Ретинобластома у детей

Классификация ретинобластомы поTNM (7-й пересмотр 2010 года AJCC/UICC American Joint Committee on Cancer/ Union for international cancer control)

 
Международная классификация ретинобластомы (ICRB) и международная система классификации ретинобластомы по стадиям(IRSS)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕA[1]
      
Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:Жалобына свечение в пораженном глазепри попадании света,часто родители замечают при фотографировании ребенка со вспышкой (белый зрачковый рефлекс,лейкокория, «симптом кошачьих глаз»),  сходящееся или расходящееся косоглазие,  ухудшение зрения;  покраснение, кровоизлияния, изменение цвета глаза, боль (не является типичным признаком). Необходимо уточнить длительность жалоб, наследственный анамнез.
Физикальное обследование:общий осмотр пациента – обратить внимание на изменения со стороны глаза (свечение при попадании света, симметричность орбит, есть ли экзофтальм, воспален ли глаз, цвет зрачка), оценка состояния внутренних органов и систем, пальпация периферических лимфоузлов – для исключения метастазов. Обязательное направление к офтальмологу для полного офтальмологического обследования.

Лабораторные исследования:
·     ОАК – наличие анемии, умеренный лейкоцитоз  и ускоренное СОЭ на воспаление глаза;
·     Биохимический анализ крови: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза – для проведения лучевой диагностики с использованием контрастного вещества.

Инструментальные исследования:
·     УЗИ орбит – наличие внутриглазного образования с кальцинатами является патогномичным признаком, отслойка сетчатки есть.
·     Рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях при подозрении на воспаление легких
·     МРТ головного мозга и орбит с контрастным усилением  под наркозом для определения размеров образования, расположение, вовлечение зрительного нерва, наличие интракраниальных очагов. При отсутствии КТ возможно проведение КТ головного мозга и орбит, но данное обследование не дает объективную оценку состояния зрительного нерва и головного мозга. 
·     по показаниям КТ/МРТ других частей тела при запущенных случаях с длительным анамнезом
·     офтальмоскопия с расширением зрачка под общим наркозом – является самым объективным методом оценки состояния глаза – размер опухоли, расположение, распространенность, отслойка сетчатки, состояние диска зрительного нерва.
·     ретинальная камера – документирование опухолевого процесса.

Диагностический алгоритм:

ДИАГНОСТИКА  НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ**: [A,1] 

Диагностические критерии на стационарном уровне**: см. амбулаторный уровень

Диагностический алгоритм:

Перечень основных диагностических мероприятий:

·     ОАК– анемия, лейкоцитоз, ускоренное СОЭ.
·     Биохимический анализ крови –печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза, СРБ, ЛДГ для оценки критериев для начала химиотерапии или проведения оперативного этапа.
·     определение уровня онкомаркеров по показаниям: АФП, ß-ХГЧ, метаболиты катехоламинов в моче, нейронспецифическаяэнолаза в крови для проведения дифференциальной диагностики с другими опухолями детского возраста, поражающими глаза.
·     УЗИ ОБП+ОМТ – для оценки состояния внутрибрюшных органов для начала терапии.
·     УЗИ периферических лимфоузлов – для исключения отдаленных метастазов.
·     УЗИ орбит – определение размеров опухоли, расположение, степень отслойки, оценка ответа при проведении химиотерапии.
·     КТ ОГК без контраста и с контрастным усилением – для исключения метастазов в легких.
·     МРТ головного мозга и орбит без контраста и с контрастным усилением – для определения размеров, локализации опухоли, степень отслойки сетчатки, вовлечение оболочек глаза, мышц, вовлечение зрительного нерва, исключение трилатеральнойретинобластомы и интракраниальных метастазов.
·     диагностическая люмбальная пункция – диагностика поражения ЦНС.
·     Анализ спинно-мозговой жидкости–количество клеток,содержание
·     глюкозы,белков, тумор клеток и по показаниям АФП, ХГЧ  - диагностика, при необходимости дифференциальная диагностика поражения ЦНС.
·     пункция костного мозга из 4-х точек – диагностика поражения костного мозга для стадиирования.
·     ЭКГ – оценка состояния сердца перед началом системной химиотерапии, оперативного лечения.
·     Клиренс эндогенного креатинина – оценка функции почек перед началом химиотерапии, при снижении решение вопроса о редукции дозы.
·     офтальмоскопия под общим наркозом  с расширением зрачка -  оценка  размера опухоли, расположения, распространенности, отслойки сетчатки, состояния диска зрительного нерва, оценка ответа на проводимую терапию.
·     осмотр на ретинальной камере - документирование опухолевого процесса, оценка ответа на проводимую терапию.
·     Консультация окулиста (глазное дно, острота зрения, периметрия) – оценка зрения, ответа на лечение. Гистологическое исследование – определение гистологических риск факторов для подбора риск-адаптированного лечения.
·     генетическое исследование крови и опухоли – определение наследственности заболевания.
·     Консультация невропатолога (неврологический статус) – судороги на фоне поражения ЦНС, подбор адъювантной анальгезии при болевом синдроме, развитие нейропатии на фоне химиотерапии.
·     Определение группы крови и резус-фактора – по приказу
·     Общий анализ мочи– контроль за состоянием почек на фоне проводимого лечения.
·     копрограмма – для выявления нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, воспалительного процесса, гельминтов.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
·     РЭГ, ЭЭГ – при поражении ЦНС
·     нейросонография – судороги при поражении ЦНС, на фоне химиотерапии.
·     ЭхоКГ – при нарушениях на ЭКГ
·     миография – при поражении ЦНС, развитии периферической нейропатиина фоне системной высокодозной химиотерапии.
·     Определение времени свертываемости капиллярной крови – перед операцией.
·     Коагулограмма2 (РФМК,этаноловый тест,антитромбинIII,агрегации
·     тромбоцитов) – перед операцией, при геморрагическом синдроме на фоне аплазии кроветворения.
·     Иммунограмма – риск развития септических осложнении на фоне аплазии кроветворения.
·     УЗДГ сосудов шеи – при катетеризации центральной вены, установке длительного катетера.
·     УЗИ магистральных сосудов – при дополнительной катетеризации крупных вен перед аферезом ПГСК, невозможности установки центрального подключичного катетера.
·     Гормональный статус – при поражении ЦНС.
·     аудиограмма – оценка слуха из-за ототоксичности химиопрепаратов.
·     ПЭТ-КТ – при оценке распространенности процесса.
·     рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях – при подозрении на воспаление легких, кардит, контроль после установки подключичного катетера.
·     КТ головного мозга и орбит без контраста и с контрастным усилением – при недостаточности  данных МРТ-исследования или при невозможности проведения МРТ.
·     ИФАи ПЦР на маркеры гепатита В, С при подозрении на гепатит.
·     Бактериальный посев кала – при подозрении на инфекционные осложнения на фоне химиотерапии.
·     Биопсия лимфоузлов, с последующей гистологической верификацией при подозрении на отдаленные метастазы.
·     Бактериологические исследования (бакпосевы крови на бактериемию, на
грибы, мазок  зева, носа, бакпосев мочи, бак. посев кала, бак. посев раны) при инфекционных осложнениях
·     ИФА исследование на грибы рода кандидапри развитии инфекционных осложнений
·     Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам при развитии инфекционных осложнений
·     Бактериальный посев из различных локусов (зева, носа, ротовой полости и
др.)  при развитии инфекционных осложнений
·     Исследование кислотно-основного состояния  при декомпенсированном состоянии, развитии органной недостаточности, анемическом синдроме.
·     ИФА крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ИФА крови и мочи на ЦМВ крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ИФА крови и мочи на краснуху крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ИФА крови и мочи на токсоплазмоз крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ИФА крови и мочи на Эпштейна-БарраIg M  крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ПЦР крови и мочи на вирус простого герпеса  крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ПЦР крови и мочи на ЦМВ крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ПЦР крови и мочи на краснуху крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ПЦР крови и мочи на токсоплазмоз крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ПЦР крови и мочи на Эпштейна-БарраIg M крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     ПЦР HBV-ДНК  крови и мочи на вирус простого герпеса при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     Бак посев кала на дисбактериоз при развитии признаков дисбактериоза;
·     Хелик тест при подозрении на Хеликобактер ассоциированный гастрит;
 
При необходимости по показаниям помимо указанных обследований по протоколу могут  потребоваться другие методы исследования. 

 

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Амитриптилин (Amitriptyline)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Ацикловир (Acyclovir)

Баклофен (Baclofen)

Бусульфан (Busulfan)

Ванкомицин (Vancomycin)

Виндезин (Vindesine)

Винкристин (Vincristine)

Витамин K (Vitamin K )

Вориконазол (Voriconazole)

Габапентин (Gabapentin)

Галоперидол (Haloperidol)

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)

Дакарбазин (Dacarbazine)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Диазепам (Diazepam)

Доксорубицин (Doxorubicin)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Имипенем (Imipenem)

Ифосфамид (Ifosfamide)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Карбоплатин (Carboplatin)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Клиндамицин (Clindamycin)

Клонидин (Clonidine)

Кодеин (Codeine)

Линезолид (Linezolid)

Мелфалан (Melphalan)

Меропенем (Meropenem)

Месна (Mesna)

Метадон (Methadone)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метоклопрамид (Metoclopramide)

Метронидазол (Metronidazole)

Мидазолам (Midazolam)

Морфин (Morphine)

Ондансетрон (Ondansetron)

Парацетамол (Paracetamol)

Пиперациллин (Piperacillin)

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Смеси для энтерального питания

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тиотепа (Thiotepa)

Трамадол (Tramadol)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Флуконазол (Fluconazole)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Цефепим (Cefepime)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цисплатин (Cisplatin)

Эпинефрин (Epinephrine)

Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(J01C) Бета-лактамные антибиотики - пенициллины

(J01D) Другие бета-лактамные антибиотики

(L03AA) Колониестимулирующие факторы

(B05BA) Растворы для парентерального питания

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [A1]

Тактика лечения [A,1]:                
Лечение пациентов предусмотрено в рамках круглосуточного специализированного стационара.
- немедикаментозное лечение - режим и диета по тяжести состояния пациента. Учитывая возможное развитие септических осложнений на фоне миелоаблативной химиотерапии и лучевой терапии, режим предпочтителен палатный. Диета с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком. Чаще используется стол №11, стол №1Б, стол №5П.
- медикаментозное лечение – в зависимости от степени тяжести заболевания и клинических симптомов согласно принципам ИВБДВ.

Перечень основных лекарственных средств: лечение стационарное.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях согласно ИВБДВ;

Другие виды лечения: не предусмотрено.

Показания для консультации специалистов:
·                   консультация офтальмолога– для установления предварительного диагноза;
·                   консультация регионального онколога  – для направления в специализированный центр

Профилактические мероприятия:
·                   Медико-генетическая профилактика – консультация генетика при планировании беременности при наследственной форме;
·                   Своевременно и качественно диагностировать заболевание;
·               Профилактика послеоперационных, цитотоксических, постлучевых осложнений, симптомов ВЧД – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониестимулирующая, дезинтоксикационная, дегидратационная, гормонотерапия,  и т.д.).

Мониторинг состояния пациента [A,1]:
·     оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с подозрением на них и, при необходимости, направление больного в онкологический диспансер;
·     лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным со ЗНО;
·     диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами предопухолевых заболеваний;
·     консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
·     контроль за своевременной госпитализацией больных для специального, паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от госпитализации;
·     анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно-поликлинических учреждений;
·     методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
·     заполняется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования”. “Извещение” должно быть заполнено в день установления диагноза, выслано в онкологическое учреждение регионального уровня (областное, республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-дневный срок с момента заполнения.

Индикаторы эффективности лечения:своевременное направление пациента в специализированное учреждение.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ**:[A,1]      
                 
При ухудшении состояния в межблочном периоде (развитие цитопенического синдрома, глубокая анемия, геморрагический синдром, инфекционные осложнения), паллиативные пациенты, требующие стационарной коррекции состояния необходимо госпитализировать в ОДБ по месту жительства для проведения симптоматической терапии. При запущенных случаях, поздней диагностике, когда пациент имеет поражение ЦНС, может наблюдаться очаговая неврологическая симптоматика, таких пациентов также необходимо госпитализировать в ОДБ по месту жительства в профильное отделение.

Диагностические мероприятия:сбор жалоб и анамнеза, общий осмотр, измерение температуры тела, АД, ЭКГ, определение уровня сахара.

Медикаментозное лечение: обезболивающая терапия, жаропонижающая терапия, противосудорожная терапия, инфузионная терапия при необходимости. При наличии показаний,госпитализация в стационар по месту жительства.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ**: [A,1] 

Тактика лечения: A [1]   
              
Немедикаментозное лечение:
·     изолированные (боксированные) палаты;
·     ламинарный поток воздуха;
·     низко бактериальная пища;
·     усиленное питание – стол №11, 15, 16,высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
В зависимости от стадии заболевания применяется риск-адаптированное лечение согласно Международным рекомендациям (IRSS).

Рекомендации для лечения IRSS стадии 0

ICRBгруппа А: локальное лечение

ICRBгруппа А и В – маленькие опухоли должны лечиться только локальное. Стандартные опции для фокальной терапии включают: криотерапию, лазеркоагуляцию, транспупиллярную термотерапию и брахитерапию (смотрите локальное лечение). Офтальмолог назначает все эти виды лечения после осмотра под общей анестезией.
Пролеченный фокальным методом глаз необходимо контрольно осмотреть через 2-4 недели после лечения под общим наркозом. Можно применять данный вид терапии несколько раз и комбинировать с другими видами лечения.

Виды фокального лечения при ICRBгруппе А и В

Химиоредукция и/или фокальное лечениеприICRB группеB, C и D

:
Большие интраокулярные или макулярныеретинобластомы, которые невозможно пролечить одной фокальной терапией, рекомендуется лечить  химиоредукцией в сочетании с  фокальной терапией. Химиотерапия состоит из 6-курсов химиотерапии. Химиотерапию необходимо завершить преждевременно в 2 случаях: 1) если возможно достигнуть, полную ремиссию только проведением фокальной терапии, 2) если есть критерий для смены тактики (терапия  спасения).

Критерий выбора терапии спасения при IRSS стадии 0:
·     прогрессия ( не юкстапапиллярные опухоли)
·     нет ответа на локальное лечение (юкстапапиллярные опухоли)
·     массивное кровоизлияние в полость стекловидного тела без абсорбции
·     глаукома в результате неоваскуляризации опухоли
Проведение химиотерапиичерез каждые 21 день при соответствии критериям. Оценку ответа следует проводить через каждые 2 цикла, при необходимости параллельно проводить локальное лечение (См.  другие виды лечения).
При ICRBгруппеDс распространении опухолив стекловидное тело показано предлечение криотерапией за 24-48 часов до химиотерапии с целью лучшей доставки химиотерапевтических агентов в полость стекловидного тела.

Химиоредукция при IRSS стадии 0:



При ICRB группеD и E показана первичная энуклеация, так как  невозможно вылечить опухоль только химиоредукцией и локальной терапией. Попытка сохранения глаза повышают риски развития отдаленных метастазов. Перед энуклеацией необходимо МРТ-исследование головного мозга и орбит с контрастным усилением. При выявлении на МРТ признаковэкстраокулярной опухоли (инфильтрация > 0,5мм зрительного нерва или экстрасклеральное заболевание), рекомендуется  неоадъювантная химиотерапия.
 
Лечение при разных вариантах IRSSстадии I:
IRSSstageIN1, C1или малая инфильтрация в структуры переднего сегмента глаза, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки пре- или интраламинарного вовлечения зрительного нерва (N1), минимальная инфильтрация хориоидеи (С1) или малая инфильтрация в структуры передней камеры, после энуклеации не нужно проводить дальнейшее лечение.
 
IRSSstageIC2 или массивное вовлечение структур переднего сегмента, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки массивной инфильтрации хориоидеи (С2) или массивная инфильтрация в структуры передней камеры, после энуклеации нужно проводить следующее лечение.



IRSS стадия IN2, S1, пригистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки постламинарной инфильтрации зрительного нерва (N2) или микроскопичаеская инвазия в склеру (S1),  пациент должен получить 6 циклов химиотерапии. Офтальмологический осмотр контралатерального глаза после 2, 4 и 6 цикла химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииII
При гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки распространения сквозь склеру (S2) или опухоль по краю резекции зрительного нерва (N3),  пациент должен получить 6 циклов адъювантной химиотерапии параллельно с лучевой терапией или орбитальную брахитерапию при возможности. Лучевая терапия должна начаться по возможности раьше и продолжаться в течение химиотерапии. 

Лечение при IRSS стадииIII
Пациенты с этой стадией должны получить 6 циклов адъювантной химиотерапии параллельно с лучевой терапией или орбитальную брахитерапию при возможности. Лучевая терапия должна начаться по возможности раьше и продолжаться в течение химиотерапии.  




Лечение при  IRSS стадииIV
Прогноз лечения ретинобластомы с отдаленным метастазом неблагоприятный. Рекомендуемый режим лечения состоит от 4 до 6 циклов химиотерапии в зависимости от ответа на химиотерапию и планирования забора стволовых клеток. Если опухоль химиочувствительная и по костному мозгу достигнута ремиссия, проводится забор стволовых клеток и в последующем рекомендуется высокодозная химиотерапия с аутоТГСК. Высокодозная химиотерапия состоит из карбоплатина, этопозида и тиотепы. После высокодозной терапии  на метастатические очаги необходимо провести лучевую терапию. Краниоспинальное облучение рекомендуется для пациентов с ЦНС метастазом.  Краниоспинальное облучение проводится детям старше 2 лет.  Консолидирующее лечение для детей младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого клинического случая.  



Трилатеральная ретинобластома – очень редкий вариант ретинобластомы,  идет первичное поражение шишковидной железы, который делится в зависимости от размера и наличия метастазов на:
·     Маленькие пинеалобластомы без метастазов и без ухудшения циркуляции цереброспинальной жидкости пролечиваются 6 курсами химиотерапии. При возможности можно применить гамма-нож в качестве локального лечения. Риски и выгоды от стереотаксической биопсии необходимо обсудить с нейрохирургами в зависимости от каждого клинического случая.
·     Большие пинеалобластомы без метастазов, которые препятствуют циркуляции цереброспинальной жидкости требуют нейрохирургической резекции с последующим проведением 6 курсов химиотерапии. Лучевая терапия СОД 54 ГР рекомендуется в качестве локальной консолидации. Лучевая терапия предусмотрена для детей старше 2 лет, младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого случая.
·     Супраселлярнаяретинобластома – невозможно удалить из-за высокого риска нейрохирургического вмешательства.  Терапия состоит из 6 курсов химиотерапии. Лучевая терапия СОД 54 ГР рекомендуется в качестве локальной консолидации. Лучевая терапия предусмотрена для детей старше 2 лет, младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого случая.



Лечение при рецидиве ретинобластомы
РецидивRSS 0 или появление новой опухоли необходима вторичная энуклеация.
При рецидиве энуклеированнойретинобластомы, появлении отдаленных метастазов  показана экспериментальная (см. Терапию 2-й линии) или паллиативная терапия (Приложение 3).
 
Химиотерапевтическое лечение
Критерий для начала курса химиотерапии:
Химиотерапия проводится каждые 21 день. Перед началом химиотерапии необходимо оценить общее состояние пациента. Если есть признаки инфекции или пациент лихорадит, следует отсрочить химиотерапию до восстановления общего состояния пациента. Аудиометрию следует проводить перед циклом, содержащим препарат платины.

Минимальные требования к ОАК:
·     Лейкоциты больше 2х109/л
·     Нейтрофилов более 1000
·     Тромбоциты более 100 тыс.

Модификация дозы:
·     на кг веса у детей <1года или  < 10кг массы тела
·     дальнейшая редукция на 1/3 у новорожденных < 3 месяцев
·     редукция дозы на 1/3 на следующем курсе при случае лихорадки во время предшествующей    химиотерапии или при длительном восстановлении гемопоэза более 7 дней.
Гематологическая токсичность – дозу химиотерапевтических препаратов следует уменьшить на 1/3 во всех следующих циклах если химиотерапия была отложена на 7 дней.

Проверка функции почек:
-       КЭК менее 80 мл/мин на 1,73м²– отсрочить химиотерапию, и начать исследование почек
-       КЭК менее 70 мл/мин на 1,73м²– избегать лечения с применением платина-содержащих агентов
Ототоксичность:
-       ухудшение слуха на 16-40 dbот 1-3 khzили менее 40 dbот 1-3 khz–поменятьочередностьцикла и использоватькарбоплатин-свободныйцикл А, послепровестиповторнуюоценку.
-       ухудшение слуха на 16-40 dbот1-3 khz  - неприменятьплатина-содержащуюхимиотерапию.
 
Циклы химиотерапии и модификация дозы
Цикл - А

Цикл - В

Цикл - С

 
Альтернативные схемы лечения:
VEC – проводитсякаждые 3 недели, 6 циклов.

 VEC+cyclophosphamide-1– всегоальтернирующих 4 циклараз в 21 день.

 
VEC+cyclophosphamide-2

 
Терапия 2-й линий (рецидив, прогрессирование)
ЦиклN5
·     Критерий для проведения данного терапевтического элемента:
·     Лейкоциты >2000/мм³, лимфоциты >1000/мм³, тромбоциты>50000/мм³ (за исключением больных с поражением костного мозга)
·     Степень ототоксичности≤2 (т.е. потеря ≤2 dBна 2 kHz, необходима аудиометрия)
·     Увеличение креатинина не более, чем на 150% от верхней границы нормы, клиренс по креатинину ≥70мл/мин х 1,73м²
·     Отсутствие признаков инфекции
·     Возраст >6 месяцев.

Цисплатин     40мг/м²   в/в кап 96 часов
 
Этопозид 100мг/м²   в/в кап 96 часов
 
Виндезин 3мг/м²  день 1  за 1 час (максимум 6мг)
 
КСФ с 9 дня 5мкг/кг до уровня лейкоцитов>1,0х10⁹/л10мкг/кг для мобилизации стволовых клеток
Гидратация 3л/м²день 1-6

Дозировка препаратов в зависимости от возраста в блокеN5

ЦиклN6 (NB 2004)

·     Критерий для проведения данного терапевтического элемента:
·     Лейкоциты >2000/мм³, лимфоциты >1000/мм³, тромбоциты>50000/мм³ (за исключением больных с поражением костного мозга)
·     Увеличение креатинина не более, чем на 150% от верхней границы нормы, клиренс по креатинину ≥70мл/мин х 1,73м²
·     Отсутствие признаков инфекции
·     Отсутствие признаков кардиомиопатии (необходыми ЭКХ и ЭхоКГ)
·      Возраст >6 месяцев.

Винкристин 1,5мг/кг (максимум 2мг)день 1,8 за 1 час
Дакарбазин 200мг/м²день 1-5 за 1 час
Ифосфамид 1500мг/м²день 1-5 за 120 часов (не вводить во время введения дакарбазина)
Доксорубицин 30мг/м²день 6,7 за 4 часа
 
КСФ с 9 дня 5мкг/кг до уровня лейкоцитов>1,0х10⁹/л 10мкг/кг для мобилизации стволовых клеток
Гидратация 3л/м²день 1-7 с МЕСНОЙ 900мг/м²/сут

Дозировка препаратов в зависимости от возраста в блок N6

 
Для пациентов группы высокого риска предусмотрена аутоТГСК. Забор периферических стволовых клеток проводится после санации костного мозга. Детальное описание мобилизации, забора, хранения периферических стволовых клеток  описан в клиническом протоколе аутоТГСК.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

 
Альтернативная схема высокодозной химиотерапии

 
Схема высокодозной химиотерапии может изменятся в зависимости от конкретного клинического случая.

Перечень дополнительных лекарственных средств:
Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных в период проведения интенсивной ПХТ, особенно в индукции.
В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):
·     бактериологическое исследование биологических жидкостей,
·     серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ,  ЭБВ,
·     определение С-реактивного белка (количественное),
·     при нарастании показателей трансаминаз:провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР.

Профилактика инфекций
·     котримоксазолдля профилактики пневмоцистной пневмонии 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг  по  триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолуperos – в течение всего периода лечения. Закончить не позднее чем через месяц после окончания протокола.
·     Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости  рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами
·     Профилактика запоров и пареза кишечника: необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации; при запорах лактулозаperos 5-15 мл х 3 раза в день (или другие слабительные препараты). Очистительная клизма - в исключительных случаях, особенно у больных в состоянии аплазии.
·     Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бетадина.
·     При появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить флюконазол4-5 мг/кг в день (в день введения винкристина не дается) и Ацикловир 250 мг/м²х 3 раза в день в/в.
·     При появлении дефектов слизистой полости рта:  исключить использование зубных щёток
·     при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная (а/б) терапия
·     при открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал) - тормозит заживление;
·     системное обезболивание вплоть до применения наркотических аналгетиков
·     полоскание с обезболивающими растворами, осторожно у маленьких детей (опасность угнетения гортанного рефлекса и аспирации);
·     При дефекте слизистой ануса регенерирующая терапия (свечи и мази). Профилактика запоров. Контроль за стулом.
·     Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника – ципрофлоксацин в дозе  20 мг/кг в сутки на весь период химиотерапии;
·     Для снижения риска тяжелых инфекционных осложнений в условиях медикаментозно-индуцированной цитопении показано своевременное назначение КСФ: после проведения высокодозной химиотерапии: RCA5-10 мкг\кг\сутки, п.к.  с 3-5-го дня после окончания курса ПХТ и до восстановления гемопоэза;при аплазии кроветворения во время септических осложнений;в посттрансплантационном периоде.
·     Ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов,  при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья
·     Обязательно соблюдать   личную гигиену всем, ухаживающим за больным – родителям и посетителям, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Лечение инфекционных осложнений
     Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,9⁰С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38⁰С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у  пациента с нейтропенией, развившейся в ходе миелосупрессивной ПХТ, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.

Клинико-лабораторные мероприятия включают:
·     определение С-реактивного белка в сыворотке в динамике количественным методом;
·     повторные бактериологические исследования:
·     культура крови из катетера (аэробы, анаэробы, грибы), забор крови из периферической вены не рекомендуется
·     бактериологическое исследование очагов инфекции
·     посев мочи из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также  наличие Candidaalbicans),
·     рентгенография грудной клетки недостаточна, объективная оценка возможна только при КТ исследовании
·     ультразвуковое исследование органов брюшной полости при наличии абдоминальной  
·     симптоматики или увеличении печени и селезенки, по показаниям КТ, инвазивные исследования.
·     БАЛ при респираторных нарушениях

Антибактериальная терапия
         Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична. Общие положения:
·     стартовая комбинация должна включать бета-лактамный антибиотик широкого спектра с высокой «антисинегнойной» активностью в сочетании с амикацином.
·      Приемлемы следующие сочетания: цефтазидим+амикацин, тазоцин+амикацин или цефепим+амикацин; монотерапия, учитывая высокий риск поражения слизистых и бактериемии, должна быть редким исключением.                 
·     при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность
·     наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика ® немедленно карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин)) +аминогликозид (амикацин) +ванкомицин.
·     длительно стоящий ЦВК и  лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®ванкомицин уже в стартовой комбинации;
·     клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицинр.о.  20 мг/кг в сутки.  Возможно назначение метронидазола (рerоs и/или в/в)
·     тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или меропенем (имипенем)
·     характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®амфотерицин (фунгизон), вориконазол, кансидас;
·     При инфекции мягких тканей (кроме промежности) рассмотреть вопрос о назначении линезолида (Зивокс)

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры
Адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина,   заместительная терапия.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.
Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При обоснованном подозрении  или документации системной грибковой инфекции следует применить внутривенную терапию Амфотерицином В. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ  крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузииАмфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются промедолом и анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
При развитии симптомов  пневмоцистной пневмонии (Pneumocystiscarinii) (очень редко при проведении профилактики бисептолом), доза бисептола должна быть увеличена до 20 мг/кг/день по триметоприму в 2-4 введения/ день в/в капельно.
Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается соответствующая антимикробная терапия.
Коррекция антимикробной терапии – по результатам микробиологических исследований.
         При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация иммуноглобулинами.

Профилактика поражений ЖКТ
Рекомендуется при  проведении блоков ПХТ: либо Н₂ – блокаторы (фамотидин, ранитидин), либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол). В перерывах ПХТ антацидную терапию применять только при наличии клинических показаний.

Энтеральное и парентеральное питание у детей
Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.
Причиной нутритивных проблем у онкологических пациентов:
·     снижение аппетита;
·     тошнота и рвота;
·     мукозиты слизистой ротовой полости;
·     извращение вкуса;
·     сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
·     мальабсорбции и диарее;
·     запоры;
·     отвращение к пище;
·     стероидная терапия.
Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).
Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, такжепациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.
Применяются смеси для кормления, индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента.
Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.
Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами. Используются жировые эмульсии, смеси амнокислот, углеводы.
При развитии антибиотик ассоциированной диареи используются лактобактерии, бифидумбактерии.
 
Тактика заместительной терапии согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу  №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Адекватная анальгезия см. Приложение по Паллиативной помощи.:
При выраженной нейротоксичности вследствие применения винкристина и винбластина (периферическая нейропатия, парастезии, онемение конечностей, атония кишечника, иногда протекающая с картиной кишечной непроходимости, периферические невриты и полиневриты с болевым синдромом, атаксия, арефлексия, мышечная слабость) используются глютаминовая кислота, мильгамма, церебролизин.
При применении этопозида возможны выраженные аллергические реакции (озноб, лихорадка, бронхоспазм, кожные сыпи). Для купирования данных симптомов могут быть использованы глюкокортикоиды.
При использовании высоких доз циклофосфана, холоксана для профилактики геморрагического цистита обязательно назначение уромитексана. Режим и доза указаны в приложении.

Хирургическое лечение, с указанием показаний для оперативного вмешательства, согласно приложения 1 к настоящему КП

Другие виды лечения:
Локальная терапия: проводится повторно, регулярными интервалами в 3-4 недели.  При интенсивном лечении следует избегать осложнений со стороны глаз. Лечение следует повторять до тех пор, пока опухолевая масса не станет инактивной, плоской, пигментированным хориоретинальным рубцом.

Криотерапия:
Тройная замораживающая-размораживающая криотерапия используется при ICRBA  стадии для опухолей расположенных впереди от экватора сетчатки, размером менее 2мм основанием 3-4мм. В редких случаях можно раскрыть конъюнктиву для лучшей установки трансклерального замораживающего наконечника. Под контролем бинокулярной непрямой офтальмоскопии опухоль замораживается последовательно 3 раза. Каждый процесс замораживания продолжается до тех пор пока вся опухоль не станет белого цвета. Очень важно перед каждым замораживанием ждать до тех пор пока опухоль снова не разморозится.
Однократная криотерапия перед химиотерапией – проводится за 48 часов до системной химиотерапии, криотерапия может быть использована с целью  снижения проницаемости гематоретинального барьера и повышения проницаемости химиотерапевтических препаратов в стекловидное тело. Используется при отсевах опухолевых клеток в стекловидное тело без отслойки сетчатки. Техника включается в себя однократное замораживание участка здоровой периферии сетчатки, которая находится вблизи к стекловидному телу или опухолевой массе.

Лазер коагуляция – используется при  ICRB группе A при опухолях расположенных позади экватора сетчатки (за исключением юкстапапиллярных и юкстафовеальных опухолей). Иногда при некоторых маленьких периферийных опухолях можно применять лазер коагуляцию используя локальные экстрасклеральные вдавления/углубления/ямка/впадина  дляскрепить сетчатку на месте локализации опухоли. Лазеркоагуляция применяется при опухолях с  максимальной толщиной 2 мм. Возможно применение при опухолях больших размеров, таких как при ICRBB-D в комбинации с химиоредукцией,когда получается достичь уменьшения размеров опухоли. Для проведения лазеркоагуляции используется транспупиллярныйаргонный лазер с длиной волны 514 nm. Начальнаяэнергия 120-150 mW с постепенным увеличением энергии до тех пор пока ткань не приобретет серо-белую окраску. Крайний пульс 500 msec.  Коагуляционные пятна наносятся в один ряд вокруг опухоли после проведения прямой коагуляции самой опухоли.

Транспупяллярная термотерапия – используется инфракрасный диодный лазер, который нагревает ткань до 60 С и разрушает опухоль без коагуляции. Часто применяется в комбинации с системной химиотерапией и называется термохимиотерапией (ТХТ). ТХТ применяется при опухолях, располагающихся в более чувствительных регионах глаза (юкстафовеальный или экстапапиллярный), так как ТХТ формируется меньший рубец по сравнению с лазерной коагуляцией.Для ТХТ подходят опухоли с максимальной толщиной 4 мм. ТХТ проводится за 120 минут до введения карбоплатина (оптимально за 30 минут). Применяется 810 мм диодный лазер прямо на центр опухоли. В зависимости от толщины опухоли, энергия лазера варьируется между 400-700 mW и продолжается до тех пор пока опухоль не приобретет серо-белый цвет. Эта процедура занимает 10-20 минут. Если опухоль лучше поддается лечению с применением ТХТ, тогда можно менять циклы местами (цикл В или С вместо цикла А).

Лучевая терапия
Брахитерапия – окулярная брахитерапия с применением пластины с Ru-106/Rh-106  (IRSS стадия O).
Показания: IRSS стадия О опухоли, которые по размерам большие и не подходят для проведения лазеркоагуляции или криотерапии.Брахитерапия показана для опухолей толщиной до 4 мм и любой локализации кроме юкстапапиллярного региона во избежание развития нейропатии вследствие облучения. На каждый глаз можно проводить 2 брахитерапии, процедура должна быть запланирована компетентным радиологом. Необходимо нахождение пациента в специализированной палате примерно 2-4 дня до извлечения аппликатора.
Противопоказания: отсевы в стекловидном теле, множественные опухоли.
Таргетный объем: вся опухоль целиком.
Дозировка и выбор аппликатора: 88Gy на верхушку опухоли и Ru-106.   Используетсяспециальноеоборудованиедляизмерениядозы.   Дозиметрию и калибровку следует проводить до клинического использования. Точное измерение толщины опухоли и точная установка аппликатора очень важна для предупреждения передозировки.

Наружная лучевая терапия
Наружное облучение сетчатки и стекловидного тела (IRSS стадия O) – следует избегать применения данного облучения в качестве терапии первой линии, в особенности у детей младше одного года из-за повышения риска развития вторичных опухолей. Наружная лучевая терапия остается наиболее эффективным видом терапии при рецидивах ретинобластомы. В редких случаях наружное облучение сетчатки и стекловидного тела может быть необходимой альтернативой по отношениюк стандартной химиотерапии,  в случаях билатеральной ретинобластомыICRB группы D и примножественныхопухоляхзаднегополюсаICRBгруппыB иC.  Техника разработана  Schipper, отличаетсяприменениемфиксирующихглазноеяблоковакуумныхконтактныхлинз.   Линзыприготавливаютсяиндивидуально, с учетомформыпереднейкривизныглазаоснованнойнадетальном измерении параметровглаза. Оничеткоповторяюточертания и воспроизводятдистанцию между роговицей и краем поля облучения. Используя данную технику можно сохранить хрусталик и рассредоточить одинаковую дозу на сетчатке и стекловидном теле. Во избежание несоответствующего лечения передней части сетчатки, дозирование переднего края облучающегося поля нужно четко продумать. Облучение проводится под общей анестезией с латеральных полей. После энуклеации   одного глаза, луч направляется с контралатеральной стороны. Используется специальный коллиматор прямо параллельно с лучем и создается D-  образное поле облучения. Передний край поля облучения – верхушка центрального луча коллиматорного поля и параллельно прилежит к столу.
Общая доза 50Гр за 5 недель,  2Гр за фракцию 5 дней, во избежание ретинопатии индуцированной лучевой терапией нельзя редуцировать дозу за одну фракцию. В зависимости от условий организации можно 2,5Гр за 4 дня.
Наружное облучение всего глаза – в редких случаях, когда опухоль проникает в переднюю камеру возникает необходимость облучения всего глаза. В основном у детей старшего возраста.
Орбитальное наружное облучение (IRSSstageII/IIIa)  
Обычно следует воздерживаться от данного вида облучения. Но может возникнуть необходимость если есть инфильтрация костей орбиты. Следует проводить параллельно с адъювантной химиотерапией, начинать нужно через 2 недели после энуклеции.
Наружное облучение регионарных лимфоузлов или отдаленных метастазов (IRSS stageIIIb/IVa) – применяется в качестве локального консолидируюшего лечения. Доза зависит от остаточной опухоли.
Краниальное и краниоспинальное облучение –применяется при трилатеральнойретинобластоме или IRSSstageIVb.    При локализованной трилатеральной опухоли без метастазов показано применение стереотактической лучевой терапии.

Показания для консультации специалистов:

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
·     декомпенсированное состояние пациента;
·     генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии;
·     послеоперационный период;
·     развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Индикаторы эффективности лечения.
Эффективность лечения оценивается после окончания первых двух курсов химиотерапии. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса.

Оценка ответа опухоли на лечение:
С – стабилизация процесса.
ЧР – частичная регрессия.
ПР– полная регрессия.
П – прогрессирование

Дальнейшее ведение:
После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на диспансерном учете по месту жительства.

Диспансеризация детей с ретинобластомой
Схема обследований

согласно КП по реабилитации детей по данной нозологии.

 

Паллиативная помощь при ретинобластоме.
Показания для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: 
- наличие подтвержденного диагноза прогрессирования опухолевого процесса у онкологических больных;
- развитие тяжелого хронического болевого синдрома, ухудшающего качество жизни онкологических больных.
В Республике Казахстан отсутствуют специализированные медицинские учреждения, оказывающие паллиативную помощь детям со злокачественными новообразованиями. В связи с чем, некурабельные пациенты с резистентными формами рака, госпитализируются на паллиативные койки в ОДБ по месту жительства.

Условия для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: стационарная и стационар замещающая медицинская помощь.

Цель оказания паллиативной помощи – улучшение качества жизни.

Тактикаоказанияпаллиативнойпомощи:
ПП детям включают «контроль симптомов», «социальную передышку», «ведение в терминальной стадии заболевания», «ПП в кризисных состояниях», «24 часовая поддержка по телефону 7 дней в неделю», «психосоциальная помощь», «консультирование», «информационную поддержку», «bereavement» (горевание).

Немедикаментозноелечение:
режим по тяжести состояния пациента.
I – строгий постельный;
II – постельный;
III – палатный (полупостельный);
IV – свободный (общий).
- Диета: стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
· Паллиативная помощь при анорексии/кахексии

При гастростазе и раннем насыщении – прокинетики: метоклпрамид перорально, в/м или в/в (дозировка детям в возрасте от рождения до 12 лет по 0,1мг/кг 2-3р/день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела до 60кг по 5мг*3р/день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела свыше 60кг по 10мг*3р/день).

При анорексии с прекахексией или кахексией – метилпреднизолон 5-15мг в сутки или дексаметазон 2-4мг в сутки курсами по 5-7 дней перорально.
·               Энтеральное питание у «паллиативных больных».
Основная энергетическая потребность у детей зависит от возраста: от 0-6мес 115ккал/кг/сут, от 7-12 мес. 105ккал/кг/сутки, от 1-3года 100ккал/кг/сутки, от 4-10лет 85ккал/кг/сутки, от 11-14лет 60ккал/кг/сутки для мальчиков и 48-50ккал/кг/сутки для девочек, от 15-18лет 42ккал/кг/сутки (для мальчиков), 38ккал/кг/сутки (для девочек), «нормальная» потребность в белках 0,6-1,5г/кг/сутки, потребность в жирах 2-4г/кг/сутки (35-50% от общего колоража), потребность в углеводах 2-7г/кг/сутки (40-60% от общего калоража).
Расчет диеты проводит врач.
Факторы риска по развитию нарушения питания: неспособность принимать пищу в течении 4-7 дней и более; уменьшение массы тела на 5% за последний месяц и более 10% за последние полгода; анамнестические данные о недостаточном получении белка и калорий в течении длительного времени; псевдобульбарные и бульбарные расстройства; уменьшение мышечной массы, отеки и дряблость кожи.
При невозможностиобычного приема жидкой и/или твердой пищи использовать питье и/или питание через зонд или гастростому.

Паллиативная помощь при пролежнях, распадающихся наружных опухолях.
Причины: малоподвижность, катаболическая направленность обмена веществ, уязвимость кожи к мацерации и ранениям.
Профилактика пролежней: специальные матрасы, оборудование и приспособления (подъемники или специальные ремни) для перемещения лежачего больного; профилактика травмирования кожи (осторожно снимать одежду и пр.); устранениепредрасполагающих факторов (уменьшение или отмена стероидов, оптимизация питания); профилактика болевого синдрома приперевязке; косметические приемлемые для ребенка повязки; документирование времени накладывания и снятия повязки.

При распадающихся зловонных злокачественных опухолях – местно для устранения запаха повязка с активированным углем, кало- и мочеприемники, метронидазолместно, мед и сахар местно; для помещения – освежители воздуха, ароматические масла.

Особенности паллиативного лечения:
Боль при смене повязки/пластыря – быстродействующие анальгетики (ненаркотические или наркотические), местные анестетики; боль присутствует все время – регулярный прием анальгетиков.
Алгоритм:
Шаг №1. Профилактика пролежней и притёртостей.
Шаг №2. При покраснении/мацерации – мази с цинком или пленочные пластыри.
Шаг №3. При изъязвлении кожи – гидроколлоидные пластыри.
Шаг №4. При инфицировании – гидрогели/пасты, убрать пораженные или отмирающие ткани; при целлюлите или гнойной инфекции – пероральные антибиотики.
Шаг №5. При больших изъязвленных полостях – анальгетики или пенные повязки для заполнения.
Шаг №6. При зловонных распадающихся злокачественных опухолях – воздействовать на размер и внешний вид опухоли (иссечение краев, удаление путем хирургического вмешательства, радиотерапии, химиотерапия); альгинаты либо пенные повязки с активированным углем; полностью окклюзионные повязки, метронидазолместно и внутрь или в/в, другие системные антибиотики.
Шаг №7. Кровоточащая рана – раствор эпинефрина 1:1000 местно; радиотерапия; использовать неадгезирующие и смоченные в изотоническомрастворе натрия хлорида повязки.

Паллиативная помощь при болевом синдроме
Принципы обезболивания – лечить причину, лежащую в основе (по возможности); определить тип боли (ноцицептивная, нейропатическая); использовать фармакологические и нефармакологические методы обезболивания; принимать во внимание психосоциальный стресс у ребенка; регулярно оценивать в динамике статус боли и ответ на лечение.
Нефармакологические методы обезболивания:
- Отвлекающие методы (тепло, холод, прикосновение/массаж), чрескожная электрическая стимуляция нервов, иглоукалывание, вибрация, ароматерпия.
- Психологические методы (отвлечение внимания, психотехника наложения образа, релаксация, когнитивно-поведенческая терапия, музыкальная терапия, гипноз).
Фармакологические методы:
Анальгетики ненаркотические и наркотические:
- Принципы использования: «через рот» - по возможности перорально, «почасам» - регулярно по графику до того, как заболит (с учетом периода действия препарата); «индивидуальный подход к ребенку» - обезболивание с учетом особенностей конкретного ребенка; «по восходящей» - от ненаркотических до наркотических анальгетиков, далее – повышение дозы опиата до обезболивания.
Анальгетики адъювантные в возрастных дозировках (дополнительно к ненаркотическим и наркотическим анальгетикам):
- Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) при сдавлении нервных корешков и спинного мозга; антидепрессанты (амитриптиллин) при боли, связанной с повреждением нервов; антиэпилептические препараты (габапентин, карбамазепин) при различных видах нейропатической боли; спазмолитики (гиосцин) при висцеральной боли, связанной с растяжением или коликами; мышечные релаксанты (диазепам, клонидин, баклофен) при дистонии/мышечных спазмах.

Алгоритм обезболивания в паллиативной помощи у детей с онкологической патологией:
Шаг №1. Ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.
Шаг №2. Слабые наркотические анальгетики (кодеин или трамадол) + ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.
Шаг №3. Сильные наркотические анальгетики (морфин или гидроморфин или фентанил или метадон) +/- ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.

Ненаркотические анальгетики
Парацетамол (ацетаминофен) внутрь, доза насыщения 20мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 10-15мг/кг каждые 4-6 часов; ректально доза насыщения 30мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 20мг/кг каждые 4-6 часов; при печеночной и почечной недостаточности необходим снижение дозы и увеличение интервала до 8 часов. У детей в возрасте от 1 до 29 дней по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимум 4 дозы в сутки; детям в возрасте от 30дней до 3 мес. по 10мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки. Детям в возрасте от 3-12мес и от 1-12 лет по 10-15мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки, не более 1 г. за один прием.
Ибупрофен внутрь по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза 40 мг/кг.

Слабые наркотические анальгетики
Кодеин внутрь и ректально детям в возрасте до 1 мес. по 0,5-1мг/кг каждые 4-6часов, детям в возрасте от 1мес.-12лет по 0,5-1мг каждые 4-6 часов (максимально суточная доза 240мг), детям в возрасте от 12-18лет по 30-60мг каждые 4-6часов (максимально суточная доза 240мг).
Трамадолвнутрь детям в возрасте от 5-12 лет по 1-2мг/кг каждые 4-6 часов (максимально стартовая доза по 50мг*4раза в сутки), увеличивать при необходимости до максимальной дозы по 3мг/кг (или 100 мг) каждые 4 часа; детям в возрасте от 12-18 лет стартовая доза по 50мг каждые 4-6 часов, увеличивать при необходимости до 400мг в сутки.

Сильные наркотические анальгетики
Морфин
·     Начальные средние терапевтические дозы внутрь составляют детям в возрасте от 1-12мес. по 0,08-0,2мг/кг каждые 4 часа; детям в возрасте старше 12мес по 0,2-0,4мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).
·     При переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот).
Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые от 8-12 часов.
Морфин короткого действия.
Стартовые дозы:
·     Внутрь или ректально детям в возрасте 1-3 мес. по 50мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте от 3-6мес. по 100мкг каждые 4 часа, детям в возрасте от 6мес.-12лет по 200мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте от 12-18 лет по 5-10мг каждые 4 часа;
·     Подкожно болюсно или в/в струйно (в течение минимум 5 мин) детям в возрасте до 1мес. по 25мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 1-6мес. по 100мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте от 6мес.-12лет по 100мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5мг), детям в возрасте от 12-18лет по 2,5-5мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки).
·     Продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью: детям в возрасте до 1 мес. по 5 мкг/кг в час, детям в возрасте от 1-6мес. по 10мкг/кг в час, детям в возрасте от 6мес.-18лет по 20мкг/кг в час (максимум 20мг за 24 часа).
Увеличение разовой и суточной дозы:
·     Вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30-50% от предыдущей дозы.
·     Вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.

Морфин пролонгированного (длительного) действия(или медленно высвобождающийся морфин):
·     суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот; разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы; для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.
Расчет морфина для купирования прорывной боли:
·     если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли; доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент; доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин от предыдущего приема препарата.
Отмена морфина:
·     отменять прием препарат постепенно на 1/3 каждые 3 дня.
Фентанил:
Дозу фентанила увеличивать до достижения обезболивающего эффекта.
Фентанил короткого (быстрого) действия.
Стартовая разовая доза:
·     трансмукозально детям в возрасте от 2-18лет и с массой тела больше 10 кг по 15мкг/кг (увеличивать при необходимости до максимальной дозы 400мкг)
·     интраназально детям в возрасте от 2-18 лет по 1-2мкг/кг (максимально стартовая доза 50мкг)
·     внутривенно (медленно за 3-5мин) детям в возрасте до 1 года по 1-2мкг/кг каждые 2-4 часа; детям в возрасте после 1 года по 1-2мкг/кг каждые 30-60мин
·     в/в длительная инфузия детям в возрасте до 1 года – начать со стартовой дозы струйно в/в 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем поставить титровать со скоростью 0,5-1мкг/кг в час; детям в возрасте после 1 года – начать стартовой дозы струйно 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем титровать со скоростью 1мкг/кг в час.
Фентанил пролонгированного действия (в пластырях):
·     «размер» (или доза) пластыря рассчитывается на основании эквианальгетической суточной дозы перорального морфина: чтобы рассчитать дозу пластыря, нужно дозу морфина получаемого через рот, разделить на 3;
·     После наклеивания пластыря необходимо около 12-24час, чтобы достичь обезболивания;
·     После первого наклеивания пластыря в течении 12-24час. продолжается введение анальгетиков (например морфин каждые 4 часа).
·     Доза фентанила увеличивается до достижения обезболивающего эффекта
Метадон:
Использование у детей, не принимающих наркотические анальгетики: стартовая доза внутрь, подкожно, в/в детям в возрасте 1-12лет по 100-200мкг/кг каждые 4 часа первые 3 дозы, затем каждые 6-12 часов (максимальная стартовая доза 5мг), увеличивать до достижения обезболивания, через 2-3 дня после того, как достигнуто хорошее обезболивание – снизить дозу на 50%, далее при необходимости повышение дозы может идти 1 раз в 5-7дней на 50% (подбор дозы должен проводится в условиях стационара и мониторинга дыхания и ЧСС в течении не менее 12 дней). Перевод на метадон с морфина проводится в условиях стационара при обязательном мониторинге и ЧСС не менее 12 дней.
Адъювантные анальгетики
Амитриптилин внутрь детям в возрасте от 2 до 12лет 0,2-0,5мг/кг (максимум 25 мг) на ночь (при необходимости можно увеличить дозу до 1мг/кг*2раза в день); детям в возрасте от 12-18 лет 10-25мг на ночь через рот (при необходимости можно увеличить до 75мг максимум).
Карбамазепинвнутрь 5-20мг/кг в сутки в 2-3 приема, увеличивать дозу постепенно, чтобы избежать побочных эффектов.
Габапентинвнутрь, детям в возрасте от 2-12 лет: день 1 по 10мг/кг однократно, день 2 по 10мг/кг*2раза в день, день 3 по 10мг/кг*3раза в день, поддерживающая доза по 10-20мг/кг*3раза в день; в возрасте от 12-18 лет: день 1 по 300мг*1раза в день, день 2 по 300мг*2раза в день, день 3 по 300мг*3раза в день, максимальная доза по 800мг*3раза в день.
Отменять медленно в течение 7-14 дней, нельзя использовать у детей с психическими заболевания в анамнезе.
Диазепам(перорально, трансбуккально, п/к, ректально) детям в возрасте от 1-6лет по 1мг в сутки за 2-3 приема; детям в возрасте от 6-14лет по 2-10мг в сутки за 2-3 приема. Используется при ассоциированной с болью тревоге и страхах.
Гиосцинабутилбромид (бускопан) детям в возрасте от 1мес. до 2 лет – 0,5мг/кг перорально каждые 8 часов; детям в возрасте 2-5лет по 5 мг перорально каждые 8 часов, детям в возрасте 6-12лет по 10мг перорально каждые 8 часов.
Преднизолон по 1-2мг/кг в день при умеренной нейропатической боли, боли в костях.
Дексаметазонпри сильной нейропатической боли.
Кетамин:перорально или сублингвально детям в возрасте 1мес.-12лет стартовая доза 150мкг/кг каждые 6-8часов или «по требованию», при неэффективности постепенно увеличивать разовую дозу (максимум 50мг); п/к или в/в длительнаяинфузия детям в возрасте старше 1 мес. – стартовая доза 40мкг/кг в час, постепенно увеличивать до достижения обезболивания (максимально 100мкг/кг в час).

Боль в конце жизни (в терминальной стадии болезни):
При прогрессировании нарушения сознания, снижении способности принимать лекарства через рот, отказе от пероральных анальгетиков – альтернативные пути обезболивания (трансбуккальный, ректальный, в/в, через назогастральный зонд, трансдермальные пластыри и подкожно); портативные шприцевые насосы для введения аальгетиков вместе с седативными и противорвотными подкожно; фентаниловый пластырь.

Паллиативная помощь при компрессии спинного мозга:
Причины: интрамедуллярные метастазы, интрадуральные метастазы, экстрадуральная компрессия (метастазы в тело позвонка, коллапс позвоночника, нарушение кровоснабжения).
Алгоритм паллиативного лечения:
Шаг №1. Дексаметазон (в возрасте до 12 лет 1-2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей; в возрасте от 12-18 лет – 16мг 4 раза в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей).
Шаг №2. Обезболивание смотрите пункт «Паллиативная помощь при болевом синдроме».

Паллиативная помощь при судорогах:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1. Правильная укладка ребенка, наблюдение за ним в течении 5 мин.
Шаг №2. Если судорожный приступ не прошел в течении 5 мин – введение диазепама ректально (раствор в микроклизме) или трансбуккально в дозе 0,5мг/кг, мидазоламтрансбуккально в дозе 0,5мг/кг.
Шаг №3. Если в течении 5 мин судорожный приступ не купировался – повторить шаг №2.
Шаг №4. Если в течении 5 мин судорожный приступ не купировался – вызвать скорую помощь (если ребенок находится дома), или мидозолам/диазепам п/к в дозе 0,5мг/кг, или инфузиямидозолама 0,25-3мг/кг/сутки п/к или внутривенно, начать с малой дозы и увеличивать каждые 4-6 часов по необходимости.
Шаг №5. Если судороги не купируются более 30мин – лечение эпилептического статуса в стациогнарных условиях.

Паллиативная помощь при судорогах в терминальной стадии болезни:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1.Мидозолам в/в или п/к детям в возрасте от 1мес. до 18 лет 100мкг/кг; трансбуккально/ректально детям в возрасте от 1 мес. до 18лет 200-500мкг/кг (максимум 10мг); средняя доза для детей старше 10лет 10мг (препарат может разводиться на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% глюкозе, инъекционная форма – использоваться для трансбуккального и ректального введения) или диазепамв/в, подкожно, трансбуккально или ректально 0,3-0,5мг/кг (разовая доза).
Шаг №2.Фенобарбитал в/в возраст от 0-18 лет 20мг/кг (максимум 1г) однократно или в виде нагрузочной дозы, но не быстрее чем 1 мг/кг/мин; продолжительная в/в или подкожная инфузиявозрастменее 1 мес. 2,5-5мг/кг в сутки, в возрасте от 1 мес. до 18 лет 5-10мг/кг в сутки (максимум 1 г).

Паллиативная помощь при тошноте/рвоте:
При необходимости назначение двух противорвотных препаратов – оценить их сочетаемость.

Для воздействия на симпатическую нервную систему:
Метоклопрамид внутрь, в/м или в/в медленно или тировать, максимально суточная доза 500мкг/кг; доза детям в возрасте до 1 мес. по 100мкг/кг 3-4 раза в сутки (только внутрь или в/в); детям в возрасте от 1мес.-1 год (масса тела до 10кг) по 100мкг/кг (максимум 1 мг разовая доза) 2раза в сутки; детям в возрасте от 1-3 года (вес от 10-14 кг) по 1мг 2-3 раза в сутки; детям в возрасте от 3-5 лет (масса тела 15-19кг) по 2мг 2-3раза в сутки; детям в возрасте от 5-9лет (масса тела от 20-29кг) по 2,5мг*3раза в день; детям в возрасте от 9-15 лет (масса тела от 30-60кг) по 5мг*3раза в день; детям от 15-18 лет (вес больше 60кг) по 10мг*3раза в день.

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону, продолговатый мозг, блуждающий нерв:
Ондансетрон внутрь детям в возрасте от 1-12 лет по 4мг 2-3раза в день, детям в возрасте 12-18 лет по 8мг 2-3раза в день, в/в титрование (более 20мин) или в/в струйно (более 5 мин.) детям в возрасте от 1-12 лет по 5мг/м2 (максимальная разовая доза 8мг) 2-3раза в день, детям в возрасте от 12-18 лет по 8 мг 2-3раза в день, рекомендуется назначать вместе со слабительными (способствует возникновению запоров). В среднем при тошноте/рвоте доза детям в возрасте 1-18 лет составляет 0,1-0,15мг/кг 2-3раза в сутки.

Дексаметазон внутрь или в/в короткими курсами, детям в возрасте менее 1 года по 250мкг*3раза в день, при неэффективности увеличивать до 1мг*3раза в день, детям в возрасте 1-5 лет начальная доза по 1мг*3раза в день, можно увеличивать до 2мг*3раза в день, детям в возрасте от 6-12 лет начальная доза по 2 мг*3раза в день, можно увеличивать до 4мг*3раза в день, детям в возрасте старше 12 лет по 4 мг*3раза в день

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону:
Галоперидол внутрь детям в возрасте 12-18 лет по 1,5мг на ночь, увеличивая при необходимости до 1,5мг*2раза в сутки (максимально по 5 мг*2раза в сутки), продолженная подкожная или в/в инфузия детям в возрасте от 1мес.-12 лет стартовая доза 25мкг/кг/сутки (максимальная стартовая доза 1,5мг/сутки), дозу можно увеличивать домаксимальной 85мкг/кг/сутки, детям в возрасте от 12-18 лет стартовая доза 1,5мг/сутки, возможно увеличение до 5мг/сутки.

Паллиативнаяпомощьприкровотечении:
Особенности паллиативного ухода: разъяснительная и психологическая работа с родителями; темные поллотенца и салфетки; при десневых кровотечениях – мягкая щетка для чистки зубов, антибактериальные средства для полоскания рта.
Особенности паллиативного лечения: профилактика кровотечений – у менструирующей девушки – оральные контрацептивы, при дисфункции печени с нарушением свертывания – препараты витамина Кпероральо, при низком уровне тромбоцитов – тромбоцитарные трансфузии.

Местное гемостатическое лечение:
- аппликация эпинефрина 1:1000 (смочить марлю и наложить на рану или кровоточащую слизистую оболочку); гемостатические покрытия (губки, поликапрон) использовать непосредственно на место кровотечения;

Системное гемостатическое лечение: Е-аминокапроновая кислота детям  стартовая доза 100мг/кг в 1-ый час, затем 33мг/кг/час; максимальная суточная доза 18г/м2, в среднем для детей в возрасте до 1 года 3г/сутки; от 2-6 лет 3-6г/сутки, от 7-10 лет 6-9г; при острых кровопотерях: детям до 1 года 6г, от 2-4 лет 6-9г, от 5-8лет 9-12г, от 9-10лет 18г, длительность лечения 3-14 дней.
Витамин К в возрасте от 1 мес. до 12 лет 300мкг/кг/сутки, старше 12 лет 1 мг (внутрь или парентерально).
Мидазолам в возрасте от 1мес.-18лет по 200-500мкг/кг (максимум 10мг).
 
Дальнейшее ведение – по улучшению состояния пациенты выписываются домой, под наблюдение педиатра, врача общей практики. В местах, где доступна мобильная паллиативная бригада, осмотр больного на дому по обращаемости.

Индикаторы эффективности – купирование болевого синдрома, рвоты, судорог, кровотечения.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [A,1]     

Показания для плановой госпитализации:  проведение дальнейшего обследования и лечения пациента с подозрением на злокачественное новообразование глаза в специализированное медицинское учреждение.

Показания для экстренной госпитализации: В специализированные центр нет. 

1. ( Ретинобластома.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.