Войти

Острый лимфобластный лейкоз у взрослых

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Острый лимфобластный лейкоз (C91.0), Хронический миелоидный лейкоз (C92.1)

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6
 
Определение:
Острые лимфобластные лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующуюся неконтролируемой пролиферацией в костном мозге, периферической крови и других органах лимфобластов [2].  
 

Название протокола: Острый лимфобластный лейкоз у взрослых.  
 
Код протокола:
 
Код МКБ - 10:
С91.0 – острый лимфобластный лейкоз
С92.1 – хронический миелолейкоз, фаза бластного криза
 
 
Дата разработки протокола: 2015 год.
 
Сокращения, используемые в протоколе:
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЛаТ – аланинаминотрансфераза
АСаТ – аспартатаминотрансфераза
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
ИФА – иммуноферментный анализ
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МДС – миелодиспластический синдром
МПО – миелопероксидаза
МРБ – минимальная резидуальная (остаточная) болезнь
НЭ – нафтилэстераза
ОАК – общий анализ крови
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз
ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз
ПХТ – полихимиотерапия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
ТКИ – тирозинкиназные ингибиторы
ТКМ – трансплантация костного мозга стволовых клеток
УЗДГ – ультразвуковая допплерография
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФВ – фракция выброса
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография
6-МП – 6-Меркаптопурин
Ara-C         – цитозин-арабинозид
CALGB – Cаncer and Leukemia Group B
DNR – даунорубицин
EBMT – European Group for blood and Marrow Transplantation
ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group
FAB классификация – франко-американско-британская классификационная система
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация
GMALL – German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia
HD – высокие дозы
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека
Mtx – метотрексат
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
PAS реакция – реакция на гликозаминогликаны с реактивом  Шиффа
PICC – peripherally inserted central catheter
 
 
Категория пациентов: взрослые пациенты с острым лимфобластным лейкозом, лимфоидным вариантом бластного криза хронического миелолейкоза.
 
Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.
 
 
Шкала уровней доказательности. [1]
 

Уровень доказательности Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов
 


Классификация

Клиническая классификация [2].

FAB классификация:

L1 – микролимфобласты:
Размер клеток – малый, популяция гомогенная.
Ядро круглое, иногда складчатое с гомогенной нежной структурой. Цитоплазма скудная, базофилия не выраженная.
L2 – гетерогенные формы бластов:
 Преобладают крупные клетки, популяция гетерогенная. Ядро имеет одно или несколько нуклеол, распределение хроматина нежное или грубое, в ядрах встречаются расщелины, складки, углубления. Цитоплазма обильная, базофилия различной степени выраженности.
L3 – беркиттоподобные бласты:
Клетки большого размера, популяция гомогенная. Ядро овальной формы или круглой формы с грубым распределением хроматина, с одной крупной нуклеолой. Интенсивно базофильная цитоплазма с множеством вакуолей.

Цитохимическая характеристика лимфобластов:
Миелопероксидаза Отрицательная
Судан черный (липиды) Отрицательная
PAS реакция (реакция на гликозаминогликаны с реактивом Шиффа) Положительная, крупногранулярная
α-нафтилэстераза Отрицательная
Хлорацетатэстераза Отрицательная

Классификация Всемирной Организации Здравоохранения:

·          Острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-клеток (цитогенетические подгруппы):
1)    t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL;
2)    t(v; 11q23); реаранжировка MLL;
3)    t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1;
4)    t(12;21)(q23;p13); ETV/CBF-a;
·          Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток;
·          Острый лейкоз/лимфома Беркита (обычно соответствует FAB варианту L3).

Иммунофенотипическая классификация Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов (EGIL).

Иммунологическая подгруппа Иммунофенотипические особенности
В-линейные ОЛЛ CD19+ и/или СD79α+ и/или CD22+
В-I (pro-В) Нет В-клеточныхдифференцировочных антигенов (только HLA-DR, TdT, CD34)
B-II (common B) CD10+
B-III (pre-B) cyIgμ+
B-IV (mature B) cyIg or sIgκ+ илиλ+ илиsIgM+
Т-линейные ОЛЛ Цитоплазматический или поверхностный CD3+
T-I (pro-T) CD7+
T-II (pre-T) CD2+ и/или СD5+ и/или СD8+
T-III (cortical T) CD1a+
T-IV (mature T) TCR α/β+
TCR γ/δ+

Критерии высокого риска  [2, 11-14]:

1)    Лейкоцитоз более 30 х109/л для В-ОЛЛ и 100 х109/л для Т-ОЛЛ
2)    Наличие t(4;11)/MLL
3)    ≥3 хромосомныхаберраций
4)    Гиподиплоидия (менее 46 хромосом)
5)    Иммунофенотипические варианты B-I, T-I, T-IV
6)    Отсутствие ремиссии после завершения I фазы индукции (при отсутствии перерывов в терапии на 21 день курса);
7)    Нейролейкоз в дебюте
При наличии хотя бы одного признака пациента относят к группе высокого риска, в противном случае – к группе стандартного риска. Если после завершения 1 фазы индукции у пациента отсутствует ремиссия, то вне зависимости от остальных признаков пациента относят к группе высокого риска. 

Диагностика


Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·         общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
·         миелограмма.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·         цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-НЭ, судан черный);
·         иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;
·         стандартное цитогенетическое исследование;
·         исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
·         общий анализ мочи;
·         коагулограмма;
·         группа крови и резус фактор;
·         биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
·         ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·         ИФА на маркеры ВИЧ;
·         ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
·         ЭКГ;
·         УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
·         рентгенография органов грудной клетки.
 
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
·           общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
·           миелограмма;
·           группа крови и резус фактор;
·           биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
·           УЗИ органов брюшной полости, селезенки, лимфатических узлов;
·           УЗИ органов малого таза – для женщин.
 
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·           общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
·           миелограмма;
·           цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-НЭ, судан черный);
·           иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;
·           стандартное цитогенетическое исследование;
·           исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
·           HLA – типирование;
·           общий анализ мочи;
·           группа крови и резус фактор;
·           коагулограмма;
·           определение антитромбина III в плазме крови;
·           количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;
·           биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, электролиты, ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок, иммуноглобулин G, A, M);
·           проба Реберга;
·         ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·           ИФА на маркеры на ВИЧ;
·           рентгенография органов грудной клетки.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·           pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
·           определение антитромбина III в плазме крови;
·           количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;
·           бактериологическое исследование биологического материала;
·           цитологическое исследование биологического материала;
·           иммунограмма;
·           гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
·           исследование спинномозговой жидкости;
·           ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
·           эхокардиография;
·           УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), лимфатических узлов, у женщин - малого таза;
·           рентгенография придаточных пазух носа;
·           рентгенография костей и суставов;
·           КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
·           ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
·           ФГДС;
·           УЗДГ сосудов;
·           бронхоскопия;
·           колоноскопия;
·           суточное мониторирования АД;
·           суточное мониторирование ЭКГ;
·           спирография.
 
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
·                     сбор жалоб и анамнеза заболевания;
·                     физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).
 
Диагностические критерии
Основным критерием острого лимфобластного лейкоза является наличие более 20% бластов в костном мозге, определяемых по иммунологическим и цитохимическим характеристикам как лимфобласты [2].
Основной критерий лимфобластного типа бластного криза хронического миелолейкоза – наличие более 30% бластов, определляемых по иммунологическим и цитохимическим характеристикам как лимфобласты [16].
 
Жалобы на:
·       слабость;
·       потливость;
·       утомляемость;
·       лихорадка;
·       познабливание;
·       боли в костях или суставах;
·       снижение массы тела;
·       геморрагические высыпания в виде петехий на коже и слизистых;
·       повышенная кровоточивость;
·       увеличение лимфоузлов, печени, селезенки [3].
 
Анамнез: следует обратить внимание на:
·       длительно сохраняющуюся слабость;
·       быструю утомляемость;
·       частые инфекционные заболевания;
·       увеличение лимфоузлов, печени, селезенки;
·       повышенную кровоточивость;
·       появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках [3].
 
Физикальное обследование:
·       бледность кожных покровов;
·       геморрагические высыпания на коже, слизистых оболочках;
·       одышка;
·       тахикардия;
·       увеличение лимфоузлов;
·       увеличение печени;
·       увеличение селезенки [3].
 
Лабораторные исследования:
Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритоцитов и тромбоцитов. Данный анализ проводится одним из первых у пациентов с подозрением на заболевание крови. Этот анализ может выявить патологические клетки в периферической крови - лимфобласты, характерные для острого лимфобластного лейкоза. Однако данного анализа недостаточно для установки диагноза, необходимо проведение исследования клеточного состава костного мозга [2].
Морфологическое исследование костного мозга: острый лимфобластный лейкоз, характеризуется наличием более 20% лимфобластов в мазке [2].
Иммунофенотипирование клеток костного мозга: данный анализ позволяет установить вариант заболевания, в зависимости от наличия и выраженности экспрессии определенных антигенов:
1)                Антигены, специфичные для В-лимфобластов –  CD10+, CD19+, CD79а+, сCD22+, sCD22+, CD24+, РАХ+, TdT+, возможна экспрессия CD34+, CD20+;
2)                Антигены, специфичные для Т-лимфобластов –  CD1а+, CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+, CD34+ [2].
Цитологический анализ спинномозговой жидкости: при обнаруужении более 5% бластов в маке спинномозговой жидкости констатируется нейролейкемия.
Молекулярно-генетическое исследование: при остром лимфобластном лейкозе возможно обнаружение следующих, характерных генетических нарушений:
·          гиперплоидия – 5 – 65 хромосом без структурных аномалий;
·          гипоплоидия – менее 46 хромосом;
·          транслокация t(9;22) (q34;q11.2) – ген BCR/ABL1;
·          транслокация t(v;11q23) – реаранжировка гена MLL;
·          транслокация t(12;22) (p13;q22) – ген TEL-AML1;
·          транслокация t(1;19) (q23;p13.3) – ген Е2А-РВХ1;
·          транслокация t(5;14) (q31;q32) – ген IL3-IGH [1].
 
Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости и селезенки:  увеличение размеров печени, селезенки.
УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов.
КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани, увеличение размеров внутригрудных лимфоузлов, органов средостения.
ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
ФГДС: признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).
 
Показания для консультации узких специалистов:
·           врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
·           гепатолог – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
·           гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
·           дерматовенеролог– кожный синдром;
·           инфекционист – подозрение на вирусные инфекции;
·           кардиолог – неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
·           невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
·           нейрохирург – острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
·           нефролог (эфферентолог) – почечная недостаточность;      
·           онколог – подозрение на солидные опухоли;
·           оториноларинголог – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
·           офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
·           проктолог – анальная трещина, парапроктит;   
·           психиатр – психозы;
·           психолог – депрессия, анорексия и т.п.;
·           реаниматолог – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
·           ревматолог – синдром Свита;
·           торакальный хирург – экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
·           трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
·           уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
·           фтизиатр – подозрение на туберкулез;
·           хирург – хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
·           челюстно-лицевой хирург – инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.
  

Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз.
Дифференциальный диагноз при лейкоцитозе и/или панцитопении включает в себя острые миелобластные лейкозы, миелодиспластичесие синдромы, врожденную апластическую анемию, лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов и другие лимфомы, миелофиброз (первичный и вторичный), метастатическое поражение костного мозга, мегалобластные анемии, классическую пароксизмальную ночную гемоглобинурию [3].
·       Острые миелобластные лейкозы. Инфильтрация костного мозга бластами (более 20%) свидетельствует о лейкемии. Проведение иммуногистохимического исследования и иммунофенотипирования клеток костного мозга, позволяет установить вариант заболевания.
·       Миелодиспластические синдромы. Для  МДС характерны признаки диспоэза, избыток бластов в костном мозге, хромосомные аберрации, в т.ч. повторяющиеся (моносомия 7 хромосомы, 5q-). При количестве бластов более 20%, проведение иммуногистохимического исследования и иммунофенотипирования клеток костного мозга, позволяет установить вариант заболевания.
·       Апластическая анемия исключается на основании отсутствия бластоза, а также, характерных клинических признаков (низкорослость, на коже пятна цвета «кофе с молоком», аномалии скелета, почек) и отрицательных тестов ломкости хромосом. В некоторых случаях клинические проявления могут отсутствовать. Заболевание диагностируется чаще всего в возрасте 3-14 лет, но в некоторых случаях выявляется после 40 лет.
·       Лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы с миелофиброзом исключаются на основании данных проточной цитометрии (особенно важно для лейкоза из больших гранулированных лейкоцитов и волосатоклеточного лейкоза) и данных гистологического и иммуногистохимического исслелования костного мозга (выявляется очаговая или диффузная пролиферация лимфоцитов и/или признаки миелофиброза).
·       Первичный миелофиброз исключается на основании наличия признаков фиброза по данным гистологического исследования. Изменения в ОАК в терминальной стадии заболевания могут соответствовать ОЛЛ, но их отличает особая форма дизэритропоэза – выявляется дакриоциты и характерен высокий нормоцитоз, отсутствие бластоза [26].
·       Метастатическое поражение костного мозга исключается на основании гистологического исслдования. Косвенным признаком поражения костей могут быть осслагии и нормоцитоз в ОАК, значительное ускорение СОЭ.
·       Мегалобластные анемии. Основным методом диагностики является оценка урвоня витамина В12  и фолиевой кислоты. Косвенными признаками, характерными для мегалобластных анемий являются повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, повышение среднего объема эритроцитов, мегалобластный тип кроветворения, отсутствие бластоза по данным миелограммы.
  

Лечение


Цели лечения:
Достижение и удержание ремиссии.
 
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В) [17-23].
 
Медикаментозное лечение:
Протокол ALL-2013 Kz.
  Лечение острого лимфобластного лейкоза начинается в условиях стационара. В перерывах между блоками химиотерапии и на этапе поддерживающего лечения возможно проведение терапии в амбулаторных условиях или условиях отделения стационарзамещающей помощи.
Всем пациентам после верификации диагноза острого лимфобластного лейкоза проводится предфаза. Всем пациентам с ОЛЛ и их сибсам вне зависимости от факторов высокого риска на этапе диагностики проводится HLА-типирование. Пациентам из группы высокого риска при условии достижения ремиссии заболевания после первого курса консолидации при наличии родственного или совместимого неродственного донора проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. (A) [2, 4-12]. Если после завершения I фазы индукции ремиссия не достигнута (21й день курса), пациента относят к группе высокого риска, проводят лечение по программам для резистентных форм (FLAG±Ida, HyperCVAD, ALL-Rez BFM 2002) при условии достижения ремиссии и наличии донора также выполняют аллогенную ТКМ.
При выявлении t (9; 22) /BCR-ABL пациенты переводятся на лечение по протоколу с использованием ингибиторов тирозинкиназ (уровень доказательности А) [9, 14, 15, 27] (протокол Ph+All 2013 Kz).
Лечение пациентов с установленным лимфоблатсным типом бластного криза проводится по протоколу лечения острого Ph (+) лимфобластного лейкоза [16].
Пациентам из группы стандартного риска и пациентам из группы высокого риска проводят 5 курсов консолидации ремиссии и далее в течение 2х лет поддерживающую терапию. Перерывы в терапии допустимы только в случаях инфекционных осложнений, в т.ч. фебрильной нейтропении, в случае отсутствия эффекта от стартовой антибактериальной терапии. Лейкопения (агранулоцитоз) и/или тромбоцитопения сами по себе не являются достаточным основанием для прерывания химиотерапии в периоде индукции. Если число лейкоцитов менее 1,0х109/л, но отсутствуют инфекционные осложнения – терапия не прекращается.
При установлении инвазивного аспергиллеза глюкокортикостероидная терапия прекращается сразу.
Химиотерапия возобновляется при отсутствии лихорадки в течение 3-х дней (при сохраняющемся агранулоцитозе – 5 дней) с того момента, когда была прервана (за исключением инвазивного аспергиллеза и септического шока).
Развитие лейкопении (агранулоцитоза) без признаков тяжелой инфекции не является основанием для отмены L-аспарагиназы.
II фаза индукции и все курсы консолидации начинаются при соблюдении следующих условий: отсутствие тяжелого мукозита (III-IV ст), неконтролируемых инфекционных осложнений, активность трансаминаз не более 2-3х норм, гранулоциты более 1х109/л.
   Поддерживающая химиотерапия.
Начало поддерживающей терапии возможно при соблюдении следующих условий:
·         сохранение ремиссии заболевания (пункция костного мозга перед началом поддерживающей терапии на 179 день)
·         отсутствие инфекционныхосложнений
·         лейкоциты более 2,5х109
·         гранулоциты более 750/мкл
·         тромбоциты более 100х109/л.
Поддерживающая терапия проводится амбулаторно. Доза Меркаптопурина и метотрексата корригируется в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов [27].
 
Протокол ALL-2013 Kz.



Предфаза
1-6 дни Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в
Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в (3 ч)
6 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
**Индукция I фаза
7-16 дни Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в
7 день Даунорубицин 60 мг/м2R(24 часа ИЛИ 2 часа)
Винкристин 2 мг в/в
14 день Винкристин 2 мг в/в
21 день Пункция костного мозга
Индукция II фаза
22 день Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в (1 ч)
22 день " Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в.
24-27, 31-34 дни Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1 ч)
22-49 дни Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно
36 день Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация I
50 день Метотрексат 1 г/м2 (в течение 24 часов) + лейковорин по схеме
50 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
52 день 2L-аспарагиназа 2 500 Ед/м2 в/в
52 день ИЛИ   ПЭГ-L-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в
55, 58, 61, 64, 67 дни L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
67-87 Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно 
Консолидация II: Реиндукция I
88 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в.
88-91, 98-101, 108-111 дни Дексаметазон 10 мг/м2
88-90 дни Циклофосфамид  300 мг/м2в/в (3 ч)
91, 98 дни Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин) ИЛИ Доксорубицин 30 мг/м2 в/в (15 мин)
Винкристин 2 мг в/в болюсно
92, 95, 98, 101, 104, 107,110 дни 2L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
92 день ИЛИ   ПЭГ-L-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в
112-126 дни Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь
112, 119 дни Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в
126 день Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация III
127 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в.
127 день Цитарабин 2 г/м2 в течение 1,5 часов х 2 раза в день
128, 131, 134, 137, 140, 143, 146 дни 2L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
128 день ИЛИ   ПЭГ-L-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в
127-130 дни Дексаметазон 10 мг/м2
Консолидация IV: Реиндукция II
149 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в.
149-163 дни Меркаптопурин 50 мг/м2     внутрь
149 день Циклофосфамид 1000 мг/м2    в/в (1 ч)
151-154, 158-161 дни Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1 ч)
150, 153, 156, 159, 162 дни 2L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
150 день ИЛИ   ПЭГ-L-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в
Консолидация V
164 день  1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в.
164 день Метотрексат 1 г/м2 (в течение 24 часов) + лейковорин по схеме
165, 168, 171, 174 дни 2L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
165 день ИЛИ - Пегаспаргаза1000 ЕД/м2 в/в
164-180 дни Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно 
179 дни Пункция костного мозга (+МРБ)
Поддерживающая терапия со 180 дня (в течение двух лет)
1 Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в при CD20+ В-ОЛЛ.
2 Альтернативой L-аспарагиназе - ПЭГаспаргаза1000 ЕД/м2 в/в.
меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно с коррекцией дозы в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.
Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю.
Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг), пункция костного мозга 1 раз в 3 месяца, всего 8 пункций.
Профилактические люмбальные пункции (inth.  метотрексат 15 мг, Цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) - 0/1, 7, 14, 21, 28, 35/36, 80, 126 дни и далее 1 раз в 3 месяца во время поддерживающей терапии (всего 8+8=16 пункций).
 
Протокол Ph+ALL-2013 Kz



Предфаза
1-6 дни Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в
Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в (3 ч)
6 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
Индукция I фаза (с Иматинибом)
7-28 дни Дексаметазон – 6 мг/м2 в/в
7-36 дни Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
1,7,14,21,28,35 дни Люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
36 день Пункция костного мозга (+МРБ)
Индукция I фаза (БЕЗ Иматиниба)
8-28 дни Дексаметазон – 8 мг/м2 в/в короткая 10 мин инфузия
8,15,22 дни Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин инфузия)
Винкристин 2 мг в/в болюсно
0,7,14,21,28,35 дни Люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
36 день Пункция костного мозга (+ МРБ)
Индукция II фаза3
37 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
37-70 дни Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
37, 44, 51, 58, 65 2L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
70 день Пункция костного мозга (+МРБ)
70 день Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
Консолидация I
71, 80, 87, 94 дни Метотрексат 50 мг/м2 в/в
71, 100 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
71-100 дни       Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
71-100 дни Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь
72, 79, 86, 93, 100 дни 2L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
72 день ИЛИ ПЭГаспаргаза 1000 ЕД/м2 в/в в
100 день Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация II
101-104, 115-118 Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1-часовая инфузия)
101-128 Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
107, 114, 121, 128 дни 2L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
107 день ИЛИ ПЭГаспаргаза 1000 ЕД/м2 в/в в
129 Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация III
130 день 1Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
130-144 дни Дексаметазон – 6 мг/м2 в/в
130-156 дни Иматиниб 400-600 мг/сут
135, 142, 149, 156 2Аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
135 день ИЛИ ПЭГаспаргаза 1000 ЕД/м2 в/в в
132, 142 день Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин инфузия)
Винкристин 2 мг в/в болюсно
156 день Пункция костного мозга (+ МРБ)
Поддерживающая терапия с 157 дня (в течение двух лет)
1 Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в при CD20+ В-ОЛЛ.
2 Альтернативой L-аспарагиназе - ПЭГаспаргаза1000 ЕД/м2 в/в.
Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь ежедневно
меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю со 164 дня
L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в 1 раз в неделю со 164го дня (10 введений)
В качестве альтернативы L-аспарагиназе может использоваться Пегаспаргаза1000 мг/м2 в/в 1 раз в месяц, 2 введения.
Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз в 3 месяца, всего 8 введений
3Г-КСФ Филграстим 5 мкг/кг п/к 1 р/сут, при нейтропении менее 0,5×109/л.
 
 
Протокол HyperCVAD /HD-Mtx-Ara-C 
Лечение пациентов старше 40 лет с рефрактерной формой острого лимфобластного лейкоза, проводится по протоколу HyperCVAD (уровень доказательности В) [13, 24, 25].
 

Курс/Препарат Доза Дни
HyperCVAD (Курсы 1, 3, 5 и 7)  
Циклофосфан 2 х 300 мг/м2 в/в (3 ч) 1-3
Винкристин 2 мг в/в 4, 11
Доксорубицин 50 мг/м2 (2 ч или 24 ч) 4
Дексаметазон 40 мг 1-4, 11-14
HD-Mtx-Ara-C (Курсы 2, 4, 6 и 8)  
Метотрексат 1 г/м2 в/в (24 ч) 1
Цитозар
>60 лет
2 х 3 г/м2в/в (2 ч)
1 г/м2
2, 3
Метилпреднизолон 2 х 50 мг 1-3
Профилактика нейролейкоза Каждый курс до 16, 4 или 8 пункций в зависимости от группы риска
Метотрексат 12 мг интратекально 2
Цитозар 100 мг интратекально 8
POMP (поддерживающая терапия) Проводится в течение 2-х лет
6-Меркаптопурин 3 х 50 мг внутрь Ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь Еженедельно
Винкристин 2 мг/м2 в/в Ежемесячно
Преднизолон 5 х 200 мг/сут внутрь Ежемесячно
 
Курсы повторяются каждые 21 день от начала предыдущего, при условии повышения уровня лейкоцитов более 1 х 109/л, тромбоцитов более 50 х 109/л. 
В протоколе HyperCVAD/HD-Mtx-Ara-C предусмотрены следующие модификации дозы химиопрепаратов:
·         Снижение дозы винкристина до 1 мг при повышении уровня билирубина выше 2 мг/дл (34,2 мкмоль/л);
·         Снижение дозы доксорубицина на 25% при повышении уровня билирубина до 2-3 мг/дл (34,2-51,3 мкмоль/л), на 50% при билирубине 3-4 мг/дл (51,3-68,4 мкмоль/л) и 75% при билирубине более 4 мг/дл (более 68,4 мкмоль/л);
·         Снижение дозы метотрексата на 25% при уровне креатинина 1,5-2 мг/дл (132,6-176,8 мкмоль/л) и на 50% при повышении уровня креатинина более 2 мг/дл (более 176,8 мкмоль/л). Доза метотрексата снижается на 25-50% при развитии нейротоксических осложнений или мукозите III-IV степени;
·         Разовая доза цитозара снижается до 1 г/м2 у пациентов старше 60 лет, при повышении уровня креатинина более 2 мг/дл (более 176,8 мкмоль/л) и при уровне метотрексата в конце инфузии 20 мкмоль/л;
·         При развитии после курса HD-Mtx-Ara-C нейтропении и/или тромбоцитопении III-IV степени в следующих курсах дозы редуцируются на 25-33%. Доза метотрексата снижается: 750 мг/м2 → 500 мг/м2 → 250 мг/м2. Доза цитозара снижается: 2 г/м2 → 1,5 г/м2 → 1 г/м2.
Использование модификаций дозы позволяет применять протокол у лиц пожилого возраста.

Протоколы GMALL.

В Германии имеется развитая сеть гематологических клиник и несколько крупных исследовательских групп, разрабатывающих протоколы терапии ОЛЛ. В нашей стране наибольшей популярностью пользуются модифицированные протоколы GMALL (от англ. German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia – Немецкая многоцентровая исследовательская группа по острому лимфобластному лейкозу взрослых) в основном 80-х, начала 90-х годов, созданные при участии профессора Дитера Хелцера. Зачастую среди отечественных гематологов различные протоколы этой исследовательской группы не дифференцируются, называясь обобщенно «по Д. Хелцеру». Эволюция протоколов GMALL является фактически историей становления современных подходов к терапии ОЛЛ у взрослых и заслуживает более подробного рассмотрения.
По протоколам GMALL с 1978 года пролечено более 4500 пациентов. Количество центров-участников возросло с 25 в 1981 году до 120 в 2008 году. В настоящее время группой завершено 7 исследований по лечению denovo ОЛЛ у взрослых, проводится восьмое. Основной целью всех исследований было увеличение продолжительности ремиссии и выживаемости. Более детализовано цели исследований, и количество ректурированных пациентов представлено в нижеследующей таблице.
Исследования GMALL.

Исследование Период Цели Количество пациентов (примерно)
01/81 1978-1983 Использование модифицированного детского протокола у взрослых с ОЛЛ 384
02/84 1983-1987 Стратификация пациентов на стандартную и высокую группу риска; интенсификация консолидации для пациентов высокой группы риска; B-NHL81 протокол для зрелоклеточного B-ОЛЛ 589
03/87 1987-1989 Высокие дозы цитозара/митоксантрона, как консолидация для пациентов высокого риска; B-NHL84 протокол для зрелоклеточного В-ОЛЛ 350
04/89 1989-1993 Расширение диагностической базы (цитогенетика, молекулярная генетика); Рандомизированная оценка высокодозной консолидации у пациентов группы высокого риска; аллогенная трансплантация ГСК у всех пациентов группы высокого риска в первой ремиссии 580
05/93 1993-1999 Риск-адаптированная интенсифицированная консолидация; рандомизированная оценка стандартной и интенсифицированной поддерживающей терапии; пилотное исследование минимальной остаточной болезни; протокол B-NHL90 для зрелоклеточного В-ОЛЛ и неходжкинских В-лимфом 1200
06/99 1999-2003 Пилотное исследование для GMALL 07/2003 830
07/2003 2003-2010 Сокращенная и интенсифицированная индукционная терапия; оценка комбинированной стратификации риска на основании стандартных факторов риска и минимальной остаточной болезни; риск-адаптированная постремиссионная терапия; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (родственная и неродственная аллогенная, аутологичная) у пациентов высокого и очень высокого риска 680
08/2010 2010-продолжается - -
 
Дизайн семи исследований GMALL представлен на схеме ниже. Можно видеть, что первоначальное усложнение протокола в виде увеличения групп сравнения, достигшее максимума к GMALL 05/93 вновь сменилось на более простой дизайн. Это связано с тем, что появилось понимание необходимости проведения трансплантации ГСК у пациентов из группы высокого риска уже в первой ремиссии. Второй момент, приведший к упрощению протоколов 06/99 и 07/2003 – это исключение специального рукава исследования для острого Т-ОЛЛ. Тем не менее, возврат к определенному минимализму ранних протоколов произошел на значительно более высоком уровне. Все курсы консолидации являются высокодозными и интенсивность химиотерапевтического воздействия, а соответственно вероятность токсических и инфекционных осложнений на этих протоколах существенно возрастают. 
Схема дизайна исследования протоколов GMALL. [28-35]

Исследования GMALL 01/81-04/89.

В ранних исследованиях проводилась 8-ми недельная индукция ремиссии, состоящая из двух фаз с некоторыми небольшими модификациями [34]. Все пациенты получали предфазу и поддерживающую терапию метотрексатом и 6-меркаптопурином в течение 2,5 лет.
Первый протокол был достаточно прост и состоял из трех этапов – 8- ми недельной индукции, 6-ти недельной реиндукции и поддерживающей терапии меркаптопурином и метотрексатом в течение 2,5 лет. Реиндукция была короче на 2 недели и повторяла индукцию с небольшими изменениями – преднизолон был заменен на дексаметазон, меркаптопурин на тиогуанин, даунорубицин на доксорубицин.
Пятилетняя выживаемость составила 39%. Ремиссия была достигнута у 73,9% пациентов, после первой фазы индукции – у 59,8%. Летальность в период индукционной терапии -  11,1%.
Протокол GMALL 01/81. [32]

Препарат Доза Дни
Индукция (Фаза I)    
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-28
Винкристин* 1,5 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
Даунорубицин 25 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 1-14
Индукция (Фаза II)    
Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в 29, 43, 57
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в 31-34, 38-41, 45-48, 52-55
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 29-57
Метотрексат 15 мг интратекально 31, 38, 45, 52
Реиндукция (фаза I)    
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь 1-28
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
Реиндукция (фаза II)    
Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в 29
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в 31-34, 38-41
Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь 29-42
Поддерживающая терапия (10-18, 29-130 недели)  
6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь Ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь или в/в Еженедельно
* максимальная доза 2 мг
 
Профилактика нейролейкоза проводилась интратекальным введением метотрексата в максимальной дозе до 15 мг 1 раз в неделю до 4х введений во II фазу индукции и краниальным облучением в дозе 24 Гр.
Протокол 01/81 продемонстрировал достаточно высокие, даже в сравнении с более современными протоколами других исследовательских групп показатели 5-ти летней выживаемости (≈40%) несмотря на полное отсутствие этапа высокодозной консолидации и элементов стратификации. Важной особенностью данного протокола являлась непрерывность лечения. Все дальнейшие модификации позволили увеличить показатель 5-летней выживаемости примерно на 15%. Однако, различия в результатах могли быть связаны с тем, что 73,6% рекрутированных пациентов, были моложе 35 лет и в этой группе 5-летняя выживаемость составила 43%, что существенно ниже результатов современной терапии в этой возрастной группе, особенно при терапии по педиатрическим протоколам или протоколам с интенсивной консолидацией.
В протокол GMALL 02/84 была введена стратификация на 2 группы риска, а для пациентов с высоким риском – ранняя (после индукции) и поздняя (после реиндукции) консолидация с использованием стандартных доз цитозин-арабинозида и тенипозида. Критерии стратификации на группы риска были выработаны на основании анализа данных первого исследования и в целом не потеряли актуальности до настоящего времени. Они включают возраст старше 35 лет, инициальный лейкоцитоз более 30 х109/л, время до достижения ремиссии более 4-х недель, pro-B вариант ОЛЛ и Ph+ ОЛЛ.
Именно протокол GMALL 02/84 и аналогичная ему ветвь протокола GMALL 04/89 для стандартного риска пользуются наибольшей популярностью для лечения взрослых пациентов в Республике Казахстан. В тоже время эффективность этого протокола уступает современным – ремиссии достигают только 75% пациентов, 52% рецидивируют, ранняя летальность составляет 11%. Протокол GMALL 02/84 не должен применяться в клинической практике, поскольку не содержит терапевтических элементов и подходов, внедренных в последние три десятилетия.
Протоколы GMALL 03/87 и 04/89 достаточно похожи. В обоих протоколах при лейкоцитозе более 25 х109/л предусмотрена предфаза – винкристин 2 мг в/в однократно в первый день и преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1 по 7 дни. 8-ми недельная индукция ремиссии полностью повторяет протокол GMALL 01/81 за исключением более высокой дозы даунорубицина (45 мг/м2) и смещением введения L-аспарагиназы на вторую половину первой фазы индукции. В протоколе 04/89 имеется дополнительное введение циклофосфамида на 43-й день. В реиндукции пациенты получают в отличие от предыдущего протокола не дексаметазон, а преднизолон.
 
Протоколы GMALL 03/87 и 04/89.  [33]

Препарат Доза Дни
Индукция (Фаза I)    
Преднизолон 60 мг/м2внутрь 1-28
Винкристин 2 мг/м2в/в 1, 8, 15, 22
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в 15-28
Метотрексат 15 мг интратекально 1
Индукция (Фаза II)    
Циклофосфамид 650 мг/м2в/в 29, 43 (04/89), 57
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в 31-34, 38-41, 45-48, 52-55
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 29-57
Метотрексат 15 мг интратекально 31, 38, 45, 52
Реиндукция (фаза I)    
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-28
Винкристин 2 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
Метотрексат 15 мг интратекально 1
Цитарабин 40 мг интратекально 1
Дексаметазон 4 мг интратекально 1
Реиндукция (фаза II)    
Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в 29
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в 31-34, 38-41
Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь 29-42
Метотрексат 15 мг интратекально 29
Цитарабин 40 мг интратекально 29
Дексаметазон 4 мг интратекально 29
Варианты консолидации    
HD цитарабин/митоксантрон (13-я неделя)  
Цитарабин 3 г/м2 в/в (03/87) 1-4
  1 г/м2 в/в (04/89) 1-4
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в (03/87) 2-6
  10 мг/м2 в/в (04/89) 2-5
HD метотрексат/L-аспарагиназа (13, 15, 17 недели)  
Метотрексат 1500 мг/м2 в/в за 24 часа 1
L-аспарагиназа 10 000 Ед/м2 2
Тенипозид/цитарабин (31 и 35 недели)  
Тенипозид 60 мг/м2 в/в 1-5
Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1-5
Поддерживающая терапия    
6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь Ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь или в/в Еженедельно
 
Основные различия протоколов в фазе консолидации. В исследовании 03/87 пациенты высокого риска получали один курс высокодозной консолидации цитарабином (3 г/м2, каждые 12 часов в виде 3-х часовой инфузии, 1-4 дни курса) и митоксантроном (10 мг/м2 в/в 2-6 дни курса). Для пациентов, старше 50 лет, доза цитарабина была снижена до 1 г/м2. Реиндукция и поддерживающая терапия проводилась аналогично GMALL 01/81.
В протоколе 04/89 для пациентов высокого риска при наличии совместимого донора была запланирована аллогенная трансплантация ГСК после завершения индукции. При отсутствии донора пациентов рандомизировали на две группы. Первая получала один курс высоких доз цитарабина и митоксантрон (13-я неделя), вторая – три курса высоких доз метотрексата (1,5 г/м2 в/в в течение 24-х часов) и L-аспарагиназу (13, 15 и 17-я недели) (таблица 4). После реиндукции пациенты получали 2 курса консолидации тенипозидом (60 мг/м2) и цитарабином (75 мг/м2) внутривенно в течение 5 дней. С 39й недели начиналась поддерживающая терапия.
Профилактика нейролейкоза проводилась интратекальным введением триплетов. Кроме того, в протокол GMALL 04/89 входило облучение головы в дозе 24 Гр параллельно со второй фазой индукции. Краниальное облучение не приводило к уменьшению частоты нейрорецидивов [34].
Как и следовало ожидать, процент ремиссий при лечении по протоколам 03/87 и 04/89 существенно не изменился и составлял 75% и 81% соответственно. Частота рецидивов при лечении по данным протоколам снизилась с 55% (03/87) до 47% (04/89). Авторы исследования сделали вывод о том, что интенсификация постремиссионной терапии может улучшить прогноз при некоторых прогностически неблагоприятных вариантах. В частности, при про-В-ОЛЛ медиана выживаемости при лечении по протоколу GMALL 03/87 составляла 571 день, а при лечении по протоколу 04/89 – 747 дней [33].

 

Исследование GMALL 05/93.

В исследование было включено 1200 пациентов с медианой возраста 35 лет. Частота достижения полной ремиссии составила 83%. У пациентов из группы высокого риска интенсификация индукции и консолидации не улучшила количество полных ремиссий за исключением пациентов с про-В-ОЛЛ. Более широкое использование трансплантации костного мозга в первой ремиссии у пациентов из группы высокого риска привело к увеличению трехлетней безрецидивной выживаемости при Ph+ ОЛЛ с 9% (GMALL 04/89) до 21%. В группе пациентов старше 55 лет обращала внимание высокая летальность в процессе индукционной терапии (до 56 дня), составившая 17%. У пациентов с ОЛЛ более молодого возраста данный показатель не превышал 3-5%. В этой же группе был самый низкий показатель безрецидивной выживаемости. Если в течение 5 лет в ремиссии находились 47% пациентов из группы стандартного риска, 27% из группы высокого риска, то пациентов старше 55 лет было всего 16%.
Таким образом, было решено для пожилых пациентов, разработать протокол с меньшей токсичностью, для пациентов из группы высокого риска предусмотреть раннее проведение трансплантации костного мозга. Pro-B-ОЛЛ требует более интенсивной терапии, которая может улучшить прогноз при этом варианте, даже без трансплантации костного мозга.
 
Протокол GMALL 05/93. [35]

Препарат Доза Дни
Индукция (Фаза I)    
Преднизолон 60 мг/м2внутрь 1-28
Винкристин 2 мг/м2в/в 1, 8, 15, 22
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (30 мин) 1, 8, 15, 22
L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в (30 мин) 15-28
Метотрексат 15 мг интратекально 1
Индукция (Фаза II)    
Циклофосфамид 1000 мг/м2в/в 29, 43, 57
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в (1 ч) 31-34, 38-41, 45-48, 52-55
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 29-57
Метотрексат 15 мг интратекально 31, 38, 45, 52
Консолидация I    
HDAC/MITOX    
Цитозин-арабинозид 2 х 1000 мг/м2в/в (3 ч) 1-4
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в (30 мин) 3-5 (2-5)
HDMTX/ASP    
Метотрексат 1500 мг/м2в/в (24 ч) 1, 15
Аспарагиназа 10 000 Ед/м2 в/в 2, 16
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 1-5, 15-19
Реиндукция (фаза I)    
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-28
Винкристин 2 мг/м2 в/в 1, 8, 15, 22
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в (30 мин) 1, 8, 15, 22
Метотрексат 15 мг интратекально 1
Цитарабин 40 мг интратекально 1
Дексаметазон 4 мг интратекально 1
Реиндукция (фаза II)    
Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в 29
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в (1 ч) 31-34, 38-41
Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь 29-42
Метотрексат 15 мг интратекально 29
Цитарабин 40 мг интратекально 29
Дексаметазон 4 мг интратекально 29
Консолидация II    
VM26/ARAC    
Этопозид 100 мг/м2 в/в (1 ч) 1-5
Цитозин-арабинозид 150 мг/м2 (1 ч) 1-5
CYCLO/ARAC    
Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в 1
Цитозин-арабинозид 500 мг/м2 (24 ч) 1

 

Исследования GMALL 06/99 и 07/2003.

Протокол GMALL 06/99 был начат как пилотное исследование. Основная цель заключалась в разработке нового, более короткого и интенсивного режима индукции, построенному на новых принципах в сравнении с предыдущими протоколами. Основные отличия заключались в следующем:
·        Использование дексаметазона вместо преднизолона для повышения антилейкемического эффекта и профилактики нейролейкоза;
·        Предфаза с циклофосфамидом и кортикостероидами;
·        Использование G-CSF одновременно с химиотерапией;
·        Интенсификация введения даунорубицина – два двухдневных введения вместо четырех еженедельных;
·        Одно введение PEG-аспарагиназы вместо 14 введений L-аспарагиназы в индукции.
II фаза индукции и консолидация I остались без изменений. Пациентам с высоким и очень высоким (Ph+) риском планировалась аллогенная трансплантация ГСК в первой ремиссии. Пациенты со стандартным риском получали шесть курсов консолидации и реиндукцию. Поддерживающая терапия выбиралась в зависимости от наличия минимальной резидуальной болезни.
 
Протокол GMALL 07/2003.

Препарат Доза Дни
Предфаза   1-5 дни
Метотрексат 15 мг интратекально 1
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь 1-5
Циклофосфамид 200 мг/м2 в/в (1 ч) 3-5
Ритуксимаб
(При CD20+ В-ОЛЛ)
375 мг/м2 в/в 6
Индукция (Фаза I)   6-10 дни
Дексаметазон 10 мг/м2внутрь 6-7 и 13-16
Винкристин 2 мг/м2в/в (болюс) 6, 13, 20
Даунорубицин
> 55 лет
45 мг/м2 в/в (15 мин)
30 мг/м2
6-7, 13-14
PEG-аспарагиназа
> 55 лет
2000 Ед/м2в/в (2 ч)
1000 Ед/м2
20
G-CSF
При инициальной нейтропении менее 500 /мкл
5 мкг/кг п/к С 6 дня
С 1 дня
Контроль ремиссии   11
26 (+ МРБ)
Индукция (Фаза II)   26-46 дни
Метотрексат 15 мг интатекально 28, 35, 42
Циклофосфамид 1000 мг/м2в/в (1 ч) 26, 46
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в (1 ч) 28-31, 35-38, 42-45
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 33-53
G-CSF 5 мкг/кг п/к С 26 дня
Облучение ЦНС 24 Гр 26-46
Контроль ремиссии   46 (+МРБ)
Консолидация I   71
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь 1-5
Виндезин 3 мг/м2 в/в (болюс)
Max 5 мг
1
Метотрексат
> 55 лет
1,5 г/м2 в/в (24 ч)
1 г/м2
1
Этопозид 250 мг/м2 (1 ч) 4, 5
Цитозин-арабинозид
> 55 лет
2 х 2 г/м2 (3 ч)
2 х 1 г/м2
5
G-CSF 5 мкг/кг п/к С 7 дня
Профилактика нейролейкемии (триплет)   12
Аферез ГСК Все пациенты  
Контроль ремиссии   71 (+ МРБ)
Консолидация II   16 неделя
Метотрексат
> 55 лет
1,5 г/м2 в/в (24 ч)
1 г/м2
1, 15
PEG-аспарагиназа
> 55 лет
2000 Ед/м2в/в (2 ч)
1000 Ед/м2
2, 16
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 1-7, 15-21
Контроль ремиссии   22 неделя
Реиндукция I   22 неделя
Преднизолон 60 мг/м2внутрь 1-14
Виндезин 3 мг/м2 в/в (болюс)
Max 5 мг
1, 7
Доксорубицин 50 мг/м2 (15 мин) 1, 7
Профилактика нейролейкемии (триплет)   1, 15
Реиндукция II   24 неделя
Циклофосфамид 1000 мг/м2в/в (1 ч) 15
Цитозин-арабинозид 75 мг/м2 в/в (1 ч) 17-20, 24-27
Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь 15-28
Контроль ремиссии   30 неделя (+МРБ)
Консолидация III   30 неделя
Метотрексат
> 55 лет
1,5 г/м2 в/в (24 ч)
1 г/м2
1, 15
PEG-аспарагиназа
> 55 лет
2000 Ед/м2в/в (2 ч)
1000 Ед/м2
2, 16
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 1-7, 15-21
Консолидация IV   36 неделя
Цитозин-арабинозид 1000 мг/м2 в/в (3 ч) 1, 3, 5
Профилактика нейролейкемии (триплет)   6
Контроль ремиссии   41 неделя
Консолидация V   41 неделя
Циклофосфамид 1000 мг/м2в/в (1 ч) 1
Цитозин-арабинозид 500 мг/м2 в/в (24 ч) 1
Профилактика нейролейкемии (триплет)   1
Консолидация VI   46 неделя
Метотрексат
> 55 лет
1,5 г/м2 в/в (24 ч)
1 г/м2
1, 15
PEG-аспарагиназа
> 55 лет
2000 Ед/м2в/в (2 ч)
1000 Ед/м2
2, 16
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 1-7, 15-21
Профилактика нейролейкемии (триплет)   52 неделя
Контроль ремиссии   52 неделя (+МРБ)
 
В исследование было включено 843 пациента с медианой возраста 36 лет. Частота полных ремиссий составляла 83%. Ранняя смертность – 7%. Использование в индукционной терапии дексаметазона увеличило вероятность достижения ремиссии. Снижение дозы дексаметазона привело к уменьшению летальности на фоне индукционной терапии за счет снижения частоты тяжелых инфекционных осложнений. Более раннее использование G-CSF привело к существенному уменьшению нейтропений III/IV степени и, вероятно, мукозитов [36]. Оптимизированный режим индукции использовался в протоколе GMALL 07/2003 и продолжает использоваться в протоколе GMALL 08/2010. Предварительные результаты подтверждают высокую эффективность модифицированного режима индукции – полные ремиссии достижимы в 89% случаев при ранней летальности 4% [36]. Дополнительными модификациями были использование иматиниба в процессе индукции при Ph позитивном ОЛЛ и ритуксимаба при В-ОЛЛ с экспрессией CD20.

Одним из важных достижений Немецкой группы по изучению ОЛЛ у взрослых является разработка прогностических критериев заболевания, которые позволяют оптимизировать лечение. В течение 30 лет критерии, которые позволяли отнести пациента к группе высокого риска, менялись (рисунок), но два клинических критерия сохраняют актуальность до настоящего времени – лейкоцитоз более 30 х 109/л и отсутствие ремиссии после завершения первой фазы индукции. Очень важным было введение в число критериев цитогенетических, молекулярно-генетических маркеров и, в последних исследованиях, минимальной резидуальной болезни.
 
a)     Терапия спасения (уровень доказательности D) [37].
         Блинатумомаб представляет собой биспецифическое одноцепочное антитело, таргетное к антигену CD 19. Данный препарат относится к новому классу антител, которые перенаправляют Т-клетки для специфического лизиса опухолевых клеток. В настоящее время блинатумомаб используется для лечения пациентов с рецидивом, рефрактерным течением острого лимфобластного лейкоза, либо персистенцией МРБ.  В США проведено исследование, в которое была включена группа, состоящая из 21 пациента с персистенцией МРБ, включая специфические абберации – BCR/ABL и MLL/AF4, которые получали блинатумомаб по следующей схеме: 15 мкг/м2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4х недель. Далее делался перерыв в течение 2х недель. У 16 пациентов из данной группы достигнута полная ремиссия, с отрицательной МРБ. У 12 пациентов из этих 16 было рефрактерное течение заболевание, без ответа на предыдущую химиотерапию. Таким образом, безрецидивная выживаемость составила 78%, медиана наблюдения 405 дней.
 
b)  Особенности введения беременных с острым лимфобластным лейкозом (уровень доказательности С) [38-39].
 
При диагностике острого лимфобластного лейкоза в первый триместр беременности до начала химиотерапии рекомендуется обсудить вопрос о прерывании беременности. Химиотерапия в первом триместре беременности имеет 10-20% риск развития тяжелых аномалий развития. Химиотерапию у беременных рекомендуется начинать не раньше второго триместра (после 14-15 недель гестации), когда завершается формирование гемоплацентарного барьера. Препараты в высоких дозах могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Использование высоких доз метотрексата во время беременности ассоцируется с развитием аминоптеринового синдрома (диостоз черепа, задержка окостенения, гипертелоризм, микрогнатия, аномалия глаз). Иматиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер и, вероятно, через гематоплацентарный барьер. Поэтому врожденные аномалии очек, костей, головного мозга, кишечника и сердца при использовании данного препарата возможны только при использовании в первом триместре, причем данная патология возникает в 19% случаев.
При проведении терапии у беременных необходимо исключить использование фторхинолонов (риск развитии артропатии, нарушение остеогенеза), сульфаниламидов (дефекты нервной трубки, мальформация сердца).
Применение циклофосфамида, треотинина, ритуксимаба во втором и третьем триместрах является безопасным для плода.
По данным двух ретроспективных исследований, охвативших соответственно 84 и 111детей, матери которых получали в период беременности химиотерапию по поводу гемобластозов и других опухолей, в отдаленном периоде (медиана наблюдения 18,7 лет) не выявлено нарушений нервно-психического, полового развития и увеличения риска новообразований.
 
c)   Трансфузионая поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
 
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D):
·         Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
·         Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
·         Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
·         При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Возраст (лет) Триггерный уровень Hb (г/л)
<25 35-45
25-50 40-50
50-70 55
>70 60
 
Концентрат тромбоцитов (уровень доказательноти D):
·       При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов.
·       Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне - 10 х109/л.
·       При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.
 
Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D):
·       Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
·       Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона  не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
−                  перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):
 
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
·            винкристин, 1 мг, для инъекций;
·            даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 20мг;
·            дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·            доксорубицин, для инфузий, 10мг;
·            идарубцин*, 5 мг, флакон;
·            иматиниб, таблетка 100 мг;
·            нилотиниб, таблетка 100 мг;
·            меркаптопурин*, таблетка 50 мг;
·            метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 250 мг;
·            метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл 1,5 мл, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 мг;
·            преднизолон, таблеки 5мг;
·            ритуксимаб,          концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;
·            циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;
·            цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;
·            L-аспарагиназа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 10 000 МЕ, 5000 МЕ;
·            ПЭГ-L-аспарагиназа, 3750 МЕ, флакон.
                                   
−                  перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
 
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
·         филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
·         ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
·         уромитексан, флакон;
·         кальция фолинат, раствор ИЛИ натрия фолинат, раствор.
 
Антибактериальные средства:
·       азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
·       амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
·       моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
·       офлоксацин, таблетка, 400 мг;
·       ципрофлоксацин  таблетка, 500 мг;
·       метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
·       эритромицин, таблетка 250мг.
 
Противогрибковые лекарственные средства:
·       анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·       вориконазол, таблетка, 50 мг;
·       итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·       каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·       клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·       микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·       флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.
 
Противовирусные лекарственные средства:
·       ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·       валацикловир, таблетка, 500 мг;
·       валганцикловир, таблетка, 450 мг;
·       фамцикловир, таблетки, 500 мг.
                            
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·       сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.
 
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
·       вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·       декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
·       натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.
 
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·       гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера);
·       надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·       ривароксабан, таблетка;
·       транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
·       эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
 
Другие лекарственные средства:
·            амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·            амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·            атенолол, таблетка 25мг;
·            ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·            дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·            дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·            дротаверин, таблетка 40 мг;
·            кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·            лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·            левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
·            лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·            лизиноприл, таблетка   5мг;
·            метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·            метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·            омепразол, капсула 20 мг;
·            повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·            преднизолон, таблетка, 5 мг;
·            смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·            спиронолактон, капсула 100 мг;
·            торасемид, таблетка 10мг;
·            фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
·            хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·            хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
·            хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
−       перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [27]:
 
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
·            винкристин, 1 мг, для инъекций;
·            даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 20мг;
·            дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·            доксорубицин, для инфузий, 10мг;
·            идарубцин*, 5 мг, флакон;
·            иматиниб, таблетка 100 мг;
·            нилотиниб, таблетка 100 мг;
·            меркаптопурин*, таблетка 50 мг;
·            метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 250 мг;
·            метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл 1,5 мл, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 мг;
·            преднизолон, таблеки 5мг;
·            ритуксимаб,          концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;
·            циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;
·            цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;
·            L-аспарагиназа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 10 000 МЕ, 5000 МЕ;
·            ПЭГ-L-аспарагиназа, 3750 МЕ, флакон.
 
−                  перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
 
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
·            блинотумомаб*, 35 мкг, флакон;
 
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
·            филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
·            ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
·            уромитексан, флакон;
·            кальция фолинат, раствор ИЛИ натрия фолинат, раствор.
 
Антибактериальные средства:
·            азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
·            амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
·            амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
·            ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
·            гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
·            имипинем, циластатин   порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
·            колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
·            метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
·            левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
·            линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
·            меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
·            моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
·            офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
·            пиперациллин, тазобактам     порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
·            тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
·            тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
·            цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
·            цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
·            ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
·            эритромицин, таблетка 250мг;
·            эртапенем    лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.
 
Противогрибковые лекарственные средства:
·            амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
·            анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·            вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
·            вориконазол, таблетка, 50 мг;
·            итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·            каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·            клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·            микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·            флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.
 
Противовирусные лекарственные средства:
·            ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
·            валацикловир, таблетка, 500мг;
·            валганцикловир, таблетка, 450мг;
·            ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·            фамцикловир, таблетки,500мг №14.
 
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·            сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.
 
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·            дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
·            метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
·            преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;
 
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
·            альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
·            альбумин, раствор для инфузий 20 % 100 мл;
·            вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·            декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
·            калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
·            кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
·            кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
·            магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
·            маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
·            натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
·            натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый       раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат       раствор для инфузий 400мл;
·            L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
·            гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
·            комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;
·            нутрикомп* 500 мл в контейнерах.
 
Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
·            аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
·            амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
·            атенолол, таблетка   25мг;
·            атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
·            атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
·            диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
·            добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
·            допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
·            инсулин простой;
·            кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
·            морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
·            норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
·            пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
·            пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
·            рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
·            тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
·            фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
·            фенобарбитал, таблетка 100мг;
·            человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
·            эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.
 
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·         аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
·         антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
·            гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·         губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
·         надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·         эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
 
Другие лекарственные средства:
·       бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
·       лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·       прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
·       иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
·       омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·       фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
·       амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·       амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·       ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·       дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·       дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·       дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
·       каптоприл, таблетка   50мг;
·       кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·       лактулоза, сироп 667 г/л по 500 мл;
·       левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин         мазь для наружного применения 40г;
·       лизиноприл, таблетка 5мг;
·       метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·       нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
·       ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
·       повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·       сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
·       смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·       спиронолактон, капсула 100 мг;
·       тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
·       торасемид, таблетка 10мг;
·       трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл; капсулы 50 мг, 100 мг;
·       фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
·       фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
·       фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
·       хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·       хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
·       хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.
 
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.
 
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Лучевая терапия.
Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.
 
Трансплантация костного мозга.
Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от родственного донора показана всем больным в первой полной ремиссии острого лимфобластного лейкоза после завершения им программы индукции/консолидации, у кого есть HLA-идентичные сиблинги, за исключением группы стандартного риска (уровень доказательности В) [2-12].
Пациентам, у которых не удается получить полную ремиссию ни на одном этапе лечения, ТКМ при наличии донора может обсуждаться в качестве терапии «спасения».
Трансплантация костного мозга проводится согласно показаниям, указанным в протоколе лечения пациента. Если проведение трансплантации не предусмотрено протоколом, пациент не является кандидатом для ТКМ.
 
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.
 
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.
 
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: проводится по жизненным показаниям при развитии острой хирургической патологии.
 
Дальнейшее ведение: После завершения лечения согласно протоколу, пациенты в течение 2х лет получают поддерживающую терапию. При условии сохранения ремиссии заболевнаия, после окончания поддерживающей терапии, пациенты находятся на «Д» учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.
 
Индикаторы эффективности лечения:

Критерии ремиссии:
Периферическая кровь
·         отсутствие бластемии;
·         абсолютное количество нейтрофилов более 1,0  х109/л;
·         тромбоциты более 100 х 109/л;
·         отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови.
Костный мозг
·         менее 5% бластов при клеточном костном мозге;
Отсутствие экстрамедуллярных очагов.
Нейролейкоз
·       Отсутствие бластов в спинномозговой жидкости при цитологическом исследовании. Может наблюдаться цитоз более 5 кл/мкл, но данный признак не является обязательным  [2].
 
Рефрактерность:
·         Отсутствие ремиссии после завершения I фазы индукции
Прогрессия:
·           Увеличение не менее чем на 25% количества циркулирующих бластов или бластов в костном мозге или появление новых экстрамедуллярных очагов
 
Рецидив:
·         Костно-мозговой рецидив – выявление при очередном исследовании в костном мозге более 5% бластов у пациента с ранее подтвержденной костно-мозговой ремиссией;
·         Нейрорецидив – выявление бластов в спинномозговой жидкости вне зависимости от цитоза или объемного внутричерепного образования с гистологическим подтверждением. При отсутствии возможности проведения биопсии образования может быть выполнена ПЭТ/КТ.
·         Тестикулярный рецидив – диагностируется на основании одно- или двустороннего безболезненного опухания яичка, уплотненного при пальпации.
·         Другие экстрамедуллярные рецидивы – поражение кожи, орбиты, средостения, лимфоузлов, миндалин и др. верифицируется гистологически и иммуногистохимически.


Госпитализация


Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
·                впервые выявленный острый лимфобластный лейкоз.
 
Показания для плановой госпитализации:
·                проведение курсов химиотерапии.

Профилактика


Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Acute lymphoblastic leukemia. www.nccn.org. 3. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 4. Паровичникова Е. Н., Давидян Ю. Р., Исаев В. Г., Соколов А. Н., Клясова Г.А., Менделеева Л. П. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив №7 2009. 5. Yanada M., Matsuo K., Suzuki T., Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: A metaanalysis. Cancer 2006; 106: 1657-1663. 6. Pui C.H., Evans W.E.Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354:166-178. 7. Ribera J.M., Oriol A., Bethencourt C. et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2005; 90:1346-1356. 8. Pui C.H., Evans W.E.Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354:166-178. 9. Annino L., Vegna M.L., Camera A. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002; 99:863-871. 10. Hoelzer D., Gökbuget N., Ottmann O., Pui C.H. et al. Acute lymphoblastic leukemia Hematology Am SocHematolEduc Program. 2002:162-92. 11. Goldstone A.H., Richards S.M., Lazarus H.M. et al: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/ maintenance chemotherapy in all patients: Final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111:1827-1833, 2008 12. Gokbuget N., Hoelzer D., Arnold R. et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hemat/OncolClin North Am. 2000 14:1307–1325. 13. Kantarjian H.M., O'Brien S., Smith T.L., Cortes J. et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia J ClinOncol. 2000 Feb; 18(3):547-61. 14. Thomas D.A. Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia: a new era of challenges Hematology Am SocHematolEduc Program. 2007:435-43. 15. Chalandon Y., Thomas X., Hayette S. et al. First results of the GRAAPH-2005 study in younger adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2008;112(11):Abstract 12. 16. R. Hehlmann and S. Saussele. Treatment of chronic myeloid leukemia in blast crisis. Haematologica, 2008; 93(12); 1765 – 1769. 17. Rüdiger Hehlmann. How I treat CML blast crisis. July 26, 2012; Blood: 120 (4). 18. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33. 19. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 20. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 21. Boeckh M. Neutropenic diet-good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 22. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 23. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 24. Yahya Buyukasik, Kadir Acar, Engin Kelkitli, Burak Uz Songul Serefhanoglu Hyper-CVAD Regimen in Routine Management of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: Retrospective Multicenter Study. Acta Haematologica 2013; 130:199–205. 25. Kantarjian H.M., Thomas D., O’Brien S. et al. Long-termfollow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocyticleukemia. Cancer. 2004;101:2788-2801. 26. Abla O, Ye CC. Acute lymphoblastic leukemia with massive myelofibrosis. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28:633-4. 27. Gokbuget N., Baur K-H., Beck J. et al. Dexamethasone dose and schedule significantly influences remission rate and toxicity of induction therapy in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Results of the GMALL pilot trial 06/99 [abstract]. Blood. 2005 106:1832. 28. Gökbuget N., Hoelzer D. Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Seminars inHematology. 2009;46(1):64-75. 29. Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):532-543. 30. GökbugetN., KnebaM., RaffTh., TrautmannH., BartramC-R., Arnold R.et al. Adults with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies Blood. 2012 Aug 30;120(9):1868-1876. 31. Folber F., Sálek C., Doubek M., Soukupová Maaloufová J, Valová T, Trka J. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia according to GMALL 07/2003 study protocol in the Czech Republic - the first experience Vnitr Lek. 2010 Mar; 56 (3):176-82. (abstr). 32. Hoelzer D., Thiel E., Loffler H. et al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood. 1988 71:123–131 33. Ludwig W.D., Rieder H., Bartram C.R., Heinze B., Schwartz S., Gassmann W., Löffler H. et al. Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials GMALL 03/87 and 04/89 Blood. 1998 Sep 15; 92 (6):1898-909. 34. Gokbuget N., Hoelzer D., Arnold R. et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hemat/Oncol Clin North Am. 2000 14:1307–1325. 35. Hoelzer D., Gökbuget N., Digel W., Faak T., Kneba M. et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia Blood. 2002 Jun; 15; 99 (12):4379-85. 36. Gokbuget N., Baur K-H., Beck J. et al. Dexamethasone dose and schedule significantly influences remission rate and toxicity of induction therapy in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Results of the GMALL pilot trial 06/99 [abstract]. Blood. 2005 106:1832. 37. Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, Goebeler M, Klinger M, Neumann S, Horst HA, Raff T, Viardot A, Schmid M, Stelljes M, Schaich M, Degenhard E, Köhne-Volland R, Brüggemann M, Ottmann O, Pfeifer H, Burmeister T, Nagorsen D, Schmidt M, Lutterbuese R, Reinhardt C, Baeuerle PA, Kneba M, Einsele H,Riethmüller G, Hoelzer D, Zugmaier G, Bargou RC. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011 Jun 20; 29(18):2493-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21576633 38. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001; 2:173-3. 39. Nulman I, Laslo D, Fried S, Uleryk E, Lisher M, Koren G. Neurodevelopment of children exposed in utero to treatment of maternal malignancy. Br J Cancer 2001; 85:1611-8.

Информация


Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1)           Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2)           Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3)           Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», заведующая курсом гематологии.
4)           Габбасова Сауле Телембаевна – РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5)           Каракулов Роман Каракулович – доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6)           Рапильбекова Гульмира Курбановна      – доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.
7)           Табаров Адлет Берикболович – Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.
 
Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
 
Рецензенты:
1)                Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2)                Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы – доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3)                Пивоварова Ирина Алексеевна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.
 
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх