Войти

Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2018

Множественная миелома (C90.0)
Онкогематология

Общая информация

Краткое описание


Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «3» октября 2019 года
Протокол №74

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) – клональное злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризуется инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин в сыворотке крови и/или моче. В соответствии с классификацией ВОЗ множественная миелома (ММ) относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям [2].

Системный  AL-амилоидоз (ранее – первичный амилоидоз) – клональное плазмаклеточное заболевание, характеризующееся внеклеточным накоплением фибрилл с кросс-β-складчатой структурой, включающие фрагменты легких цепей иммуноглобулинов, что приводит развитию функциональных нарушений, чаще всего вовлекая сердце, почки, печень и периферическую нервную систему [3].

Плазмоклеточный лейкоз – редкий агрессивный вариант множественной миеломы, характеризующийся наличием циркулирующих плазматических клеток в периферической крови (≥ 20% и ≥ 2 × 10 9/L) [4]

Солитарная плазмацитома (кости или экстрамедуллярная) – опухоль из клональных плазматических клеток, инфильтрирующих изолированный и ограниченный участок кости или мягких тканей при отсутствии критериев множественной миеломы. [5].

POEMS-синдром - это моноклональное заболевание из плазматических клеток, сопровождающееся симптомами и/или признаками периферической полинейропатии, остеосклеротическими поражениями, болезнью Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов), органомегалии, эндокринопатии (за исключением сахарного диабета или гипотиреоза), отек, типичные изменения кожи, и/или отек диска зрительного нерва, повышение уровня сыворотки VEGF (vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов). POEMS – это аббревиатура, состоящая из первых букв английских терминов, обозначающих наиболее характерные признаки и симптомы данного синдрома (Polyneuropathy - полинейропатия, Organomegaly-органомегалия, Endocrinopathy - эндокринопатия, Monoclonal protein) – моноклональная гаммапатия, Skin changes – поражения кожи). [6]

Код(ы) МКБ-10:

  МКБ-10
Код                                               Название
С 90.0 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования
С90.0 – множественная миелома*
С90.1 – плазмоклеточный лейкоз 
С90.2 – солитарная плазмацитома (кости или экстрамедуллярная)

 

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)
 
Сокращения, используемые в протоколе:

БТЦ - болезнь тяжелых цепей
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
ИЭФ - иммуноэлектрофоретическое исследование
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МВ - макроглобулинемия Вальденстрема
МГ - моноклональная гаммапатия
ММ - множественная миелома
ОХЧО - очень хороший частичный объективный ответ
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ПОО - полный объективный ответ
РКИ рандомизированное клиническое исследование
СD - cluster of differentiation
СЛЦ - свободные легкие цепи
СМВ - синдром повышенной вязкости крови
сПОО –; - строгий полный объективный ответ
СРБ - С-реактивный белок
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ЧОО - частичный объективный ответ
ЭКГ - электрокардиограмма
ЯМРТ/ПЭТ - Ядерно-магнитная резонансная томография/Позитронно-эмиссионная томография
BJ-протеин - белок Бенс-Джонса
Bend - бендамустин
Bor - бортезомиб
Cy - циклофосфан
Dex - дексаметазон
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - Human Leucocyte Antigens
IgA - иммуноглобулин А
IgG - иммуноглобулин G
IgM - иммуноглобулин М
IMWG - International Myeloma Working Group
ISS - Международная система стадирования множественной миеломы
M - мелфалан
MGUS - Monoclonal gammopathy of undetermined significance
P - преднизолон
POEMS синдром - osteosclerotic myeloma: Polyneuropathy - полинейропатия, Organomegaly-органомегалия, Endocrinopathy - эндокринопатия, Monoclonalprotein – моноклональная гаммапатия, Skinchanges – поражения кожи
R - леналидомид
Thal - талидомид
Vel - велкейд
NGF (next generation flow) - метод проточной цитометрии следующего поколения
NGS (next generation sequencing) - метод секвенирования следующего поколения
МОБ - минимальная остаточная болезнь
IMiD - иммуномодуляторы
С (Cyclo) - циклофосфамид
Dara - даратумумаб
 
Elo - элотузумаб
 
I (Ixa) - иксазомиб
 
K - карфилзомиб
D (Dex) - дексаметазон
CTD - циклофосфан, талидомид, дексаметазон
DaraVd - даратумумаб,бортезомиб, дексаметазон
EloRd - элотузумаб, леналилидамид, низкие дозы дексаметазон
IRd (IxaRd)  - иксазомиб, леналидомид, низкие дозы дексаметазона
Pom-Dex - помалидомид, дексаметазон
Pom-Cyclo-Dex - помалидомид, циклофосфамид, дексаметазон
KPd - карфилзомиб, помалидомид, низкие дозы дексаметазона
KRd - карфилзомиб, леналидомид, низкие дозы дексаметазона
MP - мелфалан, преднизолон
MPT - мелфалан, преднизон, талидомид
PAD - бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон
Rd - леналидамид, низкие дозы дексаметазона
 
VD - леналидамид, бортезомиб, дексаметазон
VMP - бортезомиб, мелфалан, преднизон
VRd - леналидамид, бортезомиб, низкие дозы дексаметазона
 
VTD - бортезомиб, талидомид, дексаметазон
VCD - бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон
Vd - бортезомиб, низкие дозы дексаметазона
NIS (Neuropathy Impairment Score) - шкала невропатических нарушений
DLCO - Исследования диффузионной способности легких
ИП - Ингибиторы протеасом
ИМД - Противоопухолевые иммуномодуляторы

 
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.
 
Категория пациентов: взрослые, беременные.
 
Шкала уровня доказательства [1]:

Уровень доказательность Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов


* AL амилоидоз  также кодируется как C90.0

Классификация


Классификация [2, 7-14]

Международная система стадирования множественной миеломы (ISS) [2]:

Стадия ISS R-ISS
I β2M  сыворотки <3.5 мг/л и альбумин сыворотки  ≥3.5 г/дл ISS стадия I и цитогенетические аномалии стандартного риска по iFISH* и нормальный уровень ЛДГ
II Не соответствует стадиям I или III
 
Не соответствует стадиям R-ISS I или III
III β2M сыворотки ≥5.5 мг/л ISS стадия III и/или и цитогенетические аномалии высокого риска по iFISH* или высокий уровень ЛДГ
* Стандартный риск: отсутствие хромосомных аномалий высокого риска. Высокий риск: наличие del (17p) и/или транслокация t(4;14) и/или транслокация t(14;16).
 
Система стадирования множественной миеломы по Durie–SalmonPLUS [7-11]:

Стадия Кальций, ммоль/л Гемоглобин, г/л Количество очагов деструкции
по данным ЯМРТ/ПЭТ
<2,6 >100 Может бытьсолитарная плазмацитома или одиночный очаг деструкции
<2,6 >100 0 – 4
IIA или В 2,6 – 3,0 85 – 100 5 – 20
IIIA или В ≥3,0 <85 Более 20 или тяжелое диффузное поражение костей
Субклассификация:
А – сохранная функция почек (уровень креатинина <177 мкмоль/л);
В – нарушение функции почек (уровень креатинина ≥177 мкмоль/л)
 
Формы множественной миеломы в зависимости от активности заболевания [12-14]:

Форма множественной миеломы Критерии
«Тлеющая» (Асимптомная)
 
  • М-градиент в сыворотке более 30 г/л
Или     
  • Белок Бенс-Джонса ≥ 500 мг за 24ч
И/или
  • Клональные плазматические клетки в костном мозге 10-59%
И
  • Нет органной дисфункции, остеолитических очагов или симптомов (МРТ, ПЭТ-КТ, или низкодозное КТ всего тела).
«Активная» (Симптомная)
 
Клональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% или подтвержденная гистологически внутрикостная или экстрамедуллярная плазмоцитома
И
Один или более из следующих связанных с миеломой событий (мнемоническая аббревиатура CRAB):

  • Гиперкальциемия (hyperCalcemia) – повышение уровня сывороточного кальция более 2,75 ммоль/л (11 мг/дл);
  • Почечная недостаточность (Renal insufficiency) – повышение уровня креатинина более 177 мкмоль/л ИЛИ снижение СКФ менее 40 мл/мин;
  • Анемия (Anemia) – нормохромная, нормоцитарная анемия с уровнем гемоглобина менее 100 г/л или снижение гемоглобина ≥20 г/л;
  • Остеодеструкции (Bone lesions) – 1 или более остеолитических очагов по данным рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ
ИЛИ
один или более признаков опухолевой активности:

  • ≥60% плазматических клеток в костном мозге;
  • Соотношение количества в сыворотке СЛЦ ≥100 (вовлеченных kappa) или ≤0,01 (не вовлеченных lambda)
  • > 1 очаг поражения по данным ЯМРТ ( не менее 5 мм)
Критерии родственных заболеваний см. в пункте Диагностика

Диагностика


МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [15,16]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

  • Анемический синдром – жалобы на головокружение, потемнение в глазах, шум в ушах, чувство сердцебиения, одышка при ходьбе.
  • Оссалгический синдром –   боли в костях, снижение активности движений, слабость мышц, дисфункция тазовых органов, парезы и параплегии нижних конечностей.
  • Синдром повышенной вязкости крови –  кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в сетчатку глаз, похолодание конечностей, появление трофических язв.
  • Поражение почек – появление отеков, зуд кожных покровов, боли в поясничной области, общую слабость [15].
 
Физикальное обследование [16]:

  • признаки анемического синдрома (бледность кожных покровов; одышка; тахикардия);
  • синдром повышенной вязкости крови (кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушение периферического кровотока, трофические язвы);
  • геморрагический синдром – петехии, экхимозы по всему телу.
 
Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла):

Шкала ECOG-ВОЗ Балл
Нормальная активность 0
Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию 1
Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе 2
Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени 3
Не способен обслуживать себя, прикован к постели 4
 
 Лабораторные исследования:

  • ОАК: с лейкоцитарной формулой;
  • ОАМ;
  • Биохимический анализ крови: креатинин, мочевина, альбумин, электролиты, кальций, мочевая кислота, ЛДГ;
  • клиренс креатинина (проба Реберга);
  • определение β2-микроглобулина в сыворотке;
  • определение уровня Ig сыворотки крови, электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови с количественным определением уровня М-градиента;
  • электрофорез и иммунофиксация белков суточной мочи с количественным определением уровня моноклонального белка;
  • свободные легкие цепи сыворотки;
  • морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или трепанобиоптата, при отсутствии его поражения – морфологическое исследование биоптата опухолевой ткани;
  • гистологическое/иммуногистохимическое исследование;
  • ИФТ костного мозга CD138/CD38/CD45/CD19/CD56/CD28;
  • определение уровня МРБ.
 
Инструментальные исследования:

  • Рентгенография костей и/или низкодозовое КТ костей скелета;
  • Генетические исследования:
  • стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
  • FISH исследование костного мозга: del 17p13, t(4;14), t(14;16).
 
Показания для консультации узких специалистов:

  • врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
  • консультация гастроэнтеролога/гепатолога – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
  • консультация гинеколога – при беременности, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
  • консультация дерматовенеролога – при кожном синдроме;
  • консультация инфекциониста – при подозрении на вирусные инфекции;
  • консультация кардиолога – при неконтролируемой АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и проводимости;
  • консультация невропатолога – при остром нарушении мозгового кровообращения, менингите, энцефалите, нейролейкозе;
  • консультация нейрохирурга – при остром нарушении мозгового кровообращения, дислокационном синдроме;
  • консультация нефролога (эфферентолога) – при почечной недостаточности;      
  • консультация онколога – при подозрении на солидные опухоли;
  • консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
  • консультация офтальмолога – при нарушении зрения, воспалительных заболеваниях глаза и придатков;
  • консультация проктолога – при наличии анальной трещины, парапроктите;       
  • консультация психиатра – при психозах;
  • консультация психолога – при депрессиях, анорексии и т.п.;
  • консультация реаниматолога – для лечения тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
  • консультация ревматолога – при синдроме Свита;
  • консультация торакального хирурга – при экссудативном плеврите, пневмотораксе, зигомикозе легких;
  • консультация травматолога – при наличии патологических переломов;
  • консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
  • консультация уролога – при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы;
  • консультация фтизиатра – при подозрении на туберкулез;
  • консультация хирурга – при хирургических осложнениях (инфекционные, геморрагические);
  • консультация челюстно-лицевого хирурга – инфекционно-воспалительные заболевания зубочелюстной системы.

Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [20-24]:
Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
IgM моноклональная гаммапатия неопределенного значения (IgM MGUS) Повышенный уровень парапротеина, белок Бенс-Джонса в моче, плазматические клетки в костном мозге
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксация крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга.
 
  • Уровень парапротеина: IgМ в крови ≤30 г/л,
  • <10 % плазматических клеток в костном мозге;
  • Отсутствие костных поражений и других симптомов, связанных с болезнью, прежде всего анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности;
  • Отсутствие клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болезни отложения легких/тяжелых цепей иммуноглобулинов.
 
Не IgM моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) Повышенный уровень парапротеина, плазматические клетки в костном мозге.
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга.
 
  • Моноклональная секреция (не IgM типа) менее 30 г/л;
  • Клональные плазматические клетки < 10%;
  • Отсутствие органных изменений (CRAB критерии).
СЛЦ MGUS Повышенный уровень СЛЦ, белок Бенс-Джонса в моче, плазматические клетки в костном мозге
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Определение СЛЦ;
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга.
 
  • Аномальное соотношение СЛЦ (<0.26 или > 1.65);
  • Повышение уровня вовлеченной легкой цепи (повышение каппа СЛЦ при соотношении СЛЦ >1.65  и повышение ламбда СЛЦ при снижении <0.26);
  • Отсутствие экспрессии тяжелых цепей иммуноглобулинов по данным иммунофиксации;
  • Отсутствие CRAB симптомов и связанных с миеломой биологических признаков;
  • Клональные плазмациты в костном мозге менее 10%;
  • Моноколональный протеин в моче менее 500 мг/сут.
Солитарная плазмацитома Наличие плазматических клеток на биопсии поражения кости или мягких тканей
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга;
  • МРТ или КТ;
  • Биопсия поражения.
  • Проверенное на биопсии поражение кости или мягких тканей с подтверждением наличия клональных клеток.
  • Нормальный костный мозг (без признаков клональных плазматических клеток)
  • Обычная скелетная съемка и МРТ (или КТ) позвоночника и таза (за исключением первичного одиночного поражения)
  • Отсутствие CRAB симптомов
Солитарная плазмацитома с минимальным вовлечением костного мозга Наличие плазматических клеток на биопсии поражения кости или мягких тканей, плазматические клетки в костном мозге
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга;
  • МРТ или КТ;
  • Биопсия поражения.
  • Проверенное на биопсии поражение кости или мягких тканей с подтверждением наличия клональных клеток.
  • Клональные плазматические клетки в костном мозге (менее 10%).
  • Обычная скелетная съемка и МРТ (или КТ) позвоночника и таза (за исключением первичного одиночного поражения).
  • Отсутствие CRAB симптомов.
Макроглобулинемия Вальденстрема Повышенный уровень парапротеина, белок Бенс-Джонса в моче
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга.
  • Выявление моноклонального IgM в крови (независимо от уровня парапротеина);
  • Инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными клетками и плазматическими клетками (диффузная, интерстициальная или нодулярная).
Болезнь тяжелых цепей. Плазматические клетки в костном мозге
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга;
  • Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии с антисывороткой к соответствующим Н-цепям.
  • Моноклональный пик тяжелых цепей в сыворотке и моче.
  • Отсутствие М-градиента при электрофорезе белков сыворотки.
Первичный амилоидоз
 
В крови и моче моноклональный белок, в том числе и Бенс-Джонса. Плазматические клетки в костном мозге
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга;
  • Биопсия органов или ткани.
  • Гистологическое исследование биоптатов ткани после окраски Конго красным (фибриллярная структура белковых отложений).
  • Плазматические клетки в костном мозге менее 10%.
POEMS Моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина, белок Бенс-Джонса
  • Иммунохимическое исследование (электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови с количественным определением уровня М-градиента);
  • Определение уровня Ig сыворотки крови;
  • Цитологическое исследование костного мозга;
  • Определение уровня VEGF;
  • Рентгенография костей и/или низкодозовое КТ костей скелета, ПЭТ-КТ;
  • УЗИ ОБП и почек;
  • УЗИ лимфатических узлов;
  • Электромиографическое исследование;
  • УЗИ плевральных полостей
  • УЗИ щитовидной железы;
  • Осмотр глазного дна;
  • Определение уровня: тестостерона, эстрадиола, гликолизированного гемоглобина, пролактин, кортизол, ТТГ, Т3, Т4, АКТГ, фолликулостимулирующий гормон).
  • Большие критерии: полинейропатия; моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина (практически всегда λ-типа); склеротические изменения костной ткани или болезнь Кастлемана; повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
  • Малые критерии: органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфаденопатия); генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот или асцит); эндокринопатия; кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация, плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярная гемангиома кожи, лейконихия); отек диска зрительного нерва; тромбоцитоз/полицитемия.
  • Другие симптомы: утолщение дистальных фаланг пальцев рук, снижение массы тела, легочная гипертензия/ рестриктивные заболевания легких, тромботические нарушения, диарея, снижение уровня витамина В12.
Плазмоклеточный лейкоз Моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга
  • ОАК с лейкоцитарной формулой;
  • Иммунохимическое исследование (иммунофиксаиця крови, мочи);
  • Иммуноглобулины;
  • Цитологическое исследование костного мозга.
  • Наличие циркулирующих плазматических клеток в периферической крови (≥ 20% и ≥ 2 × 10 9/L).
 
Дополнительные исследования
  • ПЭТ-КТ
  • Биопсия остеолитического очага с целью диагностики костной и внекостной плазмацитомы
  • HLA-типирование
  • ЭКГ, ЭХО-КГ
  • УЗИ ОБП, почек
 

Лечение (амбулатория)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [21,26]

I этап: для первичных пациентов – выявление заболевания, госпитализация в профильное отделение.

II этап: для пациентов с установленным диагнозом поддерживающая химиотерапия может проводиться в амбулаторных условиях, контроль показателей общего анализа крови (лейкоформула + тромбоциты), иммунохимического исследования каждые 3 месяца в течение 2-х лет.
 
Немедикаментозное лечение:

  • Режим: общеохранительный;
  • Диета: стол №15 (общая);
  • При почечной недостаточности используется диета №7.
 
Медикаментозное лечение

Основные схемы химиотерапии
Бортезомиб+Доксорубицин+Дексаметазон (PAD)*курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Доксорубицин Доксорубицин 9 мг/м2 в виде постоянной инфузии или ежедневно болюсно, дни 1-4
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг в/в кап. или внутрь, 1 цикл – дни 1-4 и 8-11, далее – дни 1-4
* Для проведения продленной инфузии доксорубицина необходима установка центрального венозного катетера
 
Бортезомиб+Дексаметазон (Vel/Dex или VD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.
1-4 курсы

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Дексаметазон Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

5-8 курсы
Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Дексаметазон Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5
 
Бортезомиб+Ревлимид+Дексаметащон (VRD). Курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 6 дней

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15
Доксорубицин Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1-14
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15
 
Циклофосфамид+Бортезомиб+Дексаметазон (CyBorD или VCD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 6 дней.

Циклофосфамид 300 мг/м2внутривенно в 1, 8, 15  дни
Бортезомиб (PS-341) 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15  дни
Дексаметазон 40 мг перорально или внутривенно в дни 1,8,15
 
Бортезомиб+Мелфалан+Преднизолон (VMP). Лечение возобновляется на 35 день

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22
Мелфалан Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, дни 1-4
Преднизолон Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, дни 1-4
 
Мелфалан+Преднизолон+Талидомид (MPТ). Лечение возобновляется на 43 день

Талидомид Талидомид 100-200мг внутрь 1-28 дни.
Мелфалан Мелфалан 0,25 мг/кг (лицам старше 75 лет  использовать 0,2мг/кг) внутрь, дни 1-4
Преднизолон Преднизолон 2мг/кг внутрь, дни 1-4
 
Талидомид+ Дексаметазон(Thal+Dex) курс повторяется каждые 28 дней. Перерыв между курсами 7 дней.

Талидомид 200 мг внутрь каждый день курса. Стартовая доза 50мг в день, увеличена до 100 мг в день на 15 день курса и до 200мг в день с 1 дня второго курса.
Дексаметазон 20-40 мг внутрь (или внутривенно) в 1-4, 9-12, 17-20 дни курса
 
Бортезомиб+Талидомид+ Дексаметазон(VTD) курс повторяется каждые 28 дней.

Талидомид Талидомид 100-200мг внутрь 1-21 дни
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг в 1, 8, 15, 22 дни
Бортезомиб Бортезомиб 1,3мг/м2 п/к или в/в 1,8,15,22 дни
 
Леналидомид +Дексаметазон (RD) курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид 25 мг внутрь 1раз в день, с 1 по 21 день
Дексаметазон (высокие дозы) 40 мг 1 раз в день в 1–4; 9-12; 7-20   дни первых 4–х курсов, при последующих курсах с 1 по 4 день
 
Леналидомид +Дексаметазон (Rd) курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид 25 мг в день с 1 по 21 день
Дексаметазон (низкие дозы) 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни
 
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Фармакотерапевтическая
группа
МНН ЛС Способ применения Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
 
Дексаметазон Внутривенное введение Внутрь А
Преднизолон Внутривенное введение
Внутрь
А
Талидомид Внутрь В
Леналидомид Внутрь А
Помалидомид Внутрь В
Иксазомиб Внутрь А
 
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):
Фармакотерапевтическая
группа
МНН ЛС Способ применения Уровень доказательности
 Цитотоксические и адъювантные лекарственные средства Филграстим 5мг/кг/сут подкожное введение А
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов Аллопуринол 300мг/м2 Внутрь -
Пиперациллин тазобактам 4,5г каждые 6ч Внутривенное введение А
Клодроновая кислота Внутривенное введение
Внутрь
А
Золедроновая кислота Внутривенное введение А
Памидроновая кислота Внутривенное введение А
Антибактериальные средства Офлоксацин 200мг 1р/сут Внутривенное введение -
Амикацин 1500-2000 мг/сут каждые 24 часа Внутривенное введение -
Ванкомицин 1 г нагрузочная доза, 2 г каждые 24 часа Внутривенное введение -
Гентамицин 7 мг/кг/сут каждые 24 часа
Внутривенное введение
-
Метронидазол 0,5% 100мл Внутривенное введение
250 мг в таб внутрь
-
Имипенем Внутривенное введение -
Колистиметат натрия 9 МU нагрузочная доза, 4,5 MU каждые 12 часов
Внутривенное введение
-
Меропенем 1-2 г каждые 6-8 часов Внутривенное введение -
Линезолид 600 мг каждые 12 часов Внутривенное введение -
Левофлоксацин 500 мг/100 мл, Внутривенное введение
500мг Внутрь
-
Цефтазидим 6 г каждые 24 часа Внутривенное введение -
Цефепим 2 г каждые 8 часов Внутривенное введение -
Ципрофлоксацин 200 мг/100 мл 2р/сут Внутривенное введение
500мг 2р/сут Внутрь
-
Эртапенем 1 г каждые 12 часов Внутривенное введение -
Сульфаметоксазол
/триметоприм
10 мг/кг/сут каждые 6 часов
Внутривенное введение
Внутрь
-
Амфотерицин В 0,5—0,7 мг/кг 1р/сут Внутривенное введение -
Противогрибковые лекарственные средства Вориконазол Внутривенное введение
200мг 2р/сут Внутрь
-
Итраконазол 200мг 2р/сут Внутрь -
Каспофунгин 50мг/сут Внутривенное введение -
Микофунгин Внутривенное введение -
Флуконазол 400мг 1р/сут Внутривенное введение
Внутрь
-
Анидулафунгин 200мг в 1 день, далее 100мг/сут Внутривенное введение -
Позаконазол 400 мг 2 раза в сутки 3 дня, 400 мг 1 раз в день Внутрь -
Ацикловир 400мг 2р/сут Внутривенное введение
Внутрь
-
Противовирусные лекарственные средства Ганцикловир 500мг
Внутривенное введение
-
Гепарин 5000 МЕ/мл, 5 мл Внутривенное
Подкожное
введение
-
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови Аминокапроновая кислота 5% 100 мл Внутривенное введение -
Губка гемостатическая Местно размер 7*5*1, 8*3 -
Надропарин 0,3мл Подкожное введение -
Эноксапарин 20-40мг 1р/сут Подкожное введение -
Антиингибиторный коагулянтный комплекс 500 МЕ
Внутривенное введение
-
Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин 2% 2мл
Местное применение
-
Другие лекарственные средства Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] 50 мг/мл- 50 мл
Внутривенное введение
-
Омепразол 40мг внутривенное введение
20мг 2р/сут внутрь
-
Фамотидин 20мг  1-2р/сут
Внутривенное введение
-
Амброксол 30 мг 2-3р/сут  Внутрь -
Амлодипин
 
5мг 1р/сут Внутрь -
Каптоприл
 
25-50мг 2р/сут
Внутрь
-
Лизиноприл
 
5мг 1 р/сут внутрь -
Лактулоза
 
15-45мл внутрь -
Спиронолактон
 
100-200мг внутрь -
Повидон – йод 6-10 раз в день полоскание полости рта в разведении 1:10
Наружное применение
-
Тобрамицин
 
0,3% 5мл глазные капли -
Торасемид
 
10мг 5-20мг/сут внутрь -
Фолиевая кислота
 
5мг/сут внутрь -
Фуросемид
 
20-40мг/сут Внутривенное введение
Внутрь
-
Хлоргексидин 6-10 раз в день полоскание полости рта
Наружное применение
-
 
Хирургическое вмешательство: нет.
 
Дальнейшее ведение:
После завершения лечения согласно протоколу, пациенты в течение 2 лет получают поддерживающую терапию. Контрольное обследование проводится каждые 3 месяца (иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, ОАК).  При условии сохранения ремиссии заболевания, после окончания поддерживающей терапии, пациенты находятся на «Д» учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.
 
Индикаторы эффективности лечения:
Критериальная оценка ответа на терапию при множественной миеломе является важнейшим элементом планирования лечения, особенно на его начальных этапах. Наиболее приемлемыми являются критерии ответа, разработанные Международной рабочей группой по множественной миеломе (IMWG).
 
Критерии ответа на лечение Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) [21]:

Стандартные критерия ответа IMWG
Строгий полный ответ (сПО) сПО определяется как указано ниже плюс нормальное соотношение свободных легких цепей и отсутствие клональных клеток в костном мозге, определенное иммуногистохимическим методом или проточной цитометрией.
Полный объективный ответ (ПОО) Отрицательные результаты иммунофиксации в крови и моче
Исчезновение плазмацитом в мягких тканях, а также ≤5% плазматических клеток в костном мозге
Очень хороший частичный объективный ответ
(ОХЧО)
Выявление М-белка в сыворотке или моче методом иммунофиксации, но не методом электрофореза, или снижение М-белка в сыворотке на 90% и более плюс уровень М-белка в моче менее 100 мг за 24 часа
Частичный объективный ответ (ЧОО) ≥50%-ное снижение М-белка в сыворотке и уменьшение суточной экскреции М-белка на ≥90% или до менее 200 мг за 24 часа.
Если М-белок в сыворотке и моче не определяется, то вместо критерия по М-белку требуется снижение разницы между концентрациями вовлеченных и невовлеченных СЛЦ на ≥50%.
Если М-белок в сыворотке и моче не определяется, и легкие цепи в сыворотке также не определяются, то вместо М-белка требуется уменьшение числа плазматических клеток на ≥50%, при условии, что исходный процент плазматических клеток в костном мозге был ≥ 30%.
Помимо выше указанных критериев, если исходно имелись плазмацитомы мягких тканей, то необходимо уменьшение их размера на ≥50%
Минимальный ответ
(используемый для Р/Р)
≥25%, но ≤ 49% снижение М-белка в сыворотке и уменьшение суточной экскреции М-белка на 50-89%.
Помимо выше указанных критериев, если если исходно имелись плазмацитомы мягких тканей, то необходимо уменьшение их размера на 25-49%.
Стабилизация заболевания Если отсутствуют критерии ПОО, ОХЧО, ЧОО или прогрессирования заболевания
 
Единые критерии прогрессирования и рецидива заболевания Международной рабочей группы по миеломе(IMWG) [21]:

Субкатегория рецидива Критерии рецидива
Прогрессирование заболевания 
 
Наличие одного и более из следующих признаков:
 
Увеличение на 25% от минимального подтвержденного ответа по одному или нескольким критериям:
-М-белка в сыворотке и/или (абсолютное повышение должно быть ≥5 г/л);
- М-белка увеличение ≥10 г/л, если самый низкий уровень М-компонента составлял ≥50 г/л;
- М-белка в моче и/или (абсолютное возрастание должно быть ≥200 мг/24 часа).
 - у пациентов без измеряемых концентраций М-белка в сыворотке и моче: разница между уровнями вовлеченными и невовлеченными СЛЦ (абсолютное повышение  должно быть >10 мг/дл);
- у пациентов без измеряемых концентраций М-белка в сыворотке и моче, и без измеряемого уровня вовлеченных СЛЦ, процент плазматических клеток независимо от исходного (абсолютное повышение  должно быть >10%);
-  Появление новых костных очагов, ≥ 50% увеличение  мягкотканых плазмацитом > 1 очага,   или 50% увеличение в наибольшем диаметре существующего очага , > 1 см в наименьшем диаметре или  ≥50% увеличение самого длинного диаметра предыдущего поражения > 1 см по короткой оси
-≥ 50% повышение циркулирующих плазматических клеток (минимум 200 клеток в μl, если это единственный измеряемый симптом).
Клинический рецидив  Клинический рецидив требуется один или более критериев
-  Непосредственные индикаторы распространения болезни и/или терминальной органной недостаточности (признаки CRAB)
-Развитие новых мягкотканых плазмацитом или костных очагов (остеопорозные переломы не составляют прогрессирование)
-Увеличение размера существующих плазмацитом или костных очагов на 50% (≥ 1 см) 
- Гиперкальциемия (>11 мг/дл)
- Снижение гемоглобина ≥ 20 г/л
- повышение креатина до 2 мг/дл или более
- гипервязкость, связанная с сывороточным парапротеином
Клинический рецидив после полного ответа Любой один или более из следующих признаков:
- Повторное появление М-белка в сыворотке или моче, определенного методом иммунофиксации или электрофореза
- Появление ≥ 5% плазматических клеток в костном мозге
- Появление любого другого признака прогрессирования (например, новых плазмацитом, литических костных очагов или гиперкальциемии
 
Рецидив после МОБ (MRD)-негативного ответа  Наличие одного из следующих признаков:
- потеря МОБ-негативного статуса (клональные плазматические клетки на NGF (next generation flow) и NGS (next generation sequencing) .
- Повторное появление М-белка в сыворотке или моче, определенного методом иммунофиксации или электрофореза
- Появление ≥ 5% плазматических клеток в костном мозге
- Появление любого другого признака прогрессирования (например, новых плазмацитом, литических костных очагов или гиперкальциемии)
 
По ответу на терапию
Первично-рефрактерная отсутствие ответа (в т.ч. стабилизации) в процессе лечения при отсутствии клинических признаков прогрессии
Рефрактерная отсутствие даже минимального ответа (стабилизации)  в процессе лечения (инициальной терапии или терапии спасения) или прогрессия в течение 60 дней от завершения лечения
Рецидивирующая ранее леченная ММ, прогрессирующая и требующая начала терапии спасения
Рефрактерная/рецидивирующая Отсутствие даже минимального ответа в процессе лечения (NB! терапии спасения) или прогрессия в течение 60 дней от завершения лечения у пациентов, которые имели минимальный ответ или лучше
Double рефрактерная ММ Заболевание, рефрактерное к претеосомным ингибиторам и иммуномодуляторам
 
Критерии улучшения структуры и функции органов при лечении AL-амилоидоза [25]

Орган Ответ Прогрессия
Сердце Уменьшение толщины межжелудочковой перегородки на 2 мм, увеличение фракции выброса на 20%, снижение на 2 функциональных класса проявлений сердечной недостаточности по NYHA в отсутствии увеличения дозы диуретиков, толщины МЖП и/или уменьшение (≥ 30% и ≥ 300 нг/л) NT-proBNP у пациентов с расчетной СКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 Прогрессирование NT-proBNP (увеличение> 30% и> 300 нг /л) или прогрессирование фракции выброса (уменьшение ≥10%)
Почки Снижение на 50% (по крайней мере, на 0,5 г/сут) суточной протеинурии (до лечения протеинурия должна быть >
0,5 г/сут) в отсутствие снижения СКФ ≥ 25% или увеличения креатинина сыворотки ≥ 0,5 мг/дл
≥ 25% снижение СКФ
Печень Уменьшение концентрации щелочной фосфатазы на 50%, уменьшение размера печени при ультразвуковом исследовании на 2 см Увеличение на 50% щелочной фосфатазы
Периферическая нервная система Улучшение скорости проведения возбуждения по данным электромиографии Прогрессия нейропатии по данным электромиографии или скорости нервной проводимости
 
Обновленные критерии гематологической ремиссии

Гематологическая ремиссии Критерии
Полный ответ (ПО) Отсутствие М-градиента при иммунофиксации в сыворотке и моче, нор-
мальная концентрация свободных легких цепей и отношение κ:λ
Очень хорошая частичный ответ (ОХЧО) dFLC < 40 мг/л
Частичный ответ (ЧО) Снижение dFLC ≥ 50%
Нет ответа (НО) Ниже чем частичный ответ
Прогрессия Из ПО- любой обнаруживаемый моноклональный белок или ненормальное соотношение свободных легких цепей (легкая цепь должна удваиваться). От ЧО - увеличение на 50% сывороточного белка М до> 0,5 г / дл или на 50% увеличение белка М в моче до> 200 мг / день ( видимый пик должен присутствовать)
Увеличение содержания легкой цепи без сыворотки от 50% до> 100 мг / л
 
Критерии ответа на терапию POEMS синдрома (Dispenzieri A., 2017) [26]:

Параметр Учитываемые значения Полный ответ Улучшение Прогрессия (1 параметр и более)
Уровень VEGF в плазме 2 нормы Норма Уменьшение на 50% от исходного Повышение на 50% от минимального уровня
М градиент 0,5 г/дл (для ОХЧО); 1 г/дл (для ЧО) Отрицательная иммунофиксация сыворотки крови и мочи Снижение на 50% Рост на 25% от исходного при уровня более 0,5 г/дл
ПЭТ/КТ По крайней мере один очаг с гиперфиксацией РФП Нет накопления РФП 50% снижение суммы SUVmax 30% рост суммы SUVmax от наименьшего уровня при этом должен быть по крайней мере 4 SUVmax или появление новых очагов
mNIS+7 POEMS У всех пациентов - Снижение на 15% от исходного, по крайней мере на 10 баллов Повышение на 15% от исходного, по крайней мере на 10 баллов
Асцит, плевральный выпот, отеки Имеются Отсутствуют Улучшение на 1 балл по шкале СTCAE от исходного Ухудшение на 1 балл по шкале CTCAE от исходного
Систолическое давление в правом желудочке по данным ЭхоКГ ≥ 40 мм.рт.ст. - <40 мм.рт.ст.  
Отек диска зрительного нерва Имеется - Отсутствует Ухудшение на 1 балл по шкале CTCAE
DLCO <70% ожидаемого ≥70% ожидаемого - Ухудшение на 1 балл по шкале CTCAE

Лечение (стационар)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [27, 29, 30-33, 35-56]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:



Немедикаментозное лечение:
  • Режим: общеохранительный;
  • Диета: стол №15 (общая);
  • При почечной недостаточности используется диета №7.

Лучевая терапия [56]:
  • Лучевая терапия у пациентов с множественной миеломой показана при компрессии мягкоткаными образованиями спинного или головного мозга, черепно-мозговых или спино-мозговых нервов при наличии симптомов и неэффективности химиотерапии;
  • Лучевая терапия не должна рутинно использоваться у первичных пациентов с множественной миеломой, поскольку может приводить к снижению клеточности костного мозга и снижать вероятность забора достаточного для аутологичной трансплатнации количества гемопоэтических стволовых клеток;
Рекомендации NCCN, принципы лучевой терапии:
  • Одиночные костные и внекостные очаги- ЛТ (40-50Гр).
 
Медикаментозное лечение [39-40, 43-50]

Таблица. Схемы химиотерапии, используемые для лечения ММ:

Линии терапии Предпочтительные режимы Другие режимы
Первая линия терапии для пациентов, являющихся кандидатами на ТКМ (оценка ответа после 2 курсов ХТ) Бортезомиб/Циклофосфан/Дексаметазон (CyBorD или VCD) (УД – А)
Бортезомиб/Леналидомид /Дексаметазон (RVD) (УД – В)
Бортезомиб/Доксорубицин/Дексаметазон (PAD) (УД – А)
 
Карфилзомиб/леналидомид/дексаметазон (KRD) (УД – А)
Иксазомиб/леналидомид/дексаметазон (IRD)
Бортезомиб/Дексаметазон (Vel/Dex или VD) (УД – А)
Бортезомиб/Талидомид/Дексаметазон (VTD)
Циклофосфамид/леналидомид/дексаметазон (RCD)
Леналидомид/дексаметазон (RD) (УД – А)
Дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид/бортезомиб (VTD-PACE) (УД – В)
Первая линия терапии для пациентов, НЕ являющихся кандидатами на ТКМ (оценка ответа после 2 курсов ХТ) Бортезомиб/Циклофосфан/Дексаметазон (CyBorD или VCD) (УД – А)
Леналидомид/низкие дозы дексаметазон (Rd) (УД – А)
Бортезомиб/Леналидомид/Дексаметазон (RVD) (УД – В)
 
 
Карфилзомиб/леналидомид/дексаметазон (KRD) (УД – А)
Карфилзомиб/циклофосфамид/дексаметазон (KСD)
Иксазомиб/леналидомид/дексаметазон (IRD)
Бортезомиб/Дексаметазон (Vel/Dex или VD) (УД – А)
Циклофосфамид/леналидомид/дексаметазон (RCD)
Поддерживающая терапия Бортезомиб (Bor) (УД – А)
Леналидомид (R) (УД – А)
Талидомид (Thal)
Бортезомиб (Bor) (УД – А)
Леналидомид (R) (УД – А)
Талидомид (Thal)
Терапия рецидивирующей/ рефрактерной миеломы Бортезомиб/леналидомид/дексаметазон (УД – В)
Иксазомиб/леналидомид/дексаметазон
Даратумумаб/бортезомиб/дексаметазон
Даратумумаб/леналидомид/дексаметазон Карфилзомиб/дексаметазон
Карфилзомиб/леналидомид/дексаметазон
Элотузумаб/леналидомид/дексаметазон
 
 
 
Бендамустин/бортезомиб/дексаметазон (УД – В)
Бендамустин/леналидомид/дексаметазон
Бортезомиб/доксорубицин липосомальный/дексаметазон
Бортезомиб/Циклофосфан/Дексаметазон
Карфилзомиб/Циклофосфамид/Дексаметазон
Циклофосфамид/леналидомид/дексаметазон
Бортезомиб/дексаметазон
Даратумумаб
Даратумумаб/помалидомид/дексаметазон
Элотузумаб/бортезомиб/дексаметазон
Элотузумаб/помалидомид/дексаметазон
Иксазомиб/дексаметазон
Леналидомид/дексаметазон
Панобиностат/бортезомиб/дексаметазон
Панобиностат/карфилзомиб
Панобиностат/леналидомид/дексаметазон
Помалидомид/циклофосфамид/дексаметазон
Помалидомид/дексаметазон
Помалидомид/бортезомиб/дексаметазон
Помалидомид/карфилзомиб/дексаметазон
Бендамустин
Дексаметазон/циклофосфамид/этопозид/цисплатин/
Дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид/± бортезомиб
Высокие дозы циклофосфамида
Дексаметазон/цитарабин/цисплатин
 
Индукционная терапия. Показанием для начала является установление диагноза активной миеломы.
 
Таблица. Выбор препаратов для лечения ММ у пациентов с коморбидностью:

Условие Рекомендации по выбору терапии
Почечная недостаточность Предпочтительны бортезомиб содержащие режимы
Необходима коррекция дозы в случае использования леналидомида
Полинейропатия Избегать или редуцировать дозу бортезомиба
Нарушения сердечного ритма С осторожностью талидомид и высокие дозы дексаметазона, антрациклины
Диабет С осторожностью высокие дозы кортикостероидов
Психиатрические заболевания, нарушения поведения С осторожностью высокие дозы кортикостероидов
Поражение костного мозга с костномозговой недостаточностью С осторожностью миелотоксические препараты, возможно использование монотерапии дексаметазоном
Иммунодефицит С осторожностью миелотоксические и иммуносупрессивные препараты
Плохая комплаентность или когнитивные нарушения Решение о терапии в условиях круглосуточного стационара
 
Аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При условии достижения ответа не хуже, чем ОХЧО в соответствии с критериями IMWG (A). При достижении ЧО, проводится на усмотрение трансплантационного центра.
АутоТГСК включает следующие этапы:

  • Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови. Наиболее часто используемым режимом является сочетание химиотерапевтических препаратов (циклофосфамида в дозе 2-4 г/м2, этопозида и др.) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 5 мкг/кг/сут. В некоторых случаях Г-КСФ применяется в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (в дозе 10 мкг/кг/сут). [30-31]. Интервал от мобилизации до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 4 недель.
  • Высокие дозы мелфалана с последующей аутоТГСК. Мелфалан 200 мг/м2 внутривенно является стандартным режимом перед аутоТГСК. Предпочтительным источником являются гемопоэтических стволовые клетки периферической крови, а не костный мозг [32].
При выраженном нарушении функции почек (СКФ <30 мл/мин), не требующем проведения гемодиализа, целесообразно снижать дозу мелфалана до 140 мг/м2.
 
Тандемная трансплантация [33]. Тандемная аутоТГСК может рассматриваться для пациентов, не достигших ПО после первой аутоТГСК, при достаточном количестве ГСК.
 
Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Аллогенная трансплантация ГСК, обычно после аутотрансплантации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности у пациентов моложе 55 лет в качестве «front-line-терапии» изучается в клинических исследованиях. Может использоваться как терапия «рецидивирующих/рефрактерных форм» [34].
 
Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия направлена на подавление пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и выполняется с целью предупреждения рецидива заболевания. После аутоТГСК поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90-100 дней. Предварительно проводится обследование больного для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания.
 В медицинских организациях, где есть возможность проводить иммунофенотипирование или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных, достигших полной ремиссии. Возможно, именно результаты МОБ повлияют на тактику посттрансплантационной терапии.
 
Талидомид назначался в широком диапазоне доз – от 50 до 400 мг. В сочетании с Памидронатом может увеличивать общую и бессобытийную выживаемость.  
В качестве терапевтических препаратов рассматриваются бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 недели в течение 2-х лет или до прогрессии и леналидомид в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии. Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей ВБП, ВДП и ОВ.
Терапия бортезомибом целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции, однако длительное применение препарата после аутоТГСК (в течение 2-х лет) потребует редукции дозы препарата у трети пациентов.
Поддерживающая терапия леналидомидом составляет 2 года.
 
Лечение больных с впервые диагностированной ММ, не кандидатов на высокодозную химиотерапию с последующей аутоТГСК.
У пациентов, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации ГСК в качестве начальной терапии могут быть использованы те же протоколы химиотерапии, что и у других пациентов. Курсы, включающие Бортезомиб и высокие дозы Дексаметазона, в особенности рекомендуются пациентам, имеющим прогрессирующее ухудшение почечной функции и плазмацитомы, сопровождающиеся компрессионным синдром. У пациентов, не являющимся кандидатами на аутологичную трансплантацию ГСК, в отличие от кандидатов, можно использовать мелфалан, бендамустин и леналидомид – содержащие курсы в первой линии терапии [35-37]. У пациентов старше 65 лет, особенно с отягощенным кардиальным анамнезом, вместо Дексаметазона целесообразно использовать курсы химиотерапии с менее токсичным Преднизолоном.
 
Лечение последующих рецидивов ММ. 
Эффективной программой лечения рецидивов и рефрактерной ММ является комбинированная терапия ИМД (леналидомид, талидомид) и дексаметазоном [38].
Перед началом терапии леналидомидом необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата.
 
Рекомендации по коррекции дозы леналидомида в зависимости от клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК), мл\мин Доза леналидомида
≥50 25 мг 1 раз в день
30 ≤ КК <50 10 мг 1 раз в день
КК <30 15 мг через день
КК <15 (требуется гемодиализ) 5 мг 1 раз в день (в дни гемодиализа после процедуры гемодиализа)
 
Основные схемы химиотерапии

Бортезомиб+Доксорубицин+Дексаметазон (PAD)*курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Доксорубицин Доксорубицин 9 мг/м2 в виде постоянной инфузии или ежедневно болюсно, дни 1-4
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг в/в кап. или внутрь, 1 цикл – дни 1-4 и 8-11, далее – дни 1-4
* Для проведения продленной инфузии доксорубицина необходима установка центрального венозного катетера
 
Бортезомиб+Дексаметазон (Vel/Dex или VD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.
1-4 курсы

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Дексаметазон Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
 5-8 курсы
Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Дексаметазон Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5
 
Бортезомиб+Ревлимид+Дексаметащон (VRD). Курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 6 дней

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15
Доксорубицин Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1-14
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15
 
Циклофосфамид+Бортезомиб+Дексаметазон (CyBorD или VCD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 6 дней.

Циклофосфамид 300 мг/м2внутривенно в 1, 8, 15  дни
Бортезомиб (PS-341) 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15  дни
Дексаметазон 40 мг перорально или внутривенно в дни 1,8,15
 
Бортезомиб+Мелфалан+Преднизолон (VMP). Лечение возобновляется на 35 день

Бортезомиб (PS-341) Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22
Мелфалан Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, дни 1-4
Преднизолон Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, дни 1-4
 
Мелфалан+Преднизолон+Талидомид (MPТ). Лечение возобновляется на 43 день

Талидомид Талидомид 100-200мг внутрь 1-28 дни.
Мелфалан Мелфалан 0,25 мг/кг (лицам старше 75 лет  использовать 0,2мг/кг) внутрь, дни 1-4
Преднизолон Преднизолон 2мг/кг внутрь, дни 1-4
 
Талидомид+ Дексаметазон(Thal+Dex) курс повторяется каждые 28 дней. Перерыв между курсами 7 дней.

Талидомид 200 мг внутрь каждый день курса. Стартовая доза 50мг в день, увеличена до 100 мг в день на 15 день курса и до 200мг в день с 1 дня второго курса.
Дексаметазон 20-40 мг внутрь (или внутривенно) в 1-4, 9-12, 17-20 дни курса
 
Бортезомиб+Талидомид+ Дексаметазон(VTD) курс повторяется каждые 28 дней.

Талидомид Талидомид 100-200мг внутрь 1-21 дни
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг в 1, 8, 15, 22 дни
Бортезомиб Бортезомиб 1,3мг/м2 п/к или в/в 1,8,15,22 дни
 
Леналидомид +Дексаметазон (RD) курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид 25 мг внутрь 1раз в день, с 1 по 21 день
Дексаметазон (высокие дозы) 40 мг 1 раз в день в 1–4; 9-12; 7-20   дни первых 4–х курсов, при последующих курсах с 1 по 4 день
 
Леналидомид +Дексаметазон (Rd) курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид 25 мг в день с 1 по 21 день
Дексаметазон (низкие дозы) 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни
 
Дексаметазон+Цитарабин+Цисплатин (DHAP) курс повторяется каждые 21дней.  Максимально 3 курса.

Дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно в 1-4 дни курса
Цитарабин 2000мг/м2 в/в инфузия в течение 2-3 часов каждые 12 часов во 2 день курса
Цисплатин 100 мг/м2 в/в в течение 24 часов в 1 день курса
 
Бендамустин (Bendamustine) курс повторяется каждые 21 дней. Максимально 8 курсов.

Бендамустин 60 мг/м2 в/вв течение 2 часов в 1+2 дни курса. Суммарная доза курса 120мг/м2
 
Бендамустин + Преднизолон + Бортезомиб ± Талидомид (BPB) курс повторяется каждые 28дней.

Бендамустин 60 мг/м2 в/вв течение 2 часов в 1 и 2 дни курса. Суммарная доза курса 120мг/м2
Преднизолон 100мг внутрь в 1, 2, 4, 8 и 11 дни
Бортезомиб 1,3мг/м2в/вболюснов 1, 4, 8 и 11 дни
Талидомид 200 мг внутрь каждый день курса. Стартовая доза 50мг в день, увеличена до 100 мг в день на 15 день курса и до 200мг в день с 1 дня второго курса
 
Бендамустин+Леналидомид+Дексаметазон (BRD). Лечение возобновляется на 29 день

Бендамустин Бендамустин 75 мг/м2 в/в, дни 1, 2
Леналидомид Леналидомид 10 мг внутрь, дни 1-21
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь или в/в, дни 1, 8, 15, 22
 
Бендамустин+Бортезомиб+Дексаметазон (BBD). Лечение возобновляется на 29 день

Бендамустин Бендамустин 70 мг/м2 в/в, дни 1, 4
Бортезомиб Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11
Дексаметазон Дексаметазон 20 мг внутрь в дни 1, 4, 8, 11
 
Дексаметазон + Талидомид + Цисплатин + Доксорубицин + Циклофосфамид +Этопозид(DT-PACE)
Курс повторяется каждые 28 дней, если абсолютное количество нейтрофилов более чем 1000/мкл и тромбоцитов более100000/мкл.

Дексаметазон 40 мг внутрь ежедневно в течение 1-4 день
Талидомид 400 мг внутрь на ночь
Цисплатин* 10 мг/м2/сут (общая доза за цикл 40 мг/м2) в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии
Циклофосфамид*  400 мг/м2/сут в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии (общая доза за цикл 1600 мг/м2).
Этопозид* 40 мг/м2/сут в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии (общая доза за цикл 160мг/м2)
Доксорубицин 10 мг/м2/ сут в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии (общая доза за цикл 40 мг/м2)
* Цисплатин, Циклофосфамид и Этопозид могут смешиваться в одном флаконе физиологического раствора хлорида натрия объемом не менее 1 литра и вводится через один ход центрального венозного катетера.
 
Tal-Dex ± Циклофосфамид

Талидомид 100 или 200 мг внутрь ежедневно
Дексаметазон 160 мг/месяц (40 мг в/в 1-4 дни курса)
Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в в течение 1 часа в 1 день курса или 50-100мг/день внутрь ежедневно. Доза снижается до 50 мг/сут при снижении нейтрофилов менее 1 тыс/мкл и тромбоцитов менее 30 тыс/мкл. При лейкопении менее 0,5тыс/мкл терапия циклофосфаном временно прекращается.
 
Бортезомиб+Дексаметазон+Цисплатин+Доксорубицин+Циклофосфамид+Этопозид (VD-PACE). Лечение возобновляется при полном восстановлении показателей крови на 29-36 дни

Ботезомиб Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в струйно, дни 1, 4, 8, 11
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг в/в или внутрь, дни 4–7
Цисплатин Цисплатин 10 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 4-7
Доксорубицин Доксорубицин 10 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 4-7
Циклофосфамид Циклофосфамид 400 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 4-7
Этопозид Этопозид 40 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 4-7
Г-КСФ при снижении числа лейкоцитов менее 1 х109/л до восстановления уровня нейтрофилов

Дексаметазон+Циклофосфамид+Этопозид+Цисплатин (DCEP). Лечение возобновляется на 29 день или откладывается на 5-10 дней по клиническим показаниям.

Дексаметазон Дексаметазон 40 мг в/в, дни 1-4
Циклофосфамид Циклофосфамид 400 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4
Этопозид Этопозид 40 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4
Цисплатин Цисплатин 15 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4 (доза снижается при почечной недостаточности)
G-CSF G-CSF с 5 дня до восстановления уровня нейтрофилов
 
Даратумумаб (монотерапия):

Даратумумаб Даратумумаб 16 мг/кг в/в 1 раз в неделю в 1- 8 недели, 1 раз в 2 недели в 9 - 24 недели, 1 раз в 4 недели с 25 недели  далее до прогрессирования или до развития непереносимости
 
Бортезомиб+ Дексаметазон+Даратумумаб (DVd) :

Даратумумаб Даратумумаб 16 мг/кг в/в 1 раз в неделю (1- 3 циклы), 1 раз в 3 недели  (циклы 4-8), 1 раз в 4 недели (циклы 9+). Циклы 1-8 повторяются каждые 21 день, циклы 9+ каждые 28 дней.
Бортезомиб Бортезомиб 1,3мг/м2 п/к или в/в, дни 1,4,8,11 (циклы 1-8).
Дексаметазон Дексаметазон 20мг внутрь или в/в,  дни 1,2,4,5,8,9,11,12 (циклы 1-8)
 
Леналидомид+Дексаметазон+Даратумумаб (DRd). Лечение возобновляется на 29 день

Даратумумаб Даратумумаб 16 мг/кг в/в 1 раз в неделю (1- 2 циклы), 1 раз в 2 недели  (циклы 3-6), 1 раз в 4 недели (циклы 7+).
Леналидомид Леналидомид 10 мг внутрь, дни 1-21
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь или в/в еженедельно
 
Элотузумаб+Леналидомид+Дексаметазон (EloRd). Лечение возобновляется на 29 день

Элотузумаб Элотузумаб 10 мг/кг в/в еженедельно в 1-м и 2-м циклах, в последующих циклах 1 раз в 2 недели
Леналидомид Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1-21
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь или в/в еженедельно
 
Иксазомиб+Леналидомид+Дексаметазон (IxaRd). Лечение возобновляется на 29 день.

Иксазомиб Иксазомиб 4 мг внутрь, дни 1,8,15
Леналидомид Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1-21
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь или в/в дни 1, 8, 15, 22
 
Карфилзомиб+Леналидомид+Дексаметазон (KRd). Лечение возобновляется на 29 день

Карфилзомиб Карфилзомиб 20 мг/м2 в/в, дни 1, 2, далее в дозе 27 мг/м2, дни 8, 9, 15, 16 только в 1-ом цикле, в дозе 27 мг/м2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 в циклах 2-12.
Начиная с цикла 13 в дозе 27 мг/м2 в дни 1, 2, 15, 16.
Леналидомид Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1-21
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь или в/в дни 1, 8, 15, 22
Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
 
Карфилзомиб+Дексаметазон (Кd). Лечение возобновляется на 29 день.

Карфилзомиб Карфилзомиб 56 мг/м2 в/в, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 мг/м2 в дни 1,2 первого цикла)
Дексаметазон Дексаметазон 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23.
Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
 
Карфилзомиб (монотерапия). Лечение возобновляется на 29 день.

Карфилзомиб Карфилзомиб 20 мг/м2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 первый цикл, 27 мг/м2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 последующие циклы.
Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
 
Помалидомид+Дексаметазон (Pom+dex). Лечение возобновляется на 29 день

Помалидомид Помалидомид 4 мг внутрь, дни 1-21
Дексаметазон Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22
 
Бортезомиб+ Дексаметазон+Панобиностат (VD-Pano). Курс повторяется каждые 3 недели.

Панобиностат Панобиностат 20мг внутрь в 1,3,5 в 1 и 2 недели.
Бортезомиб Бортезомиб 1,3мг/м2 п/к или в/в, дни 1,8,15,22
Дексаметазон Дексаметазон 20мг внутрь или в/в,  в день введения бортезомиба и день после.
 
Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
 
Эритроцитарная масса/взвесь (УД – D):

  • Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
  • Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
  • Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
  • При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:
Возраст (лет) Триггерный уровень Hb (г/л)
<25 35-45
25-50 40-50
50-70 55
>70 60
 
Концентрат тромбоцитов (УД – D):

  • При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
  • Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
  • При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.
 
Свежезамороженная плазма (УД – D):

  • Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
  • Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.
 
Сопроводительная терапия [51-55]:

  • Костная патология. Бифосфонаты (Памидроновая и Золендроновая кислота):
  • Все пациенты с множественной миеломой, нуждающиеся в проведении химиотерапии, должны также получать бифосфонаты (категория А).
  • Использование бифосфонатов при «тлеющей» миеломе возможно только в рамках клинических исследований.
  • В ходе терапии бифосфонатами обязателен мониторинг функции почек.
  • При появлении симптомов необходимо исключать остеонекроз челюсти.
  • Гиперкальциемия. Гидратация, сальуретики (фуросемид), бифосфонаты (Золендроновая кислота или Памидронат предпочтительно), стероиды и/или кальцитонин.
  • Синдром повышенной вязкости. При гипервискозном синдроме плазмаферез может быть использован в качестве дополнительного лечения одновременно с химиотерапией, но не как самостоятельный вид лечения.
  • Анемия. У пациентов с анемией, обусловленной костно-мозговой недостаточностью или связанной с уремией применяются эритропоэтины.
  • Профилактика вирусных инфекций. Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в день или валацикловира в дозе 500 мг в день (или аналогичного противовирусного средства) рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб и карфилзомиб, в связи с увеличением частоты реактивации вируса герпеса. При использовании других программ назначение противовирусных препаратов в профилактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего лишая.
  • Почечная дисфункция.
  • адекватная гидратация позволяет избежать развития почечной недостаточности;
  • противопоказано использование рентгеноконстрастных средств, нестероидных противовоспалительных средств;
  • Наличие почечной недостаточности усложняет проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но не является абсолютным противопоказанием. Каждый случай нуждается в индивидуальном обсуждении;
  • У пациентов, получающих бифосфонаты необходим регулярный мониторинг почечной функции.
  • Коагуляция/Тромбозы. Профилактику тромботических осложнений следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Ацетилсалициловая кислота (в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) назначают внутрь 1 раз в сутки в стандартной профилактической дозе на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, тромбозы в анамнезе, большая опухолевая масса, использование адриабластина, эритропоэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, ожирение, сахарный диабет, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов. В случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты возможно применение других антиагрегантных средств (клопидогрель).
При включении в тактику терапии иммуномодуляторов (леналидомид) в комбинации с дексаметазоном объем профилактики также зависит от степени риска конкретного пациента. Пациентам со стандартным риском тромбоэмболических осложнений назначают ацетилсалициловую кислоту в дозах от 80 до 100 мг. В некоторых случаях ацетилсалициловая кислота применяли в дозах 100 – 325 мг. Пациентам с высоким риском (2 и более факторов риска) рекомендовано назначение низкомолекулярных гепаринов. Одновременно можно рассмотреть вопрос о снижении дозы дексаметазона.
При развитии тромбозов у пациентов, получавших профилактические дозы ацетилсалициловой кислоты, назначают низкомолекулярные гепарины, а у пациентов, получавших профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов, дозу увеличивают до лечебной.
 
 
Хирургическое вмешательство: при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.
 
Дальнейшее ведение: см. Амбулаторный уровень.
 
Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.

Госпитализация


ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

  • проведение курсов химиотерапии;
  • мобилизация гемопоэтических стволовых клеток;
  • аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Показания для экстренной госпитализации:
  • активная (симптомная) миелома впервые выявленная;
  • нарушение сознания в связи с синдромом повышенной вязкости;
  • острая почечная недостаточность на фоне миеломной нефропатии;
  • инфекционные осложнения (генерализованная герпетическая инфекция, сепсис, пневмония и др.).

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
    1. 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: (SIGN publication no. 50). 2) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Multiple Myeloma. www.nccn.org. 3) Julian D. Gillmore, Ashutosh Wechalekar, Jenny Bird, Jamie Cavenagh, Stephen Hawkins, Majid Kazmi, Helen J. Lachmann,1 Philip N. Hawkins and Guy Pratt Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis British Journal of Haematology, 2015, 168, 207–218 4) Fernández de Larrea C, Kyle RA, Durie BG, et al. Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2012;27(4):780–791. doi:10.1038/leu.2012.336 5) Merza H, Sarkar R. Solitary extraosseous plasmacytoma. Clin Case Rep. 2016;4(9):851–854. Published 2016 Jul 26. doi:10.1002/ccr3.609 6) Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова593-665. 7) Клиническая онкогематология под редакцией М.А.Волковой. Издание второе, переработанное и дополненное. МОСКВА «МЕДИЦИНА» 8) Jenny Bird, Roger Owen, Shirley d‟Sa, John Snowden BCSH and UKMF Guidelines on the Management and Diagnosis of Multiple Myeloma Sept 2010. 9) P. Moreau, J. San Miguel, H. Ludwig, H. Schouten, M. Mohty, M. Dimopoulos, M. Dreyling Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137. 10) Greipp P, San Miquel J, Durie B et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:34 12-3420. 11) Durie BGM, Salmon SE: A clonical staging system for multiple myeloma. Cancer 36 (9):842-854. Copyright (1975) American Cancer Society. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc. 12) Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haemotol 2003; 12 (5): 749-57. 13) Reprinted by permission from Macmillan Publesher Ltd. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20:1467-73. 14) International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121:749. 15) Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 593-665. 16) Клиническая онкогематология под редакцией М.А.Волковой. Издание второе, переработанное и дополненное. МОСКВА «МЕДИЦИНА» 2007. 17) P. Moreau J. San Miguel P. Sonneveld M. V. Mateos E. Zamagni H. Avet-Loiseau R. Hajek M. A. DimopoulosH. Ludwig H. Einsele S. Zweegman T. Facon M. Cavo E. Terpos H. Goldschmidt M. Attal C. Buskeon behalf of the ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up 18) Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством проф. И.В. Поддубной. проф. В.Г. Савченко 2018 г. стр 213-215 19) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Multiple Myeloma. www.nccn.org. 20) Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством проф. И.В. Поддубной. проф. В.Г. Савченко 2018 г, стр 242-243 21) Schuster SR, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. IgM multiple myeloma: disease definition, prognosis, and differentiation from Waldenstrom's macroglobulinemia. Am J Hematol 2010; 85: 853. 22) Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 593-665. 23) Einsele H, Liebisch P, Langer C, et al. Velcade, intravenous cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa Trial) [abstract]. Blood 2009; 114: Abstract 131. 24) POEMS-синдром: обзор литературы и описание клинических наблюдений М.А. Пирадов , Н.А. Супонева , М.А. Гинзберг, С.С. Никитин, Е.Ю. Варламова, В.В. Рыжков , С.В. Семочкин, Д.М. Меркулова. 25) Comenzo RL, Reece D, Palladini G, et al. Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis. Leukemia 2012;26:2317-2325. Copyright (2012). Palladini G, Hegenbart U, Milani P, et al. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014;124:2325-32. 26) POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management Angela Dispenzieri. First published: 12 July 2017. Robert A. Kyle Hematologic Malignancies Fund; Predolin Foundation the JABBS Foundation; Andrew & Lillian A. Posey Foundation 27) Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Once- versus twice- weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;115:3416-3417. 28) Moreau P, Attal M, Facon T. Frontline therapy of multiple myeloma Blood 2015; 125: 3076– 3084 29) Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide-, lenalidomide-, or bortezomib-containing regimens. Blood 2009;114(9):1729-1735. 30) Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:795-798. 31) William A.Wood, Julia Whitley, Dominic Moore, Andrew Sharf, Robert Irons, Kamakshi Rao, Jonathan Serody, Jay Coghill, Donald Gabriel, Thomas Shea. Chemomobilization with Etoposide is Highly Effective in Patients with Multiple Myeloma and Overcomes the Effects of Age and Prior Therapy. Biol Blood Marrow Transplant 17: 141-146 (2011) _ 2011 American Society for Blood and Marrow Transplantation. 32) Moreau P, Facon T, Attal Met al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan and 8Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimen for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Blood 2002 99:731735. 33) Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Naucke S, Cheson B, Mattox S, Bracy D, Salmon S, Jacobson J, Crowley J, Tricot G. 34) Stadtmauer E, Krishnan A, Pasquini M, et al. Tandem autologous stem cell transplants (auto-auto) with or without maintenance therapy versus single autologous transplant followed by HLA-matched sibling non- myeloablative allogeneic stem cell transplant (auto-allo) for patients (pts) with high risk (HR) multiple myeloma (MM): Results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN) 0102 trial [abstract]. Blood 2010;116: 58) 35) San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008;359(9):906-917 36) Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109 37) Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014; 371: 906–917. 38) Dimopoulos MA, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple Myeloma. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132 39) Moreau P., Masszi T., Grzasko N., al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma N. Engl. J. Med. 2016;374(17):1621-1634 40) Moreau P., Masszi T., Grzasko N., al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma N. Engl. J. Med. 2016;374(17):1621-1634 41) Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-52 42) Stewart AK, Siegel D, Ludwig H, et al. Overall Survival (OS) of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Treated with Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (KRd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd): Final Analysis from the Randomized Phase 3 Aspire Trial. Blood. 2017;130:743 43) Lonial S, Weiss BM, Usmani S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387:1551–1560 44) Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2016;34 (15 suppl): Abstract LBA4 45) Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRD) versus lenalidomide and dexamethasone (RD) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): POLLUX. Haematologica. 2016;101(s1): Abstract LB2238 46) Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373 (7):621-631 47) San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, Phase III trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055-66 48) Ludwig H, Kasparu H, Griel R, et al. Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated. Blood. 2012;120: Abstract 943 49) Dexamethasone, cyclophosphamide, etoposide and cisplatin (DCEP) for relapsed or refractory multiple myeloma patients. Dadacaridou M1, Papanicolaou X, Maltesas D, Megalakaki C, Patos P, Panteli K, Repousis P, Mitsouli-Mentzikof C. 50) Srikanth M, Davies FE, Wu P, et al. Survival and outcome of blastoid variant myeloma following treatment with the novel thalidomide containing regime DT-PACE. Eur J Haematol 2008;81:432-436 51) Morgan GJ, Davies F, Gregory W, et al. Defining the biological subgroup of multiple myeloma patients which benefits maximally from the overall survival (OS) benefit associated with treatment with zoledronic acid (ZOL) [abstract]. J Clin Oncol 2011; 29. 52) Lindsley H, Teller D, Noonan B, et al. Hyperviscosity syndrome in multiple myeloma. A reversible, concentration-dependent aggregation of the myeloma protein. Am J Med 54: 682-688. 53) Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Engl J Med; 322:1693-1699. 54) Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma--a randomized multicenter study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin's Lymphoma. Blood 87:2675-2682. 55) Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2014; 32:587-600. 56) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Multiple Myeloma. www.nccn.org.

Информация


ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

  1. Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, руководитель отдела онкогематологии и трансплантации костного мозга ТОО "Национальный научный онкологический центр".
  2. Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, медицинский директор ТОО «Центр гематологии».
  3. Колесникова Ольга Олеговна – онкогематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга ТОО "Национальный научный онкологический центр".
  4. Жумагалиева Ардак Назиловна – PhD, гематолог, заведующая кафедрой госпитальной терапии НАО «Медицинский Университет Астана».
  5. Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая курсом гематологии АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования".
  6. Рапильбекова Гульмира Курбановна – доктор медицинских наук, акушер-гинеколог, профессор, старший ординатор акушерского отделения №1 КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства.
  7. Макалкина Лариса Геннадьевна – клинический фармаколог, доцент кафедры кардиологии, внутренних болезней, медико-социальной экспертизы и реабилитации НАО «Медицинский Унивеститет Астана».

 
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
 
Рецензенты:  
1) Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук, гематолог, профессор кафедры внутренних болзеней №2 НАО «Медицинский университет Караганды».
 
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.


Приложение 1
 
Критерии ответа на лечение Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) с включением критерий минимальной резидуальной болезни (MRD) [21]:

Субкатегория ответа Критерии ответа
IMWG MRD критерии
Устойчивый МОБ-негативный ответ Отсутствие остаточной болезни (МОБ-негативный статус) в костном мозге по NGF (next generation flow, методом проточной цитометрии) и NGS (next generation sequencing, методом секвенирования) как минимум 1 раз в год .
МОБ-негативный ответ по данным NSF (next generation flow, методом проточной цитометрии) Отсутствие фенотипически аберрантных клональных плазматических клеток в костномозговом аспирате с минимальной чувствительностью 1 на 105 ядросодержащих клеток или выше
МОБ-негативный ответ по данным NGS (next generation sequencing, методом секвенирования) Отсутствие по NGS клональных плазматических клеток в костномозговом аспирате,  как минимум в двух исследованиях с минимальной чувствительностью 1 на 105 ядросодержащих клеток или выше
Картина ПЭТ-КТ и + МОБ негативность MОБ-негативный статус с помощью NSF или NGS плюс отсутствие накопления по ПЭТ-КТ
 

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх