Нефротический синдром у детей

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ, ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Перечень основных диагностических мероприятий:
1.     Общий анализ крови (6 параметров), гематокрит
2.     Определение креатинина, мочевины
3.     Определение общего белка, альбумина, С-реактивного белка
4.     Тест-полоски на протеинурию+гематурию
5.     Общий анализ мочи - суточная протеинурия
6.     УЗИ органов брюшной полости, почек
7.     Измерение артериального давления
8.     Расчет СКФ по креатинину сыворотки

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1.     Определение АЛТ, АСТ, холестерина, билирубина, общих липидов
2.     Определение калия, натрия, хлоридов, железа, кальция
3.     Определение АСЛО, С3, С4
4.     Определение маркеров вирусного гепатит В,С
5.     Исследование крови на АНА
6.     Определение времени свертывания
7.     Анализ мочи по Зимницкому (свободный сбор мочи)
8.     Посев мочи с отбором колоний
9.     ЭКГ
10.  Консультация отоларинголога
11.  Осмотр глазного дна
12.  Рентгенография органов грудной клетки
13.  Проба Манту по показаниям
14.  Осмотр ревматолога, инфекциониста.
 
Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: дебют чаще острый, после перенесенной инфекции, переохлаждения, вакцинации и других аллергических факторов или без видимых причин – недомогание, отеки, олигурия, возможна почечная недостаточность острого периода.
 
Физикальное обследование: выраженные отеки до анасарки, ежедневное измерение веса поможет в мониторировании уменьшения или увеличения отеков. Физикальное обследование необходимо для выявления инфекций, симптомов системных заболеваний, таких как системная красная волчанка, пурпура Генох-Шенляйна и др. Перед началом терапии стероидами необходимо провести терапию инфекций.
 
Лабораторные исследования: анализ мочи, развернутый анализ крови, уровень альбумина, общего белка, холестерина, мочевины, креатинина в крови. Исследование уровня АСЛО, С3, С4 необходимо пациентам с тяжелой и персистирующей микрогематурией. При наличии сопутствующих проблем исследование маркеров гепатита В, С и АНА. При наличии симптомов инфекции мочевой системы необходимо бактериологическое исследование мочи.
 
Инструментальные исследования: при УЗИ: нефромегалия, исключение врожденной аномалии. В стационаре – по показаниям (гормонорезистентность, системные заболевания) - чрескожная пункционная биопсия почки с последующим морфологическим исследованием (световая, иммунофлюоресцентная и электронная микроскопии) с постановкой клинико-морфологического диагноза (МКБ 10). При наличии сопутствующих проблем Рентгенография органов грудной клетки, проведение пробы Манту.
 
Показания для консультации специалистов:
- осмотр ЛОР при наличии инфекции верхних дыхательных путей;
- осмотр окулиста для оценки изменений микрососудов, исключения развития катаракты на фоне гормонотерапии;
- консультация кардиолога при артериальной гипертензии, изменениях на ЭКГ и др.;
- консультация ревматолога при признаках системности процесса;
- консультация инфекциониста при наличии вирусных гепатитов, зоонозных и внутриутробных и др. инфекций.

Цель лечения: при стероидчувствительном нефротическом синдроме достижение полной ремиссии: исчезновение протеинурии, купирование отеков. При стероидрезистентном нефротическом синдроме – достижение полной и частичной ремиссии (уменьшение/исчезновение отеков, протеинурии).
 
Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
1.     Диета сбалансированная, адекватное введение белка (1,5-2 г/кг), каллорий.
2.     Уменьшение соли у пациентов с отеками (1-2 г/сут).
3.     После назначения преднизолона отмечается повышение аппетита, что требует увеличения физической активности и мероприятий по контролю веса.

Обучение пациентов и родителей
Необходимо информировать о хроническом течении заболевания, повысить мотивацию родителей длительного  наблюдения за такими пациентами. Также они должны быть проинформированы о болезни, возможных осложнениях заболевания и проводимой терапии, о необходимости ежедневного исследования мочи по тест-полоскам при развитии рецидива болезни или при присоединении интеркуррентных заболеваний, важность выявления рецидива еще до появления отеков. Пациенты или их родители должны вести дневник, в котором указываются препараты, которые принимает пациент, результаты анализов мочи и интеркуррентные заболевания. Объем физических нагрузок возвращается к обычному уровню послу наступления ремиссии заболевания.
 
Медикаментозное лечение
Стандартным медикаментом является преднизолон или преднизон. Препарат назначается после приема пищи для уменьшения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, суточная доза принимается одномоментно утром.
Адекватное лечение первого эпизода (доза преднизолона и длительность терапии) очень важно, так как от длительности кортикостероидной терапии зависит длительность последующей ремиссии нефротического синдрома [2].

Терапия первого эпизода нефротического синдрома:
- терапевтическая доза преднизолона 60 мг/м²/сут (максимально 80 мг/м²/сут) ежедневно (суточная доза преднизолона в один утренний прием) в течение 4-6 недель, затем
- поддерживающая доза преднизолона 40 мг/м²/48 час (максимально 60 мг/48 час) в альтернирующем режиме (прием преднизолона в один утренний прием) следующие 4-6 недель [3,4],
- постепенное снижение дозы по 5-10 мг/м² в неделю до полной отмены.
Общая длительность лечения стероидами должна достигать 4-5 месяцев [5].
 
Другие виды лечения
Терапия редких рецидивов нефротического синдрома (≤3 рецидивов в год) такая же, как 1-го эпизода болезни:
- терапевтическая доза преднизолона 60 мг/м²/сут (максимально 80 мг/м²/сут) ежедневно (прием преднизолона в один прием утром) в течение 4-6 недель;
- поддерживающая доза преднизолона 40 мг/м²/48 час (максимально 60 мг/48 час) в альтернирующем режиме (прием преднизолона в один прием утром) следующие 4-6 недель [3,4];
- постепенное снижение дозы по 5-10 мг/м² в неделю до полной отмены.
Общая длительность лечения стероидами должна достигать 4-5 месяцев [5].

Лечение частых рецидивов и стероидзависимости:

1. Лечение низкими дозами преднизолона в альтернирующем режиме (≤10-15мг/м²/48час) предотвращает развитие рецидивов 9-18 месяцев

2. Левамизол 2-2,5 мг/ м²/48 час в альтернирующем режиме 12-24 месяца [6,7,8]+преднизолон 1,5 мг/кг/48 час – 2-4 недели с последующим снижением дозы по 0,15-0,25 мг/кг каждые 4 недели до 0,25-0,5 мг/кг (около 6-8 месяцев). Побочные эффекты левамизола лейкопения, агранулоцитоз, гепатотоксичность, кожная сыпь.

3. Циклофосфамид 2-2,5 мг/кг/сут 12 недель в сочетании с преднизолоном 1,5 мг/кг/48 час 4 недели с постепенным снижением и отменой [9]. Поддерживающая доза циклофосафана 1 мг/кг/сут – 12 недель. Необходимо контролировать лейкоциты крови 1 раз в 2 недели, лейкопения менее 4 000 является показанием к временной отменен препарата. Увеличение приема жидкости и режим частых мочеиспусканий уменьшает частоту геморрагического цистита. Другие побочные эффекты циклофосфамида: алопеция, тошнота, рвота. Если терапия циклофосфамидом проводится только 1 раз, то риск гонадотоксичности минимальный [9,10]. Особенность: в Республике Казахстан оральная форма циклофосфамида не зарегистрирована.

4. Ингибитор кальцинейрина: Циклоспорин А (ЦсА) используется в дозе 100-150 мг/м²/сут ежедневно 12-24 месяца. Одновременно назначается преднизолон в дозе 1,5мг/кг/48час в течение 2-4 недель, с последующим снижением по 0,15-0,25 мг/кг каждые 4 недели до полной отмены препарата, что в среднем составляет 6 и более месяцев. Чтобы избежать нефротоксичности ЦсА необходимо контролировать уровень базовой концентрации препарата в крови, целевой уровень 80-120нг/мл [11].
Побочные эффекты терапии ЦсА: артериальная гипертензия, косметические симптомы (гиперплазия десен, гирсутизм), нефротоксичность (увеличение креатинина крови на 30% от исходного уровня), гиперхолестеринемия, повышение алТ, асТ [11]. Контроль уровня креатинина, липидов крови 1 раз в 2 месяца, при появлении признаков нефротоксичности или при терапии ЦсА более 2 лет необходима биопсия почки [11].

5. Ингибитор кальцинейрина Такролимус* назначается в дозе 0,12-0,15 мг/кг/сут в 2 равных приема в течение 2-3 лет. Чтобы избежать нефротоксичности необходимо контролировать уровень базовой концентрации препарата в крови, целевой уровень 6-8 нг/мл. Побочные эффекты  терапии Такролимусом: артериальная гипертензия, в меньшей степени, чем ЦсА, косметические симптомы (гиперплазия десен, гирсутизм), нефротоксичность (увеличение креатинина крови на 30% от исходного уровня), гиперхолестеринемия, повышение алТ, асТ.

6. Микофенолат Мофетил (ММФ) назначается в дозе 800-1200 мг/м²/сут со снижением дозы преднизолона в течение 12-24 месяцев [6,12]. Побочные эффекты включают гастроинтестинальный дискомфорт, диарею, лейкопению (уменьшение лейкоцитов крови менее 4000 является показанием к временной отмене препарата).

7. Ритуксимаб (Мабтера) назначается в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 1-4 недель. Побочные эффекты: сепсис, гипертермия, озноб, ангионевротический отек, гипотензия, бронхоспазм, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, аритмия, диарея [13].
 
Хирургическое вмешательство: не показано
 
Профилактические мероприятия:
- Профилактика различных инфекций
- Вакциная против пневмококковой инфекции
 
Дальнейшее ведение:
- Лечение отеков
- Диуретики назначают при значительных отеках (назначение кортикостероидов обычно приводит к восстановлению диуреза на 5-10 день). Диуретики не назначают при рвоте, диарее, гиповолемии.
- При длительно сохраняющихся отеках назначают фуросемид 1-3мг/кг/сут внутривенно 3 раза в день через равные промежутки времени. Для пациентов с рефрактерными отеками используется комбинация петлевых и тиазидных диуретиков и/иликалий-сберегающих диуретиков, в тяжелых случаях  - комбинация диуретиков и альбумина  [16].

Другие медикаменты:
- Антациты или блокаторы протонной помпы при появлении гастроинтестинальных симптомов
- Карбонат кальция (250-500 мг/сут) длительно необходим, если терапия преднизолоном продолжается более 3 месяцев [14].
- Обычно нет необходимости коррекции гиперлипидемии у стероидчувсвиетльынх пациентов, так как она купируется после наступления ремиссии.

Осложнения нефротического синдрома

1. Инфекции. У детей с нефротическим синдромом могут быть разные инфекции, часто перитониты, целлюлиты, пневмония.
 

 
При наличии varicella zoster однократное введение иммуноглобулина 400мг/кг, внутривенно ацикловир (1500мг/м2/сут) 3 дня или внутрь 80мг/кг/сут 7-10 дней [15].     

2. Тромбозы, имеется риск венозных, редко артериальных тромбозов. Применяются никомолекулярные гепарины подкожно в течение длительного времени [16].

3. Артериальная гипертензия: иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы [17].

4. Гиповолемический шок бывает при назначении диуретиков, особенно когда имеется септицемия, диарея, рвота. Гиповолемический шок можно предположить при наличии разной интенсивности болей в животе, гипотензии, тахикардии, ознобе, в крови повышены уровни гематокрита, мочевины и мочевой кислоты. Восстанавливается путем срочных инфузий физиологических растворов из расчета 15-20мл/кг 20-30 минут, можно повторно. Инфузия 10% раствора альбумина (10мл/кг) или 20% раствора (0,5-1г/кг) при отсутствии эффекта после двух болюсов физ. раствора.

 5. Побочные эффекты кортикостероидов: повышенный аппетит, задержка роста, риск инфекций, гипертензия, деминерализация костей, повышение глюкозы крови, катаракта

Основные медикаменты:
1.     *Преднизолон 5 мг, таб, метилпред 4 мг, таб.
2.     *Циклоспорин капс 100 мг, 50 и 25 мг
3.     *Такролимус, капсулы 0,5, 1 мг
4.     *Мофетила микофенолат капс 250 мг.
5.     *Левамизол 50 мг, таб.
6.     *Метилпреднизолон флакон 250,500,1000 мг
7.     *Ритуксимаб, флакон 100, 500 мг
 
Индикаторы эффективности лечения: достижение ремиссии нефротического синдрома (купирование отеков, исчезновение протеинурии), уменьшение/отмена преднизолона
 

Показания для госпитализации (плановая госпитализация):
- олигурия, отеки, высокая гипертензия, азотемия;
- осложнения заболевания - инфекционные, тромботические осложнения, почечная недостаточность;
- стероидзависимость, частые рецидивы нефротического синдрома с признаками стероидной токсичности, стероидрезистентность;
- для проведения диагностической биопсии почки.

Необходимый объем исследований перед плановой госпитализацией:
1. Общий анализ крови.
2. Общий анализ мочи.
3. Определение креатинина в крови.