Классификация [1-4]:
·             изолированный костномозговой рецидив диагностируется, если костный мозг содержит > 25% лимфобластов при отсутствии одновременного поражения центральной нервной системы (ЦНС) и/или других экстрамедуллярных очагов;
·             комбинированный костномозговой рецидив диагностируется, если костный мозг содержит > 5% лимфобластов и имеется не менее одного экстрамедуллярного очага ОЛЛ;
·             ЦНС рецидив диагностируется, если клетки с морфологией лимфобластов определяются в ликворе при плеоцитозе > 5/μl ядерных клеток. Если ликвор контаминирован кровью, после обсуждения с исследовательским центром, рекомендуются следующие подходы. Если бласты присутствуют в ликворе, но отсутствуют в периферической крови, диагностируется ЦНС рецидив. Если пропорции бластов в ликворе эквивалентны пропорциям бластов в периферической крови и нет дополнительных морфологических признаков, что бласты персистируют дальше в ликворе, диагностируется контаминация. В неясных случаях решение принимается по следующей схеме. Если бласты присутствуют в ликворе, пациент получает интенсивную интратекальную химиотерапию, аналогичную с пациентами с поражением ЦНС, но не увеличивается доза краниального облучения. Если имеются клинические признаки поражения ЦНС, такие как видимое беспокойство, полифагия, паралич черепных нервов при отсутствии плеоцитоза в ликворе, наличие ЦНС рецидива должно быть уточнено или исключено при помощи всех доступных диагностических возможностей (КТ головы, ЯМР). При обнаружении менингеальной инфильтрации, должна выполняться биопсия; 
·             тестикулярный рецидив диагностируется в случае одно или двухстороннего безболезненного увеличения яичек с инфильтрацией лейкемическими клетками, подтвержденной биопсией. В случае, когда контралатеральное яичко клинически не изменено, субклиническое поражение должно исключаться при проведении биопсии; 
·             рецидивы других локализаций обнаруживаются соответствующими методами и должны подтверждаться биопсией.
 
Характеристика рецидивов по месту возникновения.

 
По времени возникновения рецидивы подразделяют на очень ранний, ранний и поздний.

Распределение рецидивов ОЛЛ у детей по времени возникновения

NB! в редких случаях, когда с момента окончания первичной терапии (обычно конец поддерживающей терапии) прошло больше 6 месяцев, а первично диагноз установлен в сроки менее 18 месяцев (после прекращения лечения или после лечения для В-НХЛ), рецидив определяется как поздний.
Определение группы риска:
Время возникновения и место рецидива, также как и иммунофенотип бластов, являются параметрами, определяющими эту стратификацию (Таблица 3).
 
Определение стратегической группы от S1 до S4
 
·             терапевтическая группа S1:в терапевтическую группу S1 входят все больные с поздними изолированными внекостномозговыми рецидивами;
·             терапевтическая группа S2: терапевтическая группа S2 включает пациентов с очень ранними и ранними изолированными внекостномозговыми рецидивами, больных с поздними костномозговыми non Т-ОЛЛ и пациентов с комбинированными ранними или поздними non Т-ОЛЛ;
·             терапевтическая группа S3: терапевтическая группа S3 включает всех пациентов с ранним изолированным костномозговым рецидивом non Т-ОЛЛ;
·             терапевтическая группа S4: больные с очень ранними комбинированными или изолированными костномозговыми рецидивами, также как все пациенты с костномозговым рецидивом Т-ОЛЛ относятся к терапевтической группе S4.   

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии [1]
Жалобы и анамнез: на слабость, недомогание, повышение температуры тела, боли в костях и/или суставах, бледность, кровоточивость слизистых полости рта, носа, другие виды кровотечений, увеличение периферических лимфатических узлов, увеличение размеров живота, боли в животе, затруднённое носовое дыхание, одышку. При нейролейкозе – головные боли, рвота, судороги. При орхите – одно- или двухстороннее увеличение яичек, безболезненное.

Клиническая симптоматика развёрнутой стадии ОЛЛ складывается из пяти основных синдромов Радченко:
·             гиперпластического;
·             геморрагического;
·             анемического;
·             интоксикационного;
·             инфекционных осложнений.
Частым симптомом при ОЛ являются оссалгии и артралгии. При внекостномозговых рецидивах возможно опухолевидное образование любой локализации.

Физикальное обследование:
Осмотр больного: оценка выраженности анемического, геморрагического, гиперпластического синдромов, инфекционного статуса, неврологического статуса.

Лабораторные исследования:
·                 ОАК – в крови гипорегенераторная нормохромная анемия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ. В лейкоцитарной формуле лимфоцитоз, бласты (бластные клетки обнаруживаются не всегда). Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении – лейкемическое зияние.

Инструментальные исследования:
·             УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – для оценки размеров инфильтрированных паренхиматозных органов и увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие свободной жидкости в брюшной полости;
·             УЗИ областей увеличенных лимфоузлов – для оценки количества, структуры и размеров лимфоузлов;
·             УЗИ яичек, мошонки – для оценки размера, структуры яичек, наличие жидкости в мошонке;
·             рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях (увеличение средостения, выпотной плеврит, инфильтраты в лёгких), и/или компьютерная томография грудной клетки;
·             рентгенография костей и суставов – для обнаружения характерных изменений в трубчатых костях, возле крупных суставов;
·             КТ брюшной полости – для оценки размера, структуры инфильтрированных паренхиматозных органов, увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие образований и свободной жидкости в брюшной полости.
 
Диагностический алгоритм: 

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: см. амбулаторный уровень.

Физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
ОАК + лейкоформула ручным методом;

Пункция костного мозга с исследованием миелограммы и его клеточности:
•             цитологическое исследование миелограммы – гипер (нормо/мало) клеточный костный мозг, с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками – от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью. При наличии внекостномозговых очагов увеличение количества бластов более 5% расценивается как костно-мозговой рецидив [1-4];
При установлении диагноза рецидив ОЛЛ с помощью морфоцитохимического исследования образец костного мозга исследуется на:
•             иммунофенотипирование (1 пробирка: 1 мл к/м – обязательно) – проводится методом проточной цитометрии. Необходимо для диагностики различных вариантов ОЛЛ, подтверждения рецидива ОЛЛ. Возможна трансформация в другой иммунологический вариант ОЛ;
•             антигены, специфичные для В-лимфобластов – CD10+, CD19+, CD79а+,сCD22+, sCD22+, CD24+, РАХ+, TdT+, возможна экспрессия CD34+, CD20+;
•             антигены, специфичные для Т-лимфобластов – CD1а+, CD2+, CD3+, CD4+,CD5+, CD7+, CD8+, CD34+ [2].
·             цитогенетическое исследование метафаз в лейкемических клетках (2 пробирки по 1,5 мл к/м – желательно) – необходимо для выявления случайных транслокаций. Особенно значимыми при ОЛЛ являются транслокации t(9;22), t(4;11), t(12;22);
·             молекулярный анализ методом флюоресцентной метки in situ (FISH) (1 пробирка: 2 мл к/м + 1 мл цитрата – обязательно) на наличие BCR/ABL, MLL-gen, TEL-AML1 [5].

Молекулярно-генетическое исследование
При остром лимфобластном лейкозе возможно обнаружение следующих, характерных генетических нарушений:
•          гиперплоидия – 5 – 65 хромосом без структурных аномалий;
•          гипоплоидия – менее 46 хромосом;
•          транслокация t(9;22) (q34;q11.2) – ген BCR/ABL1;
•          транслокация t(v;11q23) – реаранжировка гена MLL;
•          транслокация t(12;22) (p13;q22) – ген TEL-AML1;
•          транслокация t(1;19) (q23;p13.3)–ген Е2А-РВХ1;
•          транслокация t(5;14) (q31;q32) – ген IL3-IGH [1].

Молекулярный анализ на Минимальную Резидуальную Болезнь (МРБ) (1 пробирка: 2 мл к/м + 1 мл цитрата – желательно) – наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии. Техника выявления MРБ заключается в определении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических методов (можно обнаружить 1 аномальную клетку на 100 нормальных), или ПЦР (позволяет обнаружить 1 на 10⁵ нормальных клеток). Очень чувствительным методом является проточная цитофлюориметрия, позволяющая обнаружить клетки с аномальным иммунофенотипом. Определение высокого уровня MРБ после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом [6].

Цитохимические исследования бластных клеток – для выявления специфических для различных бластов ферментов. При ОЛЛ определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетат эстеразу.

Цитохимические критерии ОЛЛ
 
Исследование ликвора – первая люмбальная пункция перед началом циторедуктивной профазы проводиться под общим наркозом с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. При проведении люмбальной пункции оценивается степень давления спиномозговой жидкости, прозрачность и цвет ликвора. Проводится биохимическое исследование ликвора на количества белка, сахара и хлоридов. Морфологическое исследование ликвора включает оценку клеточности ликвора (в норме ликвор клеток не содержит), определение всех типов имеющихся клеток. При подозрении на поражение ЦНС обязательным условием является приготовление цитопрепарата на цитоцентрифуге [7,8].
Критерии нейролейкемии (или ЦНС рецидива) приведены в см. амбулаторный уровень.
 
Инструментальные исследования:
·             УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространств – позволяет выявить органомегалию, наличие опухолевидного образования, увеличение внутрибрюшных лимфоузлов, структурные изменения в органах, наличие свободной жидкости;
·             УЗИ яичек – при подозрении на орхит;
·             рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях (прямой и правой боковой) – позволяет выявить тумор средостения и/или воспалительные изменения в органах грудной клетки;
·             КТ – позволяет выявить органомегалию, наличие опухолевидного образования, увеличение внутрибрюшных лимфоузлов, структурные изменения в органах;
·             МРТ – при подозрении на наличие патологического образования в органах и в полостях
 
Диагностический алгоритм:


Перечень основных диагностических мероприятий
Обязательная диагностика для биологической характеристики рецидива ОЛЛ:
 
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

·             коагулограмма (исследование уровня фибриногена, протромбиновый индекс, протромбиновое время, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибринолиза, растворимый фибрин-мономерный комплекс, международный нормализованный индекс, Д-димеры);
·             биохимический анализ крови – для оценки повышения уровня мочевины, креатинина, мочевой кислоты, ЛДГ при почечной недостаточности (острый лизис опухоли), гипопротеинемия, нарушение электролитных показателей;
·             ОАМ – относительная плотность, рН, наличие протеинурии, гематурии, исследование мочевого осадка;
·             ИФА на гепатиты А, В, С, Д, G;
·             ПЦР на гепатиты;
·             ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
·             ПЦР на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
·             проба на галактоманнан;
·             исследование крови на ВИЧ;
·             исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
·             бактериологический посев из зева на стерильность, грибы;
·             HLA-типирование крови пациента и его ближайших родственников (сиблингов и родителей);
·             копрология, исследование кала на яйца глистов и простейших;
·             исследование уровня аспарагиназы в сыворотке крови
·             исследование крови на прокальцитонин;
·             ЭКГ;
·             рентгенография грудной клетки в двух проекциях;
·             УЗИ;
·             реоэнцефалография;
·             электроэнцефалография;
·             ЭХО-энцефалография;
·             нейросонография;
·             КТ брюшной полости;
·             рентгенография костей и суставов;
·             УЗИ областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза;
·             консультация офтальмолога – глазное дно, диски зрительных нервов, 
передние камеры глаз;
·             консультация невропатолога – неврологический статус, рефлексы, уровень 
сознания, изменения со стороны черепно-мозговых нервов. 

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

[1,2]

 

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Амикацин (Amikacin)

Амитриптилин (Amitriptyline)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Аспарагиназа (Asparaginase)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Винбластин (Vinblastine)

Виндезин (Vindesine)

Винкристин (Vincristine)

Вориконазол (Voriconazole)

Габапентин (Gabapentin)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)

Грамицидин (Gramicidin)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Диазепам (Diazepam)

Диклофенак (Diclofenac)

Динатрия фолинат (Disodium folinate)

Домперидон (Domperidone)

Жировая эмульсия для парентерального питания (A fat emulsion for parenteral nutrition)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Идарубицин (Idarubicin)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин G человеческий нормальный (Immunoglobulin G human normal)

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide)

Итраконазол (Itraconazole)

Ифосфамид (Ifosfamide)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция карбонат (Calcium carbonate)

Кальция фолинат (Calcium folinate)

Каптоприл (Captopril)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетоконазол (Ketoconazole)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Колекальциферол (Kolekaltsiferol)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Лактулоза (Lactulose)

Линезолид (Linezolid)

Лоперамид (Loperamide)

Мебеверин (Mebeverin)

Меркаптопурин (Mercaptopurine)

Меропенем (Meropenem)

Месалазин (Mesalazin)

Месна (Mesna)

Метадон (Methadone)

Метамизол натрия (Metamizole)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метоклопрамид (Metoclopramide)

Метотрексат (Methotrexate)

Метронидазол (Metronidazole)

Мидазолам (Midazolam)

Микафунгин (Micafungin)

Микроэлементы для добавления в растворы для парентерального питания

Морфин (Morphine)

Натрия лаурилсульфоацетат

Натрия цитрат (Sodium citrate)

Нистатин (Nystatin)

Нифедипин (Nifedipine)

Омепразол (Omeprazole)

Осельтамивир (Oseltamivir)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Панкреатин (Pancreatin)

Парацетамол (Paracetamol)

Пиперациллин (Piperacillin)

Пиридоксин (Pyridoxine)

Позаконазол (Posaconazole)

Преднизолон (Prednisolone)

Пэгаспаргаза (Pegaspargaza)

Сорбитол (Sorbitol)

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Сульфасалазин (Sulfasalazine)

Тазобактам (Tazobactam)

Тобрамицин (Tobramycin)

Трамадол (Tramadol)

Триметоприм (Trimethoprim)

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации Протромбиновый комплекс) (Coagulation Factor II, VII, IX and X in combination (Prothrombin complex))

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фенотерол (Fenoterol)

Фентанил (Fentanyl)

Флуконазол (Fluconazole)

Фрамицетин (Framycetin)

Фуросемид (Furosemide)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Цефуроксим (Cefuroxime)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цитарабин (Cytarabine)

Эптаког альфа (активированный): рекомбинантный коагуляционный фактор VIIa (Eptakog alfa (activated, 1); recombinant coagulation factor VIIa)

Эртапенем (Ertapenem)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(A11B) Поливитамины

(A07CA) Регидратанты для приема внутрь

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
·             посиндромная терапия с целью обеспечения транспортабельности пациента в специализированное профильное отделение.

Немедикаментозное лечение:
•             диета: №11, №1Б №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком);
·             режим: II, III (по тяжести состояния пациента).
 
Медикаментозное лечение:
Терапия на догоспитальном этапе зависит от наличия того/иного синдрома, имеющего место у конкретного пациента.
·             анемический синдром требует заместительной терапии одногруппной лейкофильтрованной Эр.взвесью при снижении Нв ниже 80г/л;
·             геморрагический синдром – остановить кровотечение, заместительная терапия одногруппным лейкофильтрованным, вирусинактивированным тромбоконцентратом. При дефиците плазменных факторов свертывания и ДВС синдроме трансфузия СЗП;
·             наличие инфекционных осложнений – адекватная антибактериальная, противогрибковая терапия.

Перечень лекарственных средств: см. амбулаторный уровень.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях согласно ИВБДВ [19].
 
Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации специалистов:
·             консультация онколога – при наличии внекостномозговых очагов поражения;
·             консультация невропатолога – при возникновении головных болей, рвоты многократной, нарушения мозгового кровообращения по ишемическому (геморрагическому) типу, органическая энцефалопатия, предсудорожный, судорожный синдром;
·             консультация нейрохирурга – при клинике нарушения мозгового кровообращения;
·             консультация отоларинголога – при массивном носовом кровотечении (для проведения передней или задней тампонады носа);
·             консультация нефролога – при нефропатиях, развитии ОПП;
·             консультация других узких специалистов – по показаниям.
 
Профилактические мероприятия: направлены на профилактику септического шока, геморрагических осложнений, анемического шока.
 
Мониторинг состояния пациента:
·             контроль основных витальных функций – АД, пульс, частота дыхания, степени сознания;
·             контроль показателей гемограммы – эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов;
·             контроль биохимических показателей крови: креатинин, мочевина, мочевая кислота, калий, натрий, белок.
 
Индикаторы эффективности лечения
·             ясное сознание;
·             стабильная гемодинамика;
·             отсутствие кровотечения;
·             стабильные показатели гемограммы (Нв >80г/л, тромбоциты ³30´10⁹/л);
·             сохранный диурез.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза заболевания, физикальное обследование, см. амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение:
•   симптоматическая терапия, согласно ИВБДВ – руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня, адаптированное к условиям РК (ВОЗ 2012 г.).

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения

заключается в программной полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией и возможной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Немедикаментозное лечение:

Режим направлен на снижение рисков инфекционных осложнений:
·             изолированные (боксированные) палаты;
·             ламинарный поток воздуха;
·             личная гигиена и правильная обработка рук [14];
·             при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками;
·             изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением;
·             обеспечение венозного доступа – установка центрального венозного катетера смена катетера по леске запрещается.
Диета: Стол №11, стол №1Б, стол №5П, с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком.
·             низко бактериальная пища;
·             усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция. При агранулоцитозе абактериальная (обязательно термически обработанная) пища;
·             для детей с различными нарушениями питания включение в питание различных лечебных смесей.
·             в случае невозможности питания через нос кормление через назогастральный зонд, гастростому или еюностому
 
Медикаментозное лечение:
Лечение ОЛЛ осуществляется комбинацией цитостатических препаратов, вводимых через рот, в/в, в/м и интратекально при соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу. Для проведения эффективного лечения необходима сопроводительная и заместительная терапия [8, 9].
Результат лечения в значительной степени зависит от времени возникновения рецидива, варианта рецидива ОЛЛ (см. Раздел VIII – стратификация по группам) [10].
Необходимо, по возможности, придерживаться рекомендаций по временным параметрам. Интервал между блоками F1, F2, и первым R блоком (R2 и R1) и протоколом II-IDA соответственно, может удлиняться только по клиническим причинам и при соблюдении требований по назначению терапии.    
Последовательность R блоков изменена во всех терапевтических группах [4].
После того, как больной с рецидивом ОЛЛ зарегистрирован и получено согласие пациента и официальных опекунов на терапию, необходимо провести рандомизацию по терапевтическим ветвям с использованием лечения по блокам (ветвь В) или по протоколу II-IDA (ветвь А). В тоже время,  оформляется запрос для трансплантации по индивидуальным признакам.
  
Схема лечения – ОЛЛ-РЕЦ BFM 2002



Примечание*: R – рандомизация;
локальное облучение;
ПХТ₁₂ – поддерживающая химиотерапия 12 месяцев;
s   -   стратификация;
ТСК – трансплантация стволовых клеток;
ПХТ₂₄ – поддерживающая химиотерапия 24 месяца;
V – реиндукционная пульс-терапия VP-16; F1, F2, R1, R2, Prot II – IDA – блоки химиотерапии;
А, В – рандомизируемые группы;
КМП – костномозговая пункция;
МРБ – минимальная резидуальная болезнь.
 
План лечения для группы S1
После циторедуктивной профазы дексаметазоном проводятся блоки F1 и F2. В случае ЦНС рецидива назначается усиленная эндолюмбальная терапия. Дальнейшая терапия зависит от результата рандомизации и состоит для ветви А в назначении протокола II – IDA, а затем трех блоков R1/R2/R1. Для ветви В это 6 блоков R, начиная с R2 (R2/R1/R2/R1/R2/R1). Специфическая локальная терапия проводится в соответствии пункта 12 «Лучевая терапия», поддерживающая терапия – (12 месяцев, без пульс-введений) состоит в назначении орального метотрексата 1 раз в неделю и орального меркаптопурина ежедневно. В случае ЦНС рецидива дети получают дополнительное эндолюмбальное введение на день 6 блока F1 (если бласты определяются в день 1 блока F1) и, как правило, на день 5 каждого блока R2. Пациенты, с поражением ЦНС, которые лечатся по плану А, получают дополнительное эндолюмбальное введение на день 8 протокола II – IDA. 

План лечения для группы S2:
После циторедуктивной профазы дексаметазоном проводятся блоки F1 и F2. Дальнейшая терапия зависит от результата рандомизации и состоит для ветви А в назначении протокола II – IDA и затем пяти блоков R, начиная с R1 (R1/R2/R1/R2/R1). Для ветви в это 8 блоков R, начиная с R2 (R2/R1/R2/R1/R2/R1/R1/R2).
При внекостномозговых очагах проводится специфическая локальная терапия (пункт 12, подпункт 5). Все дети с изолированными или комбинированными костномозговыми рецидивами получают профилактическое облучение ЦНС, доза зависит от возраста (пункт 12, подпункт 5, «Лучевая терапия»). Для поддержания ремиссии назначается пульс-терапия VP-16 на 24 месяца. Поддерживающая терапия (24 месяца) состоит в назначении орального метотрексата 1 раз в неделю и орального меркаптопурина ежедневно. [11]

Для детей группы S2 с поражением костного мозга должен сразу проводится поиск HLA идентичного сиблинга, как донора стволовых клеток. Для стратификации этой группы после блока F2 (второй лечебный блок) проводится исследование на МРБ, для чего своевременно берется костный мозг на исследование и незамедлительно достаточный по объему образец доставляется в исследовательский центр. Если клон-специфический зонд доступен из диагностического образца при рецидиве, результат этого теста должен быть готов в течение 1-3 недель после начала блоков R или протокола II-IDA. При получении положительного результата МРБ (уровень выше 10^-3), показана трансплантация от (≥9/10) HLA идентичного родственного или неродственного донора. Поиск неродственного донора должен быть тщательно проведен и начат немедленно после получения положительного результата МРБ. Трансплантация должна быть выполнена после 5 R блоков или 2 R блоков после протокола II-IDA. Если стратификация по МРБ невозможна по техническим причинам, рекомендуется определение показаний к трансплантации на основании обычных критериев (S2A – S2D).

Дети с изолированным ЦНС рецидивом в группе S2 далее субклассифицируются в соответствии с критериями, описанными в п.VIII. Пациенты стандартного риска лечатся с использованием химио/лучевой терапии с последующей поддерживающей терапией, включая специфическую локальную терапию. Для пациентов высокого риска рекомендуется протокол по аутотрансплантации стволовых клеток. Принимая во внимание клон-специфический зонд, полученный при диагностике первичного ОЛЛ и наличие достаточно большого образца при рецидиве, возможно мониторирование МРБ и определение лейкемических клеток в аутотрансплантанте.

План лечения для группы S3:
•             после циторедуктивной профазы дексаметазоном проводятся блоки индукции F1 и F2. Дальнейшая терапия зависит от результата рандомизации и состоит в назначении протокола II-IDA или 3 R блоков, начиная с R2 (R2/R1/R2). Обращается внимание на точное назначение первых четырех терапевтических блоков или первой части протокола II-IDA соответственно.
•             для этой группы тестирование для ТСК является обязательным. Поиск донора стволовой клетки должен выполняться быстро. Трансплантация должна выполняться после достижения ремиссии сразу после протокола II-IDA или третьего R блока соответственно. Если не найден совместимый родственный или неродственный донор, должна выполняться экспериментальная ТСК.
•             проспективное мониторирование МРБ используется для оценки качества ремиссии перед трансплантацией. Решение принимается после результата МРБ. При неблагоприятном прогнозе при положительном результате МРБ (>10^-3), для этих пациентов возможны поправки к протоколу в течение исследования.

План лечения для группы S4:
•             принципы, описанные для группы S3, относятся к группе S4. Важной целью является улучшение выхода в ремиссию через введение F блоков. Высокий резидуальный уровень лейкемических клеток должен быть принят во внимание для пациентов группы высокого риска, что позволяет оценить антилейкемическую эффективность рандомизируемых терапевтических элементов. Если улучшение выхода в ремиссию в течение исследования не будет получено, для группы S4 планируется экспериментальная индукционная терапия.
 
Описание схем терапии рецидива ОЛЛ
Циторедуктивная профаза состоит:
•             дексаметазон 6 мг/м² в течении 5 – 10 дней.
 
Блок F1 состоит из 6 дней (смотреть Приложение 1, настоящего КП):

 
•             дексаметазон 20 мг/м2 внутрь в течение 5 дней (1-5);
•             винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2мг), в/в струйно медленно №2 (на 1 и 6 день);
•             метотрексат 1000 мг/м2 инфузия 36 часов №1;
•             аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/в инфузия за 6 часов №1 (на 4 день), в случае аллергической реакции введение ПЭ-аспарагиназы 1000 Ед/м2 в/в инфузия, за 2 часа №1 (на 4 день);
•             интратекальные введения метотрексата, цитарабина, преднизолона в возрастной дозировке №1 (на 1 день), дополнительные введения при нейролейкозе на 6 день;
•             пунктат костного мозга на 1 день.
 
Блок F2 состоит из 5 дней (смотреть Приложение 1, настоящего КП):

 
•             дексаметазон 20 мг/м2 внутрь в течение 5 дней(1-5);
•             винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2мг) в/в струйно медленно №2(на 1 и 6 день);
•             цитарабин 3000 мг/м2 в/в инфузия 3часа №4 с интервалом в 12 часов;
•             аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/в инфузия за 6 часов №1 (на 4 день), в случае аллергической реакции введение ПЭГ – аспарагиназы 1000 Ед/м2 в/в инфузия за 2 часа №1 (на 4 день);
•             интратекальные введения метотрексата, цитарабина, преднизолона в возрастной дозировке №1 (на 5 день), дополнительные введения при нейролейкозе на 1 день;
•             пунктат костного мозга на 1 день.
 
Блок R 1 состоит из 6 дней (смотреть Приложение 1, настоящего КП):

 
•             дексаметазон 20 мг/м2 per os, в течение 5 дней (1-5), на 6 день половина доза;
•             меркаптопурин 100 мг/м2 per os, ежедневно №5 (1-5);
•             винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2мг) в/в струйно медленно №2 (на 1 и 6 день);
•             метотрексат 1000 мг/м2 инфузия 36 часов;
•             цитарабин 2000 мг/м2 в/в инфузия 3часа №2 с интервалом в 12часов (на 5 день);
•             аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/в инфузия за 6 часов №1 (на 6 день), в случае аллергической реакции введение ПЭГ – аспарагиназы 1000Ед/м2 в/в инфузия за 2 часа №1 (на 6 день);
•             интратекальные введения метотрексата, цитарабина, преднизолона в возрастной дозировке №1 (на 1 день);
•             пунктат костного мозга на 1 день.
 
Блок R 2 состоит из 6 дней (смотреть Приложение 1, настоящего КП):

 
•             дексаметазон 20мг/м2 per os, в течение 5 дней(1-5), на 6 день половина доза;
•             меркаптопурин 100 мг/м2  per os, ежедневно №5 (1-5;)
•             виндезин (после регистрации в РК) 3 мг/м2 в/в струйно, медленно №1(на 1 день);
•             метотрексат 1000 мг/м2 инфузия 36часов №1;
•             ифосфамид 400 мг/м2 инфузия 1час №5 (1, 2, 3, 4, 5 дни);
•             месна 200 мг/м2 в/в струйно медленно №5 (0ч+4ч+8ч после инфосфамида);
•             аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/в инфузия за 6 часов №1 (на 6 день), в случае аллергической реакции введение ПЭГ – аспарагиназы 1000 Ед/м2 в/в инфузия за 2 часа №1 (на 6 день);
•             интратекальные введения метотрексата, цитарабина, преднизолона в возрастной дозировке №1 (на 1 день), дополнительные введения при нейролейкозе на 5 день;
•             пунктат костного мозга на 1 день.
 
Протокол II – IDA состоит из 42 дней (смотреть Приложение 1, настоящего КП):



•             дексаметазон 6 мг/м2 per os в течение 1 14 дней, с 15 дня этап снижение;
•             винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2мг) в/в струйно медленно №4 (на 1, 8, 15, 22 дни);
•             идарубицин 6 мг/м2 в/в инфузия за 6 часов №4 (на 1, 8, 15, 22 дни) [13];
•             аспарагиназа 10000Ед/м2 в/в инфузия за 6 часов №4 (на 1, 6, 11, 16 дни);
•             циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в инфузия за 1 час №1 (на 29 день);
•             цитарабин 75мг/м2 в/в струйно медленно №2 блока по 4 дня всего - 8 введений (на 31-34, 38-41);
•             меркаптопурин 60 мг/м2 per os ежедневно № 14дней (с 29 по 43 дни);
•             интратекальные введения метотрексата, цитарабина, преднизолона в возрастной дозировке №4 (на 1,15,31,38 дни), дополнительные введения при нейролейкозе на 8 день;
•             пункция костного мозга проводится на 1, 15, 36 день.

Перечень основных лекарственных средств:

 
Примечание*: Витамин В6 используется как препарат снижающий нейротоксическое действие высокодозного цитарабина, является обязательным сопроводительным компонентом по международному протоколу химиотерапии острого лейкоза.
 
Перечень дополнительных лекарственных средств

 

Лучевая терапия:

•                 из-за низкого расположения фронтальной части основания черепа у детей в возрасте до 2 лет, не всегда возможна защита хрусталиков глаз, в связи с чем рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение для определения и своевременного лечения постлучевых катаракт;
•                 акцент делается на равномерное распределение лучевой нагрузки. Практически все поля облучаются каждый раз. Разовая доза должна составлять минимум 1,5 Гр. и максимум – 2 Гр. (1,8 Гр. у детей моложе 2 лет) и назначается 5 раз в неделю; 
•                 для снижения риска лейкоэнцефалопатии облучение ЦНС начинается только после окончания интенсивной части лечения (после последнего блока).

ЦНС рецидив
•                 пациенты с ЦНС рецидивом получают облучение черепа и верхних трех шейных сегментов в дозе 18 Гр. Нет четких свидетельств, что краниоспинальное облучение превосходит краниальное.  Однако, при изолированных ЦНС рецидивах доказано преимущество  краниоспинального облучения. Поэтому краниоспинальное облучение включено в протокол.
•                 если предыдущая доза облучения составила 18 Гр. (15 Гр. у детей в возрасте младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр. Если интервал после первого курса лучевой терапии короче 24 мес., и предыдущая доза облучения составила 15 Гр. (12 Гр. для детей младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр.

Тестикулярный рецидив
•                 в случае одностороннего клинического вовлечения, контралатеральное яичко должно биопсироваться во время орхэктомии.  Если биопсия не показала вовлечения в патологический процесс, проводится локальное облучение в дозе 15 Гр. После этой дозы возможна достаточная для начала пубертатного периода остаточная эндокринная функция. Если биопсия положительная или не выполнена, клинически не вовлеченное в процесс яичко должно облучаться, как прежде в дозе 18 Гр. Если клинически пораженное яичко не удалено должно выполняться облучение в дозе 24 Гр. После этой дозы отмечается атрофия облученного яичка и отсутствие эндокринной функции.
•                 исследование яичек при помощи только ультразвука, как клинически не пораженных должно быть дополнено биопсией и должно лечится, как клинически не вовлеченное, базируясь только на результатах биопсии. 
 
Хирургическое вмешательство
Метод оперативного вмешательства:
·             орхэктомия.

Цель проведения вмешательства:
·             удаление пораженного лейкемоидной инфильтрацией яичка

Показания для проведения вмешательства:
·             удаление клинически пораженного яичка;
·             биопсия не пораженного контралатерального яичка.

Противопоказания для проведения вмешательства:
·             отсутствие ремиссии по костному мозгу;
·             отказ родителей от вмешательства.

Методика проведения вмешательства: Орхэктомия является локальной терапией выбора в случае клинически вовлеченного яичка. Процедура выполняется в начале лечения, если клинические находки точно определены или в течение лечения, если требуется гистопатологическое подтверждение. В этом случае уменьшение в размерах яичка используется как индикатор ответа на лечение. При орхэктомии должен имплантироваться тестикулярный протез. Косметический результат при этом обычно лучше, чем при атрофии яичка в результате облучения 24 Гр. Субклиническое вовлечение клинически не пораженного контралатерального яичка должно исследоваться через биопсию. В зависимости от результата, локальное облучение назначается в соответствии с п. 12.5 подпункт d.
 
Индикаторы эффективности:
·             отсутствие локального метастаза.
 
Метод вмешательства:
·             пересадка стволовых клеток.

Цель проведения вмешательства:
·             оптимизация терапии рецидива ОЛЛ

Показания для проведения вмешательства:
·             терапевтическая группа S2: пациенты с очень ранними и ранними изолированными внекостномозговыми рецидивами, больные с поздними костномозговыми non Т-ОЛЛ и пациенты с комбинированными ранними или поздними non Т-ОЛЛ.
·             терапевтическая группа S3: все пациенты с ранним изолированным костномозговым рецидивом non Т-ОЛЛ.
·             терапевтическая группа S4: больные с очень ранними комбинированными или изолированными костномозговыми рецидивами, также как все пациенты с костномозговым рецидивом Т-ОЛЛ.

Противопоказания для проведения вмешательства:
·             отсутствие ремиссии по костному мозгу;
·             отказ родителей от вмешательства;
·             низкий индекс Карновского или Ланского;
·             наличие тяжелых органных дисфункций;
·             наличие острых инфекционных осложнений.

Методика проведения вмешательства: Аллогенная трансплантация стволовых клеток для пациентов в исследовании ALL-REZ BFM-2002 выполняется в соответствии с протоколом ALL SZT BFM 2003. Этот протокол описан в сотрудничестве с ALL-BFM исследовательской группой и детской исследовательской группой для трансплантации костного мозга и периферических стволовых клеток (Päd-AG-KBT) и определяет все связанные с трансплантацией процедуры. В противоположность различной центро-специфической практики аллогенной трансплантации в прошлом, этот протокол гарантирует стандартное лечение и четкий анализ результатов.

Индикаторы эффективности:
·             5-летняя общая и бессобытийная выживаемость
 
Определение типа донора стволовых клеток:
В соответствие со степенью HLA совместимости, доноры стволовых клеток классифицируются по трем группам:
·             HLA идентичный сиблинг: matched sibling donor (MSD);
·             родственный или неродственный донор, который совместим на 10/10 или на 9/10 (расхождение по 1 антигену) с HLA маркерами реципиента: matched donor (MD);
·             родственный или неродственный донор, который совместим менее чем на 9/10 c HLA маркерами реципиента:  mismatched  donor (MMD).  
Если найдено более одного донора специфического типа, пользуются следующими критериями:
·             донор, совместимый на 10/10, предпочтительней, чем совместимый на 9/10;
·             совместимость по аллелям предпочтительней, чем по антигенам;
·             HLA различия предпочитаются в следующей последовательности: класс II > класс С > класс В > класс А.
При выборе доноров используются следующие дополнительные критерии:
·             ЦМВ статус (должен при возможности соответствовать реципиенту);
·             пол (мужской предпочтительнее для мужского реципиента);
·             возраст донора (молодой предпочтительнее);
·             источник стволовых клеток (костный мозг предпочтительнее для MSD и MD, периферическая стволовая клетка – для MMD);
·             готовность (доступность).

Индикация
Схематический обзор индикации различных форм трансплантации для различных групп риска определен исследовательским комитетом и детской рабочей группой по трансплантации костного мозга и периферической стволовой клетки и представлен ниже.

Выбор трансплантации в зависимости от группы риска 

Примечание*:

MSD – трансплантация от HLA совместимого сиблинга (группа 1);
MD – трансплантация от совместимого более чем на 9/10 родственного или неродственного донора (группа 2);
MMD – трансплантация от совместимого менее чем на 9/10 родственного или неродственного донора (группа3);
МРБ – минимальная резидуальная болезнь;
ЦНС SR – изолированный ЦНС рецидив, группа стандартного риска;
ЦНС HR – изолированный ЦНС рецидив, группа высокого риска;
Для определения групп S2A-D, см. табл.3; для определения групп ЦНС – SR/HR.
 
Обязательная трансплантация рекомендуется всем пациентам групп S3 и S4. Доноры группы 1 (MSD) рассматриваются в первую очередь, затем следуют доноры группы 2 (MD). Если в течение 2-3 месяцев не найден подходящий донор, есть мнение, что надо трансплантировать от донора 3 группы (MMD).  Предпочтение между гаплоидентичным родителем или HLA MMD неродственным донором зависит от индивидуального HLA набора и должно решаться через обсуждение между ALL SZT BFM 2003 и ALL-REZ BFM.

Индикация трансплантации для пациентов с поражением костного мозга в группе S2 зависит от результата МРБ после второго терапевтического элемента (блок F2). Быстрый поиск неродственного донора для пациентов с МРБ ≥ 10^-3 является существенным, так как поиск начинается только после получения результата МРБ после второго терапевтического элемента. Результат ожидается как можно раньше, через 1-3 недели после начала первого R блока (ветвь В) или протокола II-IDA (ветвь А). Поэтому трансплантация от неродственного донора в группе S2 проводится не раньше, чем после 5 блока или после 2 блоков, следующих за протоколом II-IDA. Для пациентов из группы S2 с МРБ ≥ 10^-3 рассматриваются только доноры группы 1 (MSD) и 2 (MD). Если совместимых MSD и MD не найдено, пациент получает химиотерапию и лучевую терапию с последующей поддерживающей терапией, как описано в протоколе. Если стратификация по МРБ невозможна, показания к трансплантации определяются исходя из общих критериев.
Пациенты группы S2 с изолированным ЦНС рецидивом и критериями высокого риска идут на аутотрансплантацию.

HLA типирование:
Пациенты с показаниями к аллогенной трансплантации подлежат определению HLA типа. Для реципиента и донора определяются классы А,В,С, DRB1 и DRBQ 1 высоко чувствительными методами. Дополнительно определяются группа крови и ЦМВ-статус пациента и потенциального донора. В первую очередь проводится HLA типирование родителей и сиблингов. Если HLA-типирование семьи не выявило подходящего донора, у  пациентов с показаниями к трансплантации от MD или MMD переходят к поиску неродственного донора. Расширенное типирование семьи может быть полезно для установления специфического HLA-статуса. Рекомендуется дискуссия в зависимости от возможностей HLA-лабораторий.
Поиск неродственного донора важно провести рано, чтобы быть готовыми провести трансплантацию в удобный момент. С центром трансплантации должен быть  своевременный контакт для обсуждения отбора доноров, подготовки, назначения и возможных альтернативных стратегий.
 
Показания для консультации специалистов: см. амбулаторный уровень.
 
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
·             с острыми нарушениями гемодинамики различной этиологии (острая сердечная или сердечно-сосудистая недостаточность - травматический, гиповолемический, геморрагический, кардиогенный, аллергический, анафилактический, септический шок и др.);
·             с острыми нарушениями дыхания, с острыми расстройствами функций других органов и систем (ЦНС, пищеварение, мочеотделения, эндокринной);
·             с острыми расстройствами метаболизма, после оперативных вмешательств, повлекших за собой нарушение функций жизненно важных органов или при реальной угрозе их развития;
·             больные в восстановительном периоде после клинической смерти;
·             больные с некупирующимся геморрагическим синдромом на фоне гемостатической  терапии, с риском реализации геморрагического шока;
·             с некупирующимся болевым синдромом, требующие введения наркотических анальгетиков;
·             для проведения инвазивных методов диагностики и катетеризации центральных вен под общим обезболиванием.
 
Индикаторы эффективности терапии:
·             5-летняя бессобытийная и 5-летняя общая выживаемость детей с ОЛЛ.
 
Дальнейшее ведение:
Поддерживающая терапия (1 год для группы S1; 2 года в группе S2) начинается через 2 недели после окончания последнего R блока, как только выполняются следующие критерии:
·             лейкоциты    >        .0 x 109/л
·             нейтрофилы >        0.5 x 109/л
·             тромбоциты >        100 x 109 л
·             меркаптопурин 50 мг/м2 поверхности тела в день внутрь.
·             метотрексат 20 мг/м2 поверхности тела внутрь 1 раз в неделю
Доза регулируется в зависимости от количества лейкоцитов.
Дозы изменяются по следующим указаниям:
При лейкоцитах > 3.0 x 10⁹/л           доза увеличивается до 150%
·             2 до 3 x 109/л         100% доза
·             1 до 2 x 109/л          50% дозы
·             < 1.0 x 109/л.          0%  (отмена).
Если лимфоциты < 0.3 x 10⁹/л  50% дозы.
Во время поддерживающей терапии трансаминазы контролируются каждые 3 месяца. Если уровень превышает пятикратное увеличение от нормы, поддерживающая терапия прерывается на 1 неделю и возобновляется после доказанного снижения уровня трансаминаз (обычно через 1 неделю).
-            пульс курсы реиндукции с этопозидом:
Группа S2 получает четыре дополнительных курса реиндукции этопозидом в дозе 50 мг/м² поверхности тела в день внутрь  в течение 10 дней. Первый курс реиндукции назначается через 6 недель поддерживающей терапии.
Интервалы между началом одного курса и началом следующего 8 недель. В течение курса реиндукции поддерживающая терапия меркаптопурином и метотрексатом не прерывается.
Следующие критерии должны соблюдаться при начале курса реиндукции:
·             лейкоциты              >        2.0 x 109/л
·             нейтрофилы >        0.5 x 109/л
·             тромбоциты >        100 x 109 л 

согласно КП по реабилитации детей данной нозологии.

 
Паллиативная помощь
 
Показания для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи:
- наличие подтвержденного диагноза прогрессирования опухолевого процесса у онкологических больных;
- развитие тяжелого хронического болевого синдрома, ухудшающего качество жизни онкологических больных.
В Республике Казахстан отсутствуют специализированные медицинские учреждения, оказывающие паллиативную помощь детям со злокачественными новообразованиями. В связи с чем, некурабельные пациенты с резистентными формами рака, госпитализируются на паллиативные койки в ОДБ по месту жительства.

Условия для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: стационарная и стационар замещающая медицинская помощь.

Цель оказания паллиативной помощи – улучшение качества жизни.

Тактика оказания паллиативной помощи
ПП детям включают «контроль симптомов», «социальную передышку», «ведение в терминальной стадии заболевания», «ПП в кризисных состояниях», «24 часовая поддержка по телефону 7 дней в неделю», «психосоциальная помощь», «консультирование», «информационную поддержку», «bereavement» (горевание).

Немедикаментозное лечение:
режим по тяжести состояния пациента.
I – строгий постельный;
II – постельный;
III – палатный (полупостельный);
IV – свободный (общий).
- Диета: стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
·             Паллиативная помощь при анорексии/кахексии

При гастростазе и раннем насыщении – прокинетики: метоклопрамид перорально, в/м или в/в (дозировка детям в возрасте от рождения до 12 лет по 0,1 мг/кг 2-3 раза в день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела до 60 кг по 5 мг*3 раза в день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела свыше 60 кг по 10 мг*3 раза в день).

При анорексии с прекахексией или кахексией – метилпреднизолон 5-15 мг в сутки или дексаметазон 2-4 мг в сутки курсами по 5-7 дней перорально.
·             Энтеральное питание у «паллиативных больных».
Основная энергетическая потребность у детей зависит от возраста: 0-6 мес. 115 ккал/кг/сут, от 7-12 мес. 105 ккал/кг/сутки, от 1-3 года 100 ккал/кг/сутки, от 4-10 лет 85 ккал/кг/сутки, от 11-14 лет 60 ккал/кг/сутки для мальчиков и 48-50 ккал/кг/сутки для девочек, 15-18 лет 42 ккал/кг/сутки (для мальчиков), 38 ккал/кг/сутки (для девочек), «нормальная» потребность в белках 0,6-1,5 г/кг/сутки, потребность в жирах 2-4 г/кг/сутки (35-50% от общего колоража), потребность в углеводах 2-7 г/кг/сутки (40-60% от общего калоража).
Расчет диеты проводит врач.
Факторы риска по развитию нарушения питания: неспособность принимать пищу в течении 4-7 дней и более; уменьшение массы тела на 5% за последний месяц и более 10% за последние полгода; анамнестические данные о недостаточном получении белка и калорий в течении длительного времени; псевдобульбарные и бульбарные расстройства; уменьшение мышечной массы, отеки и дряблость кожи.
При невозможности обычного приема жидкой и/или твердой пищи использовать питье и/или питание через зонд или гастростому.

Паллиативная помощь при пролежнях, распадающихся наружных опухолях.
Причины: малоподвижность, катаболическая направленность обмена веществ, уязвимость кожи к мацерации и ранениям.
Профилактика пролежней:
-            специальные матрасы;
-            оборудование и приспособления (подъемники или специальные ремни) для перемещения лежачего больного;
-            профилактика травмирования кожи (осторожно снимать одежду и пр.); устранение предрасполагающих факторов (уменьшение или отмена стероидов, оптимизация питания);
-            профилактика болевого синдрома при перевязке;
-            косметические приемлемые для ребенка повязки, документирование времени накладывания и снятия повязки.
При распадающихся зловонных злокачественных опухолях – местно для устранения запаха повязка с активированным углем, кало- и мочеприемники, метронидазол местно, мед и сахар местно; для помещения – освежители воздуха, ароматические масла.

Особенности паллиативного лечения:
Боль при смене повязки/пластыря – быстродействующие анальгетики (ненаркотические или наркотические), местные анестетики; боль присутствует все время – регулярный прием анальгетиков.
Алгоритм:
Шаг №1: профилактика пролежней и притёртостей;
Шаг №2: при покраснении/мацерации – мази с цинком или пленочные пластыри;
Шаг №3: при изъязвлении кожи – гидроколлоидные пластыри;
Шаг №4: при инфицировании – гидрогели/пасты, убрать пораженные или отмирающие ткани; при целлюлите или гнойной инфекции – пероральные антибиотики с определением чувствительности;
Шаг №5: при больших изъязвленных полостях – анальгетики ненаркотических групп или пенные повязки для заполнения
Шаг №6: при зловонных распадающихся злокачественных опухолях – воздействовать на размер и внешний вид опухоли (иссечение краев, удаление путем хирургического вмешательства, радиотерапия, химиотерапия); альгинаты либо пенные повязки с активированным углем; полностью окклюзионные повязки, метронидазол местно и внутрь или в/в;
Шаг №7: кровоточащая рана – раствор эпинефрина 1:1000 местно; радиотерапия; использовать неадгезирующие и смоченные в изотоническом растворе натрия хлорида повязки.

Паллиативная помощь при болевом синдроме
Принципы обезболивания – лечить причину, лежащую в основе, определить тип боли (ноцицептивная, нейропатическая), использовать фармакологические и нефармакологические методы обезболивания, принимать во внимание психосоциальный стресс у ребенка; регулярно оценивать в динамике статус боли и ответ на лечение.

Нефармакологические методы обезболивания:
-            отвлекающие методы (тепло, холод, прикосновение/массаж), чрескожная электрическая стимуляция нервов, иглоукалывание, вибрация, ароматерапия;
-            психологические методы (отвлечение внимания, психотехника наложения образа, релаксация, когнитивно-поведенческая терапия, музыкальная терапия, гипноз).

Фармакологические методы:
Анальгетики ненаркотические и наркотические:
Принципы использования: «через рот» - по возможности перорально, «по часам» - регулярно по графику до того, как заболит (с учетом периода действия препарата); «индивидуальный подход к ребенку» - обезболивание с учетом особенностей конкретного ребенка; «по восходящей» - от ненаркотических до наркотических анальгетиков, далее – повышение дозы опиата до обезболивания.
Анальгетики адъювантные в возрастных дозировках (дополнительно к ненаркотическим и наркотическим анальгетикам):
-            кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) при сдавлении нервных корешков и спинного мозга; антидепрессанты (амитриптилин) при боли, связанной с повреждением нервов; антиэпилептические препараты (габапентин, карбамазепин – детям до 6 лет в экстренных случаях) при различных видах нейропатической боли; спазмолитики (гиосцин) при висцеральной боли, связанной с растяжением или коликами; мышечные релаксанты при дистонии/мышечных спазмах.
Алгоритм обезболивания в паллиативной помощи у детей с онкологической патологией:
Шаг №1: ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, +/- адъювантные анальгетики;
Шаг №2: слабые наркотические анальгетики (трамадол) + ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен,) +/- адъювантные анальгетики;
Шаг №3. сильные наркотические анальгетики (морфин или фентанил) +/- ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, +/- адъювантные анальгетики.

Ненаркотические анальгетики
·    Парацетамол (ацетаминофен) внутрь, доза насыщения 20 мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 10-15 мг/кг каждые 4-6 часов; ректально доза насыщения 30 мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 20 мг/кг каждые 4-6 часов; при печеночной и почечной недостаточности необходим снижение дозы и увеличение интервала до 8 часов. У детей в возрасте от 1 до 29 дней по 5-10 мг/кг каждые 6-8 часов; максимум 4 дозы в сутки; детям в возрасте от 30 дней до 3 мес. по 10 мг/кг каждые 4-6 часов, максимум 4 дозы в сутки. Детям в возрасте от 3-12 мес. и  от 1-12 лет по 10-15 мг/кг каждые 4-6 часов, максимум 4 дозы в сутки, не более 1 г за один прием.
·    Ибупрофен внутрь по 5-10 мг/кг каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза 40 мг/кг.

Слабые наркотические анальгетики
·    Трамадол внутрь детям в возрасте от 5-12 лет по 1-2 мг/кг каждые 4-6 часов (максимально стартовая доза по 50 мг*4 раза в сутки), увеличивать при необходимости до максимальной дозы по 3 мг/кг (или 100 мг) каждые 4 часа; детям в возрасте от 12-18 лет стартовая доза по 50 мг каждые 4-6 часов, увеличивать при необходимости до 400 мг в сутки.

Сильные наркотические анальгетики
·    Морфин – после регистрации в РК:
-            начальные средние терапевтические дозы внутрь в возрасте от 1-12 мес. по 0,08-0,2 мг/кг каждые 4 часа; в возрасте старше 12 мес. по 0,2-0,4 мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).
-            при переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот).
Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые 8-12 часов.

Морфин короткого действия – после регистрации в РК: стартовые дозы:
-            внутрь или ректально в возрасте от 1-3 мес. по 50 мкг/кг каждые 4 часа, в возрасте от 3-6 мес. по 100 мкг каждые 4 часа, в возрасте от 6 мес.-12 лет по 200мкг/кг каждые 4 часа, в возрасте от 12-18 лет по 5-10 мг каждые 4 часа;
-            подкожно болюсно или в/в струйно (в течении минимум 5 мин) в возрасте до 1 мес. по 25 мкг/кг каждые 6 часов, в возрасте от 1-6 мес. по 100 мкг/кг каждые 6  часов, в возрасте от 6 мес.-12 лет по 100 мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5 мг), детям в возрасте от 12-18 лет по 2,5-5 мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки);
-            продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью: в возрасте до 1 мес. по 5 мкг/кг в час, в возрасте от 1-6 мес. по 10 мкг/кг в час, в возрасте от 6 мес.-18 лет по 20 мкг/кг в час (максимум 20 мг за 24 часа);
Увеличение разовой и суточной дозы:
-            вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30-50% от предыдущей дозы;
-            вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.

Морфин пролонгированного (длительного) действия – после регистрации в РК (или медленно высвобождающийся морфин):
-            суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот; разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы, для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.
Расчет морфина для купирования прорывной боли:
-            если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли; доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент; доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин. от предыдущего приема препарата.
Отмена морфина:
-            отмена приема препарата постепенно на 1/3 каждые 3 дня.

Фентанил: дозу фентанила увеличивать до достижения обезболивающего эффекта.
·             Фентанил короткого (быстрого) действия – после регистрации в РК:
Стартовая разовая доза:
-            трансмукозально в возрасте от 2-18лет и с массой тела больше 10 кг по 15 мкг/кг (увеличивать при необходимости до максимальной дозы 400 мкг);
-            интраназально в возрасте от 2-18 лет по 1-2мкг/кг (максимально стартовая доза 50 мкг);
-            в/в (медленно за 3-5 мин) в возрасте до 1 года по 1-2 мкг/кг каждые 2-4 часа; детям в возрасте после 1 года по 1-2 мкг/кг каждые 30-60 мин;
-            в/в длительная инфузия в возрасте до 1 года – начать со стартовой дозы струйно в/в 1-2 мкг/кг (за 3-5 минут), затем поставить титровать со скоростью 0,5-1 мкг/кг в час; в возрасте после 1 года – начать стартовой дозы струйно 1-2 мкг/кг (за 3-5 минут), затем титровать со скоростью 1мкг/кг в час.

Фентанил пролонгированного действия (в пластырях):
-            «размер» (или доза) пластыря рассчитывается на основании эквианальгетической суточной дозы перорального морфина: чтобы рассчитать дозу пластыря, нужно дозу морфина получаемого через рот, разделить на 3;
-            после наклеивания пластыря необходимо около 12-24 час, чтобы достичь обезболивания;
-            после первого наклеивания пластыря в течение 12-24 час. продолжается введение анальгетиков (например морфин каждые 4 часа).
-            доза фентанила увеличивается до достижения обезболивающего эффекта

Адъювантные анальгетики
·             Амитриптилин внутрь в возрасте от 2 до 12лет 0,2-0,5 мг/кг (максимум 25 мг) на ночь (при необходимости можно увеличить дозу до 1 мг/кг*2 раза в день), в возрасте от 12-18 лет 10-25 мг на ночь через рот (при необходимости можно увеличить до 75 мг максимум).
·             Карбамазепин внутрь 5-20 мг/кг в сутки в 2-3 приема, увеличивать дозу постепенно, чтобы избежать побочных эффектов (детям до 6 лет в экстренных случаях).
·             Габапентин внутрь, в возрасте от 2-12 лет: день 1 по 10 мг/кг однократно, день 2 по 10 мг/кг*2 раза в день, день 3 по 10 мг/кг*3 раза в день, поддерживающая доза по 10-20 мг/кг*3 раза в день; в возрасте 12-18 лет: день 1 по 300 мг*1 раз в день, день 2 по 300 мг*2 раза в день, день 3 по 300 мг*3 раза в день, максимальная доза по 800 мг*3 раза в день.
Отмена проводится медленно в течение 7-14 дней, не используются у детей с психическими заболевания в анамнезе.
·             Диазепам (перорально, трансбуккально, п/к, ректально) в возрасте от 1-6 лет по 1 мг в сутки за 2-3 приема; в возрасте 6-14 лет по 2-10 мг в сутки за 2-3 приема. Используется при ассоциированной с болью тревоге и страхах.
·             Гиосцина бутилбромид в возрасте от 1 мес. до 2 лет – 0,5 мг/кг перорально каждые 8 часов; в возрасте 2-5 лет по 5 мг перорально каждые 8 часов, детям в возрасте 6-12 лет по 10 мг перорально каждые 8 часов.
·             Преднизолон по 1-2мг/кг в день при умеренной нейропатической боли, боли в костях.
·             Дексаметазон при сильной нейропатической боли.
·             Кетамин: перорально или сублингвально детям в возрасте 1 мес.-12 лет стартовая доза 150 мкг/кг каждые 6-8 часов или «по требованию», при неэффективности постепенно увеличивать разовую дозу (максимум 50 мг); п/к или в/в длительная инфузия детям в возрасте старше 1 мес. – стартовая доза 40 мкг/кг в час, постепенно увеличивать до достижения обезболивания (максимально 100мкг/кг в час).

Боль в конце жизни (в терминальной стадии болезни)
При прогрессировании нарушения сознания, снижении способности принимать лекарства через рот, отказе от пероральных анальгетиков – альтернативные пути обезболивания (трансбуккальный, ректальный, в/в, через назогастральный зонд, трансдермальные пластыри и подкожно), портативные шприцевые насосы для введения анальгетиков вместе с седативными и противорвотными подкожно; фентаниловый пластырь.

Паллиативная помощь при компрессии спинного мозга:
Причины: интрамедуллярные метастазы, интрадуральные метастазы, экстрадуральная компрессия (метастазы в тело позвонка, коллапс позвоночника, нарушение кровоснабжения).
Алгоритм паллиативного лечения:
Шаг №1: дексаметазон (в возрасте до 12 лет 1-2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей; в возрасте от 12-18 лет – 16 мг 4 раза в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей).
Шаг №2: обезболивание смотрить пункт «Паллиативная помощь при болевом синдроме».

Паллиативная помощь при судорогах:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1: правильная укладка ребенка, наблюдение в течении 5 мин.
Шаг №2: если судорожный приступ не прошел в течении 5 мин – введение диазепама ректально (раствор в микроклизме) или трансбуккально в дозе 0,5 мг/кг карбамазепин (детям до 6 лет в экстренных случаях). Для детей в возрасте до 5 лет начальная доза 20-60 мг/сут с повышением на 20-60 мг каждые два дня, с 5 лет начальная доза составляет 100 мг/сут, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая доза составляет 10-20 мг/кг массы тела/сут за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования, до 5 лет, необходимо использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина (детям до 6 лет в экстренных случаях).
Шаг №3: если в течение 5 мин судорожный приступ не купировался – повторить шаг №2.
Шаг №4: если в течение 5 мин судорожный приступ не купировался – вызвать скорую помощь (если ребенок находится дома), диазепам п/к в дозе 0,5 мг/кг по показаниям.
Шаг №5: если судороги не купируются более 30 мин. – лечение эпилептического статуса в стационарных условиях.

Паллиативная помощь при судорогах в терминальной стадии болезни:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1: карбамазепин – в возрасте до 5 лет начальная доза 20-60 мг/сут с повышением на 20-60 мг каждые два дня, с 5 лет начальная доза составляет 100 мг/сут, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая доза для детей составляет 10-20 мг/кг массы тела/сут за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования до 5 лет, необходимо использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина (детям до 6 лет в экстренных случаях).
Шаг №2: фенобарбитал в/в возраст от 0-18 лет 20 мг/кг (максимум 1г) однократно или в виде нагрузочной дозы, но не быстрее чем 1 мг/кг/мин; продолжительная в/в или подкожная инфузия возраст менее 1 мес. 2,5-5 мг/кг в сутки, в возрасте от 1 мес. до 18 лет 5-10 мг/кг в сутки (максимум 1 г).

Паллиативная помощь при тошноте/рвоте:
При необходимости назначение двух противорвотных препаратов – оценить их сочетаемость.

Для воздействия на симпатическую нервную систему:
Метоклопрамид внутрь, в/м или в/в медленно или титровать, максимально суточная доза 500 мкг/кг; доза детям в возрасте до 1 мес. по 100 мкг/кг 3-4 раза в сутки (только внутрь или в/в), в возрасте с 1 мес.-1 года (масса тела до 10 кг) по 100 мкг/кг (максимум 1 мг разовая доза) 2 раза в сутки, в возрасте от 1-3 года (вес 10-14 кг) по 1 мг 2-3 раза в сутки; в возрасте от 3-5 лет (масса тела 15-19 кг) по 2 мг 2-3 раза в сутки, в возрасте от 5-9лет (масса тела 20-29 кг) по 2,5 мг*3 раза в день; детям в возрасте от 9-15 лет (масса тела 30-60 кг) по 5 мг*3 раза в день; детям 15-18 лет (вес больше 60 кг) по 10 мг*3 раза в день.

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону, продолговатый мозг, блуждающий нерв:
·             Ондансетрон внутрь, в возрасте от 1-12 лет по 4мг 2-3 раза в день, в возрасте от 12-18 лет по 8 мг 2-3 раза в день, в/в титрование (более 20 мин) или в/в струйно (более 5 мин) в возрасте 1-12 лет по 5 мг/ м² (максимальная разовая доза 8 мг) 2-3 раза в день, в возрасте 12-18 лет по 8 мг 2-3 раза в день, рекомендуется назначать вместе со слабительными (способствует возникновению запоров). В среднем при тошноте/рвоте доза в возрасте 1-18 лет составляет 0,1-0,15 мг/кг 2-3 раза в сутки.
·             Дексаметазон внутрь или в/в короткими курсами, в возрасте менее 1 года по 250 мкг*3 раза в день, при неэффективности увеличивать до 1 мг*3 раза в день, в возрасте от 1-5 лет начальная доза по 1мг*3 раза в день, можно увеличивать до 2 мг*3 раза в день, в возрасте от 6-12 лет начальная доза по 2 мг*3 раза в день, можно увеличивать до 4 мг*3 раза в день, в возрасте старше 12 лет по 4 мг*3 раза в день

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону:
·             Галоперидол внутрь, в возрасте от 12-18 лет по 1,5 мг на ночь, увеличивая при необходимости до 1,5 мг*2 раза в сутки (максимально по 5 мг*2 раза в сутки), продолженная подкожная или в/в инфузия в возрасте от 1 мес.-12 лет стартовая доза 25 мкг/кг/сутки (максимальная стартовая доза 1,5 мг/сутки), дозу можно увеличивать до максимальной 85 мкг/кг/сутки, в возрасте от 12-18 лет стартовая доза 1,5 мг/сутки, возможно увеличение до 5 мг/сутки.

Паллиативная помощь при кровотечении:
·             Особенности паллиативного ухода: разъяснительная и психологическая работа с родителями; темные полотенца и салфетки; при дёсенных кровотечениях – мягкая щетка для чистки зубов, антибактериальные средства для полоскания рта.
·             Особенности паллиативного лечения: профилактика кровотечений – у менструирующей девушки – оральные контрацептивы, при дисфункции печени с нарушением свертывания – препараты витамина К перорально, при низком уровне тромбоцитов – тромбоцитарные трансфузии.
·             Местное гемостатическое лечение:
-            аппликация эпинефрина 1:1000 (смочить марлю и наложить на рану или кровоточащую слизистую оболочку); гемостатические покрытия (губки, поликапрон) использовать непосредственно на место кровотечения;
-            системное гемостатическое лечение: этамзилат от 10-15 мг/кг/сут, кратность применения – 3 раза/сут в равных дозах. При наружном применении стерильный тампон, пропитанный этамзилатом (в форме раствора для инъекций) накладывают на рану.
Витамин К в возрасте от 1 мес. до 12 лет 300 мкг/кг/сутки, старше 12 лет 1 мг (внутрь или парентерально).
Карбамазепин – в возрасте до 5 лет начальная доза 20-60 мг/сут с повышением на 20-60 мг каждые два дня, с 5 лет начальная доза составляет 100 мг/сут, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая доза составляет 10-20 мг/кг массы тела/сут за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования до 5 лет, необходимо использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина (детям до 6 лет в экстренных случаях).
 
Дальнейшее ведение – по улучшению состояния пациенты выписываются домой, под наблюдение педиатра, врача общей практики. В местах, где доступна мобильная паллиативная бригада, осмотр больного на дому по обращаемости.
 
Индикаторы эффективности – купирование болевого синдрома, рвоты, судорог, кровотечения.

Показания для плановой госпитализации:
•  повторная госпитализация на очередной курс химиотерапии.

Показания для экстренной госпитализации:
•  впервые выявленный рецидив острого лимфобластного лейкоза;
•  септические и геморрагические осложнения у детей с установленным диагнозом рецидива острого лимфобластного лейкоза.

1. ( Рецидив_острого_лимфобластного_лейкоза_у_детей.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.