 рандомизированных исследований, сравнивавших адъювантную терапию TKI и наблюдение, была достигнута первичная цель. В исследовании S-TRAC продемонстрировано достоверное увеличение БРВ у радикально оперированных пациентов с ПКР группы высокого риска прогрессирования, получавших адъювантную терапию сунитинибом**, по сравнению с плацебо [174]. Однако ранее опубликованное исследование ASSURE не подтвердило увеличение БРВ и ОВ при использовании адъювантной терапии сунитинибом** или сорафенибом** по сравнению с плацебо [175]. Коренные различия данных 2 рандомизированных исследований, а также отрицательные результаты рандомизированных исследований пазопаниба** и акситиниба** в адъювантном режиме наряду с отсутствием преимуществ ОВ во всех исследованиях и высокой частотой НЯ, ассоциированных с терапией сунитинибом**, ставят под сомнение целесообразность и безопасность использования адъювантной антиангиогенной терапии [176, 177].
 

4.2.3. Системная терапия местно-распространенного неоперабельного и генерализованного почечно-клеточного рака

4.2.3.1. Результаты исследований системной противоопухолевой терапии, обосновывающие выбор лечебного режима у пациентов с почечно-клеточным раком

Исследования терапии 1-й линии

В 2 рандомизированных исследованиях III фазы, сравнивавших комбинацию #бевацизумаба** и ИФН-α** с монотерапией ИФН-α** в 1-й линии терапии распространенного сПКР у пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC, перенесших нефрэктомию, было продемонстрировано преимущество БПВ в группе комбинированного лечения (8,4 мес против 4,9 мес и 10,4 мес против 5,5 мес соответственно) [178, 179]. Однако ни в одном протоколе достоверного различия в показателях ОВ между группами отмечено не было. Терапия бевацизумабом** была ассоциирована с развитием НЯ, свойственных антиангиогенным препаратам, таких как слабость (76 %) и АГ (13 %). Специфичным для бевацизумаба** НЯ оказалась протеинурия (22 %) [179].

В исследовании III фазы, сравнивавшем сунитиниб** и ИФН-α** в 1-й линии терапии диссеминированного сПКР у пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC после удаления первичной опухоли, было продемонстрировано достоверное преимущество сунитиниба** в отношении времени до прогрессирования (11 и 5 мес соответственно; p <0,000 001). Показатели ОВ в группах не достигли статистически значимых различий (26,4 и 21,8 мес соответственно; p = 0,05). Помимо АГ (24 %), диареи (53 %) и ладонно-подошвенного синдрома (20 %) терапия сунитинибом** оказалась ассоциирована с несколько бóльшим риском развития гематологической токсичности, чем при использовании другой антиангиогенной терапии (нейтропения – 37 %) [180].

Пазопаниб** сравнивали с плацебо в рандомизированном исследовании III фазы, включившем пациентов с распространенным сПКР групп промежуточного и хорошего прогноза MSKCC, перенесших нефрэктомию с терапией #ИФН-α** или без нее. В группе пазопаниба** было достигнуто достоверное преимущество БПВ по сравнению с группой плацебо как у пациентов, ранее не получавших терапии (11,1 и 2,8 мес соответственно), так и у пациентов с опухолями, резистентными к цитокинам (9,2 и 4,2 мес соответственно) [181]. Назначение пазопаниба** не увеличивало ОВ. Терапия пазопанибом** была ассоциирована с развитием характерных для TKI НЯ, таких как диарея (63 %), слабость (55 %) и АГ (46 %). Специфичным НЯ, ассоциированным с терапией пазопанибом**, являлась печеночная токсичность (элевация активности аланинаминотрансферазы – 31 %) [182].

Темсиролимус изучали в рандомизированном исследовании III фазы в 1-й линии терапии пациентов с распространенным, преимущественно сПКР, группы плохого прогноза, перенесших нефрэктомию. Пациентов рандомизировали в 3 группы, получавшие темсиролимус, #ИФН-α** или их комбинацию. В группе пациентов, получавших только темсиролимус, БПВ была выше по сравнению с пациентами, получавшими #ИФН-α** или комбинацию препаратов (5,5, 3,1 и 4,7 мес соответственно). Монотерапия темсиролимусом также обеспечивала преимущество ОВ по сравнению с #ИФН-α** и комбинированной терапией (10,9, 7,3 и 8,4 мес соответственно). Терапия темсиролимусом была ассоциирована с развитием ряда НЯ, характерных для ингибиторов mTOR, таких как стоматит (20 %), инфекция (27 %) и пульмониты (2 %); среди специфических лабораторных отклонений следует отметить анемию (45 %), гипергликемию (27 %) и гиперлипидемию (24 %) [183]. Открытое рандомизированное клиническое исследование II фазы CABOSUN (n = 157) было направлено на изучение сравнительной эффективности и безопасности кабозантиниба** и сунитиниба** в 1-й линии терапии диссеминированного сПКР у пациентов групп плохого и промежуточного прогноза IMDC. Кабозантиниб** достоверно увеличивал БПВ по сравнению с сунитинибом** (8,6 мес против 5,3 мес соответственно). ЧОО достигла 20 % в группе кабозантиниба** и 9 % в группе сунитиниба**. Все подтвержденные объективные ответы были частичными. При медиане наблюдения 30,8 мес медиана ОВ достоверно не различалась между группами, хотя оказалась несколько выше в группе кабозантиниба** по сравнению с сунитинибом** (26,6 мес против 21,2 мес соответственно). Частота НЯ III−IV степеней тяжести была сопоставима между группами кабозантиниба** и сунитиниба** (68 и 65 % соответственно). Редукция дозы кабозантиниба** (58 %) требовалась чаще, чем дозы сунитиниба** (49 %), однако отмена лечения вследствие тяжелой токсичности была показана равной доле пациентов в обеих группах (21 и 22 % соответственно) [184].

Ниволумаб** в комбинации с ипилимумабом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 214, первичными целями которого являлись ОВ, БПВ и ЧОО у пациентов групп промежуточного и плохого прогноза IMDC. У данной категории больных при медиане наблюдения 48 мес комбинированная иммунотерапия продемонстрировала достоверное преимущество ОВ (медиана 48,1 и 26,6 мес соответственно), БПВ (медиана 11,2 и 8,3 мес соответственно) и ЧОО (42 и 27 %, включая полный ответ у 10,4 и 1,4 % больных соответственно) по сравнению с группой контроля. У подгруппы больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли комбинация обеспечивала значимое преимущество ОВ (р = 0,0004) и БПВ (р = 0,0093) по сравнению с сунитинибом** [185]. НЯ, ассоциированные с комбинированной иммунотерапией или монотерапией сунитинибом**, были зарегистрированы у 94 и 97,4 %, достигли III−IV степеней тяжести у 48 и 64 %, являлись поводом для отмены лечения у 22 и 12 % и были сочетаны с причиной смерти 8 и 4 пациентов соответственно [186].

Пембролизумаб** в комбинации с #акситинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-426. Комбинированная терапия обеспечивала убедительное преимущество ОВ (медиана 45,7 и 40,1 мес соответственно; р <0,001), БПВ (медиана 15,7 и 11,1 мес соответственно; р <0,0001) по сравнению с сунитинибом**. Различия выживаемости достигли статистической значимости в группах промежуточного и плохого прогноза. ЧОО в группе пембролизумаба** с #акситинибом** оказалась значимо выше, чем в группе контроля (60,4 и 39,6 %, включая полный ответ у 10,0 и 3,5 % больных соответственно). У подгруппы больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли комбинация по сравнению с сунитинибом** обеспечивала значимое преимущество ЧОО (58,8 и 31,5 %), БПВ (медиана не достигнута и 8,4 мес), но не ОВ. НЯ регистрировали в группах комбинации и сунитиниба** с одинаковой частотой (96,3 и 97,6 % соответственно), включая НЯ III−V степеней тяжести (62,9 и 58,1 % соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ, ассоциированными с терапией пембролизумабом** и #акситинибом**, являлись АГ, элевация активности трансаминаз и диарея [187].

Авелумаб** в комбинации с #акситинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы JAVELIN Renal 101. Первичными целями являлись БПВ и ОВ у больных с PD-L1-позитивными опухолями (PD-L1+), вторичными – БПВ и ОВ у всех пациентов. По данным промежуточного анализа комбинированная терапия обеспечивала значимое преимущество БПВ как у больных с опухолями PD-L1+ (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,48–0,79), так и во всей популяции исследования (медиана БПВ 13,8 и 8,4 мес соответственно; ОР 0,69; p = 0,0002). При медиане наблюдения 19 мес частота смертей составила 27 %, и данные по ОВ являются незрелыми. ЧОО в группе комбинации достигла 51,4 %, что превышает 25,7 % в группе сунитиниба**. У больных с саркоматоидным компонентом в опухоли авелумаб** с #акситинибом** по сравнению с сунитинибом** значимо увеличивали БПВ и ЧОО [188]. Наиболее частыми НЯ у больных, получавших авелумаб** с #акситинибом**, являлись диарея (62 %), слабость (53 %), гипертензия (50%), костно-мышечная боль (40 %), тошнота (34 %), мукозиты (34 %), ладонно-подошвенный синдром (33 %) и дисфония (31 %). Чаще всего III–IV степеней тяжести достигали АГ (26 %) гепатотоксичность (9 %) и диарея (8 %) [189].

Пембролизумаб** в комбинации с ленватинибом** и ленватиниб** в комбинации с эверолимусом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рандомизированном исследовании III фазы KEYNOTE-581/CLEAR. Первичной целью исследования являлась БПВ, вторичными – ОВ и ЧОО. БПВ была значимо выше в группе больных, получавших пембролизумаб** c ленватинибом**, по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (медиана 23,9 и 9,2 мес соответственно; р <0.001), а также в группе больных, получавших ленватиниб** в комбинации с эверолимусом**, по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (медиана 14,7 и 9,2 мес соответственно; р <0.001). ОВ оказалась выше при использовании пембролизумаба** c ленватинибом** по сравнению с назначением сунитиниба** (р = 0,005); различия результатов между группами ленватиниба** с эверолимусом** и сунитиниба** не достигли статистической значимости (р = 0,30). ЧОО была значимо выше у больных, получавших комбинации пембролизумаба** c ленватинибом** (71 %) и ленватиниба** с эверолимусом** (53,5 %), по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб** (36,1 %) (р <0,0001 для всех). Наиболее частыми НЯ у больных, получавших пембролизумаб** c ленватинибом**, являлись диарея (61,4 %), гипертензия (55,4 %), гипотиреоз (47,2 %), снижение аппетита (40,3 %), слабость (40,1 %) и тошнота (35,8 %). НЯ достигли III степени тяжести и выше у 82,4 % пациентов данной группы [190].

Ниволумаб** в комбинации с кабозантинибом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы CheckMate 9ER, первичной конечной точкой которого являлась БПВ, вторичными – ОВ и ЧОО. При медиане наблюдения 18,1 мес медиана БПВ составила 16,6 мес в группе комбинации и 8,3 мес в группе сунитиниба** (р <0,001); 12-месячная ОВ достигла 85,7 и 75,6 % соответственно (р = 0,001). Объективный ответ был зарегистрирован у 55,7 % больных, получавших ниволумаб** с кабозантинибом**, и у 27,1 % пациентов, которым назначалcя сунитиниб** (р <0,001). У больных с саркоматоидным компонентом в опухоли ниволумаб** с кабозантинибом** по сравнению с сунитинибом** значимо увеличивали ОВ, БПВ и ЧОО. НЯ III степени тяжести и выше отмечены у 75,3 % больных в группе комбинации. Наиболее распространенными видами токсичности, ассоциированными с терапией ниволумабом** с кабозантинибом**, являлись диарея (57 %), ладонно-подошвенный синдром (38 %), гипотиреоз (33 %), АГ (30 %) и слабость (27 %); самыми частыми тяжелыми НЯ – АГ (11 %), ладонно-подошвенный синдром (8 %) и диарея (6 %) [191].
 

Исследования 2-й линии терапии

Пазопаниб** и сорафениб** продемонстрировали преимущество БПВ по сравнению с плацебо в рандомизированных исследованиях III фазы, сунитиниб** – в исследовании II фазы [181, 192, 193].

В исследовании III фазы сравнивали эффективность применения сорафениба** и плацебо после прогрессирования, отмеченного на фоне проведения предшествующей системной иммунотерапии. БПВ в группе сорафениба** оказалась достоверно выше, чем в группе плацебо (5,5 и 2,8 мес соответственно), что транслировалось в статистически незначимое увеличение ОВ (17,8 и 14,3 мес соответственно). Сорафениб** чаще, чем другие антиангиогенные препараты, вызывал развитие кожной токсичности (ладонно-подошвенный синдром – 33 %, сыпь – 28 %, алопеция – 27 %) [192].

Эверолимус** сравнивали с плацебо во 2-й и последующих линиях терапии сПКР, резистентного к предшествующему антиангиогенному лечению, в рандомизированном исследовании III фазы RECORD-1. Эверолимус** продемонстрировал преимущество БПВ по сравнению с плацебо (4,9 и 1,9 мес соответственно) во всех подгруппах пациентов независимо от количества линий и вида предшествующей терапии, но не влиял на ОВ. Специфическими НЯ на фоне терапии эверолимусом** являлись стоматит (42 %), инфекция (13 %), пульмонит (14 %) и такие лабораторные отклонения, как гипергликемия (8 %) и гиперлипидемия (18 %) [194].

В рандомизированном исследовании III фазы AXIS акситиниб** обеспечивал значимо бóльшую БПВ, чем сорафениб**, у пациентов, ранее получавших #ИФН-α** (12,1 и 6,5 мес соответственно) и сунитиниб** (6,7 и 4,7 мес соответственно), не давая достоверного выигрыша у немногочисленных пациентов, которым ранее назначались #бевацизумаб** с ИФН-α** и темсиролимус. Акситиниб** чаще всего вызывал развитие таких НЯ, как АГ (40 %), диарея (55 %), слабость (39 %); отмечена возможность кумулятивной токсичности последовательной терапии TKI [195].

В исследовании III фазы METEOR, включившем больных распространенным ПКР, прогрессирующим на фоне или после 1 и более линий VEGF-таргетной терапии, кабозантиниб** сравнивали с эверолимусом**. ЧОО в группах кабозантиниба** и эверолимуса** составила 17 и 3 % соответственно. Кабозантиниб** продемонстрировал убедительное увеличение БПВ (7,4 и 3,8 мес соответственно; р <0,0001), которое транслировалось в преимущество ОВ (21,4 и 16,5 мес соответственно; р <0,001). Частота НЯ в группах кабозантиниба** и эверолимуса** не различалась (100 и 99 % соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ на фоне терапии кабозантинибом** были АГ (15 %), диарея (13 %) и слабость (11 %); редукция дозы кабозантиниба** потребовалась в 60 %, прекращение лечения из-за НЯ – в 9,1 % случаев [196].

Рандомизированное исследование II фазы 205 включило 153 пациентов со сПКР, прогрессирующим после 1 линии антиангиогенной терапии, рандомизированных в 3 лечебных группы, в которых назначали ленватиниб**, эверолимус** или ленватиниб** в комбинации с эверолимусом**. Комбинированная таргетная терапия обеспечивала достоверное преимущество БПВ (14,6 мес) по сравнению с монотерапией ленватинибом** (7,4 мес) и эверолимусом** (5,5 мес). Различия БПВ привели к увеличению ОВ в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ленватинибом** и эверолимусом** (25,5, 19,1 и 15,4 мес соответственно). Частота НЯ на фоне комбинированной таргетной терапии составила 74,5 % при частоте осложнений III−IV степеней тяжести, достигшей 35,3 %. Профиль токсичности ленватиниба** с эверолимусом** в исследовании 205 был комбинированным и включал НЯ, свойственные как TKI, так и блокаторам mTOR [197].

Ниволумаб** сравнивали с эверолимусом** во 2-й линии терапии распространенного сПКР, резистентного к антиангиогенной терапии, в рамках рандомизированного исследования III фазы CheckMate 025. Ниволумаб** достоверно увеличивал ОВ (15,8 и 19,7 мес соответственно; р = 0,0005) и ЧОО (21,5 и 3,9 % соответственно; р <0,0001) по сравнению с эверолимусом**, не оказывая влияния на БПВ (4,6 и 4,4 мес соответственно; р = 0,11). Преимущество ОВ в группе иммунотерапии не зависело от статуса PD-L1. Наиболее частыми НЯ, ассоциированными с терапией ниволумабом**, являлись слабость (33 %), тошнота (14 %), зуд (14 %), диарея (12 %) и снижение аппетита (12 %) [198].

Наиболее распространенным вариантом нПКР является папиллярный рак 1 и 2-го типов. Лекарственная терапия нПКР не изучалась в рандомизированных исследованиях III фазы. В программах расширенного доступа было показано, что прогноз пациентов с нПКР хуже, чем у пациентов со светлоклеточными опухолями.

В рандомизированном исследовании II фазы SWOG 1500, сравнивавшем три MET-ингибитора, включая кабозантиниб**, с сунитинибом** при папиллярном ПКР, только кабозантиниб** продемонстрировал значимое преимущество в показателях БПВ по сравнению с сунитинибом** (9,2 и 5,6 мес соответственно; р = 0,02) [199].

Пембролизумаб** показал умеренную эффективность при нПКР в когорте В исследования II фазы KEYNOTE-427, включившем 165 больных (папиллярным ПКР – 71,5 %, хромофобным ПКР – 12,7 % и неклассифицируемым ПКР – 15,8 %). ЧОО у всех пациентов составила 26,7 %, медиана длительности ответа – 29,0 мес. ЧОО у пациентов с папиллярным ПКР достигла 28,8 %, хромофобным ПКР – 9,5 % и неклассифицируемым ПКР – 30,8 %. Медиана БПВ всех больных равнялась 4,2 мес, ОВ – 28,9 мес [200].

Ниволумаб** в комбинации с ипилимумабом** изучались при нПКР в когорте 2 исследования II фазы CheckMate 920, включившей 50 больных (неклассифицируемым ПКР – 42,3 %, папиллярным ПКР – 34,6 %, хромофобным ПКР – 13,5 %, другими вариантами нПКР – 9,6 %). ЧОО у всех пациентов составила 19,6 %, медиана БПВ – 3,7 мес, медиана ОВ – 21,2 мес [201].

Имеются данные об эффективности темсиролимуса, эверолимуса**, сунитиниба** и сорафениба** при нПКР [183, 202−204]. В исследовании RAPTOR медиана БПВ у пациентов с папиллярным ПКР 1 и 2-го типов, получавших эверолимус**, составила 3,7 мес [205]. В рандомизированном исследовании II фазы ESPN (n = 73), сравнивавшем эверолимус** и сунитиниб** при нПКР, медиана БПВ в группах составила 4,1 и 6,1 мес соответственно (p >0,05). На основании результатов систематического анализа, включившего данные исследований ESPN, RECORD-3 и ASPEN, сунитиниб** и − в меньшей степени – эверолимус** могут являться допустимыми опциями для лечения этой группы пациентов [206].

Результаты ключевых исследований, определяющих алгоритм выбора терапии у больных ПКР, консолидированы в табл. 3.

Таблица 3. Результаты ключевых исследований лекарственной терапии при ПКР

4.2.3.2. Алгоритм выбора режима лекарственной терапии у пациентов с местно-распространенным неоперабельным и генерализованным почечно-клеточным раком
 

• В 1-й линии терапии сПКР группы хорошего прогноза IMDC рекомендуется предпочтительное назначение:

o комбинации пембролизумаба** с #акситинибом** (пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед в комбинации с #акситинибом** 5 мг 2 раза в сутки перорально ежедневно) [187,249] или

Для пембролизумаба** 200 мг: Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

Для пембролизумаба** 400 мг: Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств –4).

o комбинации авелумаба** с #акситинибом** [189] (#авелумаб** в дозе 10 мг/кг или авелумаб** 800 мг в/в капельно в течение 1 ч 1 раз в 2 нед, #акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально) [189, 254] или

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации пембролизумаба** с ленватинибом** (пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед в комбинации с ленватинибом** 20 мг/сут перорально ежедневно) [190,250] или

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации ниволумаба** с кабозантинибом** (#ниволумаб** в дозе 240 мг в/в капельно 1 раз в 2 нед или 480 мг 1 раз в 4 нед в комбинации с кабозантинибом** 40 мг в сутки перорально ежедневно) [191,251].

Для ниволумаба** 240 мг: Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

Для ниволумаба** 480 мг: Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• В качестве альтернативы в 1-й линии терапии сПКР группы хорошего прогноза IMDC рекомендуется назначение:

o  монотерапии пазопанибом** (пазопаниб** 800 мг/сут перорально ежедневно) [181, 182, 207, 208] или

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

o  монотерапии сунитинибом** (сунитиниб** 50 мг/сут перорально ежедневно в течение 4 нед с интервалом между циклами 2 нед) [180, 208].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В 1-й линии терапии сПКР групп промежуточного и плохого прогноза IMDC рекомендуется предпочтительное назначение:

o комбинации ниволумаба** с ипилимумабом** (ниволумаб** 3 мг/кг или #ниволумаб 240 мг в/в капельно и ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 3 нед; Далее проводится монотерапия препаратом ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг – 1-е введение через 3 нед после последнего совместного введения, далее каждые 2 нед или в дозе 480 мг – 1-е введение через 6 нед после последнего совместного введения, далее каждые 4 нед  [186, 209, 210, 255] или

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

o  комбинации пембролизумаба** с #акситинибом** (пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед, #акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально ежедневно) [187, 209, 210, 249] или

Для пембролизумаба**  200 мг: Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

Для пембролизумаба**  400 мг: Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств –4).

o комбинации пембролизумаба** с ленватинибом** (пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед в комбинации с ленватинибом** 20 мг/сут перорально ежедневно) [190, 249] или

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации ниволумаба** с кабозантинибом** (ниволумаб** в дозе 240 мг в/в капельно 1 раз в 2 нед или 480 мг 1 раз в 4 нед в комбинации с кабозантинибом** 40 мг/сут перорально ежедневно) [191, 251].

Для ниволумаба** 240 мг: Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

Для ниволумаба** 480 мг: Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• В качестве альтернативы в 1-й линии терапии сПКР в группах промежуточного и плохого прогноза IMDC рекомендуется назначение:

o комбинации авелумаба** с #акситинибом** (#авелумаб** в дозе 10 мг/кг или авелумаб** 800 мг в/в капельно в течение 1 ч 1 раз в 2 нед, #акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально) [189, 254] или

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

o монотерапии кабозантинибом** (кабозантиниб** 60 мг/сут перорально ежедневно) [184, 209, 211].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

В 1-й линии терапии ПКР с саркоматоидной дифференцировкой пациентам групп промежуточного и плохого прогноза IMDC рекомендуется предпочтительное назначение комбинации ниволумаба** с ипилимумабом** (ниволумаб** 3 мг/кг или #ниволумаб** 240 мг в/в капельно и ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 3 нед Далее проводится монотерапия препаратом ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг – 1-е введение через 3 нед после последнего совместного введения, далее каждые 2 нед или в дозе 480 мг – 1-е введение через 6 нед после последнего совместного введения, далее каждые 4 нед [186, 209, 210, 255].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В 1-й линии терапии ПКР с саркоматоидной дифференцировкой рекомендуется предпочтительное назначение комбинации ниволумаба** с кабозантинибом** (ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед или 480 мг каждые 4 нед в/в капельно и кабозантиниб** 40 мг/сут) [191, 251].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

Для ниволумаба** 480 мг: Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• В качестве альтернативы в 1-й линии терапии ПКР с саркоматоидной дифференцировкой рекомендуется назначение:

o комбинации пембролизумаба** с #акситинибом** (пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед, #акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально ежедневно) [187, 249] или

Для пембролизумаба** 200 мг: Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

Для пембролизумаба** 400 мг: Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств –4).

o комбинации авелумаба** с #акситинибом** (#авелумаб** в дозе 10 мг/кг или авелумаб** 800 мг в/в капельно в течение 1 ч 1 раз в 2 нед, #акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально) [188, 254].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации пембролизумаба** с ленватинибом** (пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед в комбинации с ленватинибом** 20 мг/сут перорально ежедневно) [190,250] или

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В 1-й линии терапии несветлоклеточного (папиллярного) ПКР рекомендуется предпочтительное назначение монотерапии #кабозантинибом** (#кабозантиниб** 60 мг/сут перорально ежедневно) [199].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В качестве альтернативы в 1-й линии терапии нПКР рекомендуется назначение:

o монотерапии #пембролизумабом** (#пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед) [200, 249] или

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 4).

o комбинации ниволумаба** с ипилимумабом** (ниволумаб** 3 мг/кг или #ниволумаб** 240 мг в/в капельно и ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 3 нед. Далее проводится монотерапия препаратом ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг – 1-е введение через 3 нед после последнего совместного введения, далее каждые 2 нед или в дозе 480 мг – 1-е введение через 6 нед после последнего совместного введения, далее каждые 4 нед [186, 201, 209, 210, 256] или

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 4).

o монотерапии сунитинибом** (сунитиниб** 50 мг/сут перорально ежедневно в течение 4 нед с интервалом между циклами 2 нед) [203,252] или

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

o монотерапии #эверолимусом** (#эверолимус** 10 мг/сут перорально) [204, 205, 212].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• В терапии пациентов с ПКР всех групп прогноза IMDC, имеющих резистентность к антиангиогенной терапии TKI или антителами к VEGF, рекомендуется предпочтительное назначение:

o   монотерапии ниволумабом** (ниволумаб** 3 мг/кг или 240 мг в/в капельно 1 раз в 2 нед или 480 мг в/в капельно 1 раз в 4 нед) [198, 211, 212] или

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

o   монотерапии кабозантинибом** (кабозантиниб** 60 мг/сут перорально ежедневно) [184, 211, 212].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В качестве альтернативы в терапии пациентов с ПКР всех групп прогноза IMDC, имеющих резистентность к антиангиогенной терапии TKI или антителами к VEGF, рекомендуется назначение комбинации ленватиниба** с эверолимусом** (ленватиниб** 18 мг/сут перорально ежедневно, #эверолимус** 5 мг/сут перорально ежедневно) [197, 211].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• В качестве допустимого режима терапии пациентов с ПКР всех групп прогноза IMDC, имеющих резистентность к антиангиогенной терапии TKI или антителами к VEGF, рекомендуется назначение монотерапии акситинибом** (акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально с эскалацией дозы до 10 мг 2 раза в сутки) [195].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам с ПКР, имеющим резистентность к иммунотаргетной терапии, рекомендуется предпочтительное участие в клинических исследованиях [102].

 Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Пациентам с ПКР, имеющим резистентность к иммунотаргетной терапии, в качестве альтернативы рекомендуется назначение:

o монотерапии кабозантинибом** (кабозантиниб** 60 мг/сут перорально ежедневно) [184, 211] или

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации ленватиниба** с эверолимусом** (ленватиниб** 18 мг/сут перорально ежедневно, #эверолимус** 5 мг/сут перорально ежедневно) [197, 211].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• Пациентам с ПКР, имеющим резистентность к комбинированной иммунотерапии, рекомендуется предпочтительное участие в клинических исследованиях [102].

 Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Пациентам с ПКР, имеющим резистентность к комбинированной иммунотерапии, в качестве допустимых режимов рекомендуется назначение:

o монотерапии #кабозантинибом** (#кабозантиниб** 60 мг/сут перорально ежедневно) [196, 211] или

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации ленватиниба** с эверолимусом** (ленватиниб** 18 мг/сут перорально ежедневно, #эверолимус** 5 мг/сут перорально ежедневно) [213] или

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

o монотерапии #сунитинибом** (#сунитиниб** 50 мг/сут перорально ежедневно в течение 4 нед с интервалом между циклами 2 нед) [202, 214] или

Уровень убедительности рекомендаций − B (уровень достоверности доказательств – 3).

o монотерапии пазопанибом** (пазопаниб** 800 мг/сут перорально ежедневно) [214, 215].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В качестве терапии пациентам с ПКР, резистентным к цитокиновой терапии, рекомендуется предпочтительное назначение:

o монотерапии акситинибом** (акситиниб** 5 мг 2 раза в сутки перорально с эскалацией дозы до 10 мг 2 раза в сутки) [195] или

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

o монотерапии пазопанибом** (пазопаниб** 800 мг/сут перорально ежедневно) [181, 215–219].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 1).
 

• В качестве альтернативы в терапии ПКР, резистентным к цитокиновой терапии, рекомендуется назначение сунитиниба** (сунитиниб** 50 мг/сут перорально ежедневно в течение 4 нед с интервалом между циклами 2 нед) [214].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• У отдельных пациентов, имеющих доказанную резистентность, противопоказания, непереносимость или отсутствие доступа к назначению предпочтительных, альтернативных и допустимого режимов, рекомендуется назначение:

o монотерапии #эверолимусом** (#эверолимус** 10 мг/сут перорально ежедневно) [214] или

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3).

o монотерапии #сунитинибом** (#сунитиниб** 50 мг/сут перорально ежедневно в течение 4 нед с интервалом между циклами 2 нед) [214] или

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3).

o монотерапии пазопанибом** (пазопаниб** 800 мг/сут перорально ежедневно) [216, 217] или

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

o монотерапии #сорафенибом** (#сорафениб** 800 мг/сут перорально ежедневно) [192, 218] или

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).

o комбинации #бевацизумаба** с ИФН-α** (#бевацизумаб** 10 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 нед, ИФН-α** 3 млн ЕД п/к 3 раза в нед с эскалацией дозы до 9 млн ЕД) [178, 179, 220, 253].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• У отдельных пациентов группы плохого прогноза IMDC, имеющих доказанную резистентность, противопоказания, непереносимость или отсутствие доступа к назначению предпочтительных, альтернативных и допустимого режимов, рекомендуется назначение монотерапии темсиролимусом (темсиролимус 25 мг в/в капельно 1 раз в нед) [183].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: алгоритм выбора режима лекарственной терапии у пациентов с ПКР представлен в табл. П4 Приложения Б.
 

• Рекомендуется проводить оценку эффективности проводимой лекарственной терапии ПКР каждые 2−3 мес от начала лечения. Пациентам с измеряемыми опухолевыми очагами, получающим антиангиогенную терапию, оценка эффекта производится по критериям RECIST; пациентам, получающим ингибиторы PD-1/PD-L1, − по критериям iRECIST. В случае появления клинических признаков прогрессирования заболевания возможно назначение контрольного обследования раньше намеченного срока [180–182, 184, 186, 187, 192–197, 219].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

5. Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов, страдающих раком паренхимы почки, с хроническим болевым синдромом, соответствуют принципам обезболивания, изложенным в действующих клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».
 

6. Сопроводительная терапия у пациентов с почечно-клеточным раком

Принципы профилактики и лечения анемии у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях», размещенным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России https://cr.minzdrav.gov.ru

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» (Коллектив авторов: Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Когония Л.М., Королева И.А., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18027/2224–5057–2018–8–3s2–502–511; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-35.pdf).

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» (Коллектив авторов: Манзюк Л.В., Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-512-520; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf).

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение колониестимулирующих факторов» (Коллектив авторов: Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-521-530; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf).
 

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» (Коллектив авторов: Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-531-544; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf).

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (Коллектив авторов: Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., Овчинников А.Г., Орлова Р.В., Полтавская М.Г., Сычева Е.А. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-545-563; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf).

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» (Коллектив авторов: Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., Горбунова В.А., Круглова Л.С., Манзюк Л.В., Орлова Р.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-564-574; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf).

Принципы нутритивной поддержки у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» (Коллектив авторов: Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В., Хотеев А.Ж. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-575-583; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf).

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (Коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-591-603; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf).

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» (Коллектив авторов: Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А., DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-604-609; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf).

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» (Автор: Буйденок Ю.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-610-616; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf).

Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных НЯ у пациентов с раком паренхимы почки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями» (Коллектив авторов: Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М., Новик А.В., Носов Д.А., Петенко Н.Н., Семенова А.И., Чубенко В.А., Юдин Д.И., DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-636-665; https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-48.pdf).
 

7. Диетотерапия

• Не рекомендованы какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний или купирования либо профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического/лекарственного/лучевого) [221–223].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: роль потребления кофе в этиологии ПКР достаточно неизучена. Результаты изучения роли питания в этиологии ПКР также не очень убедительны. Некоторые из них (но не все) показали, что питание, богатое животными жирами, белками, в частности молоком, и бедное овощами и фруктами повышает риск ПКР.

1. Предреабилитация

• Всем пациентам с ПКР рекомендуется проведение предреабилитации. Предреабилитация значительно ускоряет функциональное восстановление, сокращает сроки пребывания в стационаре после операции и снижает частоту развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения ПКР. Предреабилитация включает физическую подготовку (лечебную физкультуру, ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациентов [224].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется проведение психологической поддержки в плане предреабилитации у всех пациентов с ПКР, которым планируется хирургическое лечение [225].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: психологическая поддержка в плане предреабилитации улучшает настроение, снижает уровень тревоги и депрессии. Пациенты, прошедшие курс психологической предреабилитации, лучше адаптируются к повседневной жизни после хирургического лечения.

2. Реабилитация после хирургического лечения

2.1. Первый этап реабилитации

• Рекомендуется мультидисциплинарный подход к уменьшению выраженности болевого синдрома в послеоперационном периоде с включением физической реабилитации (ЛФК), лечения положением, психологических методов коррекции боли (релаксации), чрескожной электростимуляции (акупунктуры) [226].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется проведение тактики fast track rehabilitation («быстрый путь») и программы ERAS (early rehabilitation after surgery – ранняя реабилитация после операции) в периоперационном периоде после хирургического лечения ПКР [227].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: тактика fast track rehabilitation и ERAS, включающая комплексное обезболивание, раннее энтеральное питание, отказ от рутинного применения зондов и дренажей, раннюю мобилизацию (активизация и вертикализация) пациентов, уже с 1–2-х суток после операции не увеличивает риски ранних послеоперационных осложнений, частоту повторных госпитализаций. Тактика fast track rehabilitation уменьшает длительность пребывания в стационаре и частоту послеоперационных осложнений. Тактика fast track эффективна и безопасна у пациентов урологического профиля.

• Рекомендуется комплексный fast-track-подход к реабилитации пациентов после лапароскопической нефрэктомии [228].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: комплексный fast-track-подход к реабилитации пациентов после лапароскопической нефрэктомии позволяет сократить длительность пребывания пациента в отделении интенсивной терапии, продолжительность госпитализации. Кроме того, данная стратегия позволяет лучше контролировать болевой синдром и удовлетворенность пациента хирургическим лечением.

• Рекомендуются ранняя вертикализация и активизация пациентов после хирургического лечения с целью улучшения функциональных возможностей в раннем послеоперационном периоде [229].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется проведение сеансов массажа, начиная со 2-х суток после операции [229].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: проведение 20-минутных сеансов массажа, начиная со 2-х суток после операции, уменьшает интенсивность болевого синдрома, беспокойство, напряжение, улучшая качество жизни.

2.2. Второй и третий этапы реабилитации

• Рекомендуется проведение комплекса аэробных упражнений после хирургического лечения с целью улучшения качества жизни пациента, психологического состояния, контроля массы тела [230–232].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарий: аэробные нагрузки следует проводить длительностью 150 мин в неделю и силовые – 2 раза в неделю.

• Рекомендуется проведение занятий ЛФК средней интенсивности по 15–30 мин в день 3–5 раз в неделю, постепенно увеличивая длительность [231].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).

• Рекомендуется проведение акупунктуры в сочетании с медикаментозной терапией для снижения болевого синдрома у пациентов с ПКР [233, 234].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

2.3. Третий этап реабилитации

• Рекомендован массаж для улучшения качества жизни, уменьшения болевого синдрома, выраженности слабости всем пациентам [235, 236].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

3. Реабилитация при лучевой терапии

• Пациентам с ПКР на фоне лучевой терапии рекомендуется выполнение комплекса ЛФК (аэробной нагрузки в сочетании с силовой), что увеличивает плотность костной ткани, позволяет проводить профилактику слабости, повышает выносливость пациента, улучшает качество жизни [237, 238].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется через 3 дня после начала лучевой терапии подключить низкоинтенсивную лазеротерапию на 3 дня в неделю для профилактики лучевого дерматита [239].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Известные прогностические факторы при местно-распространенном неоперабельном и мПКР, которые рекомендуется регистрировать (факторы прогноза IMDC) [15]:

• низкий соматический статус (<80 баллов по шкале Карновского);

• время от диагноза до лечения метастатической болезни <1 года;

• уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы;

• количество нейтрофилов выше верхней границы нормы;

• количество тромбоцитов выше верхней границы нормы;

• уровень скорректированного по концентрации сывороточного альбумина кальция выше верхней границы нормы.

На основании наличия и количества имеющихся факторов риска выделены группы прогноза:

• хороший – 0 факторов риска;

• промежуточный – 1−2 фактора риска;

• плохой – ≥3 факторов риска.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи, а при его отсутствии в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи, а при отсутствии в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) должна быть проведена не позднее 3 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет) биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется врачом-онкологом в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований в случае подозрения на онкологическое заболевание не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации, 7 рабочих дней со дня назначения исследований.

Диагноз онкологического заболевания устанавливается врачом-специалистом на основе результатов диагностических исследований, включающих в том числе проведение цитологической и (или) гистологической верификации диагноза, за исключением случаев, когда взятие биопсийного и (или) пункционного материала не представляется возможным.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти (далее – федеральная медицинская организация), для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При онкологических заболеваниях, входящих в рубрики С37, C38, C40–C41, C45–C49, С58, D39, C62, C69–C70, С72, C74 МКБ-10, а также соответствующих кодам международной классификации болезней – онкология (МКБ-О), 3 издания 8936, 906-909, 8247/3, 8013/3, 8240/3, 8244/3, 8246/3, 8249/3 врач-онколог онкологического диспансера (онкологической больницы) или иной медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения лечебной тактики организует проведение консультации или консилиума врачей, в том числе с применением телемедицинских технологий, в федеральных государственных бюджетных учреждениях, подведомственных Министерству здравоохранения Российской Федерации, оказывающих медицинскую помощь (далее в целях настоящего Порядка – национальные медицинские исследовательские центры).

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врач-онколог организует направление:

- цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр)  путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

- цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

- биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических, и молекулярно-генетических исследований: в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно-генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачей-онкологов, врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее – онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Диспансерное наблюдение врача-онколога за пациентом с выявленным онкологическим заболеванием устанавливается и осуществляется в соответствии с порядком диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями.

С целью учета информация о впервые выявленном случае онкологического заболевания направляется в течение 3 рабочих дней врачом-онкологом медицинской организации, в которой установлен соответствующий диагноз, в онкологический диспансер или организацию субъекта Российской Федерации, исполняющую функцию регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в том числе с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения. В случае подтверждения у пациента наличия онкологического заболевания информация об уточненном диагнозе направляется из онкологического диспансера или организации субъекта Российской Федерации, исполняющей функции регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в медицинскую организацию, осуществляющую диспансерное наблюдение пациента

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь взрослому населению при онкологических заболеваниях, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным положением об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Специализированная, за исключением высокотехнологичной, медицинская помощь в медицинских организациях, подведомственных федеральным органам исполнительной власти, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным пунктом 5 порядка направления пациентов в медицинские организации и иные организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, для оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи, предусмотренного в приложении к положению об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. (Пункт 5: для получения специализированной медицинской помощи в плановой форме выбор федеральной медицинской организации осуществляется по направлению лечащего врача.) В случае если в реализации Программы принимают участие несколько федеральных медицинских организаций, оказывающих специализированную медицинскую помощь при заболеваниях, состояниях (группе заболеваний, состояний), соответствующих заболеваниям, состояниям (группе заболеваний, состояний) пациента, лечащий врач обязан проинформировать пациента (законного представителя пациента) о возможности выбора федеральной медицинской организации, в том числе о возможных сроках ожидания специализированной медицинской помощи, которые могут превышать сроки ожидания, установленные программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Сроки ожидания оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации, 7 рабочих дней.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний для проведения медицинской реабилитации врач-онколог организует ее проведение в соответствии с порядком организации медицинской реабилитации взрослых.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к санаторно-курортному лечению врач-онколог организует его в соответствии порядком организации санаторно-курортного лечения.

Паллиативная медицинская помощь пациенту с онкологическими заболеваниями оказывается в соответствии с положением об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья.

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1) наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2) наличие осложнений лечения онкологического заболевания (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.), требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств,  а также проведение эндоскопических исследований при невозможности выполнить их амбулаторно, требуют последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую

3) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Эффективной профилактики ПКР не существует.

1. Диспансерному наблюдению подлежат взрослые с онкологическими заболеваниями, включенными в рубрики С00-D09 МКБ-10.

Диспансерное наблюдение организуется в центре амбулаторной онкологической помощи, либо в первичном онкологическом кабинете медицинской организации, онкологическом диспансере (онкологической больнице) или иных медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным с онкологическими заболеваниями.

Комментарии: в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 04 июня 2020 г. № 548н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями» для пациентов с ПКР устанавливается группа диспансерного наблюдения (2-ДН-онко). Категория наблюдаемых пациентов – лица с подтвержденным диагнозом ЗНО. Рекомендуемая периодичность диспансерных приемов пациента врачом (в течение первого года-1 раз в 3 месяца, в течение второго года-1 раз в 6 месяцев, в дальейшем-1 раз в год (если течение заболевания не требует изменения тактики ведения больного).

2. Диспансерное наблюдение после радикального хирургического лечения

Наблюдение за пациентами с ПКР, подвергнутыми хирургическому лечению, проводится с целью выявления рецидивов заболевания (местный рецидив, отдаленные метастазы) и осложнений проведенного лечения (включая поздние хирургические осложнения и прогрессирование хронической болезни почек). Для достижения поставленной цели необходимо регулярное проведение комплексного обследования, включающего визуализацию области операции и зон типичного метастазирования ПКР, а также оценку почечной функции (биохимический анализ крови). Доказано, что проведение регулярного обследования пациентов ассоциировано с увеличением ОВ, однако использование методов радиологической диагностики связано с лучевой нагрузкой на организм пациента. Введение рентгеноконтрастного вещества больным со скоростью клубочковой фильтрации <20 мл/мин/1,73 м2 может привести к острой почечной недостаточности. Для соблюдения баланса между риском и пользой алгоритм наблюдения должен зависеть от вероятности развития рецидива [240].

От 20 до 30 % пациентов после радикального хирургического лечения имеют прогрессирование ПКР. Наиболее частой локализацией рецидивов являются легкие (50−60 % пациентов). Чаще всего рецидивы развиваются в течение 1−2 лет, доминирующая доля всех случаев прогрессирования регистрируется в первые 3 года после операции [241]. Риск прогрессирования ПКР у радикально оперированных пациентов прямо коррелирует со стадией опухолевого процесса TNM, наличием нПКР, степенью анаплазии опухоли (для местных рецидивов и метастазов) и использованием органосохраняющего лечения (для местных рецидивов). Риск местного рецидива ПКР наиболее высок при использовании аблативного лечения, несколько ниже – после РП (коррелирует с размерами удаленной опухоли) и является минимальным после РН [242].

2.1. Наблюдение после аблативного лечения почечно-клеточного рака сТ1аN0M0

• Рекомендуется в целях своевременного выявления и предупреждения осложнений и обострений заболевания соблюдать следующую периодичность обследований пациентов после аблативного лечения ПКР сТ1аN0M0:

– сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование через 3, 6 и 12 мес после аблации, далее – ежегодно;

– выполнение общего и биохимического анализов крови через 3, 6 и 12 мес после аблации, далее – ежегодно;

– КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с в/в контрастированием (при отсутствии противопоказаний) через 3, 6 и 12 мес после аблации, далее – ежегодно;

– рентгенография или КТ грудной полости ежегодно.

Наблюдение проводится в течение 5 лет, при наличии показаний – более длительное время. При подозрении на рецидив обследование может проводиться чаще и включать биопсию опухоли [240, 243, 244].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 4).

2.2. Наблюдение после хирургического лечения почечно-клеточного рака I стадии

• Рекомендуется в целях своевременного выявления и предупреждения осложнений и обострений заболевания соблюдать следующую периодичность обследований пациентов после хирургического лечения ПКР I стадии:

– сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование через 3, 6 и 12 мес после РП или РН, далее – ежегодно;

– выполнение общего и биохимического анализов крови через 3, 6 и 12 мес после РП или РН, далее – ежегодно;

– предпочтительно выполнение КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с в/в контрастированием (при отсутствии противопоказаний) или − менее желательно − УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства через 3, 6 и 12 мес после РП или РН, далее – ежегодно;

– рентгенография или КТ грудной полости ежегодно.

При саркоматоидном компоненте в первичной опухоли, степени анаплазии ПКР G3–G4 или выявлении опухолевых клеток по краю резекции частота исследований должна быть выше (каждые 3 мес в течение 1 года, каждые 6 мес в течение 2-го и 3-го года наблюдения, далее – ежегодно). Наблюдение проводится в течение 5 лет, при саркоматоидном компоненте в первичной опухоли, степени анаплазии ПКР G3–G4 или выявлении опухолевых клеток по краю резекции – более длительное время [240, 243, 244].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 4).

2.3. Наблюдение после хирургического лечения почечно-клеточного рака II−IV стадий

• Рекомендуется в целях своевременного выявления и предупреждения осложнений и обострений заболевания соблюдать следующую периодичность обследований пациентов после хирургического лечения ПКР II−IV стадий: каждые 3 мес в течение 1 года, каждые 6 мес в течение 2-го и 3-го года наблюдения, далее – ежегодно. Методы обследования включают опрос и физикальное обследование, развернутый общий клинический и общетерапевтический биохимический анализы крови, КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с в/в контрастированием при отсутствии противопоказаний (предпочтительно) или УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию или КТ грудной полости, при появлении общемозговых и/или очаговых неврологических симптомов – МРТ головного мозга с контрастированием, при появлении боли в костях – сцинтиграфию костей всего тела (остеосцинтиграфию).

Наблюдение проводится в течение 5 лет и может быть пролонгировано по решению лечащего врача [240, 243, 244].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ А (уровень достоверности доказательств – 2).

3. Наблюдение при рецидиве или неоперабельном почечно-клеточном раке

Цели наблюдения за пациентами с рецидивом ПКР или неоперабельной опухолью, получающими системную противоопухолевую терапию, заключаются в оценке эффекта лечения, выявлении прогрессирования, своевременной диагностике НЯ, развившихся во время терапии.
 

• Рекомендуется в целях своевременного выявления и предупреждения осложнений и обострений заболевания график и объем обследования пациентов при рецидиве или неоперабельном ПКР определять с учетом соматического статуса пациента, распространенности опухолевого процесса, ожидаемых сроков развития эффекта/прогрессирования, а также ожидаемых сроков развития и видов прогнозируемой токсичности. Обследование пациента включает:

– опрос и физикальный осмотр каждые 4 нед в течение 1 цикла лечения, далее при отсутствии отклонений, требующих пристального контроля, – по решению лечащего врача, после каждых 3–6 циклов лечения;

– выполнение рутинных лабораторных тестов, включающих общий клинический анализ крови, биохимический общетерапевтический анализ крови, общий анализ мочи до начала и в процессе лечения. Частота выполнения лабораторных тестов определяется индивидуальными требованиями, предъявляемыми к пациентам, получающим конкретные режимы терапии;

– определение уровня тиреотропного гормона в крови до начала терапии TKI и ингибиторами PD-1, далее при отсутствии лабораторных и клинических отклонений, требующих более пристального контроля, – после каждых 3–6 циклов лечения;

– радиологическое исследование органов грудной, брюшной полостей, забрюшинного пространства и таза до начала и в процессе лекарственной терапии. Методы выбора для визуализации данных областей – КТ или МРТ с контрастированием. Частота контрольных исследований – каждые 6–16 нед – определяется лечащим врачом индивидуально;

– МРТ головного мозга с контрастированием пациентам с впервые возникшими в процессе терапии неврологическими симптомами и пациентам с метастазами в головной мозг, получающими лечение. Частота контрольных исследований – каждые 6–16 нед – определяется лечащим врачом индивидуально;

– сцинтиграфия костей всего тела (остеосцинтиграфию) пациентам с впервые возникшими в процессе терапии симптомами костного поражения и пациентам с метастазами в кости, получающими лечение. Частота контрольных исследований – каждые 6–16 нед, определяется лечащим врачом индивидуально;

– рентгенография, КТ или МРТ костей при сомнительных результатах сцинтиграфии костей скелета или наличии клинических показаний к коррекции костных осложнений для планирования лучевой терапии или хирургического вмешательства;

– ЭхоКГ пациентам группы высокого риска кардиоваскулярных осложнений антиангиогенной терапии до начала лечения и каждые 12–24 нед в процессе лечения или при развитии/прогрессировании клинических симптомов сердечной недостаточности [240, 243, 244].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 4).

4. Динамическое наблюдение пациентов с наследственным почечно-клеточным раком и выявленных бессимптомных носителей патогенных герминальных мутаций

После постановки диагноза наследственного онкологического синдрома и удаления первичной опухоли(ей) возникает необходимость дальнейшего динамического наблюдения носителя герминальной патогенной (вероятно патогенной) мутации, чтобы вовремя обнаружить новый ПКР и/или опухоли в других органах-мишенях. Также динамическое наблюдение показано родственникам пациента, если в ходе медико-генетического консультирования и молекулярно-генетической диагностики у них была выявлена мутация, идентичная таковой у пациента.
 

• Динамическое наблюдение при VHL-синдроме показано в возрасте от 1 до 65 лет 1 раз в 1–3 года и в зависимости от возраста и определяемого патологического процесса включает:

- с 1 года офтальмоскопию (для выявления ангиом/гемангиобластом сетчатки);

- с 5 лет мониторинг артериального давления и анализ метанефринов по плазме крови/моче (для выявления феохромоцитомы);

- с 12 лет МРТ головного и спинного мозга (для выявления гемангиобластом центральной нервной системы), органов брюшной полости (для выявления опухолей и кист почек, надпочечников и поджелудочной железы);

- с 14 лет аудиограмму (для выявления опухолей эндолимфатического протока внутреннего уха).

Диагностика новообразований почки при более редких наследственных онкологических синдромах проводится при динамическом наблюдении со следующей периодичностью:

• BHDS: МРТ или КТ органов брюшной полости не реже 1 раза в 3 года (у бессимптомных носителей мутации) или ежегодно (после удаления первичного ПКР у пациента), начиная с возраста 20 лет; ежегодно осмотр дерматолога, КТ легких по показаниям;

• HPRC: МРТ или КТ органов брюшной полости ежегодно, начиная с возраста 30 лет;

• HLRCC: МРТ или КТ органов брюшной полости ежегодно, начиная с возраста 10 лет;

• BAP1-TPDS: МРТ или КТ органов брюшной полости не реже 1 раза в 2 года, начиная с возраста 30 лет;

• туберозный склероз: МРТ или КТ органов брюшной полости не реже 1 раза в 3 года, начиная с возраста 12 лет;

• SDH-феохромоцитома/параганглиома: МРТ или КТ органов брюшной полости не реже 1 раза в 4 года, начиная с возраста 12 лет [102].