Войти

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у взрослых

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [маркиафавы-микели] (D59.5)
Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6
 
Определение:
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это редкое, приобретенное, жизнеугрожающее, прогрессирующее системное заболевание крови, характеризующееся хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, повышенным риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточности и легочной гипертензии. [2].  
 
Название протокола: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у взрослых
 
Код протокола:
 
Код МКБ -10:
D59.5 – Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
 
Дата разработки протокола: 2015 год.
 
Сокращения, используемые в протоколе:
* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза;
АА – апластическая анемия;
АГ – артериальная гипертензия;
АД – артериальное давление;
АЛаТ – аланинаминотрансфераза;
АСаТ – аспартатаминотрансфераза;
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека;
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза;
ИФА – иммуноферментный анализ;
КТ – компьютерная томография;
ЛДГ –лактатдегидрогеназа;
МДС – миелодиспластический синдром;
МДС – миелодиспластический синдром;
МПО – миелопероксидаза;
НЭ – нафтилэстераза;
ОАК – общий анализ крови;
ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
сПНГ – субклиническая пароксизмальная гемоглобинурия;
ТКМ – трансплантация костного мозга;
УЗДГ – улбтразвуковая доплерография;
УЗДГ – ультразвуковая допплерография;
УЗИ – ультразвуковое исследование;
ФВ – фракция выброса;
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия;
ЧД – частота дыхания;
ЧСС – частота сердечных сокращений;
ЭКГ – электрокардиография;
ЭхоКГ – эхокардиография;
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография;
CD – сluster of differentiation;
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека;
Hb – гемоглобин;
Нt – гематокрит;
Tr – тромбоциты.
 
Категория пациентов: взрослые.
 
Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.
 
Шкала уровней доказательности. [1]

Уровень доказательность Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов
 


Классификация


Клиническая классификация:
 
Различают 3 основных формы ПНГ [3, 4].
1.     Классическая форма характеризуется клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга (апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (МДС), идиопатический миелофиброз).
2.     ПНГ, диагностируемая у пациентов с АА (АА/ПНГ), МДС (МДС/ПНГ) и крайне редко c миелофиброзом (идиопатический миелофиброз/ПНГ), когда при этих заболеваниях имеются клинические и/или лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, а в периферической крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
3.     Субклиническая форма заболевания (АА/сПНГ, МДС/сПНГ, идиопатический миелофиброз/сПНГ), диагностируемая у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом (как правило, <1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
 
Выделение субклинической формы ПНГ не имеет самостоятельного клинического значения, но необходимо для обеспечения мониторинга таких пациентов в связи с вероятностью нарастания размера клона и прогрессии гемолиза, который может доминировать среди клинических проявлений и требовать соответствующей терапии.
С учетом того, что субклиническая форма ПНГ при АА и/или МДС не имеет самостоятельного клинического значения.
 
Классическая форма ПНГ.
У пациентов с классической ПНГ, как правило, наблюдается выраженный внутрисосудистый гемолиз с повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)в сыворотке крови, ретикулоцитозом и снижением уровня гаптоглобина [3]. При данном варианте ПНГ отсутствуют дефинитивные морфологические признаки другой патологии костного мозга (АА, МДС, миелофиброз) и не характерны аномалии кариотипа
 
ПНГ на фоне синдромов костномозговой недостаточности (АА/ПНГ, МДС/ПНГ).
У пациентов с АА / ПНГ и МДС / ПНГ диагностируются клинико-лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза. На разных этапах развития заболевания могут превалировать симптомы недостаточности костного мозга или внутрисосудистого гемолиза, а в ряде случаев имеется их сочетание [3, 4]. Несмотря на то, что у пациентов с малым размером ПНГ-клона заболевание обычно протекает с минимальными симптомами и отмечаются только лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, необходимо проведение мониторинга (2 раза в год). Это связано с тем, что со временем возможна экспансия клона с развитием тяжелого гемолиза и высоким риском тромботических осложнений. [5, 6]
 
Субклиническая форма ПНГ (АА /сПНГ, МДС/сПНГ).
У пациентов с субклинической ПНГ отсутствуют какие-либо клинические или лабораторные признаки гемолиза. Малые популяции клеток с дефицитом GPIAP можно обнаружить только при использовании метода высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ может диагностироваться на фоне заболеваний, характеризующихся нарушением функции костного мозга, в основном АА и МДС.Очень важно проводить тщательный мониторинг этих пациентов с целью выявления признаков гемолиза и экспансии клона, поскольку у 15–17 % пациентов с АА / субклинической ПНГ со временем развивается гемолитическая форма АА / ПНГ [6, 7]. 

Диагностика


Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне [2]:
·           общий анализ крови (подсчет ретикулоцитов в мазке);
·           иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
·           биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
·           проба Кумбса;
·           миелограмма.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне [2]:
·       группа крови и резус фактор;
·       биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
·       обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
·       определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
·       коагулограмма;
·       стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
·       общий анализ мочи
·       ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·       ИФА на маркеры ВИЧ;
·       ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
·       HLA – типирование;
·       ЭКГ;
·       УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь лимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;
·       рентгенография органов грудной клетки.
 
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
·       общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
·       миелограмма;
·       группа крови и резус фактор
·       биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, ГГТП, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфатаза);
·       проба Кумбса;
·       УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
·       УЗИ органов малого таза – для женщин.
 
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне[2]:

- общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов  и ретикулоцитов в мазке);
- иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
- биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
- проба Кумбса
- миелограмма.
- стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
- ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
- ИФА на маркеры ВИЧ;
- ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
·         рентгенография органов грудной клетки.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне [2]:
·       определение уровня гаптоглобина.
·       группа крови и резус фактор;
·       биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
·       обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
·       Определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
·       коагулограмма;
·       HLA – типирование;
·       общий анализ мочи;
·       определение уровеня гемосидерина в моче;
·       Проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
·       ЭКГ;
·       УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырьлимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;
·       рентгенография органов грудной клетки;
·       УЗДГ артерий и вен;
·       эхокардиография;
·       ФГДС (расщирение вен пищевода);
·       суточноемониторирования АД;
·       суточное мониторирование ЭКГ.
 
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
·           сбор жалоб и анамнеза заболевания;
·           физикальное обследование.
 
Диагностические критерии постановки диагноза:
 
Жалобы и анамнез [2,8]:
- слабость;
- быстрая утомляемость;
- острые приступы болей в поясничной области;
- потемнение мочи, преимущественно в ночное время и утром;
- повышенная кровоточивость.
 
Анамнез: следует обратить внимание на:
- длительно сохраняющуюся слабость;
- быструю утомляемость;
- частые инфекционные заболевания;
- острые приступы болей в поясничной области;
- потемнение мочи, преимущественно в ночное время и утром;
- синдрома Бадда–Киари (тромбоз печеночных вен);
- тромбозы различных локализаций;
- повышенную кровоточивость;
- появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
- диспансерный учет по поводу АА или МДС.
 
Физикальное обследование [8]:
- сочетание бледности и желтушности кожных покровов;
- геморрагические высыпания – петехии, экхимозы различных локализаций;
- одышка;
- тахикардия;
- увеличение печени;
- увеличение селезенки.
 
Лабораторные исследования:
При подозрении на ПНГ метод проточной цитометрии позволяет установить точный диагноз [9, 10]. Проточная цитометрия является наиболее чувствительным и информативным методом.
·        Общий анализ крови: Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам периферической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы. Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормобласты, отмечается полихроматофилия. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития дефицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характерный для ЖДА, — гипохромных с наклонностью к микроцитозу.Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может наблюдаться и панцитопения различной степени выраженности. Однако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.
·        Биохимический анализ крови: В сыворотке крови повышено количество билирубина, свободного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствуют признаки внутрисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гаптоглобина, повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина постоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хронического. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реагентом, то наиболее информативно его резкое снижение или отсутствие.
·        В моче: могут определяться гематурия и протеинурия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое значение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.
·        Морфологическое исследование: В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Нередко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержание сидероцитов и сидеробластов.
·        Иммунофенотипирование: Ранним и достоверным призаком ПНГ-фенотипа является экспрессия GPI-связанных протеинов: экспрессию CD14 и CD48 определяют на моноцитах, CD16 и CD66b – на гранулоцитах, CD48 и CD52 – на лимфоцитах, CD55 и CD59 – на эритроцитах, CD55, CD58.

Инструментальные исследования [2,8]:
·         УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
·         УЗДГ артерий и вен: наличие тромбозов артерий и вен
·         ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
·         ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
·         КТ/ЯМРТ всего тела: выявление тромбозов (церебральных, портальных и и.т.д.)
·         КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани, признаки легочной гипертензии.
·         ФГДС: варикозное расширение вен пищевода.
·         Спирография: тестирование функции легких.
 
Показания для консультации узких специалистов:
·           врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
·           гепатолог – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
·           гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
·           дерматовенеролог– кожный синдром№
·           инфекционист – подозрение на вирусные инфекции;
·           кардиолог – неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
·           невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
·           нейрохирург – острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
·           нефролог (эфферентолог) – почечная недостаточность;
·           онколог – подозрение на солидные опухоли;
·           оториноларинголог – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
·           офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
·           проктолог – анальная трещина, парапроктит;      
·           психиатр – психозы;
·           психолог – депрессия, анорексия и т.п.;
·           реаниматолог – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
·           ревматолог – синдром Свита;
·           торакальный хирург – экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
·           трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
·           уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
·           фтизиатр – подозрение на туберкулез;
·           хирург – хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
·           челюстно-лицевой хирург – инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы. 

Дифференциальный диагноз



Дифференциальный диагноз [11].
Дифференциальный диагноз провдят с другими видами гемолитических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ – с апластической анемией.
 
В-12 дефицитная анемия. Нередко возникает необходимость дифференциальной диагностики ПНГ, протекающей с панцитопенией и гемолизом, с В12-дефицитной анемии с гемолитическим синдромом. При обоих этих заболеваниях гемолиз бывает достаточно выражен. Различия между этими заболеваниями представлены в таблице:
 
Таблица. Дифференциально-диагностические различия между В12-дефицитной анемией и ПНГ.

Признаки В12-дефицитная анемия с гемолитическим синдромом ПНГ с панцитопенией
Нозологическая сущность Анемия, обусловленная нарушением образования эритроцитов и гемоглобина в связи с дефицитом витамина В-12 Вариант приобретенной гемолитической анемии – внутрисосудистый гемолиз, ПНГ
Черная моча - +
Появление гемосидерина и гемоглобина в моче - +
Повышение содержания свободного гемогобина в крови - +
Цветовой показатель крови Повышен (анемия гиперхромная) Понижен (анемия гипохромная)
Содержание железа в крови Нормальное или несколько повышено Снижено
Мегалобластный тип кроветворения (по данным миелограммы) Характерен Не характерен
Гиперсегментированные нейтрофилы в периферической крови Характерны Не характерны
 
Апластическая анемия. Дифференцировать АА с ПНГприходится тогда, когда апластическая анемия сопровождается развитием гемолитического синдрома. Известно, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется анемией, склонностью к лейкопении, тромбоцитопении. Таким образом, диагностическая ситуация может быть достаточно сложной при выраженном сходстве симптоматики обоих заболеваний. Здесь же следует подчеркнуть, что ведущими симптомами пароксизмальной ночной гемоглобинурии, являются гемосидеринурия и гемоглобинурия, а также высокий уровень свободного гемоглобина в плазме. Этих симптомов нет при апластической анемии. Дифференциальный диагноз двух этих заболеваний представлен в таблице.
 
Таблица. Дифференциально-диагностические различия между АА с гемолизом и ПНГ.

Признаки АА с гемолизом ПНГ
Выделение интенсивно темной (черной) мочи, преимущественно ночью - +
Боли в животе и поясничной области - +
Тромбозы периферических сосудов конечностей, почек и др.локализацией - +
Увеличение селезенки - +
Ретикулоцитоз - +
Высокий уровень свободного гемоглобина в крови - +
Аплазия костного мозга Характерна Бывает редко, чаще имеется гиперплазия красного кроветворного ростка
Гиперплазия кроветворной ткани в трепанобиоптате - +
Гемосидеринурия и гемоглобинурия - +
 
Аутоиммунная гемолитическая анемия. В связи с наличием у больных гемоглобинурии и гемосидеринурии необходимо дифференцировать ПНГ с аутоиммунной гемолитической анемией. Основные дифференциально-диагностические различия:
·         при аутоиммунной гемолитической анемии пробы сахарозная и Хема отрицательные, при болезни Маркиафавы-Микели — положительные;
·         при аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами сыворотка больного вызывает гемолиз эритроцитов донора.

Лечение


Цели лечения:
Достижение и удержание ремиссии (см. пункт 15 – Индикаторы эффективности лечения).
 
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение:
Режим II: общеохранительный.
Диета: Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В). [12-16]
 
Медикаментозное лечение.
Общий алгоритм лечения больных ПНГ в зависимости от формы заболевания и степени выраженности гемолиза представлен на рисунке.

Алгоритм лечения пациентов с ПНГ. [2, 17-21]

Терапия Эклизумабом.
Экулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с С5-компонентом комплемента. Это препятствует расщеплению С5 на C5a и C5b, за счет чего угнетается образование провоспалительных цитокинов (через C5a) и МАК (через C5b). [17]
В настоящее время проведено одно мультицентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование TRIUMPH, которое оценило эффективность экулизумаба в стабилизации уровня гемоглобина и снижения зависимости от трансфузий у 87 трансфузионно-зависимых пациентов с ПНГ в течение 6 месяцев терапии. [18]
В исследование включались пациенты старше 18 лет, которым было проведено не менее 4х трансфузий эритроцитсодержащих сред за последний год, с эритроцитарным ПНГ клоном III типа не менее 10%, уровнем тромбоцитов по меньшей мере 100 тыс/мкл, повышением ЛДГ ³1,5 нормы. Всем пациентам проводилась введение противоменингококковой вакцины до начала терапии.
Основным результатом исследования явилась стабилиазция уровня гемоглобина у 49% пациентов, получавших экулизумаб (р<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Результаты данного исследования послужили основанием для одобрения использования экулизумаба при трансфузионно-зависимой ПНГ с гемолизом FDA. [22]
Исследование Р. Hillmen и соавт. и последующие проспективные исследования имют определенные ограничения, затрудняющие экстраполяцию его результатов на всех пациентов с ПНГ, которые подробно описаны в отчете FDA [22] и кохрейновском обзоре Arturo J Martí-Carvajal [23]:
·       Эффективность исследовалась только у пациентов старше 18 лет;
·       Данные по пациентам пожилого возраста также органичены (только 15 пациентам в исследовании было более 65 лет);
·       В исследование включались только трансфузионно-зависимые пациенты с гемолизом;
·       Малое количество пациентов с тромботическими эпизодами, высокая частота назначения антикоагулянтной профилактики не позволяют оценить влияние экулизумаба на риск тромботических осложнений и рекомендовать отказаться от использования антикоагулянтов у пациентов, получающих экулизумаб. Относительное снижение частоты тромботических эпизодов на фоне антикоагулянтной профилактики и терапии экулизумабом составляет 81% [21];
·       Используемый опросник качества жизни не был валидизирован для пациентов с ПНГ и улучшение качества жизни могло быть связано только с повышением уровня гемоглобина;
·       Короткий период наблюдения;
·       Исследование было спонсировано производителем препарата;
·       Отсутствуют данные по влиянию экулизумаба в сравнении с плацебо на общую выживаемость, риск трансформации в ОМЛ и МДС. Увеличение общей выживаемости было показано только в одном исследовании с историческим контролем (период с 1997 по 2004 годы). [20] В 2013 году опубликованы данные трех проспективных исследований 195 пациентов с ПНГ и гемолизом и показана 97,6% выживаемость в течение 36 месяцев, но сравнения с группой плацебо не поводилось. [21]
·       Ограничены данные по использованию экулизумаба у беременных. Беременность увеличивает частоту тяжелых жизнеугрожающих осложнений ПНГ. Имеется высокая вероятность того, что экулизумаб проникает через гематоплацентарный барьер и грудное молоко.  [22] В связи с редкостью заболевания, контролируемых исследований эффективности экулизумаба у беременных в настоящее время нет. [22] Описано два случая назначения экулизумаба беременным с 4 и 5 недель гестации с последующим неосложненным течением беременностей и рождением здоровых детей [24]
·       Даже при длительном лечении, продолжительностью около 30 месяцев около 18% пациентов остаются зависимыми от трансфузий. [21] Возможным объяснением этому феномену является участие в процессах интраваскулярного гемолиза С3 фрагмента комплемента, который не ингибируется экулизумабом. [25]
 
Экулизумаб может быть рекомендован для включения в программу лечения следующих категорий пациентов с классической ПНГ старше 18 лет:
·       трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза (уровень доказательности А);
·       наличие тромботических осложнений (уровень доказательности D);
·       беременность у пациенток с ПНГ (уровень доказательности D).
 
Определяя показания к терапии экулизумабу не следует учитывать только уровень ЛДГ.
 
Способ применения и дозировка экулизумаба
Препарат вводится внутривено, капельно, в течение 25–45 мин — для взрослых.
Курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл — 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия — 900 мг на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата  каждые (14±2) дней.
 
«Прорывной» гемолиз.
Стандартная схема терапии экулизумабом достаточна для полной и стабильной блокады комплементопосредованного гемолиза. У некоторых пациентов из-за
особенностей метаболизма препарата или при инфекциях может развиться «прорывной» гемолиз. В этой ситуации признаки гемолиза возникают за 2–3 дня
перед очередным введением экулизумаба. У больных могут развиваться гемоглобинурия, возвращаться исходные симптомы (одышка, слабость, спазм гладкой мускулатуры и др.), потребность в трансфузиях, повышаться уровень ЛДГ, ретикулоцитов и снижаться уровень гаптоглобина. Лечение «прорывного» гемолиза предполагает сокращения интервала между введениями экулизумаба до 12 дней или увеличения дозы до 1200 мг на 1–2 введения. [26]
 
Профилактика и лечение менинкококковой инфекции.
Во время лечения экулизумабом необходимо контролировать появление симптомов инфекции и прибактериальных инфекциях своевременно назначать антибиотики. При диагностировании менингококковой инфекции очередное введение препарата отменяется.
Механизм действия препарата экулизумаб предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения (уровень доказательности В). [17-23]
Всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до начала применения препарата, а также ревакцинацию между 2,5-3 годом терапии. [21] Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В случае необходимости срочного лечения экулизумабом невакцинированного пациента возможно начало терапии на фоне соответствующей антибиотикопрофилактики, которая должна продолжаться в течение 2 нед после проведения вакцинации против менингококковой инфекции.
 
Симптоматическая терапия.
При лечении экулизумабом симптоматическая терапия включает назначение фолиевой кислоты (5 мг / сут), витамина В12 (при дефиците), препаратов железа (при дефиците), антикоагулянтов (варфарин, низкомолекулярный гепарин) при тромботических осложнениях, трансфузий препаратов крови в зависимости от клинических симптомов, гидратации при развитии гемолитического криза. Препараты железа должны назначаться с осторожностью в связи с возможностью усиления гемолиза.
 
Антикоагулянтная терапия.
После тромботического события может быть рекомендована длительная (пожизненная) терапия антикоагулянтами (производные кумарина или гепарины). Терапия синдрома Бадда–Киари требует нахождения пациента в специализированном хирургическом отделении для проведения локального и системного тромболизиса. Антикоагулянтная терапия для первичной профилактики тромбозов может быть показана в отдельных случаях при выявлении ПНГ-клона в ≥ 50 % гранулоцитов и при наличии дополнительных рисков тромботических осложнений, за исключением больных с аплазией костного мозга. [27]
 
Трансфузионая поддержка.
Показания для трансфузии компонентов крови:
 
Эритроцитарная взвесь/масса.
·         в отношении эритроцитарной взвеси/массы необходим подбор по группе крови и резус-фактору;
·         в отношении пациентов, с множественными трансфузиями в анамнезе, целесообразно проводить подбор по следующим антигенам: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
·         непосредственно перед трансфузией эритроцитарной взвеси/массы, необходимо проведение пробы на совместимость стандартными сыворотками;
·         пороговые показатели, при которых рассматривается необходимость трансфузии эритроцитарной взвеси/массы: Hb <80 г/мл, Ht <25%;
·         расчет максимального объема эритроцитарной взвеси/массы определяется по следующей формуле: Hb (г/дл) х4 х вес реципиента (кг).
 
Концентрат тромбоцитов.
·         Концентрат тромбоцитов необходимо подбирать по группе крови и резус-фактору;
·         трансфузия концентрата тромбоцитов с целью профилактики кровотечения, проводится при уровне Tr <10 тыс кл/мкл;
·         пациентам с фебрильной лихорадкой, кровоточивостью слизистых оболочек, рекомендуется проводить трансфузию концентрата тромбоцитов при уровне Tr <20 тыс кл/мкл;
·         при планировании пациенту инвазивного вмешательства, рекомендуется проводить трансфузию концентрата тромбоцитов при уровне Tr <50 тыс кл/мкл;
·         терапевтическая доза тромбоцитов, рекомендуемая взрослым: 3 х1011 кл/л в объеме 200-300 мл.
 
Оценка эффективности трансфузии:
·         остановка кровотечения;
·         определение уровня тромбоцитов на следующий день – стойкий уровень Tr <20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
·         при исключении всех причин тромбоцитопении, необходимо провести тест на наличие антилейкоцитарных антител;
·         при обнаружении антител, трансфузию тромбоцитов необходимо проводить от HLA-совместимого донора.
 
Свежезамороженная плазма.
Поскольку в СЗП содержится комплемент её трансфузии могут провоцировать развитие гемолиза у пациентов с ПНГ. Трансфузий СЗП при ПНГ желательно избегать.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
−                  перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7, 26]:
 
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
•      экулизумаб*300 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.
 
−                  перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
 
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
·       филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
·       ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.
 
Антибактериальные средства
·       азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
·       амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
·       моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
·       офлоксацин, таблетка, 400 мг;
·       ципрофлоксацин  таблетка, 500 мг;
·       метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
·       эритромицин, таблетка 250мг.
 
Противогрибковые лекарственные средства
·       анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·       вориконазол, таблетка, 50 мг;
·       итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·       каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·       клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·       микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·       флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.
 
Противовирусные лекарственные средства
·       ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·       валацикловир, таблетка, 500мг;
·       валганцикловир, таблетка, 450мг;
·       фамцикловир, таблетки, 500мг.
                            
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
·       сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.
 
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса
·       вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·       декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
·       натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.
 
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
·       гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
·       надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·       ривароксабан, таблетка;
·       транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
·       эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
 
Другие лекарственные средства
·       амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·       амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·       атенолол, таблетка 25мг;
·       ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·       дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·       дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·       дротаверин, таблетка 40 мг;
·       кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·       лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·       левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
·       лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·       лизиноприл, таблетка   5мг;
·       метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·       метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·       омепразол, капсула 20 мг;
·       повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·       преднизолон, таблетка, 5 мг;
·       смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·       спиронолактон, капсула 100 мг;
·       торасемид, таблетка 10мг;
·       фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
·       хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·       хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
·       хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
−         перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:
 
·       экулизумаб*300 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.
 
−                  перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
 
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
•      филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
•      ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.
 
Антибактериальные средства
·       азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
·       амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
·       амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
·       ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
·       гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
·       имипинем, циластатин   порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
·       колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
·       метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
·       левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
·       линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
·       меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
·       моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
·       офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
·       пиперациллин, тазобактам     порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
·       тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
·       тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
·       цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
·       цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
·       ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
·       эритромицин, таблетка 250мг;
·       эртапенем    лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.
 
Противогрибковые лекарственные средства
·       амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
·       анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·       вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
·       вориконазол, таблетка, 50 мг;
·       итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·       каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·       клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·       микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·       флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.
 
Противовирусные лекарственные средства
·       ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
·       валацикловир, таблетка, 500мг;
·       валганцикловир, таблетка, 450мг;
·       ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·       фамцикловир, таблетки,500мг №14.
 
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
·       сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл;
·       сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.
 
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·            дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
·            метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
·      преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.
 
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
·            альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
·            альбумин, раствор для инфузий 20 % 100 мл;
·            вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·            декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
·            калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
·            кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
·            кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
·            магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
·            маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
·            натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
·            натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый   раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат   раствор для инфузий 400мл;
·            L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
·            гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
·            комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.
 
Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
·       аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
·       амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
·       атенолол, таблетка   25мг;
·       атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
·       атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
·       диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
·       добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
·       допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
·       инсулин простой;
·       кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
·       морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
·       норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
·       пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
·       пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
·       рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
·       тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
·       фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
·       фенобарбитал, таблетка 100мг;
·       человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
·       эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.
 
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
·       аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
·       антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
·       гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·       губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
·       надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·    эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
 
Другие лекарственные средства
·       бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
·       лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·       прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
·       иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
·       омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·       фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
·       амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·       амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·       ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·       дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·       дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·       дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
·       каптоприл, таблетка   50мг;
·       кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·       лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·       левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин         мазь для наружного применения 40г;
·       лизиноприл, таблетка 5мг;
·       метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·       нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
·       ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
·       повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·       сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
·       смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·       спиронолактон,    капсула 100 мг;
·       тобрамицин, капли глазные 0,3%  5мл;
·       торасемид, таблетка 10мг;
·       трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·       трамадол, раствор для приема внутрь (капли)  100 мг/1 мл 10 мл;
·       фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
·       фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
·       фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
·       хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·       хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
·       хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.
 
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.
 
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
 
Трансплантация костного мозга (уровень доказательности В) [28-34]
Показания к ТКМ при ПНГ анологичны тяжелой апластической анемии.
В то время как экулизумаб позволяет контролировать внутрисосудистый гемолиз и связанные с ним осложнения ПНГ, в первую очередь зависимость от трансфузий, аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) остается единственным радикальным методом, позволяющим добиться излечения при данном заболевании. Однако ТКМ сопряжена с высокой летальностью. Так, в ретроспективном исследовании на 26 пациентах с ПНГ из Италии, получивших ТКМ, 10-летняя выживаемость составила 42%, а вероятность 2-летней выживаемости у 48 пациентов, получивших ТКМ от HLA-идентичного сиблинга, по данным Международного регистра трансплантации костного мозга, составила 56%. [28,29] Вне зависимости от показаний, по которым проводится ТКМ, частота осложнений остается очень высокой. Частота реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с ПНГ составляет 42–54 % [28,30], у половины пациентов развивается веноокклюзионная болезнь печени [29], неприживления или оттрожения [26] и, кроме того, сохраняется риск экспансии ПНГ-клона [29]. ТКМ и связанные с ней осложнения негативно влияют на качество жизни пациентов. [33, 34]
 
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.
 
Особенности ведения беременных пациенток.
Беременность при ПНГ сопряжена с высоким уровнем материнской и детской смертности (11,6% и 7,2% соответственно). [26]
В настоящее время описаны только единичные случаи терапии экулизумабом во время беременности с благоприятным исходом для матери и плода. Тератогенные эффекты препарата отсутствуют. В период беременности терапия экулизумабом не должна прекращаться. Если пациентка ранее не получала экулизумаб, препарат может быть назначен во время беременности. Терапия экулизумабом в этом случае должна прдолжаться в течение 3х месяцев после родоразрешения. [2] В случаях «прорывного» гемолиза в период беременности может требоваться коррекция дозы препарата (например, поддерживающая терапия 900 мг в неделю). [26]
 
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.
 
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
В процессе терапии экулизумабом рекомендуется проводить следующие лабораторные анализы: клинический анализ крови с определением ретикулоцитов, ЛДГ, креатинин крови, мозговой натрийуретический пептид B (при возможности выполнения), D-димер, сывороточное железо, ферритин, прямой антиглобулиновый тест. Контроль величины ПНГ-клона проводится на основании результатов высокочувствительной проточной цитометрии.
У пациентов, которые получают экулизумаб наблюдается статистически значимое увеличение размеров ПНГ клона. В исследовании TRIUMPH за 26 недель клон ПНГ эритроцитов III типа увеличился с 28,1% до 56,9%, тогда как в группе плацебо не изменился. [18] В случае отмены экулизумаба необходим мониторинг размеров ПНГ клона, уровня ретикулоцитов, гаптоглобина, ЛДГ, билирубина, Д-димеров для своевременного выявления гемолиза и предотвращения потенциальных осложнений.
 
Индикаторы эффективности лечения:
Определенной системы оценки ответа на терапию при ПНГ до настоящего времени не разработано. При оценке эффекта лечения учитывают:
·                     клинические проявления – слабость;
·                     уровень гемоглобина;
·                     необходимость в трансфузиях компонентов крови;
·                     тромботические эпизоды;
·                     активность гемолиза (уровень ретикулоцитов, ЛДГ, гаптоглобина). 


Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Губка гемостатическая
Азитромицин (Azithromycin)
Альбумин человека (Albumin human)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))
Аминофиллин (Aminophylline)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Атенолол (Atenolol)
Атракурия бесилат (Atracurium besylate)
Атропин (Atropine)
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацикловир (Acyclovir)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Валацикловир (Valacyclovir)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вода для инъекций (Water for Injection)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Диазепам (Diazepam)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Добутамин (Dobutamine)
Допамин (Dopamine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Итраконазол (Itraconazole)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Кальция хлорид (Calcium chloride)
Каптоприл (Captopril)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетамин (Ketamine)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Клотримазол (Clotrimazole)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Концентрат тромбоцитов (КТ)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Магния сульфат (Magnesium sulfate)
Маннитол (Mannitol)
Меропенем (Meropenem)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Морфин (Morphine)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нафазолин (Naphazoline)
Ницерголин (Nicergoline)
Норэпинефрин (Norepinephrine)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)
Пиперациллин (Piperacillin)
Плазма свежезамороженная
Повидон - йод (Povidone - iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Прокаин (Procaine)
Пропофол (Propofol)
Ривароксабан (Rivaroxaban)
Рокурония бромид (Rocuronium)
Сальбутамол (Salbutamol)
Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульбактам (Sulbactam)
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Тигециклин (Tigecycline)
Тикарциллин (Ticarcillin)
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Тримекаин (Trimecaine)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фамцикловир (Famciclovir)
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фентанил (Fentanyl)
Филграстим (Filgrastim)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Циластатин (Cilastatin)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Экулизумаб (Eculizumab)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпинефрин (Epinephrine)
Эритромицин (Erythromycin)
Эритроцитарная масса
Эритроцитная взвесь
Эртапенем (Ertapenem)
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
(A10AB) Инсулины и их аналоги короткого действия

Госпитализация


Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
·       впервые выявленная ПНГ;
·       тромботические осложнения;
·       гемолитический криз;
·       фебрильная нейтропения.
 
Показания для плановой госпитализации:
·       обследование, определение тактики дальнейшего лечения;
·       аллогенная трансплантация костного мозга.

Профилактика


Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., Шилова Е.Р., Цветаева Н.В., Михайлова Е.А. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии, Онкогематология 2/2014 с.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C.et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:natural history of disease subcategories. Blood 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113:6522–7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidence of PNH clones by diagnostic code utilizing high sensitivity flow cytometry. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J.Haematol 2006; 76:502–9. 8. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P.et al. Diagnosis of paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria using immunophenotyping of peripheral blood cells. Br J Haematol1991; 79:487–92 11. Окороков A. H. Диагностика Болезней внутренних Органов, Том 4, Диагностика болезней системы крови. Изд-во: М: Медицинская литература 2001. с.67, с.100, с.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 14. Boeckh M. Neutropenic diet-good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. OncolNurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C. et al. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al.The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival.Blood 2011; 117:6786–92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al.Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Oncologist. 2008 Sep; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. British Journal of Haematology.2010; 149:446–450. 25. Risitano AM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the complement system: recent insights and novel anticomplement strategies Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983–8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104:392–6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Stem cell transplantation for paroxysmalnocturnal haemoglobinuria: an ongoing joint study of the AAWP EBMT Group and the French Society of Haematology (EBMTabstract 316). Bone Marrow Transplant 2009; 43(Suppl 1):57–8. 31. Armitage J. O. Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH clonal expansion following bone marrow transplant: case report. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al.Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study.Blood 2006; 108:2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al.Quality of life and social integration after allogeneic hematopoietic SCT. Bone MarrowTransplant 2008; 42:819–27.

Информация


Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1)           Кемайкин Вадим Матвеевич– кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2)           Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3)           Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4)           Габбасова Сауле Телембаевна – РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5)           Каракулов Роман Каракулович – доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6)           Табаров Адлет Берикболович – Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.
7)           Рапильбекова Гульмира Курбановна, доктор медицинских наук. АО «Нацинальный научный центр материнства и детства» - заведующая акушерским отделением №1.
 
Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
 
Рецензенты:
1)                Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждениявысшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2)                Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы–доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3)                Пивоварова Ирина Алексеевна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.
 
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение "Doctor.kz"

Ищете врача или клинику? "Doctor.kz" поможет!

Бесплатное мобильное приложение "Doctor.kz" поможет вам найти: где принимает нужный врач, где пройти обследование, где сдать анализы, где купить лекарства. Самая полная база клиник, специалистов и аптек по всем городам Казахстана.


Запишитесь на прием через приложение! Быстро и удобно в любое время дня.


Скачать: Google Play Market | AppStore

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх