Стероидрезистентный нефротический синдром у детей

Клиническая классификация:

1. Первичный нефротический синдром
- Болезнь минимальных изменений
- Фокально-сегментарный гломерулосклероз
- Мезангиопролиферативный гломерулонефрит
- IgA-нефропатия
- Мембранопролиферативный гломерулонефрит
- Мембранозная нефропатия

2. Генетические формы нефротического синдрома
- Врожденный нефротический синдром (мутация гена NPHS1)
- Семейный или спорадический стероидрезистентный нефротический синдром   (мутация гена NPHS2)
- Нефротический синдром в рамкам синдромальной болезни (мутация гена WT1, болезнь Шимке, синдром Альпорта)

3. Вторичный нефротический синдром
- Паранеопластические болезни и токсическое действие веществ
- Хронические инфекции (гепатит В, ВИЧ)
- Васкулит и системные заболевания (например, СКВ)

4. По состоянию функции почек 
Международная классификация стадий хронических болезней почек ХБП (по K/DOQI, 2002)

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Перечень основных диагностических мероприятий:
1. Общий анализ крови (6 параметров), гематокрит
2. Определение креатинина, мочевины
3. Определение общего белка, альбумина, С-реактивного белка
4. Определение КОС
5. Тест-полоски на протеинурию, исследование мочевого осадка
6. Расчет СКФ по креатинину сыворотки
7. Общий анализ мочи - суточная протеинурия
8. УЗИ органов брюшной полости, почек
9. Измерение артериального давления
10. Биопсия почки с морфологическим исследование почечного биоптата

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1. Определение АЛТ, АСТ, холестерина, билирубина, общих липидов
2. Определение калия, натрия, хлоридов, железа, кальция
3. Определение АСЛО, С3, С4
4. Определение маркеров вирусного гепатит В,С
5. Исследование крови на АНА
6. Определение времени свертывания
7. Посев мочи с отбором колоний
8. ЭКГ
9. Консультация отоларинголога
10. Осмотр глазного дна
11. Рентгенография органов грудной клетки
12. Проба Манту по показаниям
13. Осмотр ревматолога, инфекциониста

Необходимый объем исследований перед плановой госпитализацией:
1. Общий анализ крови
2. Общий анализ мочи
3. Определение креатинина в крови

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: дебют чаще острый, после перенесенной инфекции, переохлаждения, вакцинации и других аллергических факторов или без видимых причин – недомогание, отеки, олигурия, возможна почечная недостаточность острого периода.

Физикальное обследование: выраженные отеки до анасарки, ежедневное измерение веса поможет в мониторировании уменьшения или увеличения отеков. Физикальное обследование необходимо для выявления инфекций, признаков стероидной токсичности (гиперкортицизм, стероидная катаракта, стероидная язва, инфекционные осложнения, остеопороз, стероидный психоз, стероидный диабет и другие), симптомов системных заболеваний, таких как системная красная волчанка, пурпура Генох-Шонляйна и др. 

Генетические исследования (в Республике Казахстан данное исследование на стадии внедрения, проводится институтом биотехнологий, проводится редко). При подозрении на врожденный нефротический синдром и указании на семейный характер болезни показано проведение исследования генов подоцинов  (NPHS2)  и нефрина (NPHS1) [5]. В результате мутации гена, кодирующего белок опухоли Вильмса (WT1) формируется фенотип, включающий ФСГС, гермафродитизм и высокий риск опухоли почек и яичек [6]. В финале у 30% пациентов с ФСГС без мутаций отмечается возврат болезни в трансплантированную почку, и крайне редко у пациентов с вышеуказанными  мутациями [7].

Инструментальные исследования: при УЗИ: нефромегалия, исключение врожденной аномалии. В стационаре – чрескожная пункционная биопсия почки с последующим морфологическим исследованием (световая, иммунофлюоресцентная и электронная микроскопии) с постановкой клинико-морфологического диагноза (МКБ 10). При наличии сопутствующих проблем Рентгенография органов грудной клетки, проведение пробы Манту.
 
Показания для консультации специалистов:
- осмотр ЛОР при наличии инфекции верхних дыхательных путей,
- осмотр окулиста для оценки изменений микрососудов, исключения развития катаракты на фоне гормонотерапии;
- консультация кардиолога при артериальной гипертензии, изменениях на ЭКГ и др.;
- консультация ревматолога при признаках системности процесса;
- консультация инфекциониста при наличии вирусных гепатитов, зоонозных и внутриутробных и др. инфекций.

Лабораторные исследования: анализ мочи, развернутый анализ крови, уровень альбумина, общего белка, холестерина, мочевины, креатинина в крови. Исследование уровня АСЛО, С3, С4 необходимо пациентам с тяжелой и персистирующей микрогематурией. При наличии сопутствующих проблем исследование маркеров гепатита В, С и АНА. При наличии симптомов инфекции мочевой системы необходимо бактериологическое исследование мочи.

Цели лечения:
1. Уменьшение/исчезновение протеинурии, гематурии
2. Нормализация артериального давления
3. Верификация диагноза
4. Достижение полной и частичной ремиссии (уменьшение/исчезновение отеков, протеинурии)
5. Профилактика инфекционных и тромботических осложнений
6. Профилактика прогрессирования почечной недостаточности
7. Профилактика кардиоваскулярных осложнений
8. Профилактика рецидивов

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
1. Диета сбалансированная, адекватное введение белка (1,5-2г/кг), каллорий.
2. Уменьшение соли у пациентов с отеками (1-2 г/сут).
3. После назначения преднизолона отмечается повышение аппетита, что требует увеличения физической активности и мероприятий по контролю веса.

Обучение пациентов и родителей: необходимо информировать о хроническом течении заболевания, повысить мотивацию родителей длительного  наблюдения за такими пациентами. Также они должны быть проинформированы о болезни, возможных осложнениях заболевания и проводимой терапии, о необходимости ежедневного исследования мочи по тест-полоскам при развитии рецидива болезни или при присоединении интеркуррентных заболеваний, важность выявления рецидива еще до появления отеков. Пациенты или их родители должны вести дневник, в котором указываются препараты, которые принимает пациент, результаты анализов мочи и интеркуррентные заболевания. Объем физических нагрузок возвращается к обычному уровню после наступления ремиссии заболевания. Ведение дневника по ведению контроля АД. 

Медикаментозная терапия:
Цель терапии – индукция ремиссии при отсутствии признаков токсичности медикаментов. Недостаточное лечение коррелирует с плохим прогнозом почечных функций. Обзор исследований терапии стероидрезистентного нефротического синдрома показал большое количество вариантов лечения и отсутствие консенсуса в лечении. Выбор иммуносупрессивной терапии должен проводиться после получения нефроморфологических исследований почечного биоптата и исключения врожденного нефротического синдрома.
В лечении стероидрезистентного нефротического синдрома используются следующие препараты:
1. Ингибиторы кальцинейрина в сочетании со снижением дозы преднизолона в альтернирующем режиме: циклоспорин (рекомендации, уровень А), такролимус (рекомендации, уровень D).
2. Циклофосфамид в сочетании со снижением дозы преднизолона в альтернирующем режиме (рекомендации, уровень С).
3. Высокие дозы внутривенных стероидов (метилпреднизолон) с циклофосфамидом  per os и снижением дозы преднизолона в альтернирующем режиме (рекомендации, уровень С).
4. Микофенолат Мофетил (ММФ) назначается в дозе 800-1200мг/м²/сут со снижением дозы преднизолона в течение 12-24 месяцев [8].
5. Ритуксимаб (Мабтера) назначается в дозе 375мг/м² 1 раз в неделю в течение 1-4 недель [9].


Побочные эффекты лекарственных средств, используемых в лечении
 

Циклоспорин А (ЦсА) используется в дозе 100-150мг/м²/сут ежедневно 12-24-36 месяцев. Одновременно назначается преднизолон  в дозе 1,5мг/кг/48час в течение 2-4 недель, с последующим снижением по 0,15-0,25мг/кг каждые 4 недели до полной отмены препарата, что в среднем составляет 6 и более месяцев. Чтобы избежать нефротоксичности ЦсА необходимо контролировать уровень базовой концентрации препарата в крови, целевой уровень 80-120нг/мл [10]. Контроль уровня креатинина, липидов крови 1 раз в 2 месяца, при появлении признаков нефротоксичности или при терапии ЦсА более 2 лет необходима биопсия почки [10].

Лечение отеков
Диуретики назначают при значительных отеках (назначение кортикостероидов обычно приводит к восстановлению диуреза на 5-10 день). Диуретики не назначают при рвоте, диарее, гиповолемии.
При длительно сохраняющихся отеках назначают фуросемид 2-6мг/кг/сут внутривенно 3-4 раза в день через равные промежутки времени. Для пациентов с рефрактерными отеками используется комбинация петлевых и тиазидных диуретиков и/или калий-сберегающих диуретиков (спиринолактон), в тяжелых случаях  - комбинация диуретиков и альбумина  (20% альбумин 1г/кг 2-4 часа + фуросемид 1-2мг/кг в/в)[11].

Другие медикаменты
1. Антациты или блокаторы протонной помпы при появлении гастроинтестинальных симптомов.
2. Карбонат кальция (250-500мг/сут) длительно необходим, если терапия преднизолоном продолжается более 3 месяцев [12].
3. Гиперхолестеринемия более 5ммоль/л может быть показанием для назначения липидоснижающих препаратов у подростков (аторвастатин 10мг/сут, симвастатин 10-20мг/сут) [12].

Осложнения нефротического синдрома:
1. Инфекции. У детей с нефротическим синдромом могут быть разные инфекции, часто перитониты, целлюлиты, пневмония.

При наличии varicella zoster однократное введение иммуноглобулина 400мг/кг, внутривенно ацикловир (1500мг/м²/сут) 3 дня или внутрь 80мг/кг/сут 7-10 дней [13].

2. Тромбозы, имеется риск венозных, редко артериальных тромбозов. Применяются низкомолекулярные гепарины подкожно в течение длительного времени [12].

3. Артериальная гипертензия:
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)
- все пациенты со стероидрезистентным нефротическим синдромом должны получать иАПФ (фозикард, эналаприл), в начале – низкие дозы, затем доза должна быть постепенно увеличена в зависимости от  тяжести протеинурии (рекомендации, уровень С) [14,15].
- следует избегать их назначения при уменьшении СКФ менее 30мл/мин/1,73м² [14].
- БРА (валсартан, лозартан, эпросартан) могут быть использованы у пациентов при непереносимости иАПФ или для усиления гипотензивной и антипротеинурической терапии (рекомендации, уровень D) [16].
- При сохраняющейся артериальной гипертензии подключают следующие препараты:
   - β-блокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол)
   - Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин) [17].

4. Гиповолемический шок бывает при назначении диуретиков, особенно когда имеется септицемия, диарея, рвота. Гиповолемический шок можно предположить при наличии разной интенсивности болей в животе, гипотензии, тахикардии, ознобе, в крови повышены уровни гематокрита, мочевины и мочевой кислоты. Восстанавливается путем срочных инфузий физиологических растворов из расчета 15-20мл/кг 20-30 минут, можно повторно. Инфузия 10% раствора альбумина (10мл/кг) или 20% раствора (0,5-1г/кг) при отсутствии эффекта после двух болюсов физ. раствора.

Индикаторы эффективности лечения: достижение полной или частичной ремиссии нефротического синдрома (купирование/уменьшение отеков, купирование/уменьшение протеинурии до 0,5г/сут).

Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола:
1. Уменьшение или ликвидация протеинурии до 0,5г/сут
2. Уменьшение или ликвидация олигоурии; отеков
3. Отсутствие признаков токсичности лекарственных средств
4. Отсутствие прогрессирования почечной недостаточности

Показания для госпитализации (плановая госпитализация):
- стероидрезистентность;
- тяжесть состояния (олигурия, отеки, высокая гипертензия, азотемия);
- осложнения (инфекционные, тромботические осложнения, почечная недостаточность);
- для проведения диагностической биопсии почки.