Алкогольный фиброз и склероз печени (K70.2)

Выделяют две фазы алкогольного фиброза (Мансуровым X. X., Мироджовым Г. К., 1988) предложено:
- перивенулярный и перицеллюлярный фиброз;
- хронический центролобулярный склероз (более поздняя фаза фиброза).

В настоящее время алкогольный фиброз и склероз печени по аналогии с фиброзом, вызванным вирусным гепатитом, может оцениваться по полуколичественным шкалам, наиболее употребимой из которых является шкала METAVIR. 

 

Критерием диагностики алкогольного фиброза и склероза печени является наличие алкогольного анамнеза, признаков поражения печени и гистологических признаков фиброза. Выявляемые признаки зачастую противоречивы и должны интерпретироваться только в комплексе.

1. УЗИ выявляет очень умеренную гепатомегалиюГепатомегалия - значительное увеличение печени.
(редко - уменьшение размеров печени) с очагово-диффузными  изменениями. 
Применение аппаратов УЗИ (с увеличением изображения при помощи цифровых технологий) позволяет визуализировать изменения, указывающие на нарушение гистоархитектоники печени (зернистость ткани печени, перипортальный фиброз и другие).
Накопление фиброзной ткани в печени способствует изменению ее физических свойств - увеличиваются плотность органа и сопротивление портальному кровотоку, изменяется структура паренхимы печени. 

Следует учитывать, что описательные характеристики УЗИ подвержены большому разбросу, ввиду чего не позволяют дифференцировать морфологические стадии фиброза (особенно начальные). 

2. Ультразвуковая эластометрия печени с помощью аппарата Фиброскан (FibroScan) - прямой метод, позволяющий оценить наличие и степень фиброза печени и по результатам компьютерного анализа судить об изменении эластических свойств печени и темпов прогрессирования фиброза. Факторы, влияющие на диагностическую точность эластометрии: возраст пациента более 50 лет, избыточная масса тела, присутствие стеатоза печениСтеатоз печени - наиболее распространённый гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира
по данным морфологического исследования.

3. Цветная дуплексная сонографияЦветная дуплексная сонография - неинвазивный и нерадиоактивный диагностический метод для проведения анализа артерий и вен (представляет собой комбинацию допплеровской технологии с ультразвуковой визуализацией)
: выявление направления печеночного кровотока, степени развития коллатерального кровообращения, наличия тромбов в сосудах печени.

4. ФЭГДСФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия (один из методов обследования верхнего отдела пищеварительного тракта, который позволяет осмотреть внутреннюю поверхность пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки)
:
- выявление наличия и степени варикозного расширения вен пищевода и желудка;
- обнаружение портальной гастропатии (эрозивно-геморрагический гастрит) и оценка риска кровотечения.
Ректоскопия применяется для выявления аноректальных варикозных узлов. 

5. ЛапароскопияЛапароскопия (перитонеоскопия) - исследование органов брюшной полости путем их осмотра с помощью медицинских эндоскопов, вводимых в брюшинную полость через прокол брюшной стенки.
с биопсией печени позволяют описать поверхность печени и морфологически подтвердить диагноз.

6. Биопсия - может выполняться при лапароскопии, чрескожным и трансюгулярным доступами. Осуществляется только при отсутствии противопоказаний к ней (в первую очередь - коагулопатииКоагулопатия - нарушение функции свертывающей системы крови
).
Серьезные осложнения проведения биопсии (включая летальные исходы) составляют приблизительно 0,3-0,58%. У 20% пациентов отмечаются транзиторные боли после чрескожной биопсии, у 3-10% присутствует выраженный болевой синдром. 

6. МРТМРТ - магнитно-резонансная томография
 превосходит чувствительность и специфичность УЗИ, особенно для центролобулярного склероза. 

7. Магнитно-резонансная эластография - прямой метод определения плотности печени. Позволяет определить отсутствие фиброза (степень F0) в сравнении со здоровыми добровольцами. 

- повышение концентрации безуглеводистого трансферрина (свидетельствует о недавнем употреблении алкоголя);
- макроцитоз.

Признаки фиброза (общие принципы):
- умеренное повышение уровня аминотрансфераз, АСТ/АЛТ >2 ;
- возможны незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия (редко);
- определяются маркеры фиброза: пролин, оксипролин, типы коллагена І, ІІІ, ІV, фибронектин, гиалуроновая кислота, TGF-b1;
- повышение экскреции оксипролина с мочой.

Диагностические панели

1. Оценка выраженности фиброза с применением методик FibrоТеst-ActiTest.

FibrоТеst-ActiTest рассматривается в качестве альтернативы для чрескожной биопсии печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Оба теста получили широкую известность во Франции, Европе и США. 

Первоначально данные тесты разрабатывались для пациентов, инфицированных вирусами гепатитов С и В, а затем стали применяться и при других нозологических формах хронических заболеваний печени.

По данным российских исследований, при хроническом вирусном гепатите и для начальных стадий фиброза диагностическая точность метода составляет более 70%, при выраженном фиброзе и циррозе - 100%.

Благодаря применению FibrоТеst число необходимых биопсий печени сокращается на 46%. Особенно это актуально применение данного теста у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии (например, при коагулопатии, тромбоцитопении), а также для оценки стадии фиброза в динамике.
Результат теста легко читается и понятен доктору и пациенту.

Неинвазивная диагностика фиброза печени с применением методики FibrоТеst-ActiTest:
- своевременная оценка стадии фиброза;
- контроль развития фиброза на фоне терапии;
- оценка воспалительного процесса в печеночной ткани.

Стадия фиброза (F0, F1, F2, F3, F4) и индекс гистологической активности (А0, A1, A2, А3) определяются по международной общепринятой системе METAVIR, что позволяет осуществлять универсальную интерпретацию результатов исследования. 

Ограничение возможностей методики FibrоТеst-ActiTest:

-  FibrоТеst не следует использовать при острых гепатитах;

- ложноположительные результаты  FibrоТеst-ActiTest чаще всего могут быть связаны с повышением билирубина вследствие причин, не связанных с хроническим гепатитом: синдром Жильбера, гемолиз, подпеченочный холестаз (опухоль, желчнокаменная болезнь), прием медикаментов (рибавирин);

- в редких случаях подпеченочного холестаза может наблюдаться изолированное повышение GGT при нормальных значениях билирубина;
- снижение концентрации гаптоглобина в результате выраженного гемолиза (протез сердечного клапана, лечение рибавирином) может приводить к ложноположительным результатам  FibrоТеst;

-  при обострении хронических воспалительных процессов возникает риск ложноположительных результатов.

FibrоТеst включает 5 биохимических показателей:

- альфа 2-макроглобулин;
- гаптоглобин;
- аполипопротеин А1;
- гамма-глутамилтранспептидаза;
- общий билирубин.

ActiTest включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно АЛТ.

Альфа-2-макроглобулин (АМГ) - один из наиболее многофункциональных белков крови острой фазы, ингибитор эндопептидаз, синтезируется в поджелудочной железе. АМГ - высокомолекулярный гликопротеин, который состоит из четырех идентичных субъединиц. В нативном состоянии он способен присоединять и транспортировать многие известные цитокины. Каждая субъединица АМГ содержит "ловушку" для любого из протеолитических ферментов (находясь в "ловушке" протеиназы сохраняют свою активность). Период полувыведения такого комплекса из системы кровообращения не превышает 1-2 минуты, и в этот период протеиназы продолжают выполнять свои функции. Ввиду этого АМГ регулирует значительную часть функций организма, связанных с системой крово- и лимфообращения. В печени осуществляется метаболизм АМГ, который активирует звездчатые клетки и таким образом стимулирует фиброгенез.
 

Гаптоглобин - гликопротеин плазмы крови, специфически связывающий гемоглобин, синтезируется в печени.Относится к белкам острой фазы. Повышение уровня гаптоглобина в крови наблюдается в результате стимуляции интерлейкинами клеток печени. Характеризуется отрицательной ассоциацией с фиброзом печени.

Аполипопротеин А1 синтезируется печенью и отвечает за транспорт холестерина. Входит в состав экстрацеллюлярного матрикса. С ростом стадии фиброза уровень показателя снижается.

Общий билирубин образуется при распаде гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно активно в селезенке, а также в купферовских клетках печени. Повышается при печеночно-клеточной недостаточности.

Гамма-глутамилтранспептидаза - неспецифичный индикатор поражения желчных канальцев. Наиболее высокие концентрации выявляются в эпителиальных клетках желчных канальцев, что является признаком фиброза, развившегося вследствие поражения канальцевой системы печени.

Аланинаминотрансфераза - наиболее чувствительный и специфичный индикатор гепатоцеллюлярного повреждения (воспаление и некроз клеток), локализуется в цитозоле гепатоцита.

Из представленных данных с учетом возраста и пола пациента рассчитывается показатель, позволяющий при высокой чувствительности и специфичности определить стадию фиброза и степень активности хронического вирусного гепатита. 

Критерии оценки FibrоТеst-ActiTest
 

 

4. Для лабораторной оценки степени фиброза разработано несколько шкал (ELF, MP3, SHASTA, FCII), которые включают в себя различные сывороточные биомаркеры фиброза. Шкалы Hepascore, FibroMax  включают в себя также пол и возраст пациента.
Несмотря на то что большинство этих шкал тестировались на пациентах с хроническим гепатитом С или с неалкогольным стеатогепатитом, они могут быть применены и для фиброзов невирусной этиологии. 

Комплексный тест ELF (Enhanced Liver Fibrosis) объединяет в себе три  биомаркера сыворотки, которые достоверно коррелируют с уровнем фиброза печени и служат для оценки  без проведения биопсии печени.
Биомаркеры ELF:

- гиалуроновая кислота (HA);
- проколлаген III амино-пептидов терминала (PIIINP);
- тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (TIMP-1).
 

Дифференциальная диагностика фиброза и склероза печени проводится со следующими заболеваниями:
- другие формы алкогольной болезни печени;
- инфекционные и неинфекционные гепатиты;
- цирроз любой этиологии;
- гемохроматоз;
- обструкция желчевыводящих путей.

Дифференциальная диагностика складывается из факта злоупотребления алкоголем, характерных изменений при исследовании биопсии, отсутствия лабораторных признаков инфекционных и токсических повреждений печени.  
 

Алкогольный фиброз и склероз печени является предцирротическим состоянием. Считается, что также повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. 
Редко, в тяжелых случаях, возможны коагулопатииКоагулопатия - нарушение функции свертывающей системы крови
, связанные с дефицитом синтеза факторов свертывания.
 

Общие положения

1. В настоящее время алкогольный фиброз в начальных стадиях считается потенциально обратимым состоянием. 
В случае длительного воздержания от приема алкоголя, через 4-6 недель выявляется уменьшение содержания коллагена IV типа, ламинина и гиалуроновой кислоты в стенках синусоидов при биопсии и в сыворотке крови – происходит регрессия процесса. Также отмечаются изменения, отражающие функцию клеток Ито – повышение уровня ММП-2 и снижение уровня ее тканевого ингибитора ТИММП-2.
При хроническом центролобулярном склерозе (поздняя стадия фиброза) терапия направлена в первую очередь на замедление прогрессирования процесса и перехода его в цирроз. 

2. Единая концепция фармакотерапии  отсутствует. Рекомендации существенно разнятся в западных источниках и источниках стран СНГ. Таким образом, при выборе лекарственных препаратов (кроме системных глюкокортикостероидов, по которым мнение едино) врачу надлежит ориентироваться также на собственное суждение, опыт и нормативы, принятые в том или ином регионе (клинике).   

 

1. Индекс массы тела. Хотя спектр значений ИМТ при алкогольной болезни печени широко варьирует от гипотрофии до ожирения, при АЦП пациенты, как правило, гипотрофичны вследствие анорексии, тошноты, диспепсии, изменений психологического статуса. 
Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендуют в среднем 1,2-1,5 г/кг белка и 35-40 ккал/кг массы тела в сутки (не менее 2000 ккал/сутки для взрослого).

 

2. Имеются данные о благоприятном воздействии (при введении в рацион) аминокислот с разветвленной цепью  (branched-chain amino acids - BCAA). Доказательства эффективности введение в питание полиненасыщенных жирных кислот пока сомнительны, а в некоторых исследованиях парадоксально негативны. 

 Фармакотерапия

5. Силибинин, гептрал, эссенциале (при отсутствии холестаза). Однозначных доказательств эффективности этих и других лекарственных средств (гепатопротекторов) пока не имеется. 
 

Прогноз при алкогольном фиброзе и склерозе печени зависит от скорости прогрессирования цирроза печени. В случае отказа от употребления алкоголя и соблюдении диеты фиброз печени на протяжении многих лет не эволюционирует в цирроз печени. Если прием алкоголя продолжается в печени активизируется фиброзирующая реакция ,что приводит к быстрому развитию алкогольного цирроза печени.
Около 50% случаев алкогольного фиброза и склероза печени прогрессируют с развитием цирроза в течение года при наслоении острого алкогольного гепатита. 

Для прогноза летального исхода используется коэффициент Мэддрей: 4,6 х (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в (ммоль/л).
При значении коэффициента более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50%.

Наблюдение. При амбулаторном ведении, стабильной клинике процесса, полном отказе от спиртного рекомендовано регулярное УЗИ или другие методы визуализации с интервалом в 12 месяцев, биохимические тесты (диагностические панели) - каждые 3-6 месяцев.