Войти

Рак мочевого пузыря

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2018

Злокачественное новообразование пузыря (C67)
Онкология

Общая информация

Краткое описание


Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «14» марта 2019 года
Протокол №58

Рак мочевого пузыря – злокачественное новообразование слизистой или стенки мочевого пузыря.
 
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10: 

Код Название
C67 Злокaчественное новообрaзовaние мочевого пузыря
С67.0 Треугольник мочевого пузыря
С67.1 Купола мочевого пузыря
С67.2 Боковой стенки мочевого пузыря
С67.3 Передней стенки мочевого пузыря
С67.4 Задней стенки мочевого пузыря
С67.5 Шейка мочевого пузыря (внутреннего уретрального отверстия)
С67.6 Мочеточникового отверстия
С67.7 Первичного мочевого протока (урахуса)
С67.8 Поражение мочевого пузыря, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
С67.9 Мочевого пузыря неуточненной части
 
Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 года)

Сокращения, используемые в протоколе:
БЦЖ Бацилла Кальметта — Герена или BacillusCalmette—Guérin, BCG
КТ компьютерная томография
МРТ магнитно-резонансная томография
ОАК общий анализ крови
ОАМ общий анализ мочи
ЛОР оториноларинголог
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
НПВС нестероидные противовоспалительные препараты
ПЭТ позитронно-эмиссионная томография
ТРУЗИ трансректальное ультразвуковое исследование
ТУР трансуретральная резекция
УД уровень доказательности
УЗИ ультразвуковое исследование
ЭКГ электрокардиография
LG low grade (опухоли низкого риска)
HG high grade (опухоли высокого риска)
TNM Tumor, Nodulus, Metastasis - международная классификация стадий злокачественных новообразований
 
Пользователи протокола: онкологи, хирурги, радиологи, гинекологи, урологи, врачи общей практики, терапевты.
 
Категории пациентов: взрослые.
 
Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.

Классификация


Клиническая классификация [2,5]

Морфологическая классификация [5], (УД – В):

  • Уротелиальная карцинома in situ;
  • Переходно-клеточный рак (с плоскоклеточной, железистой дифференцировкой);
  • Плоскоклеточный рак;
  • Мелкоклеточный рак;
  • Аденокарцинома;
  • Недифференцированный рак.
 
Классификация TNM 2017 год [5], (УД – А):
Т – первичная опухоль.
Для определения множественных опухолей к категории Т добавляется индекс m. Для определения сочетания рака in situ с любой категорией Т добавляется аббревиатура is.

  • ТX –  недостаточно данных для оценки первичной опухоли;
  • Т0 – признаки первичной опухоли отсутствуют;
  • Та – неинвазивная папиллярная карцинома;
  • Tis – преинвазивная карцинома: carcinoma in situ ("плоская опухоль");
  • Т1 – опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань;
  • Т2 – опухоль распространяется на мышцы;
  • Т2а – опухоль распространяется на поверхностную мышцу (внутренняя половина);
  • Т2b – опухоль распространяется на глубокую мышцу (наружная половина);
  • Т3 – опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку:
  • Т3а – микроскопически;
  • Т3b – макроскопически (экстравезикальная опухолевая ткань);
  • Т4 – опухоль распространяется на одну из следующих структур:
  • T4a – опухоль распространяется на простату, матку или влагалище;
  • T4b – опухоль распространяется на стенки таза или брюшную стенку;
Примечание. Если при гистологическом исследовании не подтверждается инвазия мышцы, то считается, что опухоль поражает субэпителиальную соединительную ткань.

N – регионарные лимфоузлы.
Регионарными для мочевого пузыря являются лимфоузлы малого таза ниже бифуркации общих подвздошных сосудов.

  • NX – определить состояние лимфатических узлов не представляется возможным;
  • N0 – метастазы в регионарных узлах не определяются;
  • N1 – метастазы в единичном (подвздошном, запирательном, наружном подвздошном, пресакральном) лимфатическом узле в малом тазе;
  • N2 – метастазы в нескольких (подвздошных, запирательных, наружных подвздошных, пресакральных) лимфатических узлах в малом тазе;
  • N3 – метастазы в одном общем подвздошном лимфатическом узле или более.

М – отдаленные метастазы.
  • МX – определить наличие отдаленных метастазов не представляется возможным;
  • М0 – признаки отдаленных метастазов отсутствуют;
  • М1 – есть отдаленные метастазы;
M1a Отдаленные метастазы, ограниченные лимфатическими узлами за пределами общих подвздошных узлов
M1b Отдаленные метастазы, не являющиеся лимфатическими узлами

  • G – гистопатологическая градация;
  • GX – степень дифференцировки не может быть установлена;
  • G1 – высокая степень дифференцировки;
  • G2 – средняя степень дифференцировки;
  • G3-4 – низкодифференцированные /недифференцированные опухоли.
 
Классификация ВОЗ [2], (УД – В):

  • Папиллярная опухоль уротелия с низким злокачественным потенциалом(PUNLMP);
  • Папиллярный уротелиальный рак низкой степени злокачественности(LG - low grade);
  • Папиллярный уротелиальный рак высокой степени злокачественности(HG – high grade).
Согласно классификации ВОЗ – опухоли мочевого пузыря подразделяют на папиллому, папиллярную уротелиальную опухоль с низким злокачественным потенциалом, уротелиальный рак низкой и высокой степенью злокачественности.
 
Таблица 1. Группировка по стадиям [1] (УД – А):

Стадия 0а
Стадия 0is
Ta
Tis
N0 M0
Стадия I T1 N0 M0
Стадия II T2a
T2b
N0
N0
M0
M0
Стадия III Т3a–b
Т4а
N0
N0
M0
M0
Стадия IV T4b
любая T
любая T
N0
N1,2,3
любая N
M0
M0
M1

Диагностика


МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

  • гематурия, макро или микрогематурия;
  • дизурические явления;
  • императивные позывы;
  • боли в надлобковой области;
  • слабость;
  • потливость по ночам;
  • субфебрильная температура;
  • похудание.
 
Физикальное обследование(при осмотре могут наблюдаться):

  • локальная болезненность над лоном;
  • при бимануальном осмотре возможно прорастание в прямую кишку, предстательную железу у мужчин, инфильтрация данных структур;
  • у женщин при вагинальном осмотре инфильтрация передней стенки влагалища, шейки матки.
 
Лабораторные исследования*:

  • Общий анализ крови – наиболее характерно наличие анемии, разной степени выраженности; повышение СОЭ, лейкоцитоз;
  • Общий анализ мочи – микро-, макрогематурия, возможно: лейкоцитурия, бактериурия, протеинурия;
  • Биохимический анализ крови – гипопротеинемия, повышение креатинина, мочевины;
  • Коагулограмма – склонность к гиперкоагуляции.
*анализы могут быть без отклонений.
 
Инструментальные исследования:

  • Цистоскопия – определяется опухолевое образование на любой стенке мочевого пузыря в виде «цветной капусты» на ножке или на широком основании, одиночное или множественное, либо изменения могут быть в виде инфильтративного процесса, гиперемия стенки, буллезного отека слизитой. При технической возможности необходимо взять биопсию с образования и/или с подозрительных мест (при подозрении на карциному insitu материал необходимо брать из различных отделов мочевого пузыря (мультифокальная биопсия) и простатического отдела уретры. Предпочтительно проведение гистологического исследования - ТУР мочевого пузыря);
  • Цитологическое и/или гистологическоеисследование биоптата из опухоли мочевого пузыря – определяются морфологические признаки рака, подтверждение диагноза злокачественного новообразования;
  • УЗИ органов малого таза – определяется экзофитная тень тканевой плотности в полости мочевого пузыря, неравномерное утолщение стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы;
  • ТРУЗИ мочевого пузыря – определяется степень инвазии опухолью стенки мочевого пузыря;
  • Обзорно – экскреторная урография – выявляется дефект накопления по стенке мочевого пузыря, а так же уротерегидронефроз на стороне поражения;
  • Цистография – отмечается дефект наполнения по стенке мочевого пузыря в области поражения;
  • КТ или МРТ органов малого таза – определяется опухоль мочевого пузыря, а так же увеличенные лимфатические узлы малого таза при распространенности процесса.
 
Показания для консультации специалистов:

  • консультация кардиолога – при патологии сердечно-сосудистой системы;
  • консультация эндокринолога – при наличии сопутствующей эндокринной патологии;
  • консультация невропатолога – при выявлении патологии со стороны нервной системы;
  • консультация психолога – при нестабильных психоэмоциональных состояниях;
  • консультация психиатра – при выявлении специфических жалоб;
  • консультация хирурга (общего, сосудистого, кардиохирурга) – при хирургических патологиях;
  • консультация стоматолога – при выявлении патологии зубов и ротовой полости;
  • консультация акушер-гинеколога – при наличии беременности/при выявлении патологии репродуктивных органов;
  • консультация гастроэнтеролога – при выявлении патологии ЖКТ;
  • консультация инфекциониста – при выявлении инфекционных заболеваний;
  • консультация дерматолога – при неспецифических изменениях кожных покровов;
  • консультация оториноларинголога – при выявлении патологии ЛОР органов;
  • консультация фтизиатра – при подозрении на специфический процесс, а так же при осложнениях во время применения БЦЖ-терапии;
  • консультация рентгенолога – проведение рентгенологических исследований, описание рентгенологических исследований.
 
Диагностический алгоритм: (схема)


Основные (обязательные) диагностические обследования (при экстренной госпитализации проводятся диагностические обследования непроведенные на амбулаторном уровне):

  • анамнез;
  • физикальное обследование;
  • бимануальный осмотр, пальцевое исследование прямой кишки, вагинальный осмотр;
  • общий анализ мочи
  • общий анализ крови;
  • биохимический анализ крови (белок, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза);
  • Определение группа крови;
  • Определение Rh-фактра;
  • Коагулограмма(ПТИ, протромбиновое время, МНО, фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время, этаноловый тест, тромботест)(ПТИ, протромбиновое время, МНО, фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время, этаноловый тест, тромботест);
  • ЭКГ исследование;
  • Рентгенграфия органов грудной клетки;
  • цистоскопия с биопсией опухоли и из подозрительных участков слизистой мочевого пузыря;
  • цитологическое или гистологическое подтверждение диагноза злокачественного новообразования;
  • УЗИ органов малого таза (у мужчин – мочевой пузырь, предстательная железа, семенные пузырьки, тазовые лимфоузлы; у женщин – мочевой пузырь, матка с придатками, тазовые лимфоузлы);
  • УЗИ органов брюшной полости и органов забрюшинного пространства;
 
Дополнительные диагностические обследования (при экстренной госпитализации проводятся диагностические обследования непроведенные на амбулаторном уровне):

  • Бактериологический посев мочи
  • трансуретральное, трансректальное и/или трансвагинальное УЗИ;
  • КТ/МРТ органов малого таза для определения распространенности процесса;
  • КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
  • КТ грудной клетки;
  • КТ головного мозга;
  • Анализ электролитов плазмы крови (К, Na, Ca, Cl; и др);
  • экскреторная урография с нисходящей цистографией;
  • фиброгастроскопия  и колоноскопия перед выполнением радикальной цистэктомии по показаниям;
  • диагностическая лапароскопия;
  • радиоизотоная ренография;
  • остеосцинтиграфия;
  • Лечебно-диагностическая ТУР мочевого пузыря (за исключением случаев, когда имеются явные признаки инвазивного процесса в случае верифицированного диагноза). Стадия заболевания устанавливается после гистологического исследования на основании данных о глубине инвазии стенки мочевого пузыря;

Дифференциальный диагноз


Дифференциальная диагностика рака мочевого пузыря

Таблица 2. Дифференциальный ряд. 

Признак Цистит Цистолитиаз Туберкулез мочевого пузыря ДГПЖ Опухоли соседних органов прорастающие в мочевой пузырь. Рак мочевого пузыря
Начало заболевания Чаще Острое Чаще длительное Длительное Длительное Длительное Длительное
Характерные данные анамнеза Переохлаждение Мочекаменная болезнь В анамнезе туберкулез почек Возраст Онкозаболевания соседних органов Среди полного здоровья
Наличие макроге-матурии Редко Иногда, связано с болями Редко Редко Часто Часто первый симптом, безболезненная
Дизурия Часто Часто Часто Не всегда редко Не всегда
Цистоскопическая картина Гиперемия, отечность Виден конкремент Туберкулезные бугорки, язвы расположенные в области треугольника Льето Дефор-мация слизис-той за счет процес-са из вне. Инфильтра-ция или изъязвление слизистой в проекции пораженно-го соседнего органа Характерные ворсинчатые разрастания
Цитология лейкоциты Картина воспаления Картина специфического воспаления Без особенностей Цитологическая картина соответствует опухоли соседнего органа клетки уротелиальной карциномы
Рентгенологи-ческая картина Без особенностей Определяется тень конкремента высокой плотности Стенка утолщена, объем уменьшен Округлая тень вдающаяся в просвет мочевого пузыря в области треугольника Льето Дефект наполнения в области локализации опухоли соседнего органа Дефект наполнения на любой стенке мочевого пузыря
КТ, МРТ-признаки Без особенностей Определяется тень конкремента высокой плотности Стенка утолщена, объем уменьшен Определяется увеличенная простата вдающаяся в просвет мочевого пузыря Определяется опухолевый конгломерат в составе стенки мочевого пузыря и соседнего, пораженного органа Картина опухолевого поражения стенки мочевого пузыря

Лечение (амбулатория)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение

  • Режим 3 (общий) свободный режим;
  • Диета – стол №7.

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: симптоматическое лечение, паллиативная помощь.

Медикаментозное лечение

  • Внутрипузырная БЦЖ-иммунотерапия, внутрипузырная химиотерапия (УД-А).

Схемы лечения представлены в Стационарном уровне.

Лечение (стационар)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента (схемы, алгоритмы) – см. приложение 1.
 
Лечебные рекомендации при Та, Т1 опухолях и CIS в соответствии с стратификацией риска.

Категория риска Определение Лечебные рекомендации
Опухоли низкого риска Первичные, солитарные, Та, LG/G1, <3см, отсутствует CIS Однократная немедленная инстилляция химиопрепарата (в течении первых 6 часов после ТУР)
 
Опухоли с промежуточным риском Все случаи между категориями опухоли низкого и высокого риска Однократная немедленная инстилляция химиопрепарата с последующими дополнительными инстилляциями, или химиотерапия максимум до 1 года или 1-годичный полный курс БЦЖ
 
Опухоли с высоким риском Любые из следующих критерий:
  • Опухоли Т1
  • Опухоли HG/G3
  • CIS
  • Множественные и рецидивные и большие (>3см) опухоли TaG1G2 (обязательно наличие всех этих условий)
 
Внутрипузырная инстилляция полной дозы БЦЖ на протяжении 1-3 лет или радикальная цистэктомия (при опухолях наивысшего риска)
Подгруппа опухоли наивысшего риска Т1G3 ассоциированная с CIS, множественные и/или большая Т1G3 и/или рецидив Т1G3, лимфоваскулярная инвазия выявленная при ТУР
 
Радикальная цистэктомия, для тех кто отказывается рекомендована внутрипузырная инстилляция полной дозы БЦЖ на протяжении 1-3 лет
Неудачи БЦЖ-терапии Рекомендована радикальная цистэктомия
 
 
Лечебные рекомендации при уротелиальном раке мочевого пузыря стадии T2-T4aN0M0


Схема лечения метастатического уротелиального рака


Немедикаментозное лечение

  • Режим 1 (постельный) первые сутки после операции;
  • Режим 2 (полупостельный) 2-3 сутки после операции;
  • Режим 3 (общий) свободный режим;
  • Диета – стол №7.
 
Медикаментозное лечение:

  • Внутрипузырная терапия:
  • Внутрипузырная химиотерапия;
  • Внутрипузырная БЦЖ-иммунотерапия.
  • Системная химиотерапия;
  • Симптоматическая терапия.
 
Внутрипузырная терапия (УД-А).
Внутрипузырная химиотерапия:
Внутрипузырная химиотерапия может применяться в сочетании с хирургическим лечением для профилактики рецидивов и прогрессирования после операции.
В настоящее время для внутрипузырного введения используются следующие химиопрепараты: доксорубицин, митомицин С, цисплатин и другие химиопрепараты.

В день проведения ТУР мочевого пузыря при предположительно немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, за исключением случаев, когда имеется подозрение на интра- либо экстраперитонеальную перфорацию мочевого пузыря, обычно при проведении обширных ТУР (опасность развития некроза паравезикальной клетчатки), показано:

  • Доксорубицин 50мг в 50мл 0,9% р-ра натрия хлорида внутрипузырно на 2ч (УД-В);
  • Эпирубицин 60-70 мг в 50мл 0,9% р-ра натрия хлорида внутрипузырно на 2ч (УД-В).
 
Схемы внутрипузырной химиотерапии (показано для пациентов с промежуточным риском прогрессирования):

  • Доксорубицин 50мг в 50мл 0,9% раствора Натрия хлорида внутрипузырно на 2ч еженедельно в течении 6-8 недель, затем ежемесячно до 1 года (УД-В);
  • Эпирубицин 60-70 мг в 50мл 0,9% раствора Натрия хлорида внутрипузырно на 2ч еженедельно в течении 6-8 недель, затем ежемесячно до 1 года (УД-В).
 
Внутрипузырная БЦЖ-иммунотерапия (показана пациентам с промежуточным, высоким риском прогрессирования и при CIS) (УД-А):
Внутрипузырное введение БЦЖ проводят по следующей методике: Содержимое флакона (2х108-3х109 жизнеспособных единиц БЦЖ в одном флаконе) разводят в 50мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят в мочевой пузырь на 2 часа. Для облегчения контакта препарата со всей поверхностью мочевого пузыря пациенту рекомендуется изменять положение тела через определенные промежутки времени.

Режим БЦЖ- иммунотерапии:
Индукционный курс (через 3 недели после ТУР): 6 еженедельных введений (1 раз в неделю в течении 6 недель).
Поддерживающий курс: 3 еженедельных внутрипузырных вливаний на 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 месяцы.

Противопоказания к внутрипузырному введению БЦЖ:

  • Первые 2 недели после ТУР;
  • ранее перенесенный туберкулез;
  • резко положительная кожная реакция на пробу Манту;
  • заболевания аллергической природы;
  • первичный иммунодефицит, ВИЧ-инфицирование;
  • емкость мочевого пузыря менее 150мл;
  • пузырно-мочеточниковый рефлюкс;
  • тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации;
  • иммуносупрессивная терапия (назначение БЦЖ допускается не ранее чем через 6мес. после завершения курса лечения);
  • выраженный цистит или макрогематурия (до исчезновения симптомов);
  • травматичная катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря являются противопоказаниями для инстилляции БЦЖ в данный день.
 
Системная химиотерапия (УД-А):
Стандартом является полихимиотерапия по схеме «гемцитабин+цисплатин».

GC (стандартная схема).
Цисплатин 70мг/м2 в/в капельно 2-й день.
Гемцитабин 1000мг/м2 в/в капельно в 1,8,15-й день.
Повторение цикла через 28 дней.
 
GC (высокодозная схема)*
Цисплатин 70мг/м2 в/в капельно в 1-й день
Гемцитабин 2500мг/м2 в/в капельно в 1-й день
Повторение цикла через 14 дней
 *Поддержка Г-КСФ с 5-го по 9-й дни.
 
PCG
Паклитаксел 80мг/м2 в/в капельно в 1, 8-й дни
Цисплатин 70мг/м2 в/в капельно в 1-й день
Гемцитабин 1000мг/м2 в/в капельно в 1, 8-й дни
Повторение цикла через 21 дней
 
МVAC интенсивный
Метотрексат 30мг/м2 в/в в 1, 15, 22-й дни
Винбластин 3мг/м2 в/в в 1, 15, 22-й дни
Доксорубицин 30мг/м2 в/в во 2-й день
Цисплатин 70мг/м2 в/в капельно во 2-й день
Повторение цикла через 28 дней
 
HD-МVAC/МVACинтенсивный
Метотрексат 30мг/м2 в/в в 1-й день
Винбластин 3мг/м2 в/в во 2-й день
Доксорубицин 30мг/м2 в/в во 2-й день
Цисплатин 70мг/м2 в/в капельно во 2-й день
Повторение цикла через 14 дней
*Поддержка Г-КСФ 5мкг/кг с 1-го по 10-й дни.
 
CMV
Цисплатин 100мг/м2 в/в капельно во 2-й день
Метотрексат 30мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни
Винбластин 4мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни
 
При невозможности назначения цисплатина следующие схемы (УД-В):
GemCarbo
Гемцитабин 1000мг/м2 в/в капельно в 1, 8-й дни
Карбоплатин AUC-5 в/в капельно в 1-й день
 
М-CAVI
Метотрексат 30мг/м2 в/в в 1, 15, 22-й дни
Винбластин 3мг/м2 в/в в 1, 15, 22-й дни
Карбоплатин AUC-4,5 в/в капельно во 1-й день
Повторение цикла через 28 дней
 
Химиотерапия при редких гистологических формах РМП (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, мелкоклеточная карцинома) (УД-В):
Предпочтительно для плоскоклеточного РМП назначаются:
PF     5-фторурацил 1000мг/м2 в/в 96-часовая инфузия, 1-4 дни
Цисплатин 100мг/м2 в/в, 1 день
Интервал 21-28 дней
 
Паклитаксел 175мг/м2 в/в 1-й день.
Цисплатин 75мг/м2, в/в, 1-й день    
Интервал 21 день
 
Доцетаксел 75мг/м2, в/в, кап 1 день
Цисплатин 75 мг/м2, в/в, кап1 день.
Интервал 21 день
 
ITP Паклитаксел 200мг/м2 3-часовая в/в инфузия 1-й день.
Цисплатин 75мг/м2, в/в 1-й день
Ифосфамид 1500мг/м2 в/в 1-3 дни
Интервал 21 день
 
Предпочтительно для аденокарциномы РМП назначаются:
FOLFOX-4
Оксалиплатин 85мг/м2 в/в в 250-500мл 5% раствор глюкозы – инфузия 2ч день 1,
лековорин 200 мг/м2 в/в инфузия 2ч 1-2 дни
5-фтоурацил 400 мг/м2 в/в струйно 1-2 дни
5-фтоурацил 600 мг/м2 в/в 22 часовая инфузия  1-2 дни
Курсы повторят каждые 14 дней
 
FOLFOX-6
Оксалиплатин 100мг/м2 в/в в 250-500мл 5% раствор глюкозы – инфузия 2ч день 1, лековорин 400 мг/м2 в/в инфузия 2ч 1 день
5-фтоурацил 400 мг/м2 в/в струйно 1 день
5-фтоурацил 2400 мг/м2 в/в 1 день – 46 часовая                                                                                                                                                                                                                     
Курсы повторят каждые 14 дней
 
Предпочтительно для мелкоклеточного РМП назначаются:
EP     Этопозид 100мг/м2 1-3 дни
Цисплатин 80-100мг/м2, в/в 1-й день
Интервал 21 день
 
ЕС    Этопозид 100мг/м2 1-3 дни
Карбоплатин AUC 5-6 в/в 1-й день
Интервал 21 день
 
 
Химиотерапия второй линии
При клиренсе креатина менее 50-60 мл/мин или при прогрессировании заболевания менее чем через 6-12 месяцев после ХТ 1-й линии рекомендовано:
Винфлунин 320 мг/м2 в/в капельно раз в 21 день (УД-В). В случае повышенного риска развития побочных явлений (клиренс креатинина менее 40-60 мл/мин, возраст старше 75 лет, состояние после ЛТ) следует начать с дозы 280 мг/м2.
 
Химиотерапия при метастатическом РМП:
Рекомендовано применение цисплатин-содержащей комбинации препаратов в качестве терапии первой линии (при отсутствии противопоказаний).
Рекомендовано применение карбоплатин-содержащей комбинации препаратов в качестве терапии первой линии только у пациентов, не подходящих для лечения цисплатином.
Рекомендовано назначение иммуноонкологических препаратов – пембролизумаб при невозможности проведения первой линии ХТ с включением цисплатина.
Рекомендовано назначение препарата пембролизумаб при прогрессировании заболевания после первой линии ХТ.
 
Иммунотерапия:

  • Пембролизумаб – 200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели (УД-А).
 
При костных метастазах обосновано применение:

  • Памидроновая кислота 90мгв/в 4-часовой инфузия 1 раз в 3-4 недели для снижения риска развития костных осложнений (УД-В).
  • Золедроновая кислота в/в капельно в течение 15 минут 4 мг 1 раз в 3-4 недели для снижения риска развития костных осложнений. У пациентов с остеопорозом может быть назначена 1 инъекция 1 раз в три месяца (УД-В).
При болевом синдроме – применение анальгетиков (ненаркотические анальгетики, НПВС, наркотические анальгетики).
Сопроводительная терапия с целью профилактики и лечения побочных эффектов лекарственной терапии представлено в приложении 2.
 
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности) (УД-А):
Антибактериальная терапия - применяется в качестве периоперационной развития воспалительных осложнений. При этом необходимо помнить правила назначения антибактериальных препаратов. Могут использоваться профилактики цефалоспорины:

  • Цефазолин 1,0 гр, по 1,0 гр в/м, в/в 2 раза в день, 7 дней;
  • Цефтазидим 1,0 гр, по 1,0 гр в/м, в/в 2 раза в день, 7 дней;
  • Цефтриаксон 1,0 гр, по 1,0 гр в/м, в/в 1-2 раза в день, 7 дней;
  • Цефуроксим 750мг, по 750 мг в/м, в/в 3 раза в день, 7 дней;
  • Цефепим 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 1 раз в день, 7 дней;

При развитии гнойных осложнений антибактериальная терапия может быть усилена (или заменена) другими антибиотиками – например, фторхинолонами:
  • Ципрофолоксацин  100мг, по 100мг в/в  2 раза в день, 5 – 7 дней;
  • Офлоксацин 0,2гр, по 0,2 гр в/в 2 раза в день, 7 дней;
  • С целью профилактики развития анаэробной инфекции используют:
  • Метронидазол 100 мл, по 100 мл в/в 2 раза в день, 5 дней.

Аналгетическая терапия:
Группа НПВС:

  • Лорноксикам 8мг в/м, в/в 2 раза в сутки, 5-10 дней
  • Кетопрофен 0,1г, по 1 мл, в/м, в/в 2 – 3 раза в день 5 – 7 дней;
  • Опиоидные анальгетики:
  • Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день.
  • Промедол 20% -1мл, в/м 1-2 раза в сутки
  • Другие анальгетики:
  • Метамизола натрий (риск развития агранулоцитоза, анафилактических реакций!) - в/м или в/в (при сильных болях) — по 1–2 мл 50% или 25% раствора 2–3 раза/день

Спазмолитическая терапия:
  • Надропарин кальция 0,3 мл, по 0,3 мл 1-2 раза в день п/к;
  • Эноксапарин натрия 20/40 мг, по 0,2 мл/0,4мл 1-2 раз в день п/к;
  • Гепарина натрия 5тысЕД, по 5000ЕД п/к 3-4 раз в день.
 
Регидратационная терапия:

  • Натрия хлорид 0,9% - 400мл, по 400 мл в/в 2 – 3 раза в день. 5 – 7 дней.
  • Плазмозаменящая терапия:
  • Гидроксиэтилкрахмал 200мл, по 500 мл в/в 1 раз в день до 3 дней;
  • Декстран 400мл, по 400 мл в/в 2 раза в день 2 – 3 дня.
  • Глюкоза 5%, по 200-500 мл, 1-2 раза в день 3-7 дней

Противогрибковая терапия - при длительной антибактериальной терапии, или при использовании 2-х и более антибиотиков с целью профилактики развития вторичной грибковой инфекции может применяться один из противогрибковых препаратов, например:
  • Флуконазол 100 мг, по 100мг в/в – однократно, или в течении трех дней.

Препараты, улучшающие почечный кровоток, микроциркуляцию:
  • Эуфиллин, 2,4% 5-10 мл на физ растворе, 3-5 дней.

Муколитическая терапия:
  • Ацетилцистеин 600мг, per os 5-10 дней
  • Амброксол 2 мл, по 2 мл в/м, 2-3 раза в день, 7 – 10 дней.
  • Бромгексин  8 мг, по 8 мг per os 3 раза в день, 7 – 10 дней;

Препараты улучшающие перистальтику кишечника:
  • Гиосцина бутилбромид суппозитории, 10мг – ректально по 1 свече 1-2 раза в день;
  • Неостигмина метилсульфат (Прозерин) 0,05% 1,0 мл п/к
  • Убретид 1,0мл п/к

Парентеральное питание:
Комплекс аминокислот для парентерального питания 500мл, по 500мл в/в 1 раз в день, 5 – 7 дней;

  • Декстроза 5% - 400мл, по 400мл в/в 2 раза в день, 5 – 7 дней.

Гормональные терапия:
  • Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в  1 раз в день  1 – 5 дней;
  • Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день 1 – 5 дней;
  • Инсулин человеческий 40 ЕД, 4 – 6 ЕД 1 раз в день 2 – 10 дней.

Бронхолитиеская терапия:
  • Аминофиллин 10мл, по 6 – 10мг/кг/сут в/м 3 раза в день,10 дней;
  • Теофиллин 0,2гр, по 0,2 гр per os 2 – 4 раза в день, 10 – 15 дней.

Противорвотная терапия:
  • Ондансетрон  4мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 – 24 мг в/в, в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
  • Метоклопрамид 10 мг, по 10 – 20 мг в\м, в/в 1 – 2 – 3 раз в день,1 – 5 дней.
  • Гранисетрон1мг или 0,01мг/кг в/в
  • Трописетрон 5мг в/в, внутрь

Седативная терапия:
  • Тофизопам  50 мг, по 50 мг per os 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
  • Неостигмина метилсульфат 1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней.

Жаропонижающая терапия:
  • Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр per os 2 раза в день;
  • Парацетамол 0,5гр, по 0,5 гр per os, 3 раза в день.

Гемостатическая терапия:
  • Аминокапроновая кислота 5% - 100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день, 1 – 5 дней.
  • Этамзилат 12,5% - 2мл,  по 2 мл в/м 2 раза в день, 1 – 5 дней, по 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

Диуретическая терапия:
  • Фуросемид 1% - 2 мл, по 2 мл в/м, в/в 1-3 раза в день, 1 –5 дней;
  • Спиронолактон 100мг, по 100 мг per os 1 раз в день, 5 – 14 дней.
  • Маннитол 500-1000мг/на 1 кг массы тела в/в, не более 140гр в сутки

Антианемическая терапия:
  • Железа декстран 50мг - 2 мл, по 2 мл в/м 2-3 раза в неделю;
  • Эпоэтин альфа - 150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к; 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к; 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
  • Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
  • Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
  • Дарбэпоэтин альфа - 2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к; 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к

Гемопоэтическая терапия:
  • Филграстим 1 мл – 0,3гр, 5 мг/кг п/к, 1 – 3дня.
  • Ленограстим19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м² поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ

Антигистаминная терапия:
  • Дифенгидрамин 1 мл – 10 мг, 10 мг в/м 1 – 2 раз в день;
 
Хирургическое лечение
Показания для экстренных операций или манипуляций:

  • Острая задержка мочи;
  • Угрожающее жизни кровотечение из опухоли мочевого пузыря;
  • Тампонада мочевого пузыря;
  • вторичный уретерогидронефроз с развитием постренальной олиго-анурии, пионефроз.
 
Показания для плановых операций:

  • Морфологически верифицированная злокачественная опухоль мочевого пузыря.
  • Опухоль мочевого пузыря требующая морфологической верификации и стадирования
 
Противопоказания к оперативному лечению:

  • Тяжелые сопутствующие заболевания;
  • Терминальная стадия ХПН;
  • Глубокая анемия.
  • Общие противопоказания к оперативному лечению.

Лечение поверхностного рака мочевого пузыря(стадии Тis, Ta и T1)
  • Для Ta низкого риска после ТУРМП, рекомендуется наблюдение и  возможность рассмотрения введения единственной дозы немедленной внутрипузырной химиотерапии в течение 24 часов после резекции. Немедленная внутрипузырная химиотерапия может сопровождаться 6-недельным индукционным курсом внутрипузырной химиотерапии.
    Иммунотерапия не рекомендуется этим пациентам из-за низкого риска прогрессирования заболевания.
  • После ТУРМП, пациенты с Taвысокого риска, полноценные опухоли могут лечиться внутрипузырным БЦЖ (предпочтительно), внутрипузырной химиотерапией или наблюдением.
  • Для cT1ТУРМП Эти опухоли обрабатывают полной эндоскопической резекцией. У пациентов с высоким риском заболевания, особенно если полная резекция неясна из-за размера опухоли и ее расположения, отсутствие мышц в образце, наличие лимфоваскулярной инвазии или неадекватная постановка, настоятельно рекомендуется повторить ТУРМП. Если обнаружено остаточное заболевание cT1, лечение должно состоять из БЦЖ (категория 1) или цистэктомии.Имеются данные, свидетельствующие о том, что ранняя цистэктомия может быть предпочтительной у этих пациентов из-за высокого риска прогрессирования на более позднюю стадию. Если после второй резекции не обнаружено остаточного заболевания, рекомендуется внутрипузырная терапия БЦЖ (предпочтительная категория 1) или внутрипузырная химиотерапия.
  • Для Tis Стандартная терапия для этого поражения - это резекция с последующей внутрипузырной терапией с БЦЖ. Если пациент неспособен переносить БЦЖ, можно рассмотреть возможность внутрипузырной химиотерапии, но данные, поддерживающие этот подход, ограничены.
 
ТУР - трансуретральная резекция (УД – В):

  • Трансуретральная резекция мочевого пузыря-это основной метод хирургического лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и опухолей, инвазирующих в поверхностную мышцу. При этом ТУР одновременно является и диагностической процедурой, так как позволяет установить гистологическую форму и стадию заболевания, на основании данной операции дается заключение о наличии или отсутствия инвазии опухолью мышечной оболочки.
  • Морфологическое исследование материала, полученного приТУР или биопсии, является неотъемлемым шагом на пути к диагнозу рака мочевого пузыря. В гистологическом заключении следует указать дифференцировку опухоли и глубину инвазии в стенку мочевого пузыря, также следует дать информацию о том, присутствуют ли в материале собственная пластинка слизистой оболочки и мышечная ткань.
  • В случае множественных образований, при сомнениях в радикально выполненной предыдущей ТУР операции, при опухоли G3 рекомендуется через месяц провести повторную ТУР (“second look” - терапия),радикальная цистэктомия с илеоцистопластикой при диффузном поверхностном раке, неэффективности проводимого лечения при наличии рака in situ, повторных рецидивах опухолей Т1G3.
В случае отсутствия ТУР аппарата может производиться резекция мочевого пузыря. Если данная операция проведена в урологическом отделении общей лечебной сети необходимо получение гистологических материалов, подтверждающих глубину инвазии опухоли мочевого пузыря.
 
Лечение больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, (стадии Т2–Т4):
1. Стадирование (лечебно-диагностический ТУР, МРТ малого таза).
2. Операция – радикальная цистэктомия (стандарт) (открытая, лапароскопическая, роботассистированная).
3. Полихимиотерапия –  проводится в неоадъювантном и/или адъювантном режимах (при pN+). Самостоятельная химиотерапия носит паллиативный характер.
4.Дистанционная лучевая терапия – не относится к стандартному виду лечения, проводится при отказе больного от органоуносящей операции в самостоятельном варианте или в сочетании с химиотерапиией.Не проводится в виде неоадъювантного лечения. Может использоваться в качестве компонента мультимодальной терапии при органосохранном лечении.
5. Трехкомпонентная  (мультимодальная) терапия включающая операцию (ТУР либо резекция мочевого пузыря), 2-4 курса ПХТ по схеме GC илиMVAC, и лучевую терапию. Используется у отобранной группы пациентов (T2N0M0) –может использоваться в качестве альтернативного лечения у информированных больных.
 
Хирургическое лечение:
При инвазивном раке мочевого пузыря применяются органосохраняющие (ТУР при Т2а и резекция мочевого пузыря) и органоуносящие (радикальная цистэктомия) операции. ТУР может также использоваться в качестве паллиативного метода остановки кровотечения при поздних стадиях РМП.
Резекция мочевого пузыря. Резекция мочевого пузыря не является радикальной операцией и должна выполняться только при наличии противопоказаний к радикальной цистэктомии или при отказе больного от нее.

Показания к резекции мочевого пузыря:
одиночная инвазивная опухоль в пределах мышечной стенки мочевого пузыря, рак низкой степени злокачественности (LG или G2), первичная (не рецидивная) опухоль, расстояние от опухоли до шейки мочевого пузыря не менее  2см, отсутствие дисплазии и рака insitu при биопсии свободной от опухоли слизистой мочевого пузыря. Операция  сочетается с обязательной тазовой лимфодиссекцией. Если при гистологическом исследовании в краях резекционной раны выявляются опухолевые клетки (R1), выполняется радикальная цистэктомия. При вовлечении в процесс устья мочеточника после резекции мочевого пузыря и удаления опухоли производится уретеронео цистоанастомоз.
 
Стандартной операцией при инвазивном раке мочевого пузыря является радикальная цистэктомия.
Все огромное количество методик по отведению мочи после цистэктомии можно условно свести в три группы.
1. Отведение мочи без создания искусственных резервуаров:
а) на кожу;
б) в кишечник.
Наиболее простой метод отведения мочи после удаления мочевого пузыря – на кожу (уретерокутанеостомия, нефростомия и т. п.). Эти методы используются у ослабленных больных с высоким риском операционного вмешательства.
2. Отведение мочи с созданием резервуара и выведением его на кожу.
Наиболее удобным в этом отношении является метод отведения мочи в изолированный сегмент тонкой кишки, один конец которой в виде стомы выведен на кожу (операция Бриккера).
3. Различные методы моделирования мочевого пузыря с восстановлением мочеиспускания (ортотопический/искусственный мочевой пузырь).
Оптимальным вариантом операции является создание искусственного мочевого пузыря из тонкой кишки  с восстановлением нормального акта мочеиспускания (ортотопическое замещение мочевого пузыря).
 
Показаниями к цистэктомии с созданием ортотопического мочевого пузыря являются [2-5], (УД – А):

  • возможность выполнения радикальной цистэктомии;
  • нормальная функция почек (креатинин < 150 ммоль/л);
  • отсутствие метастазов (N0M0);
  • отрицательный результат биопсии простатического отдела уретры.
Из методик операции наибольшее распространение получили методики Штудера (U.Studer), Хаутманна (E. Hautmann).
 
Данные подтверждают роль неоадъювантной химиотерапии перед цистэктомией для очагов Т2, Т3 и Т4а без участия узла. Неоадъювантная химиотерапия увеличила медианную выживаемость и снизила частоту остаточного заболевания. Неоадъювантная химиотерапия с последующей радикальной цистэктомией является рекомендацией категории 1. Пациенты с потерей слуха или невропатией, плохой работоспособностью или почечной недостаточностью могут не подходить для химиотерапии на основе цисплатина. Если неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина не может быть назначена, неоадъювантная химиотерапия не рекомендуется. Для пациентов с пограничной почечной функцией или минимальной дисфункцией можно рассмотреть назначение цисплатина с разделением дозы
Исследования показали, что адъювантная химиотерапия может задерживать рецидивы и улучшать ОС, но никакие рандомизированные сравнения адекватного размера выборки в конечном итоге не продемонстрировали преимущества выживания в значительной степени из-за плохого начисления. Клинические испытания адъювантной химиотерапии с циклофосфамидом, доксорубицином и цисплатином (CAP ), MVAC и метотрексат, винбластин, эпирубицин и цисплатин (MVEC) предложили преимущество выживания. Однако методологические проблемы ставят под сомнение применимость этих исследований для всех пациентов с уротелиальными опухолями.
 
Паллиативные операции у больных раком мочевого пузыря:
Показаниями являются:

  • угрожающие жизни кровотечения из опухоли мочевого пузыря;
  • острая задержка мочи;
  • нарушение оттока мочи из верхних мочевых путей и развитие почечной недостаточности, острый обструктивный пиелонефрит;
  • сопутствующие заболевания (заболевания сердечно-сосудистой систем, эндокринные нарушения и др.).

С целью остановки кровотечения применяют:
  • ТУР опухоли с остановкой кровечения;
  • перевязка или эмболизация внутренних подвздошных аретерий;
  • остановка кровотечения на открытом мочевом пузыре;
  • паллиативная цистэктомия.

При нарушении оттока мочи из верхних мочевых путей применяется:
  • чрескожная пункционная нефростомия;
  • открытая нефростомия;
  • уретерокутанеостомия;
  • надпузырное отведение мочи в изолированный сегмент тонкой кишки (операция Брикера и т.д.),
  • эпицистостомия.
 
Лучевая терапия.
Применение лучевой терапии как самостоятельного метода лечения у больных миРМП не рекомендуется
Показания к лучевой терапии:

  • морфологически установленный диагноз злокачественного новообразования с инвазией в мышечный слой мочевого пузыря;
  • При отказе пациента от радикального удаления мочевого пузыря в плане мультимодального лечения после выполнения ТУР и 2-4 курсов ПХТ;
  • при рецидивах, продолженном росте опухоли или прогрессирование заболевания после ранее проведенного комбинированного или комплексного лечения.
Противопоказания к лучевой терапии:
  • декомпенсированное общее состояние по сопутствующей соматической патологии (сердечно сосудистая, дыхательная, мочеполовая, пищеварительная и т.п.);
  • общесоматическое инкурабельное состояние больного вызванное онкологическим процессом;
  • микроцистис, сморщенный мочевой пузырь (объем менее 100 мл);
  • предшествующее облучение таза, наличие остаточной мочи более 70 мл;
  • камни мочевого пузыря;
  • обострение цистита и пиелонефрита.

Целевая функция лучевой терапии:
  • радикальная лучевая терапия в качестве компонента мультимодального лечения в случае желания пациента сохранить мочевой пузырь; 
  • паллиативная лучевая терапия с целью проводится с целью уменьшения проявлений заболевания при диссеминированном процессе (метастатическое поражение головного мозга, костей скелета, нерегионарных лимфатических узлов);
  • симптоматическая лучевая терапия применяется с целью купирования отдельных проявлений заболевания: болевой синдром, гематурия. Такое лечение, в основном, приводит к симптоматическому эффекту, который преимущественно ограничивается уменьшением выраженности болевого синдрома и макрогематурии. Какого-либо влияния на продолжительность жизни не наблюдается.
Плохое общее состояние (индекс Карновского ниже 50%) гемоглобин менее 80 г/л, нейтрофилы менее 1,0х109 /л, тромбоциты менее 60х109 /л; являются противопоказанием к проведению паллиативной и симптоматической лучевой терапии.
Профилактическая лучевая терапия при раке мочевого пузыря может проводиться только в рамках научного исследования.
 
Способы лучевой терапии:

  • 1-мерная лучевая терапия (1DRT);
  • 2-х мерная конвенциальная (стандартная) лучевая терапия (2D RT);
  • 3-х мерная конформная лучевая терапия (3D CRT);
  • интенсивно-модулированная лучевая терапия (IMRT);
  • лучевая терапия, управляемая по изображениям (IGRT);
  • лучевая терапия, синхронизированная с дыханием (4DRT);
  • стереотаксическая радиохирургия (SRS);
  • стереотаксическая радиотерапия (SRT);
  • интраоперационная лучевая терапия (IORT);
  • брахитерапия (внутриполостная, внутритканевая), высокодозная, пульс-дозная брахитерапия.
 
Оборудование для лучевой терапии:

  • рентгеновский симулятор;
  • компьютерный томограф с функцией виртуальной симуляции (плоская дека стола, система наружных лазеров и т.п.);
  • магнитно-резонансный томограф с функцией виртуальной симуляции (плоская дека стола, система наружных лазеров и т.п.);
  • аппарат для дистанционной гамма  терапии на Co-60;
  • рентген- терапевтический аппарат для близкофокусной рентгенотерапии
  • низкоэнергетический линейный ускоритель с граничной энергией 4-6 Мэв;
  • высокоэнергетический линейный ускоритель с граничной энергией 6-15-18 Мэв;
  • аппарат для томотерапии;
  • кибер-нож;
  • гамма-нож;
  • аппарат для интраоперационной лучевой терапии.

Лучевая терапия (частный раздел).
  • При топометрии, планирование и при лечение пациентов проводится при пустом пузыре, что предпочтительно для ежедневной воспроизводимости.
  • Использование многопольного облучения на высокоэнергетических линейных ускорителей. По возможности использовать ежедневное IGRT.
  • Одновременная химиолучевая терапия или лучевая терапия наиболее успешны для пациентов без гидронефроза и без обширной карциномы in situ, связанной с их опухолью, поражающей мышцы.
 
Пациенты со стадией Ta, T1 или Tis.
ДЛТ применяется только в случае неоднократно рецидивирующего заболевания Ta-T1, обычно после БЦЖ-терапии, но без обширных Tis, которые не являются кандидатами на цистэктомию, одновременная химиолучевая терапия может рассматриваться как потенциально лечебная альтернатива радикальной цистэктомии, которая является стандартным лечением.

  • Облучение всего мочевого пузыря с облучением лимфоузлов малого таза дозой 39,6-50,4 Гр с использованием обычного или ускоренного гиперфракционирования. Факультативное лечение на лимфатические узлы необязательно и должно учитывать сопутствующие заболевания пациента и риски токсичности для критических структур. Затем дополнительное воздействие на мочевой пузырь до общей СОД 60-66 Гр. Для альтернативы традиционному фракционированию включают взятие всего мочевого пузыря до 55 Гр в 20 фракциях или использование интегрированного повышения дозы на участках расположения опухоли.
  • Одновременная химиолучевая терапия рекомендуется для дополнительного цитотоксичного воздействия на опухоль и может быть дана без существенной повышенной токсичности по сравнению с самостоятельной лучевой терапией. Одновременное применение 5-ФУ и митомицин С могут использоваться вместо цисплатина у пациентов с низкой или умеренной почечной функцией.
 
Неоперабельные метастатические заболевания

  • Одновременная химиолучевая терапия или лучевая терапия следует рассматривать как потенциально лечебную терапию для пациентов с неоперабельными метастатическим заболеванием. При назначении паллиативного излучения для метастатического рака мочевого пузыря или рецидивирующей опухоли таза следует учитывать сочетание излучения с радиочувствительной химиотерапией. Химиотерапия не должна использоваться одновременно с паллиативным излучением высокой дозы (> 3 Гр на фракцию).
  • Клинический объем лечения (СTV) должен включать весь мочевой пузырь с и все участки возможного распространения болезни в том числе региональные лимфатические узлы. Региональные лимфатические узлы включают обтураторные, внутренние и внешние подвздошные, перивизические, сакральные, пресакральные, подбиффуркационные узлы. Для участвующих узловых заболеваний общие подвздошные узлы являются участком вторичного поражения.
  • Для пациентов с pT3 / pT4 pN0- (чистый уротелиальный или первичный уротелий, смешанный с другими подтипами) рак мочевого пузыря после радикальной цистэктомии с выведением кишечного кондуита, возможность послеоперационной адъювантной тазовой лучевой терапии. Клинический объем лечения (СTV) должен включить остаточную микроскопическую болезнь, основанные на патологических результатах при операции, и может включать в себя ложе мочевого пузыря до СОД 54-60 Гр и тазовые лимфатические узлы до СОД 40 - 50,4 Гр.
  • Оценка состояния опухоли после завершения полной доза первичной химиолучевой терапии: через 2 - 3 месяца визуализация с помощью КТ грудной клетки / живота / таза с контраст - сканирование кости. Цистоскопическое наблюдение и биопсия также рекомендуются в качестве последующих после завершения полной дозы химиолучевой терапии.
  • В отобранных случаях с опухолью категории T4b может рассматриваться как метод выбора  интраоперационная лучевая терапия.

Лучевая терапия в плане мультимодального лечения (сохранение органа)
cT2 cN0.

  • ДЛТ СОД 66 до 70 Гр. Клинический объем лечения (СTV) должен включать области потенциального микроскопического распространения.
  • Возможна профилактическая лучевая терапия регионально-узловых бассейнов (паховые и нижние тазовые узлы для женских и дистальных мужских опухолей, тазовые лимфатические узлы для проксимальных мужских опухолей).
cT3-T4 или положительный лимфатический узел
  • Клинический объем лечения (СTV) должен включать области микроскопического распространения и регионарно-узловые бассейны (паховые и нижние тазовые узлы для женских и дистальных мужских опухолей, тазовые лимфатические узлы для ближних мужских опухолей). Повысить дозу на мочевой пузырь до 62-70 Гр и объемного узлового заболевания до 50-66 Гр, если это возможно. Доза, доставляемая к увеличенному объемному образованию, может быть ограничена в зависимости от ограничения толерантности тканей. Одновременную химиотерапию следует вводить для дополнительной цитотоксичности опухоли.
 
Постоперационная адъювантная лучевая терапия.
Поле лечения должно охватывать районы, подверженные риску сохранения остаточного микроскопического заболевания на основе патологических результатов при резекции, и может включать в себя резецирующий ложе, паховые лимфатические узлы и узлы тазовых лимфатических узлов. Районы, подверженные риску заражения остаточной микроскопической болезнью, должны получать от 45 до 50,4 Гр. EBRT. Принятые границы резекции и области экстранодального расширения должны быть увеличены до 54-60 Гр, если это возможно, исходя из нормальных ограничений ткани. Области валового остаточного заболевания должны быть увеличены до 66-70 Гр, если это возможно, исходя из нормальных ограничений ткани. Для дополнительной цитотоксичности опухоли следует учитывать одновременную химиотерапию с режимами, используемыми для лечения рака мочевого пузыря.
Рецидивирующее заболевание.
Клинический объем мишени (CTV) должен включать  распространение опухоли в подозрительных областях при 66-74 Гр (более высокая доза до 74 Гр для более крупной опухоли и неврологическая гистология), и рассмотрение может быть дано выборным регионально-узловым бассейнам (45-50,4 Гр), как обсуждалось выше, если это возможно на основе нормальных тканевых ограничений.
 
Лучевая терапия при метастазах в головной мозг.
1. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:

  • РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40 Гр;
  • РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35 Гр;
  • РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33 Гр;
  • РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20 Гр.
2. Локальное облучение головного мозга
  • стереотаксическая радиохирургия (SRS) - РОД 10,0 – 30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см в диаметре;
  • стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0 см;
  • локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр.

Лучевая терапия при метастазах в кости скелета.
  • РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
  • РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-50 Гр;
  • РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-45 Гр;
  • РОД 4,0 Гр 3-5 фракций в неделю СОД 20-40 Гр;
  • РОД 8,0 Гр 1-3 фракции.
Схема лечения больных раком мочевого пузыря с отдаленными метастазами:
1. Стадирование;
2. Операция (индивидуализированно):

  • могут выполняться различные виды паллиативных операций с целью отведения мочи;
  • эндоскопические операции с целью остановки кровотечения;
  • при угрожающем жизни кровотечении может выполняться паллиативная цистэктомия, а при тяжелом состоянии эмболизация/перевязка внутренних подвздошных артерий.
 
Дальнейшее ведение [2] (см. приложение 2):
Наблюдение.
Объем наблюдения:     

  • клиническое обследование;
  • лабораторные исследования, в том числе цитологическое исследование осадка мочи, определение кислотно-щелочного равновесия после цистэктомии;
  • УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза;
  • цистоскопия с биопсией (после органосохраняющих операций), пальцевое исследование прямой кишки;
  • рентгенография органов грудной клетки.
По показаниям выполняются:
  • рентгеновская компьютерная или магнитная резонансная томография;
  • остеосцинтиграфия  и рентгенография конкретных областей скелета при подозрении на метастатическое поражение.
Сроки наблюдения:
  • первый год – 1 раз в 3мес.;
  • второй год – 1 раз в 6мес.;
  • в последующем, пожизненно – 1 раз в год.
 
Индикаторы эффективности лечения:
  • «ответ опухоли» - регрессия опухоли  после проведенного лечения;
  • без рецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
  • «качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

Госпитализация


ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

  • Наличие опухолевого процесса в мочевом пузыре, верифицированного гистологически или/и цитологически;
  • Операбельный рак мочевого пузыря (I-IV стадии);
  • Наличие опухолевого процесса в мочевом пузыре, требующее дополнительных инвазивных методов диагностики (лечебно-диагностическая ТУР).

Показания для экстренной госпитализации:
  • Выраженная, угрожающая макрогематурия, тампонада мочевого пузыря;
  • Острая задержка мочи.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
    1. 1) Клинические рекомендации ESMO (утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO, август 2014 года). 2) «Клиническая онкоурология» под редакцией Б.П. Матвеева (Москва, 2011 год). 3) Руководство по раку мочевого пузыря ЕАУ (Европейской Ассоциации Урологов), 2018 год. 4) Журнал Онкоурология 2015г-2018г, Ежеквартальный научно-практический журнал. 5) Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов 2016-2018 гг. Материалы Международного противоракового союза, 2009.

Информация


ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков:

  1. Нургалиев Нуржан Серикович – кандидат медицинских наук, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», руководитель центра онкоурологии.
  2. Онгарбаев Бакытжан Тулигенович – АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», онкоуролог центра онкоурологии.
  3. Ишкинин Евгений Иванович – PHD, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», лучевой терапевт центра онкоурологии.
  4. Медетбекова Эльмира Пердалыевна – АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии», врач отделения химиотерапии, химиотерапевт.
  5. Косанов Магжан Салимович – кандидат медицинских наук, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», врач центра  онкоурологии.
  6. Бабажанова Анар Бейбитовна – клинический фармаколог ООД Мангыстауской области.
 
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет
 
Рецензенты:

  1. Куандыков Ерлан Амангельдиевич – доктор медицинских наук,  АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», доцент кафедры урологии и андрологии.
  2. Кайдаров Бакыт Касенович – доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии НАО «Национальный медицинский университет».
 
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.


Приложение 1
К клиническому протоколу диагностики и лечения «Рака мочевого пузыря»



a См. «Принципы визуализации для рака мочевого пузыря/ уротелия» (BL-A).
bСм. «Принципы хирургического лечения» (BL-B).
cБыло продемонстрировано, что промежуточная интравезикальнаяя химиотерапия, не иммунотерапия снижает число рецидивов для пациентов с подозреваемым не мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, исходя из цистоскопических проявлений. См. «Принципы интравезикальной терапии» (BL-F).
dМодификатор «с» относится к клиническому стадированию на основе двуручного исследования под анестезией, эндоскопической операции (биопсия или трансуретральная резекция), и визуальных исследований. Модификатор «р» относится к патологическому стадированию на основе цистэктомии и лимфаденэктомии.


a См. «Принципы визуализации для рака мочевого пузыря/ уротелия».
bСм. «Принципы хирургического лечения».
dМодификатор «с» относится к клиническому стадированию на основе двуручного исследования под анестезией, эндоскопической операции (биопсия или трансуретральная резекция), и визуальных исследований. Модификатор «р» относится к патологическому стадированию на основе цистэктомии и лимфаденэктомии.
е Монтирони Р., Лопес-Белтран А. Классификация ВОЗ опухолей мочевого пузыря  2004 г.: резюме и комментарии. Международный журнал хирургической патологии, 2005 г.; 13:143-153. См. «Принципы управления патологией».
fСм. «Неуротелиально-клеточная карцинома мочевого пузыря».
gСм. «Последующее наблюдение».
 
 
hПоказания для адъювантной индукционной терапии: основано на вероятности рецидивов и прогрессирования до мышечно-инвазивного заболеванния, например, размер, количество и степень.
iСм. «Принципы интравезикальной терапии».
jНаиболее часто используемые опции для интравезикальной химиотерапии – митомицин и гемцитабин.
kЕсли пациент не является кандидатом на цистэктомию, рассмотреть необходимость одновременной химиотерапии (категория 2В) или клиническое исследование. См. «Принципы системной терапии».
lЦистэктомия обычно оставляется для резидуального заболевания Т1, высокой степени имышечно-инвазивной формы при повторной резекции.
mТщательно отобранные случаи с опухолями небольшого объема с ограниченной инвазией собственного слоя и отсутствием карциномы in situ (CIS).

 

bСм. «Принципы хирургического лечения».
cБыло продемонстрировано, что промежуточная интравезикальнаяя химиотерапия, не иммунотерапия снижает число рецидивов для пациентов с подозреваемым не мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, исходя из цистоскопических проявлений. См. «Принципы интравезикальной терапии».
gСм. «Последующее наблюдение».
hПоказания для адъювантной индукционной терапии: основано на вероятности рецидивов и прогрессирования до мышечно-инвазивного заболеванния, например, размер, количество и степень.
 
 
iСм. «Принципы интравезикальной терапии».
nЕсли пациент не является кандидатом на цистэктомию, рассмотреть необходимость одновременной химиопрадиотерапии (см. «Принципы системной терапии» , сменить интравезикальное средство, или клиническое исследование.
 



 
 
a См. «Принципы визуализации для рака мочевого пузыря/ уротелия».
bСм. «Принципы хирургического лечения».
dМодификатор «с» относится к клиническому стадированию на основе двуручного исследования под анестезией, эндоскопической операции (биопсия или трансуретральная резекция), и визуальных исследований. Модификатор «р» относится к патологическому стадированию на основе цистэктомии и лимфаденэктомии.
iСм. «Принципы интравезикальной терапии».
qРассмотреть необходимость ПЭТ/КТ (от основания черепа до середины бедра) (категория 2В).
 
 
 
r См. «Принципы системной терапии».
ыТолько цистэктомия подходит пациентам, которые не могут получать химиотерапию на основе цисплатина.
r См. «Принципы системной терапии».
uСм. «Принципы лучевого лечения инвазивных болезней».
vИме ются данные в подтверждение эквивалентных показателей выживаемости. Не все учреждения имеют опыт в отношении  данных многосторонних подходов к лечению, для которых требуется специализированная команда.



a См. «Принципы визуализации для рака мочевого пузыря/ уротелия».
bСм. «Принципы хирургического лечения».
dМодификатор «с» относится к клиническому стадированию на основе двуручного исследования под анестезией, эндоскопической операции (биопсия или трансуретральная резекция), и визуальных исследований. Модификатор «р» относится к патологическому стадированию на основе цистэктомии и лимфаденэктомии.
qРассмотреть необходимость ПЭТ/КТ (от основания черепа до середины бедра) (категория 2В).
 
r См. «Принципы системной терапии».
ыТолько цистэктомия подходит пациентам, которые не могут получать химиотерапию на основе цисплатина.
r См. «Принципы системной терапии».
uСм. «Принципы лучевого лечения инвазивных болезней».
vИме ются данные в подтверждение эквивалентных показателей выживаемости. Не все учреждения имеют опыт в отношении  данных многосторонних подходов к лечению, для которых требуется специализированная команда.
 

a См. «Принципы визуализации для рака мочевого пузыря/ уротелия».
dМодификатор «с» относится к клиническому стадированию на основе двуручного исследования под анестезией, эндоскопической операции (биопсия или трансуретральная резекция), и визуальных исследований. Модификатор «р» относится к патологическому стадированию на основе цистэктомии и лимфаденэктомии.
wСм. «Принципы системной терапии».
y См. «Принципы системной терапии».
zРассмотреть необходимость молекулярного исследования в лаборатории, аттестованной CLIA. См. «Обсуждение».
aa Если это технически возможно.


a См. «Принципы визуализации для рака мочевого пузыря/ уротелия» (BL-A).
bСм. «Принципы хирургического лечения» (BL-B).
gСм. «Последующее наблюдение (BL-E)».
iСм. «Принципы интравезикальной терапии» (BL-F).
r См. «Принципы системной терапии» (BL-G 4 из 5). 
  
uСм. «Принципы лучевого лечения инвазивных болезней» (BL-H).
wСм. «Принципы системной терапии» (BL-G 2 из 5).
yСм. «Принципы системной терапии» (BL-G 3 из 5).
bb nЕсли пациент не является кандидатом на цистэктомию, рассмотреть необходимость одновременной химиопрадиотерапии, сменить интравезикальное средство, или клиническое исследование. 


ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ
 
Не имеется единого утвержденного плана последующего наблюдения для всех пациентов. таблицы последующего наблюдения представлены в качестве руководства, и могут быть изменены в отдельных случаях, в зависимости от локализации болезни, биологии опухоли, продолжительности времени получения терапии. Повторная оценка активности болезни должна проводиться у пациентов с новыми или усиливающимися признаками и симптомами болезни, независимо от временного промежутка предыдущих исследований. Дополнительное исследование требуется для определения оптимальной продолжительности последующего наблюдения.
 
Таблица 1: Мышечно-неинвазивый рак мочевого пузыря

Обследование Категория риска (по критериям AUA) Годы наблюдения (с интервалами в месяцах)
1 2 3 4 5 5-10 >10
 
Цистоскопия
Низкий риск 3, 12 Ежегодно По клиническим показаниям
Средний риск 3, 6, 12 Каждые 6 месяцев Ежегодно По клиническим показаниям
Высокий риск Каждые 3 месяца Каждые 6 месяцев Ежегодно По клиническим показаниям

 
 
 
Визуализация
Низкий риск Исходная визуализация верхних мочевыводящих путей
Исходная визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
По клиническим показаниям
Средний риск Исходная визуализация верхних мочевыводящих путей
Исходная визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
По клиническим показаниям
Высокий риск Рассмотреть:
Исходная визуализация верхних мочевыводящих путей
Исходная визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
Визуализация верхних мочевыводящих путей каждые 1-2 года По клиническим показаниям

Анализ крови Низкий риск Не применимо
Средний риск
Высокий риск

Анализ мочи Низкий риск Не применимо
Средний риск Цитология мочи 3, 6, 12 Цитология мочи каждые 6 месяцев Ежегодно По клиническим показаниям
Высокий риск Цитология мочи 3 месяца
Рассмотреть необходимость исследования на маркеры уротелиальной опухоли в моче
Цитология мочи каждые 6 месяцев Ежегодно По клиническим показаниям


ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ
 
Не имеется единого утвержденного плана последующего наблюдения для всех пациентов. таблицы последующего наблюдения представлены в качестве руководства, и могут быть изменены в отдельных случаях, в зависимости от локализации болезни, биологии опухоли, продолжительности времени получения терапии. Повторная оценка активности болезни должна проводиться у пациентов с новыми или усиливающимися симптомами болезни, независимо от временного промежутка предыдущих исследований. Дополнительное исследование требуется для определения оптимальной продолжительности последующего наблюдения.
 
Таблица 2: Лечение после цистэктомии или после щадящей терапии мочевого пузыря (частичная цистектомия/ химиолучевая терапия)

Обследование Категория риска Годы наблюдения (с интервалами в месяцах)
1 2 3 4 5 5-10 >10
Цистоскопия НМИРМП после цистэктомии Не применимо
МИРМП после цистэктомии Не применимо
После щадящей терапии мочевого пузыря (т.е. частичная цистектомия/ химиолучевая терапия) Каждые 3 месяца Каждые 6 месяцев Ежегодно По клиническим показаниям

Визуализация НМИРМП после цистэктомии Визуализация верхних мочевыводящих путей, визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ) 3, 12
Визуализация верхних мочевыводящих путей, визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
ежегодно
Визуализация почки с целью исключения гидронефроза, УЗИ почки
 ежегодно
По клиническим показаниям
МИРМП после цистэктомии Визуализация верхних мочевыводящих путей, визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
каждые 3-6 месяцев
Р-ОГК (предпочтительно)
КТ ОГК/ПЭТ-КТ
 каждые 3-6 месяцев
визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
 ежегодно
Р-ОГК (предпочтительно)
КТ ОГК/ПЭТ-КТ
 ежегодно
Визуализация почки с целью исключения гидронефроза, УЗИ почки
 ежегодно
По клиническим показаниям
После щадящей терапии мочевого пузыря (т.е. частичная цистектомия/ химиолучевая терапия) Визуализация верхних мочевыводящих путей, визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
каждые 3-6 месяцев для МИРПМ
Р-ОГК (предпочтительно)
КТ ОГК/ПЭТ-КТ
 каждые 3-6 месяцев МИРПМ
визуализация органов ОБП и МТ
(КТ/МРТ или ПЭТ КТ)
 ежегодно
Р-ОГК (предпочтительно)
КТ ОГК/ПЭТ-КТ
 ежегодно
По клиническим показаниям

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ
 
 
Не имеется единого утвержденного плана последующего наблюдения для всех пациентов. таблицы последующего наблюдения представлены в качестве руководства, и могут быть изменены в отдельных случаях, в зависимости от локализации болезни, биологии опухоли, продолжительности времени получения терапии. Повторная оценка активности болезни должна проводиться у пациентов с новыми или усиливающимися симптомами болезни, независимо от временного промежутка предыдущих исследований. Дополнительное исследование требуется для определения оптимальной продолжительности последующего наблюдения.
 
Таблица 2 (продолжение): Лечение после цистэктомии или после щадящей терапии мочевого пузыря (частичная цистектомия/ химиолучевая терапия)

Обследование Категория риска Годы наблюдения (с интервалами в месяцах)
1 2 3 4 5 5-10 >10
Анализ крови НМИРМП после цистэктомии
или
МИРМП после цистэктомии
 
Р-ОГК (предпочтительно)
КТ ОГК/ПЭТ-КТ
             каждые 3-6 месяцев

  • исследование функции печени: АСТ, АЛТ, билирубин, ЩФ
каждые 3-6 месяцев
  • ОАК, КЩС
каждые 3-6 месяцев во время получения химиотерапии
Р-ОГК (предпочтительно)/КТ ОГК/ПЭТ-КТ
ежегодно

  • исследование функции печени: АСТ, АЛТ, билирубин, ЩФ
                                                     ежегодно
 
По клиническим показаниям
После щадящей терапии мочевого пузыря (т.е. частичная цистектомия/ химиолучевая терапия)
  • Р-ОГК(предпочтительно)
/КТ ОГК/ПЭТ-КТ
 каждые 3-6 месяцев

  • исследование функции печени: АСТ, АЛТ, билирубин, ЩФ
каждые 3-6 месяцев
  • ОАК, КЩС
  • каждые 3-6 месяцев во время получения химиотерапии
Р-ОГК (предпочтительно)/КТ ОГК/ПЭТ-КТ
 по клиническим показаниям
исследование функции печени: АСТ, АЛТ, билирубин, ЩФ
 по клиническим показаниям

Анализ мочи НМИРМП после цистэктомии
или
МИРМП после цистэктомии
 
Цитология мочи каждые 6-12 месяцев
Рассматривать необходимость цитологии промывных вод из уретры
  каждые 6-12 месяцев
Цитология мочи
 по клиническим показаниям
Цитология промывных вод из уретры
  по клиническим показаниям
 
После щадящей терапии мочевого пузыря (т.е. частичная цистектомия/ химиолучевая терапия) Цитология мочи каждые 6-12 месяцев
 
Цитология мочи
 по клиническим показаниям
 



Приложение 2
 
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
 
Антиэметическая терапия.
Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.
Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).
Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).
Факторы, связанные с терапией:
Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,
Комбинированная терапия
Режим и способ введения препаратов
Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).
Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.
 
Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO.

Уровень эметогенности Противоопухолевые препараты для внутривенного введения Противоопухолевые препараты для приема per os
Высокий (рвота у 90 % больных и более) Цисплатин
Мехлорэтамин
Стрептозоцин
Циклофосфан ≥ 1500 мг / м2 Кармустин (BCNU)
Дакарбазин
Гексаметилмеламин Прокарбазин
Схема «АС»: • эпирубицин 100 мг / м2 или • доксорубицин 60 мг / м2 + – циклофосфамид 600 мг / м2 .
2) Режимы на основе карбоплатина
Умеренный (рвота у 30–90 % больных) Оксалиплатин
 Цитарабин > 1 г / м2 Карбоплатин
Ифосфамид
 Циклофосфамид < 1500 мг / м2
Доксорубицин
Даунорубицин
Эпирубицин
Идарубицин
Иринотекан
 Азацитидин
Бендамустиин
Клофарабин
Алемтузумаб
Трабектидин
Ромидепсин
Тиотепа
Циклофосфамид
Темозоломид
Винорельбин
Иматиниб
Кризотиниб
Церитиниб
Босутиниб
Низкий (рвота у 10–30 %) (Nab-) Паклитаксел
Доцетаксел
 Митоксантрон
Доксорубицин липосомальный Иксабепилон
Топотекан
Этопозид
 Пеметрексед
Метотрексат
Митомицин
Гемцитабин
Цитарабин ≤ 1000 мг / м2
5-фторурацил
Винфлунин
Темсиролимус
Бортезомиб
Цетуксимаб
Трастузумаб(-эмтанзин) Панитумумаб
Катумаксумаб
Пертузумаб
Афлиберцепт
Ипилимумаб
Капецитабин
Тегафур
Флюдарабин
Этопозид
Сунитиниб
Эверолимус
Лапатиниб
Леналидомид
Талидомид
Афатиниб
Дабрафениб
Дазатиниб
Ибрутиниб
Олапариб
Нилотиниб
Пвзопаниб
Регорафениб
Вандетаниб
Вариностат
 
Минимальный (< 10 % больных) Блеомицин
Бусульфан 2-хлордеоксиаденозин Флюдарабин
 Винбластин
Винкристин
Винорельбин
 Бевацизумаб
Офатумумаб
Ниволумаб
Пембролизумаб
Пискантрон
Пралатрексат
Хлорамбуцил
Гидроксиуреа
 L-фенилаланин мустард
6-тиогуанин
Метотрексат
Гефитиниб
 Эрлотиниб
Сорафениб
Мелфалан
Вемурафениб
Помалидомид
Руксолитинб
Висмодегиб
 
 
 
 
ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ
По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).
Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.
 Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.
Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.
Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения. 
 
ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ
1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.
 
Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты
1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.
 
Антиэметики:
I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):
•      Ондансетрон (УД - А)
•      Гранисетрон (УД - А)
•      Трописетрон (УД - А)
•      Палоносетрон (УД - А)
II. Кортикостероиды:  Дексаметазон (УД - А)
 
III. Антагонисты рецепторов NK1 :
•      Апрепитант (УД - А)
•      Фосапрепитант (УД - А)
•      Ролапитант (УД - А)
•      Нетупитант (УД - А)
 
IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):
•      Оланзапин (УД - А) (проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов).
 
Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и  при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии  является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).
 
Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Острая тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска Антиэметики
Высокий (не АС) 5-НТ3 + DEX+NK 1
Высокий (АС) 5-НТ3 + DEX+NK 1
Карбоплатин 5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина) 5-НТ3 + DEX
Низкий 5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный Нет рутинной профилактики
 
ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией
MASCC - Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology
5-НТ3 - антогонисты серотиновых рецепторов
DEXдексаметазон
NK 1 - антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или
Фосапрепитант или
Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).
DOPантогонист допаминовых рецепторов
ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.
 
Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Отсроченная тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска Антиэметики
Высокий (не АС) DEX или (если APR 125мг для острой: (МСР+DEX) или (DEX+APR)
Высокий (АС) Нет или (если APR 125мг для острой:APR+DEX)
Карбоплатин Нет или (если APR 125мг для острой:APR)
Средний (не карбоплатин) DEX можно использовать
Низкий Профилактика не предусмотрена
Минимальный Профилактика не предусмотрена
 
DEX - дексаметазон
APR - апрепитант
MCP - метоклопромид
 
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:
Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.
Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.
Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ  (11, 12).
 
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:
Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3  + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.
Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1  должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).
Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с  самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).
 
Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017.
Взрослые пациенты.

Группы эметогенного риска Антиэметики
Высокий (не АС) 5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Высокий (АС) 5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Карбоплатин 5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина) 5-НТ3 + DEX
Низкий 5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный Нет рутинной профилактики
* - дексаметазон и оланзапин нужно продолжать на 2-4 день 
 
 
Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты. 

Препарат Путь введения Доза
Ондансетрон в/в 8мг или 0,15мг/кг
пероральный 16мг*
Гранисетрон в/в 1мг или 0,01мг/кг
пероральный 2мг (или 1мг**)
Трописетрон в/в 5мг
пероральный 5мг
Палоносетрон в/в 0,25мг
пероральный 0,5мг
    * В рандомизированных исследованиях был протестирован режим 8 мг два раза в день.
  ** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна
 
Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)

Дексаметазон Дозы и Кратность
Высокий риск Острая рвота 20мг однократно (12мг когда используется апрепитант или нетупитант) )**
Отсроченная рвота 8мг в течение 3-4 дней (8мг один раз в день когда используется апрепитант или нетупитант )
Умеренный риск Острая рвота 8 мг однократно
Отсроченная рвота 8 мг ежедневно в течение 2-3
 дней
Низкий риск Острая рвота 4-8 мг один раз в день
* Несмотря на то, что другие кортикостероиды также являются эффективными антиэметиками, режим дозирования для дексаметазона, как препарата выбора, основан на широком распространении препарата, с несколькими формами дозирования
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях
 
Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.  

Антагонисты  NK1 Рецепторов Дозы и кратность
Апрепитант* и фосапрепитант 
острая рвота
Апрепитант 125мг внутрь однократно в день химиотерапии*
-или- Фосапрепитант 150 в/в, однократно в день химиотерапии
Апрепитант* и фосапрепитант 
отсроченная рвота
Апрепитант 80мг внутрь однократно в течении 2-х дней после химиотерапии
Ролапитант 180мг внутрь однократно в день химиотерапии
Нетупитант 300 мг нетупитант / 0,5 мг палоносетрон перорально один раз в день химиотерапии
* Апрепитант 165 мг, одна доза перед химиотерапией (не применяется на 2-3 день). Рекомендовано ЕМА и другими органами.
 
Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты
Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.
Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.
Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.

Кардиотоксичность
 
Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию(фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).
Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2),  использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).
При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.
При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.
 
 
Колониестимулирующая терапия:
 
Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:

  • Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;
  • Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность антибактериальной (АБ) терапии в случае развития ФН;
  • Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.
  • Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении.
 
 Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.

Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ

МНН Группа КСФ Режим введения
Филграстим (УД - А)
 
Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ 5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН
Пэгфилграстим (УД - А)
 
Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия 6 мг (без учета массы тела) однократно п/к не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Липэгфилграстим (УД - А)
 
Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия 100 мкг/кг или 6 мг (без учета массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ
Эмпэгфилграстим (УД - А)
 
Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия 7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Ленограстим (УД - А)
 
Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ 19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м² поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН
 
Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов 

Первичная профилактика Вторичная профилактика
  • при режимах ХТ с высоким риском ФН (≥20%);
  • в других ситуациях, ассоциирующихся с высоким риском ФН:
  • – небольшой резерв костного мозга (АЧН <1,5 × 109 /л), например, при облучении более 20% костного мозга;
  • – ВИЧ-инфекция;
  • – пациенты в возрасте ≥65 лет, получающие ХТ с целью излечения;
  • – для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на сроки жизни.
 
  • Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса ХТ;
  • невозможность изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами ХТ);
  • нейтропения, не позволяющая начать ХТ;
  • модификация режима лечения (интервал, дозы) может привести к уменьшению эффективности (частоты эффектов, времени без прогрессирования и общей выживаемости).
  • на фоне ЛТ; показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из-за угнетения функции костного мозга на фоне ЛТ, при этом РОД от 3 до 10 Гр.
 
!!! Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти.
 
Коррекция анемии:
Анемия при новообразованиях определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.
 
Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных 

Группа препарата Препарат, рекомендованная доза
Эритропоэзстимулирующие препараты (УД - А) Эпоэтин альфа
150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к
12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к
40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
Дарбэпоэтин альфа
2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к
500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к
Препараты железа (УД - А) Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс
200 мг × 3 раза в нед. в/в струйно
7 мг железа/кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа, в/в инфузия не менее 3,5 часов
Железа карбоксимальтозат
200 мг железа × 3 раза в нед. в/в струйно
20 мг максимального железа/кг массы тела в однократной дозе не более 1000 мг, в/в капельно не менее 15 мин.
Железа [III] гидроксид декстран
100–200 мг × 2–3 раза в нед. в/в струйно
20 мг/кг железа в/в инфузия 4–6 часов
Витамины Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл – 1,0 мл, п/к через день
Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой медицинской помощи:
Гемостатическая терапия;
Аминокапроновая кислота 5% -100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день;
Этамзилат 12,5%-2мл,  по 2 мл в/м 2 раза в день;
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.
 
Жаропонижающая терапия;
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.
 
Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2-3 раза в день;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день;
 
Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день;
Дексаметазон 4 мг, по  4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день;


Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх