Войти

Лимфома Ходжкина

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Болезнь ходжкина [лимфогранулематоз] (C81), Другие формы болезни ходжкина (C81.7)
Онкогематология

Общая информация

Краткое описание


Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «29» ноября  2016 года
Протокол №16

Лимфома Ходжкина – опухоль лимфатической системы, определяющим морфологическим субстратом которой являются гигантские многоядерные клетки Рид-Штернберга (производные В-клеток герминальных центров лимфоидного фолликула) и одноядерные клетки Ходжкина, обычно располагающиеся в своеобразном клеточном скоплении – «гранулеме», образованной смесью опухолевых и неопухолевых реактивных клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, плазмоцитов, иногда окруженных волокнами коллагена.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

МКБ-10 МКБ-9
Код Название Код Название
С 81. Лимфома Ходжкина 40.11 Биопсия лимфатической структуры
С 81.0 Лимфома Ходжкина, лимфоидное преобладание 40.21 Иссечение глубокого шейного лимфатического узла
С 81.1 Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз 40.23 Иссечение подмышечного лимфатического узла
С 81.2 Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант 40.24 Иссечение пахового лимфатического узла
С 81.3 Лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение 40.29 Простое иссечение другой лимфатической структуры
С 81.7 Другие формы Лимфома Ходжкина 40.30 Локальное иссечение лимфоузла
С81.9 Лимфома Ходжкина неуточненная 40.11 Биопсия лимфатической структуры
 
Дата разработки/пересмотра протокола:2016 год.
 
Пользователи протокола:врачи онкологи, гематологи, терапевты.
 
Категория пациентов:взрослые.
 
Шкала уровня доказательности:

Таблица 1. Шкала уровней доказательности[1]

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким  (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация


Морфологическая  классификация:


Система стадирования Ann Arbor (Cotswold  модификация) [4, 5]:


Критерии вовлеченности (по D.Chesonи соавт. в модификации) [6]:

Локализация Клинические признаки вовлечения ПЭТ позитивность Исследование Лабораторно-инструментальные признаки вовлечения
Лимфоузлы Пальпируются +
 
ПЭТ/КТ Повышение накопления ФДГ
- КТ, УЗИ Необъяснимое увеличение лимфоузлов
Селезенка Пальпируется +
 
ПЭТ/КТ Диффузное накопление, солитарное образование, милиарные очаги, узелки
- КТ, УЗИ Длинник более 13 см, образования, узелки
Печень Пальпируется +
 
ПЭТ/КТ
 
Диффузное накопление, образования
- КТ, УЗИ Узелки
ЦНС Общемозговая симптоматика   КТ
 
Образования
  ЯМРТ
 
Инфильтрация мягкой мозговой оболочки, образования
  Исследование СМЖ Цитоз по данным цитологического исследования, проточной цитометрии
Прочее (в т.ч. кожа, легкие, ЖКТ, кости, костный мозг) В зависимости от локализации   ПЭТ/КТ
 
Накопление ФДГ
  Биопсия Выявление специфической инфильтрации

Определение групп риска лимфомы Ходжкина[2]:




[1]В случае нодулярного склероза  классической лимфомы Ходжкина, градация на гистологические подтипы представляет и клинический интерес, поскольку явялется важным предиктором при стадиях EF и EU. Grade 1 и  grade2 морфологически легко различимы, однако прогноз существенно различается и не зависит от стадии(распространенности) опухолевого процесса . У больных с Grade II нодулярного склероза кЛХ в начале лечения может потребоваться  более агрессивная терапия[3].


[2]Для локализованных стадий рекомендуется использовать определение прогностических групп согласно GHSG, для распространенных - IPS

Диагностика (амбулатория)


ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: Жалобы, анамнез, данные физикального исследования играют важную роль в диагностике и в дифференциальной диагностике лимфом, но неспецифичны в связи  с чем не относятся к диагностическими критериями.

Жалобы:
·               увеличение лимфоузлов (чаще безболезненное);
·               кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения;
·               отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены;
·               тяжесть в левом подреберье – за счет увеличения селезенки;
·               кожный зуд, преимущественно в области увеличенных лимфоузлов, реже – по всему телу;
·               повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время;
·               снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев);
·               общая слабость, повышенная утомляемость;
·               усиленное потоотделение, особенно в ночное время.

Физикальное  обследование:
·               определяется цвет кожных покровов (возможна бледность);
·               при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов;
·               при пальпации определяется увеличение лимфоузлов;
·               при перкуссии – возможно увеличение селезенки;
·               пульс может быть учащенным, а артериальное давление – сниженным.  

Лабораторные исследования:
·               общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: ОАК
может быть  в пределах нормы, однако может быть умеренный нейтрофильный лейкоцитоз. Часто отмечается ускорение СОЭ до значительных цифр. Анемия наблюдается редко и является независимым неблагоприятным прогностическим признаком.
·               биохимический анализ крови – лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота,для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
·               коагулограммадля оценки повышения уровня Д-димеров.

Инструментальные исследования:
·               УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
·               цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
·               гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
·               иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.

Диагностические критерии: морфологическая классификация по гистологическим признакам и иммунофенотипу опухолевого субстрата (Таблица 1).

Таблица 1. Морфологическая классификация по гистологическим признакам и иммунофенотипу опухолевого субстрата

Лимфома Ходжкина
Морфологическая классификация Гистологические признаки Иммунофенотип опухолевого субстрата
Лимфоидное истощение Отличительной чертой это варианта является нарушенный нормальный рисунок лимфоузла с диффузным ретикулиновым фиброзом. Клеточных элементов мало. Кроме типичных клеток БШ, встречаются одноядерные клетки Ходжкина, гистиоциты и плазматические клетки CD30+, CD15+, CD20-/ + (CD20+ около 20-40% случаев), CD45-, PAX5
(слабая ядерная экспрессия), BоB.1-, MUM.1+
Смешанно-клеточный вариант
 
Основную массу опухолевой ткани составляет воспалительный инфильтрат, включающий лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и гистиоциты. Нормальный рисунок лимфоузла стерт. Клетки БШ встречаются чаще, чем при других гистологических вариантах, и имеют, как правило, два ядра с крупными ядрышками, что делает их похожими на «совиный глаз».
Богатый лимфоцитами
 
В основном реактивные В-лимфоциты. Кроме того, обнаруживают эозинофилы и плазматические клетки. Опухолевые клетки представлены классическими клетками БШ. Тип строения опухоли может быть диффузным или нодулярным.
Нодулярный склероз (grade1 grade2)* Характерен нодулярный тип роста опухоли. Широкие фиброзные тяжи делят узел на отдельные мелкие узелки, содержащие пролиферирующие клетки. Наружная фиброзная капсула обычно утолщена. Могут встречаться крупные одноядерные клетки Ходжкина.
Неклакссическая лимфома ходжкина, вариант с лимфоидным преобладанием Классически клетки БШ встречаются редко. Клеточный состав представлен лимфоцитами, гистиоцитами и «поп-корн» клетками. Очень редко в поле зрения попадают эозинофилы и нейтрофилы. Существенным отличием злокачественных клеток при классических вариантах от ЛХ с лимфоидным преобладанием является их иммунофенотип. CD20+, CD45+, CD30-, CD15- (в единичных случаях позитивная
экспрессия), BCL-6+/-, PU.1+, J- chain +, BоB.1+, MUM.1-/ +


































Диагностический алгоритм: Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования или увеличенных лимфоузлов с помощью методов  лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен. 













Диагностика (стационар)


ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне:
    Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска. Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике ЛПЗ, но неспецифичны в связис чем не относятся к диагностическими критериями.
Диагноз Лимфомы Ходжкина устанавливается в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на основании исследования операционного материала, эксцизионной биопсии или инцизионной биопсии лимфотического узла, при условии достаточного количества материала. Проведение тонкоигольной биопсии нежелательно, так как в этом случае количество клеток для цитологического исследования недостаточно и оценить структуру лимфатического узла будет невозможно.

Жалобы, физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования: см. амбулаторный уровень.

Инструментальные иследования: см. амбулаторный уровень, а также:
·               КТ ОГК и ОБП с контрастированием;
·               ПЭТ/КТ всего тела.
 
Диагностические критерии: морфологическая классификация по гистологическим признакам и иммунофенотипу опухолевого субстрата смотреть Таблицу 1.
 
Диагностический алгоритм: Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен. 

Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [5]:
Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
Лимфома Ходжкина Немотивированные лихорадки и лмфоаденопатия ИГХ В биоптатах лимфоузлов больных с ЛХ удается обнаружить большое количество клеток БШ, эозинофилов и гранулоцитов, при ИФТ СD30 иCD15 позитивны
Неходжкинские лимфомы ИГХ Картина лимфоузла менее полиморфна и состоит из лимфоидных элементов преимущественно высокой, промежуточной или высокой степени зрелости, многие из которых имеют свой характерный иммунофенотип и кариотип
Туберкулез лимфоузлов Цитологические и иммунолгическое исследования
Туберкулиновые пробы
Результаты цитологических и иммунологических обследований на наличие в организме туберкулезной палочки
Туберкулиновые пробы - положительны

Таблица. Алгоритм иммуногистохимической дифференциальной диагностики классической лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом
Маркеры Лимфомы
ЛХ АККЛ ДBККЛ Плазмобластная лимфома ПМВККЛ
PAX 5 +
(большинство
опухолевых клеток — слабая
ядерная экспрессия; около 5%
PAX5-негативных случаев)
- +
(интенсивно)
 
–/+
(часто слабая
ядерная
экспрессия)
+
(интенсивно)
BOB.1
(отдельные
слабопозитивные
клетки)
- +
(интенсивно)
 
–/+ +
(интенсивно)
 
CD15 +/-
(редко
позитив
но)
- - -
CD20 –/+
(гетерогенная
позитивная
реакция)
- + - +
CD23 - - - - +
CD30 + + –/+
(мономорфно
при анапластическом варианте)
- –/+
CD45 - –/+
 
+ –/+
 
+
CD79a* –/+ - + –/+ +
IgG - - - +/- -
IgM - - + - -
MUM.1 + + +/- + +
EBER –/+ - -** + -
(+/–) — более 50% позитивных случаев; (–/+) — менее 50% позитивных случаев.
АККЛ — анапластическая крупноклеточная лимфома; ДВККЛ — диффузная В_крупноклеточная лимфома; ЛХ — классическая лимфома Ходжкина; ПМБКЛ — первичная медиастинальная В-крупно-клеточная лимфома.
* СD79a_позитивны до 25% случаев лимфомы Ходжкина (обычно реакция позитивна в части опухолевых клеток).
** ВЭБ-позитивная диффузная В-крупноклеточная лимфома.


Лечение (амбулатория)


ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Тактика лечения на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится к выявлению лимфопролиферативного заболевания и верификации диагноза (если позволяет соматический статус пациента). Для пациентов с установленным диагнозом амбулаторное лечение сводится к низкотоксичным курсам  химиотерапии и лучевой терапии. 

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД В)[10]:

Медикаментозное лечение: На этапе дообследования, по индивидуальным показаниям возможно проведение симптоматической терапии.
После верификации: применение низкотоксичных курсов ХТ и лучевой терапии.

Перечень основных лекарственных средств:
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               блеомицин*, порошок лиофилизированный для
·                приготовления раствора для инъекций 15 ЕД;
·               бендамустин, порошок для приготовления раствора для инъекций 25мг, 100 мг;
·               брентуксимаб ведотин, порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг;
·               винбластин, лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 5 мг;
·               винкристин, 1 мг, для инъекций;
·               винорельбин, концентрат для приготовления раствора дляв/в инфузий 10 мг/1 мл, 50 мг/5 мл;  капсулы мягкие 20 мг, 30 мг;
·               гемцитабин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1500мг, 1000 мг, 200 мг;
·               даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для в/в введения 20мг;
·               дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·               доксорубицин, для инфузий, 10мг и 50 мг;
·               ифосфамид*, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000мг;
·               карбоплатин, раствор для инъекций 150мг/15мл, 450мг/45мл; концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, 150 мг/15 мл;
·               кармустин*, лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 100 мг;
·               леналидомид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг;
·               мелфалан*, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, таблетки, покрытые оболочкой 2 мг;
·               метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для в/в инфузий, 250 мг;
·               митоксантрон, концентрат для приготовления раствора дляв/в инфузий 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл;
·               ниволумаб*, порошок для приготовления раствора для инъекций 40 мг, 100 мг;
·               пегилированный липосомальный доксорубицин*, концентрат для приготовления раствора для в/в введения 20 мг/10 мл, 50мг/25мл;
·               пембролизумаб, раствор дляв/в инфузий  25 мг/мл, 4 мл
·               преднизолон*, раствор для инъекций 30мг/мл, таблетки 5 мг;
·               преднизон*, таблетки 1 мг, 5 мг, 20 мг, 50мг.
·               прокарбазин *, капсулы 50 мг;
·               ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;
·               циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;
·               цисплатин*, концентрат для приготовления раствора для инфузий 0.5 мг/мл, 50 мг/100 мл;
·               цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;
·               эверолимус, таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг;
·               этопозид, концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий 100 мг/5 мл.
 
Перечень дополнительных лекарственных средств:

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
·               филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
·               трамадол  50мг, капсулы;
·               ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
·               омепразол, капсула 20 мг;

Антибактериальные средства:
·               амоксициллин/клавулановая кислота,      таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
·               моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
·               офлоксацин, таблетка, 400 мг;
·               ципрофлоксацин  таблетка,  500 мг;
·               эритромицин, таблетка 250мг;

Противогрибковые лекарственные средства:
·               анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления  раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·               вориконазол, таблетка, 50 мг;
·               итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·               каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·               клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·               метронидазол, таблетка,  250 мг;
·               микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг,100 мг;
·               флуконазол, капсула/таблетка  150 мг;

Противовирусные лекарственные средства:
·               ацикловир, таблетка, 400 мг;
·               валацикловир, таблетка, 500мг;
·               вальганцикловир, таблетка, 450мг;
·               вориконазол, таблетка, 50 мг;
·               ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·               фамцикловир, таблетки, 500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·               сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг;

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл; (для люмбальных пункций)
·               метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·               преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл,таблетка, 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
·               вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·               декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
·               натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·               гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
·               надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·               эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл,8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
·               амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·               атенолол, таблетка 25мг;
·               ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·               ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;
·               гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·               дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·               дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·               инсулин человеческий 100ЕД;
·               каптоприл,  таблетка 50мг;
·               кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·               клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г;
·               лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·               левофлоксацин, таблетка,  500 мг;
·               лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·               лизиноприл, таблетка 5мг;
·               метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·               метронидазол, гель стоматологический 20г;
·               омепразол, капсула 20 мг;
·               повидон – йод, раствор для наружного применения 1 л;
·               сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
·               спиронолактон, капсула 100 мг;
·               тобрамицин, капли глазные 0,3%  5мл;
·               торасемид, таблетка 10мг;
·               фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных);
·               хлоргексидин, раствор  0,05% 100мл;

Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации специалистов:
·               консультация онколога – при подозрении на лимфопролиферативные заболевания;
·               консультации других узких специалистов – по показаниям.
 
Профилактические мероприятия:
Профилактика послеоперационных, цитотоксических, постлучевых осложнений – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониестимулирующая, дезинтоксикационная, дегидратационная, гормонотерапия,  и т.д.).
 
Мониторинг состояния пациента:
·               оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с подозрением на них и, при необходимости, направление больного в онкологический диспансер;
·               лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным со ЗНО;
·               диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами предопухолевых заболеваний;
·               консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
·               контроль за своевременной госпитализацией больных для специального, паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от госпитализации;
·               анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно-поликлинических учреждений;
·               методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
·               в день установления диагноза направляется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования” в онкологическое учреждение регионального уровня (областное, республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-дневный срок с момента заполнения.
 
Индикаторы эффективности лечения:
Для первичных пациентов:
·               своевременное направление пациента в специализированное учреждение;
Для пациентов получающих химиотерапию:
Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования проводится ПЭТ/КТ,  эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (см. приложение 5).
В группе пациентов которым ПЭТ/КТ не проведено оценка проводится согласно общепринятым критериям оценки эффективности для ЛПЗ:

Полная ремиссия (ПР):
 
1.              Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до началалечения.
2.                  Размеры лимфатическихузлов:
a)        ≤ 1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5см;
b)        ≤ 1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5 –1,1см;
3.                  Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются;
4.                  Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.
ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 2 недель или констатируется дальнейшее улучшение.
Неуверенная полная ремиссия (ПРн):
 
1.       Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.
2.       По другим показателям – соответствие критериям полной ремиссии.
Частичная ремиссия (ЧР):
 
1.              Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.
2.              Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличение какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.
3.              В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Больные с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся кЧР.
Стабилизация (Ст) Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.
Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или Ст)
 
1.              Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.
2.              Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см  в  наибольшем  измерении  –  увеличение  до 1,5 см и более.

Лечение (скорая помощь)


ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.

Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.

Лечение (стационар)

 
ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ


Тактика лечения [2][3]:
После верификации диагноза, проводиться стратификация пациентов по группам риска на основании данных проведения ПЭТ/КТ или КТ. Определение группы риска проводится с целью интенсификации инициальной терапии для пациентов с распространенными стадиями, а также определения необходимости в более агрессивном лечении пациентов с локализованными стадиями. 
Важно отметить, что основной целью терапии ЛХ является не только излечение, но улучшение качества жизни пациента.
 
Схемы химиотерапии, используемые для лечения классической лимфомы Ходжкина. 

Линии терапии кЛХ Основные схемы ХТ Дополнительные схемы ХТ
Первая линия терапии ABVD [13][14][15][16](УДВ)
StanfordV[17][18][19](УДВ)
Escalated BEACOPP[20][21](УДВ)
 
COPP-ABVD [45](УДС)
VEPEMB [46](УДС)
BEACOPP-14(УД С)
 
Вторая линия терапии Escalated BEACOPP[20][21] (УДВ)

DHAP[23][24](УДВ)

ICE[25][26](УД В)

GDP[47][48](УДВ)

 
Брентуксимабведотин [22](УДВ)

IGEV [27](УД С)

GVDF [28] (УД С)

ESHAP[29][30][31](УД С)

MINE[32] (УД С)

Mini-BEAM[33][34](УД С)

Лечение рефрактерных /рецидивирующих форм, «bridge»-терапия Брентуксимаб ведотин[22](УДВ) Брентуксимаб+Бендамустин(УД С)
Бендамустин       [35](УД С)
Новые схемы лечения или salvage-терапия или препараты в рамках клинических исследований Эверолимус[36](УД D)
Леналидомид[37](УД D)
Ниволумаб[38][39](УД D)

Пембролизумаб[40](УД D)

 

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД В).
При почечной недостаточности используется диета №7. [6][7][[8][9][10]

Медикаментозное лечение[11]

Перечень основных лекарственных средств:
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               блеомицин*, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 15 ЕД;
·               бендамустин, порошок для приготовления раствора для инъекций 25мг, 100 мг;
·               брентуксимаб ведотин, порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг;
·               винбластин, лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 5 мг;
·               винкристин, 1 мг, для инъекций;
·               винорельбин, концентрат для приготовления раствора дляв/в инфузий 10 мг/1 мл, 50 мг/5 мл;  капсулы мягкие 20 мг, 30 мг;
·               гемцитабин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1500мг, 1000 мг, 200 мг;
·               даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для в/в введения 20 мг;
·               дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
·               доксорубицин, для инфузий, 10мг и 50 мг;
·               ифосфамид*, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000мг;
·               карбоплатин, раствор для инъекций 150 мг/15 мл, 450 мг/45 мл; концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, 150 мг/15 мл;
·               кармустин*, лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 100 мг;
·               леналидомид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг;
·               мелфалан*,  порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, таблетки, покрытые оболочкой 2 мг;
·               метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для в/в инфузий, 250 мг;
·               митоксантрон, концентрат для приготовления раствора дляв/в инфузий 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл;
·               ниволумаб*, порошок для приготовления раствора для инъекций 40 мг, 100 мг;
·               пегилированный липосомальный доксорубицин*, концентрат для приготовления раствора для в/в введения 20 мг/10 мл, 50мг/25мл;
·               пембролизумаб, раствор дляв/в инфузий 25 мг/мл, 4 мл
·               преднизолон*, раствор для инъекций 30мг/мл, таблетки 5 мг;
·               преднизон*, таблетки 1 мг, 5 мг, 20 мг, 50мг;
·               прокарбазин *, капсулы 50 мг;
·               ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора дляв/в инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;
·               циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;
·               цисплатин*, концентрат для приготовления раствора для инфузий 0.5 мг/мл, 50 мг/100 мл;
·               цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;
·               эверолимус, таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг;
·               этопозид, концентрат для приготовления раствора дляв/в инфузий 100 мг/5 мл.

Переченьдополнительных лекарственных средств:
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
·               филграстим, раствор для инъекций 0,3 мг/мл,1 мл;
·               трамадол 50 мг, капсулы (после регистрации);
·               ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
·               омепразол, капсула 20 мг.
Антибактериальные средства:
·               амоксициллин/клавулановая кислота,      таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000 мг;
·               моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
·               офлоксацин, таблетка, 400 мг;
·               ципрофлоксацин  таблетка, 500 мг;
·               эритромицин, таблетка 250 мг.
Противогрибковые лекарственные средства:
·               анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления  раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·               вориконазол, таблетка, 50 мг;
·               итраконазол, раствор для приема внутрь10 мг/мл 150,0;
·               каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·               клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15 мл;
·               метронидазол, таблетка, 250 мг;
·               микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг,100 мг;
·               флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.
Противовирусные лекарственные средства:
·               ацикловир, таблетка, 400 мг;
·               валацикловир, таблетка, 500 мг;
·               вальганцикловир, таблетка, 450 мг;
·               вориконазол, таблетка, 50 мг;
·               ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·               фамцикловир, таблетки, 500 мг №14.
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·               сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг;
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл; (для люмбальных пункций)
·               метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·               преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка, 5 мг.
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
·               вода для инъекций, раствор для инъекций 5 мл;
·               декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
·               натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500 мл.
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·               гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
·               надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·               эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл,8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
Другие лекарственные средства:
·               амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·               атенолол, таблетка 25мг;
·               ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;
·               гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·               дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·               дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·               инсулин человеческий 100 ЕД;
·               каптоприл,  таблетка 50 мг;
·               кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2 мл;
·               клотримазол, крем для наружного применения 1% 30 г;
·               лактулоза, сироп 667 г/л по 500 мл;
·               левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
·               лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·               лизиноприл, таблетка 5мг;
·               метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25 г;
·               метронидазол, гель стоматологический 20 г;
·               омепразол, капсула 20 мг;
·               повидон – йод, раствор для наружного применения 1 л;
·               сальбутамол, раствор для небулайзера 5 мг/мл-20 мл;
·               спиронолактон, капсула 100 мг;
·               тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл
·               торасемид, таблетка 10 мг;
·               фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных);
·               хлоргексидин, раствор 0,05% 100 мл;
 
Классическая лимфома Ходжкина
Алгоритм. Схема лечения кЛХ диагностированных denovo



Первая линия терапии
Пациентам, которым перед началом лечения проведено ПЭТ/КТ-исследование, вне зависимости от группы риска, рекомендовано в качестве инициальной терапии проведение 2-4х курсов по схеме ABVD, с последующим рестадированием по ПЭТ/КТ для оценки ответа по шкале Deauvile:

EF: 1-4 балла по шкале Deauvile – пациенту проводится лучевая терапия. Если ответ на лечение соответствует 5 баллам – пациенту проводиться биопсия лимфоузла с наиболее активным накоплением. Однако, если проведение биопсии невозможно выполнить по техническим причинам (труднодоступная локализация), рекомендуется выполнение повторного ПЭТ/КТ через 3 месяца после завершения химиотерапии. В случае, если при повторном исследовании констатируется прогрессия заболевания, проводится 2 линия ХТ и решается вопрос о возможности проведения аутоТКМ.

EU и Adv: если ответ после 2-4х курсов соответствует 1-3 баллам по шкале Deauvile – пациенту проводится еще 4 курса по схеме ABVD, с последующим переводом на амбулаторное наблюдение (см. раздел «дальнейшее ведение»).

При ответе по ПЭТ/КТ соответствующему 4-5 баллам по Deauvile, согласно данным NCCN рекомендуется проведение химиотерапии 2 линии с последующей ВДХТ+АутоТКМ. Попытка сбора аутоГСК проводится вне зависимости достигнут ответ на вторую линию или нет. Тем, не менее ESMO в случае ответа в 4-5 баллов по Deauvile рекомендует интенсифицировать лечение – проведение от 4 до 6 курсов по схеме Escalated BEACOPP, с последующим рестадированием по ПЭТ/КТ через 3 месяца после окончания лечения.

Для пациентов, которым провести ПЭТ/КТ в дебюте не удалось, стратифицируются в группу высокого риска. Контроль в дебюте и при рестадировании проводиться на основании КТ и УЗИ. И эта группа пациентов требуют более интенсивной химиотерапии.

EF: в качестве первой линии терапии проводятся 4 курса по схеме ABVD, либо 2 курса ABVD с последующей ЛТ СОД 20Гр

EU: 4 курса по схеме ABVD с последующей ЛТ СОД 30Гр. Если по объективным причинам реализация ЛТ не возможна, то проводиться предлагается альтернативная схема: 2 курса по схеме Escalated BEACOPP,затем 2 курса ABVD.

Adv: Пациенты из данной группы нуждаются в проведении агрессивной химиотерапии. Для пациентов до 60 лет, не имеющих тяжелых соматических патологий проводятся 6-8 курсов по схеме Escalated BEACOPP. Пациентам старше 60 лет лечение проводится см. раздел «Ведение пожилых пациентов».

После завершения инициальной терапии проводится оценка эффективности проведенной терапии согласно критериям (пункт 12, подпункт 8 «индикаторы эффективности»):
-              при достижении полного ответа на лечение пациенту рекомендовано амбулаторное наблюдение. ЛТ 30Гр;
-              при достижении стабилизации или частичного ответа,  проводится ЛТ 30 Гр;
-              при прогрессировании, пациент переводится на вторую линию.

Вторая линия терапии

В качестве второй линии терапии рекомендовано проведение 2-4 курсов ХТ (рекомендуемые схемы указаны пункт 12, подпункт 5 «Тактика лечения» таблица «Схемы химиотерапии, используемые для лечения классической лимфомы Ходжкина»). Вторая линия терапия включает в себя  проведение курсов по схемам DHAP, ICE, GDP, IGEV и т.д.

Следует отметить, что согласно последним рекомендациям ESMO-проведение сбора аутоГСК необходимо проводить вне зависимости достигнут ответ на вторую линию или нет. Тем, не менее в случае ответа в 4-5 баллов по Deauvile рекомендует интенсифицировать лечение: 4-6 курсов по схеме Escalated BEACOPP, с последующим рестадированием по ПЭТ/КТ через 3 месяца после окончания лечения.

Лечение рецидивирующих и рефрактерных форм
Около 20-25% пациентов с кЛХ не достигают полной ремиссии после завершения первого этапа терапии (первичная резистентность заболевания), а часть  пациентов прогрессируют на разных временных промежутках после достижения полного ответа. Как известно, продолжительность ремиссии после завершения первой линии терапии оказывает существенное влияние на успешность терапии при рецидиве.[41].

Тактика ведения пациентов с рецидивом заболевания в период проведения химиотерапи и/или в течение 3 месяцев после завершения химиотерапии[42]:
·                проведение терапии «спасения» с последующей трансплантацией аутоГСК, может быть рассмотрено у соматически сохранных пациентов (статус по шкале ECOG<3 баллов, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии и инфекционных осложнений).
·                пациентам, которым проведение ВДХТ с последующей аутоТКМ не показано (статус по шкале ECOG≥3 баллов, наличие  тяжелой сопутствующей патологии и инфекционных осложнений) рекомендовано проведение паллиативной терапии с использованием: химиотерапии пониженной токсичности, применение ГКС и ЛТ, где это целесообразно, и различные варианты поддерживающей терапии.

Тактика ведения пациентов с прогрессией заболевания от 3 до 12 месяцев от начала лечения:
·                пациентам с прогрессией заболевания от 3 до 12 месяцев от начала лечения показано проведение терапии спасения. Пациентам являющихся кандидатами на аллоТКМ, в качестве «bridge»-терапии перед трансплантацией проводятся курсы монотерапии Брентуксимабом, либо комбинация Брентуксимаб+Бендамустин. Решение возможности проведения «bridge»-терапии принимается трансплантационным центром.

Тактика ведения пациентов, длительность ремиссии у которых составила более 12 месяцев:
·                пациенты, длительность ремиссии у которых составила более 12 месяцев после завершения химиотерапии, рассматриваются на повторное проведение инициальной терапии (если первый рецидив), в случае второго и более  рецидивов пациенту должны быть рассмотрены возможности проведения «bridge»-терапии с последующей родственной/неродственной аллоТКМ (решение принимается трансплантационным центром).

Рекомендации по проведению «bridge»-терапии
Рецидивы ЛХ после ВДХТ+аутоТКМ представляют собой терапевтическую проблему. В данном случае salvage-химиотерапияили иммунотерапии имеют важное значение в качестве «bridge»-терапии к аллогенной ТГСК. Однако, значительное число пациентов с рецидивами ЛХ после аутологичной ТГСК не являются кандидатами для аллотрансплантации из-за наличия резистентной формы заболевания, недоступностью совместимого донора  или сопутствующих заболеваний. Касательно количества курсов ХТ, оптимальным количеством является проведение 3-4 курсов циторедуктивной терапии в качестве «мостика» перед трансплантацией. Брентуксимаб ведотин одобрен для использования при рецидивах ЛХ после ВДХТ+аутоТКМ. Ритуксимаб и Бендамустин также активны в этой ситуации, хотя продолжительность ремиссии меньше чем при использовании Брентуксимаба. Ингибиторы протеинкиназ (например, эверолимус) и иммуномодулирующие агенты (Леналидомид) показали активность в испытаниях фазы II.
Если после проведения «bridge»-терапии достигнут ответ стабилизация, ЧО или ПО – пациенту показано проведение аллоТКМ.

Режимы на основе гемцитабина – один из вариантов циторедукции опухолевой массы перед аллоТГСК. 
Бендамустин – одобрен для лечения ХЛЛ и индолентных В-клеточных неходжкинских лимфом. ЧОО после Бендамустина при рецидивах ЛХ составляет 78%.
Брентуксимаб ведотин (SGN-35) – таргетный препарат, для лечения рецидива ЛХ после ВДХТ+аутоГСК и резистентной/рефрактерной анапластической крупноклеточной лимфоме[3]
Эверолимус – иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Производное сиролимуса; ингибирует антиген-активированную пролиферацию.
Леналидомид. Леналидомид – препарат из класса противоопухолевых иммуномодуляторов, также, оказывает антиангиогенное действие. Монотерапия леналидомидом  применена в многоцентровом исследовании II фазы. 43]


Особенности ведения возрастных пациентов.
Учитывая данные исследований, при лечении возрастных пациентов с кЛХ необходимо придерживаться следующих принципов4]:
·               пациентам старше 60 лет необходимо комплексное обследование для определения соматического статуса и решения вопроса о возможности проведения полихимиотерапии. Оценка сопутствующих заболеваний проводиться лабораторно-инструментальными методами диагностики, по результатам которых  пациенты делятся в зависимости от коморбидности;
·               пациентам с отягощенным коморбидным фоном не должны рассматриваться стандартные режимы химиотерапии;
·               пациентам с не отягощенным коморбидным фоном должна быть предложена комбинация химиотерапии и лучевой терапии с целью достижения полного ответа;
·               введение блеомицина пожилым пациентам необходимо проводить с осторожностью, поскольку возможно развитие токсического поражении легких;
·               четких рекомендаций по выбору лечения с не отягощенным коморбидным фоном пациентов пожилого возраста нет, в связи с отсутствием рандомизированных исследований. При применении схем VEPEMB or COPP/ABVD смертность ассоциированная с лечением значительно ниже, чем при ABVD or BEACOPP. 


Особенности введения беременных с лимфомой Ходжкина:
Приоритетом является здоровье матери, химиотерапия во время беременности проводится совместно гинекологами. Прерывание беременности, может и остается приемлемым методом для некоторых пациентов, появляется все больше данных об успешном ведении беременности при лечении кЛХ(Evens, Advani et al. 2011).

Стадирование и оценку ответа с помощью МРТ исследования и УЗИ для минимизации облучения плода, можно избежать при необходимости, также в отдельных случаях можно отложить лечение на послеродовой период. Однако, решение необходимо принимать с осторожностью.
Если проведение химиотерапии решено не откладывать, большинство авторов рекомендуют в качестве режима выбора схему ABVD (Bachanova and Connors 2008). Хотя режим ABVD и используется во всех трех триместрах беременности, потенциальный риск химиотерапии для развития плода значительно выше в первом триместре и поэтому большинство докторов будет пытаться избежать лечения в этот период. На всех этапах беременности, где возможно, необходимо
избегать проведение лучевой терапии.

Основные принципы:
·               ведение беременности при лимфоме Ходжкина совместно с акушерской и перинатальной службами;
·               назначение исследований и оценка ответа на лечения должно быть индивидуально рассмотрено в каждом клиническом случае, для минимизации радиационного воздействия на плод лучевыми методами диагностики;
·               отсрочка начала химиотерапии на послеродовой период не является стандартом. Данное решение принимается коллегиально;
·               химиотерапия по схеме ABVD является режимом выбора, если нет индивидуальных противопоказаний;
·               назначение ЛТ по возможности должно быть отложено на послеродовой период.


Лучевая терапия - является важной опцией, повышающей общую эффективность лечения, позволяющий уменьшить количество курсов химиотерапии и избежать интенсивной химиотерапии в рецидиве[5]


Основные принципы:
·               доказана роль лучевой терапии при лимфоме Ходжкина, основанной на облучении только пораженных зон;

Основные принципы:

·               доказана роль лучевой терапии при лимфоме Ходжкина, основанной на облучении только пораженных зон;

·               модуляция  интенсивности, облучение отдельно взятого лимфоузла или области находятся на стадии исследования;
·               рекомендуемая суммарная доза облучения для EU- 20Гр, для  EU и ADV - 30Гр.


Трансплантация костного мозга
Аутологичная трансплантация
Применение ауто-ГСК увеличивает от 30 до 65% долгосрочную безрецидивную выживаемость при рецидивирующей ЛХ, поэтому по данным международных рекомендаций является «золотым стандартом» терапии рецидивов кЛХ. Согласно рекомендациям EBMT, ауто-ТКМ при ЛХ следует проводить в первом рецидиве, даже пациентам из благоприятной группы риска, несмотря на то, что современные методы ХТ могут предложить эффективное лечение для пациентов с рецидивирующей или резистентной ЛХ. Более подробно показания для аутологичной трансплантации при ЛХ см. «Клинические протокол: аутологичная трансплантация костного мозга».


Алгоритм отбора пациентов для мобилизации периферических аутоГСК.
Отбор кандидатов для мобилизации аутоГСК складывается из двух этапов. На первом этапе учитывается количество полученных ранее курсов химиотерапии. Успешной мобилизации возможно добиться при количестве предшествующих курсов химиотерапии не более 6.
Адекватность сбора периферических ГСК не зависит от возраста, пола, вовлечения костного мозга или статуса заболевания на момент мобилизации, но зависит от количества предшествующих курсов химиотерапии. Разработана формула для лимфопролиферативных заболеваний: БАЛЛЫ=n(MMC)+4n(HMC), где n-количество курсов. При результате от 0 до 15 баллов включительно, успешность мобилизации составляет 80%, при результате 25 баллов и выше успешность – 20% соответственно.
Пациентам с промежуточным результатом (16-24 балла), для определения возможности адекватной заготовки рекомендовано проводить предварительный подсчет CD34+ в периферической крови. Согласно данным P.Fu et al.,2006 при количестве CD34+ в менее 2,6х106/л вероятность успешной заготовки ГСК составляет всего 2%.

Таблица. Режимы химиотерапии разделенные по уровню токсичности

MMC* HMC**
ABVD, CHOP, CHOP-like, флударабин
 
Схемы химиотерапии на основе цитарабина, платино-и гемцитабин содержащие курсы и курсы с использованием мелфалана
* MMC(moderately myelotoxic chemotherapy) – режимы химиотерапии с умеренной гематологической токсичностью. В эту группу относятся режимы химиотерапии, после которых не развивается гематологическая токсичность 4 степени;
**HMC(highly myelotoxic chemotherapy) - соответственно к ВМХТ отнесены курсы после которых развивается гематологическая токсичность 4 степени (в таблице представлено разделение режимов ХТ по развитию ГТ).

 

Аллогенная трансплантация

Пациентам с ЛХ аллоТКМ проводится во второй ремиссии, при развитии химиочувствительного рецидива и при рефрактерности заболевания (уровень доказательности D). Более подробно показания для аллогенной трансплантации при ЛХ см. «Клинические протокол: аллогеннная трансплантация костного мозга и гаплоидентичная трансплантация костного мозга».

Лечение нодулярного лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина [44]:

Инициальная терапия – проводится по тем же принципам, что и лечение классической лимфомы Ходжкина, но отдается предпочтение схеме ABVD. В связи с интенсивной экспрессией опухолевыми клетками CD20 рецепторов и результатами ряда клинических исследований, которые показали эффективность ритуксимаба при лечении этого варианта лимфомы Ходжкина, в последнее время существует выраженная тенденция добавлять ритуксимаб к стандартной терапии первой линии. Больным с IA стадией без факторов риска возможно проведение локальной лучевой терапии СОД 30 Гр в сочетании с ритуксимабом или СОД 36 Гр без ритуксимаба [III, A].

Лечение рецидивов – до начала «терапии спасения» пациентам с подозрением на рецидив НЛХЛП необходимо получить результаты повторной бипсии, так как следует исключить трансформацию заболевания в агрессивную неходжкинскую лимфому (НХЛП).
Интенсивная экспрессия опухолевыми клетками CD20 рецепторов позволяет лечить локальные рецидивы монотерапией ритуксимабом [III, B].
Пациенты с распространенными стадиями должны получать более интенсивную терапию «спасения», возможно, в сочетании с ритуксимабом.
Брентуксимаб ведотин не является вариантом лечения для таких пациентов.

Сопроводительная терапия:

Проблема Рекомендации
Тошнота и рвота Все препараты из группы 5-НТ3 антагонистов первого поколения обладают схожей эффективностью. Вопрос о возможно большей эффективности препаратов второго поколения изучается. Дексаметазон усиливает эффекты 5-НТ3 антагонистов и в большей степени уменьшает отсроченную тошноту и рвоту. При использовании с препаратами второго поколения 5-НТ3 антагонистов доза дексаметазона может быть снижена до 8 мг.
Пациентам, которые получают высоко- и средне- эметогенные химиопрепараты рекомендуется назначать NK1 антагонисты.
Рекомендуемая схема профилактики тошноты: ондансетрон 8 мг 2 раза в сутки, апрепитант 125 мг 1 раз/сут., 80 мг во 2 и 3 сутки, дексаметазон 12 мг 1 р/сутки.
Оланзапин – атипичный нейролептик, который эффективнее, чем апрепитант профилактирует отсроченные тошноту и рвоту.
Гранулоцитарный, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующие факторы Не оказывают влияния на общую выживаемость и летальность пациентов с фебрильной нейтропенией. Могут применяться для достижения более полного выполнения протоколов лечения. Филграстим в дозе 5 мкг/кг назначается на следующий или через 3-4 дня после завершения химиотерапии и вводится до повышения уровня нейтрофилов выше надира. Основным показанием для назначения Г(ГМ)-КСФ является мобилизация ГСК для ауто- или аллогенной трансплантации костного мозга.
Ассоциированные с лимфомой тромботические и тромбоэмболические осложнения Смотреть Приложение 7, настоящего КП.
Синдром лизиса опухоли Смотреть Приложение 8, настоящего КП
Коррекция водно-электролитных нарушений Смотреть Приложение 9, настоящего КП


Основные схемы химиотерапии ABVD

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Доксорубицин 25 мг/м2 1 и 15 в/в
Блеомицин 10 мг/м2 1 и 15 в/в
Винбластин 6 мг/м2 1 и 15 в/в, (суммарно не более 10 мг)
Дакарбазин 375 мг/м2 1 и 15 в/в
Курс повторяют каждые 28 сут.


Escalated BEACOPP

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Этопозид 200 мг/м2 1-3 в/в
Доксорубицин 35 мг/м2 1 в/в
Циклофосфамид 1250 мг/м2 1 в/в
Винкристин 1,4 мг/м2 8 в/в (суммарно не более 2 мг)
Блеомицин 10 мг/м2 8 в/в
Прокарбазин 100 мг/м2 1-7 внутрь, (возможна замена на в/в дакарбазин 375 мг/м2 в 1й день)
Преднизолон 40 мг/м2 1-14 внутрь
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-КСФ) 5 мкг/кг/сут С 8 по 12 или до восстановления показателей лейкоцитов подкожно
Курсы повторяют каждые 21 сут.


BEACOPP-14

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Этопозид 100 мг/м2 1-3 в/в
Доксорубицин 25 мг/м2 1 в/в
Циклофосфамид 650 мг/м2 1 в/в
Винкристин 1,4 мг/м2 8 в/в (суммарно не более 2 мг)
Блеомицин 10 мг/м2 8 в/в
Прокарбазин 100 мг/м2 1-7 внутрь, (возможна замена на в/в дакарбазин 375 мг/м2 в 1й день)
Преднизолон 40 мг/м2 1-7 Внутрь. Отмена преднизолона в один день на 8й день цикла. При возникновении синдрома отмены – в 3 дня).
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор  (G-КСФ) 5 мкг/кг/сут С 9 по 13 или до восстановления показателей лейкоцитов Подкожно, 1 раз в сутки
Курсы повторяют каждые 14 сут.

 

DHAP

Название препарата
 
  Расчетная доза
  Дни введения Примечания
Дексаметазон 40 мг 1-4 в/в или внутрь
Цисплатин 100 мг/м2 1 в/в капельно, 24-часовая инфузия
Цитарабин 2000 мг/м2 2 в/в, капельно, в течение 3 часов;  2 раза в день
Курсы повторяют каждые 21-28сут.


ICE

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Этопозид 100 мг/м2 1-3 в/в, капельно
Ифосфамид 5000 мг/м2 2 в/в, 24-часовая инфузия + урометиксан в аналогичной дозе
Карбоплатин 400 мг/м2 2 в/в капельно
Курсы повторяют каждые 14 сут.

IGE​V

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Дексаметазон 40 мг 1-5 в/в
Ифосфамид 2000 мг/м2 1-4 в/в, капельно
Винорельбин 20 мг/м2 1 в/в
Гемцитабин 800 мг/м2 1,5 в/в, капельно
Лечение возобновляется на 22й день

GVDFдля пациентов до ВДХТ+аутоТГСК:

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 в/в
Винорельбин 20 мг/м2 1 и 8 в/в
Пегилированный липосомальный доксорубицин 15 мг/м2 1 и 8 в/в
Курсы повторяют каждые 21 сут.

GVDFдля пациентов после ВДХТ+аутоТГСК:

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Гемцитабин 800 мг/м2 1 и 8 в/в
Винорельбин 15 мг/м2 1 и 8 в/в
Пегилированный липосомальный доксорубицин 10 мг/м2 1 и 8 в/в
Курсы повторяют каждые 21 сут.


GDP

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Цисплатин 100 мг/м2 1 в/в, капельно
Гемцитабин 1000 мг/м2 1,8 в/в, капельно
Дексаметазон 40 мг 1-4 внутрь
Лечение возобновляется на 22й день


ESHAP

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Этопозид 40 мг/м2 1-4 в/в, капельно, в течение часа
Метилпреднизолон 500 мг 1-5 в/в, капельно, в течение 15 мннут
Цисплатин 25 мг/м2 1-4 в/в, непрерывная 24-часовая инфузия
Цитарабин 2000 мг/м2 5 в/в, капельно, в течение 2 часов
Курсы повторяют каждые 21-28 сут.


MINE

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ифосфамид 1330 мг/м2 1-3 в/в, капельно
Урометиксан 1330мг/м2 1-3 в/в, капельно, в течение часа параллельно с ифосфамидом
Урометиксан 500 мг 1-3 Перорально, через 4 часа после  оканчания инфузии ифосфамида
Этопозид 65 мг/м2 1-3 в/в, капельно, в течение часа
Митоксантрон 8 мг/м2 1 в/в, капельно
Курсы повторяют каждые 21 сут.


Mini-BEAM

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Кармустин 60 мг/м2 1 в/в, капельно
Этопозид 75 мг/м2 2-5 в/в, капельно
Цитарабин 100 мг/м2 2-5 в/в, капельно, 2 раза в сутки
Мелфалан 30 мг/м2 6 в/в
Курсы повторяют каждые 28-35 сут.
 

COPP-ABVD

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Циклофосфамид 650 мг/м2 1, 8 в/в
Винкристин 1,4 мг/м2 1, 8 в/в (суммарно не более 2 мг)
Прокарбазин 100 мг/м2 1-14 внутрь
Преднизон* 40 мг/м2 1-14 внутрь
Доксорубицин 25мг/м2 29, 43 в/в
Блеомицин 10 мг/м2 29, 43 в/в
Винбластин 6 мг/м2 29, 43 в/в
Дакарбазин 3755 мг/м2 29, 43 в/в
Курсы повторяют каждые 8 нед.
 

VEPEMB

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Винбластин 6 мг/м2 1 в/в
Циклофосфамид 500 мг/м2 1 в/в
Прокарбазин 100 мг/м2 1-5 внутрь
Преднизон * 30 мг/м2 1-5 внутрь
Этопозид 60 мг/м2 15-19 внутрь
Митоксантрон 6 мг/м2 15 в/в
Блеомицин 10 мг/м2 15 в/в
Курсы повторяют каждые 28 сут.
 

Брентуксимабведотин

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Брентуксимаб ведотин 1,8мг/кг 1 в/в, капельно, в течение 30 минут. Вводить сразу после разведения
Курсы повторяют каждые 21 сут.


Бендамустин

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Бендамустин 120 мг/м2 1, 2 в/в, в течение 30 минут
Курсы повторяют каждые 28 сут.


Бендамустин+Брентусимаб ведотин

Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Брентуксимаб ведотин 1,8мг/кг 1 в/в, капельно, в течение 30 минут. Вводить сразу после разведения
Бендамустин 100 мг/м2 2, 3 в/в, в течение 30 минут
Курсы повторяют каждые 21 сут.


Хирургическое вмешательство: проводится по индивидуальным показаниям с указанием показаний для оперативного вмешательства.
 
Показания для консультации специалистов:
·     консультация онколога – при подозрении на лимфопролиферативные заболевания;
·     консультации других узких специалистов – по показаниям.
 
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:нарушение витальных функций.

Индикаторы эффективности лечения.
·  Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования проводится ПЭТ/КТ,  эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (смотреть Приложение 5, настоящего КП).
· В группе пациентов которым ПЭТ/КТ не проведено оценка проводится согласно общепринятым критериям оценки эффективности для ЛПЗ:

Полная ремиссия (ПР):
 
1.       Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.
2.       Размеры лимфатических узлов:
a)       ≤ 1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5см
b)       ≤ 1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5 –1,1см
3.       Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются.
4.       Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.
ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 2 недель или констатируется дальнейшее улучшение.
Неуверенная полная ремиссия (ПРн):
 
1.       Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.
2.       По другим показателям – соответствие критериям полной ремиссии.
Частичная ремиссия (ЧР):
 
1.      Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.
2.      Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличение какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.
3.      В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Больные с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся кЧР.
Стабилизация (Ст)
 
Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.
Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или Ст)
 
1.       Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.
2.       Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении  –  увеличение  до 1,5 см и более.


Дальнейшее ведение:
Плановый амбулаторный осмотр:
ОАК, БАК необходимо проводить каждые 3 месяца в течение первого года жизни, затем каждые 6 месяцев до 4-го года и в дальнейшем – один раз в год.
Рекомендуется дополнительная оценка функции щитовидной железы после облучения шеи через 1, 2 года и 5 лет.
Необходимо следить за уровнем тестостерона и эстрагена, особенно у молодых пациентов, которые получали интенсивную химиотерапию.
ПЭТ/КТ рекомендуется проводить только при наличии подозрений на рецидив заболевания.
Необходима настороженность в отношении развития симптомов отсроченной токсичности, особенно в отношении сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Необходимо регулярно проводить скрининг в отношении онкологических заболеваний в следствии повышенного риска развития гематологической токсичности или солидных вторичных опухолей после лечения ЛХ.
 
МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ: согласно клинического протокола по реабилитации данной нозологии.
 
ПАЛЛИАТИВНАЯ ПОМОЩЬ: согласно клинического протокола по паллиативной помощи данной нозологии.



5] Доказательная база для ЛТ как для ранних так и для распространенных стадий основывается на исследовании метода облучения только пораженной зоны (метод IFRT- Involved-Field Radiation Therapy). Тем не менее, опасения касательно отдаленных последствий радиации подтолкнули  к созданию протоколов  с использованием новых методов  ЛТ, таких к примеру как, облучение с модулированной интенсивностью.
 Выбор метода ЛТ, во многом определяется результатами ПЭТ/КТ, проведенных до и после начала химиотерапии (Girinsky, Specht et al. 2008; Specht, Yahalom et al. 2013). EORTC консенсус, который  является главой группы GELA, рекомендует проводить облучение отдельно взятого лимфоузла (INRT) (Girinsky, Specht et al. 2008). Альтернативным методом ЛТ является облучение вовлеченной области (ISRT - involved site radiotherapy), при котором для достижения максимального эффекта облучается целая зона с захватом 15 см выше и 15 см ниже поражения (Hoskin, Diez et al. 2013; Specht, Yahalom et al. 2013). Большой объем облучения по-прежнему остается предпочтительным, в тех редких случаях когда необходима ЛТ в монорежиме.
Стандартная доза облучения при лимфоме Ходжкина была определена рабочей группой GHSG в рамках исследований HD10 и HD11 , которые показали что при EF-стадии достаточна доза в 20Гр, а дозу в 30 Гр предпочтительна для пациентов из групп EU и ADV на этапе где имеются показания к назначению ЛТ.

4] Известно, что в возрастной группе старше 60 лет, количество случаев лимфомы Ходжкина достигает примерно 20%(Stark, Wood et al. 2002), а ряд исследований доказывает, что результаты лечения у таких пациентов значительно хуже, чем у молодых пациентов, особенно это касается распространенных стадий (Evens, Sweetenhametal. 2008; Proctor, Wilkinsonetal. 2009; Evens, Helenowskietal. 2012; Evens, Hongetal. 2013). Причиной летального исхода в пожилом возрасте чаще всего является не собственно ЛХ, а  осложнения связанные с токсичностью химиотерапии. К примеру, в исследованиях проведенных среди пациентов старше 60 лет в Северной Америке, в 24%  случаев смертность была связана с токсическим воздействием на легкие блеомицина (Evens, Hong et al. 2013). 
Безусловно, «золотым стандартом» лечения лимфомы Ходжкина являются курсы ABVD и BEACOPP  , однако,  рандомизированные исследования с применением данных схем содержат лишь небольшое количество пациентов пожилого возраста.
В начале 2000-х годов, после ряда семинаров на международных платформах, было принято решение о проведении серии нерандомизированных исследований альтернатиных методов лечения среди пациентов старшей возрастной группы.
По данным британского исследования UK Shield, частота ответов при локализованных стадиях получивших 2 и более курсов по схеме ABVD+ЛТ составила 62%. Тем не менее, для пациентов с распространенными стадиями получивших аналогичное лечение частота ответов составляет только 46%, а смертность связанная с лечением в 18% (Proctor, Wilkinson et al. 2012). Стоит отметить, что в рамках данного исследования не один из пациентов классифицированный как «несохранный» не завершил лечение и не достиг ремиссии.
В анализе среди возрастных пациентов немецкого исследования HD9, смертность связанная с химиотерапией составила в 21% при BEACOPP по сравнению с 8% для COPP / ABVD (Ballova, Ruffer et al. 2005).
Стратегия лечения VEPEMB (винбластин, циклофосфамид, преднизолон, прокарбазин, этопозид и митоксантрон) была одновременно изучена британскими и итальянскими группами. В общей сложности лечение по программе VEPEMB получили 103 пациента в рамках программы (Proctor, Wilkinson et al. 2012).  У 31 пациента с локализованной стадией (получивших 3 курса VEPEMB с последующей ЛТ), частота ответа составила 74%, 3х-летняя безпрогрессивная и общая выживаемости составили 74% и 81% соответственно. А у 72 пациентов в продвинутой стадии, получавших 6 курсов химиотерапии по схеме VEPEMB без ЛТ, частота ответа составила 61%, а 3х летние безпрогрессивная и общая выживаемости составили 58% и 66% соответственно. Однако, следует отметить, что пациенты классифицированные как «несохранные» были исключены из исследования, что вероятно, позволило улучшить результаты. Тем не менее, сходные обнадеживающие результаты были получены итальянскими исследователями(Levis, Anselmo et al. 2004).  

[3] В исследованиях фазы 2 при рецидивирующей/рефрактерной лимфоме Ходжкина после ВДХТ+аутоТГСК ЧОО составила 75%, медиана БПВ составила 5,6 месяцев, а средняя продолжительность ответа (т.ч. полного ответа)  - 20,5 месяцев. Одноцентровое ретроспективное исследование свидетельствует о том,что Брентуксимаб  является эффективным мостиком к аллогенной трансплантации. Исследования о применении данного препарата в качестве поддержки и консолидирующей терапии с последующей ВДХТ+аутоТКМ  и еще проводятся.
 

Госпитализация


Показания для плановой госпитализации:
·               проведение курсов химиотерапии;
·               проведение биопсии лимфатического узла или экстранодального образования;
·               мобилизация гемопоэтических стволовых клеток;
·               аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Показания для экстренной госпитализации:
·               соматически тяжелый пациент (ECOG≥3).

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
    1. 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2) Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2012.-С. 455. 3) Steven H. Swerdlow,1 Elias Campo, et al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. BLOOD, 19 MAY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 20 4) Khк Hoang-Xuan, Eric Bessell, Jacoline Bromberg, Andreas F Hottinger et al., Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma inimmunocompetent patients: guidelines from the European Association for Neuro-Oncology. LancetOncol2015; 16: e322–32 5) Цементис С.А. Дифференциальная диагностика в неврологии и нейрохирургии. Практическое руководство, Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 6) Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilotrandomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safetyguidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33. 7) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S,Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets inpatients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 8) Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet.2014 Aug 28. 9) Boeckh M. Neutropenic diet - good practice or myth? Biol Blood MarrowTransplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 10) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenicdiet following hematopoetic stem cell transplantation.Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392 11) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Non-Hodgkin`s Lymphomas. www.nccn.org 3.2016 12) Внутренние болезни, том 2. ред. Рябов С. Изд-во: CпецЛит,2016 13) Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652. Radford J, Illidge T, Counsell N, et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2015;372:1598-1607. 14) Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al. Omitting radiotherapy in early positron emission tomography–negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 2014;32:1188-1194. 15) Eich HT, Diehl V, Gorgen H, et al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: finalanalysis of the German Hodgkin Study Group HD 11 trial. J Clin Oncol 2010;28:4199-4206. 16) Advani RH, Hoppe RT, Baer D, et al. Efficacy of abbreviated Stanford V chemotherapy and involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin lymphoma: mature results of the G4 trial. Ann Oncol 2013; 24:1044-1048. 17) Gordon LI, Hong F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol 2013; 31:684-691. 18) Advani RH, Hong F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial comparing ABVD plus radiotherapy with the Stanford V regimen in patients with stages I or II locally extensive, bulky mediastinal Hodgkin hymphoma: a subset analysis of the north american Intergroup E2496 trial. J Clin Oncol 2015; 33:1936-1942. 19) Edwards-Bennett SM, Jacks LM, Moskowitz CH, et al. Stanford V program for locally extensive and advanced Hodgkin lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Ann Oncol 2010; 21:574-581. 20) Engert A, Haverkamp H, Cobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012; 379(9828):1791-1799. 21) von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol 2012:30:907-913. 22) Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30:2183- 2189. 23) Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin' disease. Ann Oncol 2002;13(10):1628-1635. 24) Abali H, Urün Y, Oksüzoğlu B, Budakoğlu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008; 26(4):401-406. 25) Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616-623. 26) Abali H, Urün Y, Oksüzoğlu B, Budakoğlu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008; 26(4):401-406. 27) Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2007;92(1):35-41 28) Bartlett N, Niedzwiecki D, Johnson J, et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin's lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol 2007; 18(6):1071-1079. 29) Aparicio J, Segura A, Garcera S, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease. Ann Oncol 1999; 10(5):593-595. 30) Fernández de Larrea C, Martínez C, et al. Salvage chemotherapy with alternating MINE-ESHAP regimen in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma followed by autologous stem cell transplantation. Ann Oncol 2010;21(6):1211-1216. 31) Labrador J, Cabrero-Calvo M, Perez-Lopez E, et al. ESHAP as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Ann Hematol 2014; 93: 1745-1753. 32) Rodriguez MA, Cabanillas FC, Hagemeister FB, et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphoms. Ann Oncol 1995; 6(6):609-611. 33) Colwill R, Crump M, Couture F, et al. Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease before intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1995; 13:396-402. 34) Martín A, Fernández-Jiménez MC, Caballero MD, et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 2001; 113(1):161-171. 35) Moskowitz AJ, Hamlin PA, Perales M-A, et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2013; 31:456-460. 36) Johnston PB, Inwards DJ, Colgan JP, et al; A Phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am J Hematol. 2010;85(5):320-4. 37) Fehniger TA, Larson S, Trinkaus K, et al; A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood 2011;118(19):5119-25. 38) Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 Blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015; 372:311-9. 39) Timmerman J, Armand P, Lesokhin AM, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies and classical Hodgkin lymphoma: Updated results of a phase 1 study (CA 209-039) [abstract]. Hematol Oncol 2015;33: Abstract 010. 40) Moskowitz CH, Ribrag V, Michot J-M, et al. PD-1 blockade with the monoclonal antibody pembrolizumab (MK-3475) in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure: preliminary results from a phase 1b study (KEYNOTE-013) [abstract]. Blood 2014;124: Abstract 290. 41) Ercole Brusamolino, Andrea Bacigalupo, Giovanni Barosi. Classical Hodgkin’s lymphoma in adults: guidelines of the Italian Society of 42) Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology, and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation on initial work-up, management, and follow-up. Haematologica. 2009; 94(4) 43) Pan Birmingham Cancer Network: GuidelinefortheManagementofClassicalHodgkin’sLymphomainAdults. 08`2014 44) Fehniger T.A., LarsonS., Trinkaus K. etal. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma.// Blood. 2011. Sep [Epub aheadofprint]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21937701 45) «Современная онкогематология» под рук. Поддубная И.В., Савченко В.Г. изд-во: Медиа Медика, 2013. с.11-15 46) Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M. at al., Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease. N Engl J Med. 2003 Jun 12;348(24):2386-95 47) Levis A, Anselmo AP, Ambrosetti A., et al. VEPEMB inelderly Hodgkin's lymphomapatients. Results from an Inter grupp oItaliano Linfomi (IIL) study. Ann Oncol. 2004 Jan;15(1):123-8 48) Crump M, Kuruvilla J, Couban S. at al. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J ClinOncol. 2014 Nov 1;32(31):3490-6. doi: 10.1200/JCO.2013.53.9593. Epub 2014 Sep 29. 49) Gopal AK, Press OW, Shustov AR, at al. Efficacy and safety of gemcitabine, carboplatin, dexamethasone, and rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma: a prospective multi-center phase II study by the Puget Sound Oncology Consortium. Leuk Lymphoma. 2010 Aug;51(8):1523-9. doi: 10.3109/10428194.2010.491137

Информация


Сокращения, используемые в протоколе:
* препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
в/в внутривенный
в/м внутримышечно
АККЛ анапластическая крупноклеточная лимфома
БПВ беспрогрессивная выживаемость
БШ клетки Березовского-Штернберга
ВОЗ всемирная организация здравохранения
ВЭБ вирус Эпштейна-Барра
ДBККЛ диффузная В_крупноклеточная лимфома
ЗНО злокачественные новообразования
кЛХ классическая Лимфома Ходжкина
КП клинический протокол
КТ компьютерная томография
ЛДГ лактатдегидрогеназа
ЛПЗ лимфопролиферативное заболевание
ЛХ лимфома Ходжкина
МКБ международная классификация болезней
НХЛП неходжкинская лимфома
ОАК общий анализ крови
ОБП органы брюшной полости
ОГК органы грудной клетки
ПМВККЛ аервичная медиастенальная В-крупноклеточная лимфома
ПЭТ/КТ позитронно-эмиссионная томография/Компьютерная томография
РКИ рандомизированное клиническое исследование
СМЖ спинномозговая жидкость
СОД суммарная доза облучения
СОЭ скорость оседания эритроцитов
УД уровень доказательности
УЗИ ультразвуковое исследование
ФДГ

фтордезоксиглюкоза

ХТ химиотерапия
ЧОО частота объективного ответа
ЯМРТ ядерно-магнитная резонансная томография
Adv распространенная стадия
CD сluster of differentiation
EF локализованная, благоприятная стадия
EU локализованная, неблагоприятная стадия
GHSG German Hodgkin Study Group
HMC highly myelotoxic chemotherapy
IPS международный прогностический индекс
MMC moderately myelotoxic chemotherapy

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1)           Кемайкин  Вадим Матвеевич – к.м.н, руководитель департамента онкологии, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", главный внештатный гематолог МЗиСР РК.
2)           Гайнутдинова Ольга Владимировна – врач гематолог, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии".
3)           Клодзинский Антон Анатольевич – к.м.н., врач гематолог, ТОО «Центр гематологии».
4)           РамазановаРайгульМухамбетовна – д.м.н., заведующая курсом гематологии, АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».
5)           ГаббасоваСаулеТелембаевна – заведующая отделением гемобластозов, РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
6)           КаракуловРоманКаракулович –д.м.н., Академик МАИ, главный научный сотрудник отделения гемобластозов «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
7)           Рапильбекова Гульмира Курбановна – д.м.н., профессор АО «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.
8)           Калиева Мира Маратовна - к.м.н, доцент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КазНМУ им. С. Асфендиярова.
 
Указание на отсутствие конфликта интересов:нет.
 
Список рецензентов:
1) Тургунова Людмила Геннадиевнад.м.н., профессор, РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», заведующая кафедрой терапевтических дисциплин факультета непрерывного
профессионального развития, врач-гематолог.
 
Пересмотр протокола: через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.


Приложение 1
 
Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ

Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).

Индекс Карновского Активность,% Шкала ECOG-ВОЗ Балл
Состояние нормальное жалоб нет 100 Нормальная активность 0
Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 90 Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию 1
Нормальная активность с усилием 80
Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе 70 Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе 2
Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 60
Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании 50 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени 3
Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской 40
Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть не предстоит 30 Не способен обслуживать себя, прикован к постели 4
Тяжелый больной. Необходимы активное лечение и госпитализация 20
Умирающий 10


Приложение 2
Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.

В- клеточные опухоли:
·               Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
·               Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
·               В-пролимфоцитарный лейкоз;
·               Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
·               Волосатоклеточный лейкоз;
·               Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:
- диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы
селезенки;
- волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.
·               Лимфоплазмоцитарная лимфома
- Макроглобулинемия Вальденстрема
·               Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:
- болезнь α- тяжелых цепей;
- болезнь γ- тяжелых цепей;
- болезнь μ- тяжелых цепей.
·               Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:
- плазмоклеточная миелома;
- солитарная плазмоцитома кости;
- экстрамедуллярная миелома;
- болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.
·               Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
·               Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
·               Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
·               Фолликулярная лимфома:
- In situ фолликулярная неоплазия;
- фолликулярная лимфома дуоденального типа.
·               Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
·               Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
·               Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
·               Лимфома из клеток мантии:
- In situ неоплазия из клеток мантии;
·               Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:
- GCB-тип (анг. germinal center B-cell-like);
- ABC-тип (англ. activated B-cell-like).
·               В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
·               Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
·               Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с поражением нижних конечностей;
·               EBV1+ DLBCL, NOS;
·               EBV1+,  кожно-слизистая язва;
·               ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
·               Лимфоматоидный гранулематоз;
·               Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная лимфома;
·               Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
·               ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
·               Плазмобластная лимфома;
·               Первичная экссудативная лимфома;
·               HHV81 DLBCL, NOS*;
·               Лимфома Беркитта;
·               Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
·               В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC и BCL2 и /или BCL6;
·               В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
·               В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;

Т/ NK- клеточные опухоли:
·               Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
·               Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
·               Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
·               Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
·               Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
·               Гидроаоспенновидно-подобнаялимфома;
·               Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
·               Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
·               Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
·               Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
·               Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
·               Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
·               Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
·               Грибовидный микоз;
·               Синдром Сезари;
·               Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
·               Лимфоматоидный папуллез;
·               Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
·               Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
·               Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т- клеточная лимфома;
·               Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
·               Первичная кожная  периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
·               Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
·               Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
·               Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
·               Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
·               Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
·               Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
·               Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
·               Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная лимфома;

Лимфома Ходжкина:
·               Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
·               Классическая лимфома Ходжкина;
·               Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
·               Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
·               Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
·               Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.

Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):
·               Плазматическая гиперплазия (PTLD);
·               Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
·               Багровая фолликулярная гиперплазия;
·               Полиморфная PTLD;
·               Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы)
·                Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).

Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:
·               Гистиоцитарная саркома;
·               Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
·               Саркома из клеток Лангергаса;
·               Неопределенный опухоль дендритных клеток;
·               Саркома из дендритных клеток; 
·               Саркома фолликулярных дендритных клеток;
·               Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
·               Рассеянная юношеская ксантогранулома 
·               Болезнь Эрдгейма-Честер


Приложение 3
 
Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold

Стадия I ·      Поражение одной лимфатической зоны или структуры*
·      Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента
Стадия II ·      Поражение двух или более** лимфатических зон по одну сторону диафрагмы
·      Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного
экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы
Стадия III ·      Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы***
·      Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного
экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических областей по обе стороны диафрагмы
Стадия IV ·      Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с или без поражения лимфатических узлов
·      Изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением
отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов
·      Поражение печени и/или костного мозга
Для всех стадий
А ·        Отсутствие признаков В-стадии
В**** Один или более из следующих симптомов:
·        Лихорадка выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления
·        Ночные профузные поты
·        Похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев
E ·     Локализованное экстранодальное поражение (при I-IIIстадиях)
S ·     Поражение селезенки (при I-IIIстадиях)
Х ·     Массивное (bulky) опухолевое поражение –очаг более 10 см в диаметре или медиастинально-торакальный индекс***** более 1/3
* К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки
** При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4)
*** Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов
****  Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации
***** Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6на стандартных прямых рентгенограммах


Приложение 4
 
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и   КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

Ответ Локализация (Вовлечение органов и систем) ПЭТ КТ (метаболический ответ) КТ (радиологический ответ)d  
  Лимфатические узлы и экстралимфатические поражения 1,2 или 3* балла по шкале Deauville, с/без остаточной массой Все  критерии из перечисленных:  
  Лимфатические узлы / нодальные массы должны регрессировать к ≤1.5 см
Без экстралимфатического поражения
 
   
   
Полный ответ Не измеряемые очаги
 
Не применяется Отсутствуют  
         
Увеличение в размерах внутренних органов Не применяется Уменьшение до нормальных размеров  
   
  Новые очаги Не обнаружено Не обнаружено  
  Костный мозг Нет данных за накопление фтордезоксиглюкозы в мозге Нормальная по морфологии; при сомнительном результате - проточная цитометрии и  негативная ИГХ  
   
   
  Лимфатические узлы и экстралимфатические поражения 4 или 5 баллов по шкале Deauvilleс меньшим накоплением FDG  по сравнению результатом в дебюте. Нет новых очагов поражения или прогрессирования.
В промежуточном рестадировании эти данные свидетельствуют об ответе заболевания на лечение.
В конце лечения эти результаты могут свидетельствовать об остаточной болезни.
  Все  критерии из перечисленных:
-уменьшение размеров лимфатических узлов и экстралимфатических поражений на ≥ 50%;  
-когда степень поражения невозможно оценить на КТ из-за малых размеров (ориентировочный размер 5х5 мм);
-полное отсутствие поражения, 0х0 мм;
-для узлов  >5 мм х 5 мм, но меньше, чем в норме, (рекомендовано использование фактического измерения для расчета);
 
   
   
   
   
     
Частичный ответ Неизмеряемые очаги Не применяется Отсутствуют / нормальные, регресиированные, но нет увеличения  
   
         
Увеличение в размерах внутренних органов Не применяется   Уменьшение размеров селезенки на 50% в длину (но не достигших размеров нормы)  
     
       
  Новые очаги Не обнаружены Не обнаружены  
  Костный мозг Остаточное поглощение FDG  выше, чем поглощение в нормальном костном мозге, но снижено по сравнению с исходным уровнем (диффузное поглощение сочетается с реактивными изменениями после проведенной химиотерапии). Если имеются стойкие очаговые изменения в костном мозге на фоне ответа, рассмотреть дальнейшую оценку ответа с биопсией, или интервал сканирования. Не применяется  
   
   
a3 балла по шкале Deauville у многих пациентов указывает на хороший прогноз при стандартной терапии, особенно при промежуточном рестадировании. Однако, в испытаниях с участием ПЭТ, где исследовались деэскалация доз химиопрепаратов, ответ 3 балла по шкале Deauville расценивался как неадекватный ответ (чтобы избежать недостаточного лечения).
 
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ
ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

Ответ Локализация (Вовлечение органов и систем) ПЭТ КТ (метаболический ответ) КТ (радиологический ответ)d  
Нет ответа или стабилизация заболевания Целевые узлы и узловые массы
Экстралимфатические поражения
 
 
Результат 4 или 5bбаллов без каких-либо существенных изменений в поглощении FDG от исходного уровня в промежуточном исследовании  или в конце лечения. Нет новых очагов  или нет признаков прогрессирования Уменьшение размеров лимфатических узлов и экстралимфатических поражений менее чем 50%; нет критериев соответствующих прогрессии заболевания  
   
   
Неизмеряемые очаги Не применяется Нет никакого увеличения  
   
   
       
Увеличение в размерах внутренних органов Не применяется Нет никакого увеличения  
   
  Новые очаги Не обнаружены Не обнаружены  
  Костный мозг Нет изменении по сравнению со значениями в дебюте. Не применяется  
  Целевые узлы и узловые массы
Экстралимфатические поражения
Результат 4 или 5bбаллов  по шкале Deauville с увеличением интенсивности поглощения от первоначальных значении и / или
Новые FDG-накапливаемые  фокусы в промежуточном исследовании  или в конце лечения.
Требуется по крайней мере одно из перечисленных:
PPD прогрессия:
Отдельный узел / поражения должно быть ненормальным с:
LDi>1.5 см и
Увеличение на> 50% по сравнению с PPD минимального
Увеличение  LDi или SDi от минимального
0,5 см для поражений <2 см
3.              см для поражений >2  см
Спленомегалия:  Селезеночная длина должна
увеличится на> 50% от первоначальных значении. Если это не первичная   cпленомегалия,то длина  должна
увеличиться, по крайней мере, 2 см от первоначальных значений.
Новая или рецидивирующая спленомегалия
 
 
   
   
   
   
   
   
   
   
   
Прогрессирование заболевания  
     
  Неизмеряемые очаги Не обнаружены Новые очаги  или явное прогрессирование первично существующих не измеряемых очагов
 
 
     
     
  Новые очаги Новые FDG -накапливаемые фокусы в соответствии с лимфомой, а не другой этиологии (например, инфекция, воспаление). Если есть неопределенность в отношении этиологии новых очагов, то необходима биопсия или
пересмотреть интервал сканирования. 
Дальнейший рост первичных очагов
Новый узел> 1,5 см в любой оси
Новое экстранодальное порвжение размером > 1,0 см в любой оси; если <1,0 смлюбая ось, то его этиология должно быть точно отнесена к лимфоме.
Оцениваемое заболевание любого размера однозначно
относящаяся к лимфоме.
 
   
   
   
     
   
       
  Костный мозг Новые или рецидивирующие, FDG -накапливаемые фокусы Новые или рецидивирующие очаги  
   

SPD - сумма произведения перпендикулярных диаметров для множественных повреждений
LDi - самый длинный поперечный диаметр поражения
SDi - короткая ось перпендикулярна к LDI
PPD - крест произведение LDI и перпендикулярного диаметра 


Приложение 5
 
Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville




Приложение 6
 
Клинические и технические требования к лучевой терапии

Клинические требования
Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель). 
Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса (МТИ) по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции. 
До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ. 
При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.
Технические требования 
Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может  использоваться для лечения поверхностно расположенных  лимфатических узлов. 
Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник. 
В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере- или недооблучения)  до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани. 
Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя). 
При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется объёмное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии  (3D CRT). 
При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап). 
Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе. 
Объёмы облучения 
Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).

Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах 




Приложение 7

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид

Факторы риска Рекомендуемые действия
Индивидуальные факторы риска:
·     ожирение (ИМТ более 30 кг/м2);
·     предшествующие тромботические события;
·     центральный венозный катетер или искусственный водитель ритма;
·     ассоциированные заболевания и состояния: заболевания ССС, хроническая болезнь почек, диабет, острые инфекции, иммобилизация;
·     хирургические вмешательства: общая хирургия, травма, любая анестезия;
·     использование эритропоэтина;
·     тромбофилии.
·    нет факторов риска или один фактор риска (индивидуальный или связанный с лимфопролиферативным заболеванием): ацетилсалициловая кислота 80-325 мг 1 раз в сутки;
·    2 и более индивидуальных или связанных с лимфопролиферативным заболеванием факторов риска:
- Низкомолекулярные гепарины (эквивалент эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки);
 ИЛИ
- Полная доза варфарина (целевое значение МНО 2-3)
Факторы риска связанные с лимфопролиферативным заболеванием:
·     само наличие лимфомы, миеломы в особенности при большой инициальной опухолевой массе;
·     повышенная вязкость крови.
Факторы, связанные с лечением:
Сочетание талидомида или леналидомида с:
·     высокими дозами дексаметазона (более 480 мг  в месяц);
·     доксорубицином;
·     полихимиотерапией.
·    Низкомолекулярные гепарины (эквивалент эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки);
ИЛИ
·    полная доза варфарина (целевое значение МНО 2-3).


Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией тромбоэмболических осложнений Khorana А.А. и соавт.
Характеристики пациента Баллы
Верифицированная лимфома 1
Количество тромбцитов до начала химотерапии  350 тыс/мкл и выше 1
Уровень гемоглобина ниже 100 г/л или использование эритропоэтинов 1
Уровень лейкоцитов до начала химиотерапии выше 11 тыс/мкл 1
ИМТ выше 35 кг/м2 1
Общее количество баллов Категория риска Риск симптомной тромбоэмболии
0 Низкий 0,8-3%
1, 2 Промежуточный 1,8-8,4%
3 и более Высокий 7,1-41%


Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*
Цель Препарат Схема1
Профилактика
Госпитализированные онкологи- ческие больные хирургического или терапевтического профиля3 Нефракционированный гепарин 5000 ЕД каждые 8 ч2
  Далтепарин 5000 МЕ/сут
  Эноксапарин 40 мг/сут
  Фондапаринукс4 2,5 мг/сут
Лечение ТВ и ТЭЛА
Начальное5 Далтепарин4 100 МЕ/кг каждые 12 ч
    200 МЕ/кг/сут7
  Эноксапарин6 1 мг/кг каждые 12 ч
    1,5 мг/кг/сут6
  Гепарин 80 ЕД/кг в/в струйно, затем 18 ЕД/кг/ч в/в (скорость введения корректируют с учетом АЧТВ**)
  Фондапаринукс6 < 50 кг — 5 мг/сут
    50–100 кг — 7,5 мг/сут
    > 100 кг —10 мг/сут
  Тинзапарин 175 МЕ/кг/сут
Долгосрочное3 Далтепарин 200 МЕ/кг/сут в течение 1 мес., затем 150 МЕ/кг/сут
  Варфарин 5–10 мг/сут внутрь, дозу корректируют так, чтобы МНО составляло 2–3
*ПРИМЕЧАНИЯ. Общая длительность антикоагулянтной терапии зависит от особенностей случая. Больным с активным злокачественным процессом обычно требуется терапия продолжительностью не менее 6 мес.
Относительные противопоказания к назначению антикоагулянтов включают следующее:
•           некупируемое кровотечение;
•           острая стадия внутричерепного кровоизлияния;
•           расслаивающая аневризма аорты или аневризма сосудов головного мозга;
•           бактериальный эндокардит;
•           перикардит;
•           обострение язвы желудка или других отделов ЖКТ;
•           тяжелая, злокачественная артериальная гипертензия или гипертензия без надлежащего лечения;
•           тяжелая травма головы;
•           беременность (варфарин);
•           гепариновая тромбоцитопения (гепарин, нефракционированный и низкомолекулярный);
•           введение эпидурального катетера.
Сокращения: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение.
1Если нет особых показаний, все дозы вводятся подкожно.
2Используется также введение 5000 МЕ каждые 12 ч, но этот режим, по-видимому, менее эффективен.
3Длительность равна, сроку госпитализации или времени до перехода на амбулаторное лечение.
4FDA США не одобрило применение для этой цели.
5Минимальный срок 5–7 дней; переход на варфарин возможен, только если МНО находится в допустимых границах 2 дня подряд.
6Большую роль играет выведение почками. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат назначать нежелательно; если применение все-таки необходимо, следует ориентироваться на анти-Ха-активность.
7Как правило, используется АЧТВ, в 1,5–2,5 раза превышающее контрольное значение. Лучший метод определения терапевтического диапазона АЧТВ, соответствующего уровню гепарина 0,3–0,7 МЕ/мл, — это хромогенное определение уровня фактора Xa.



Приложение 8
 
Синдром лизиса опухоли

При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций,  которые выводятся исключительно почками: продукты распада  пурина ® ксантин,  гипоксантин и мочевая   кислота; калий; фосфат.

Аллопуринол тормозит распад ксантина и  гипоксантина до  мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови. 

При превышении порога растворимости ксантин,  гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием,  образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах,  так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.

Если перед  началом  циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.

Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/ час.  Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко. 

Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин) добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.

Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается  или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.

Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.
 
Профилактика синдрома лизиса опухоли
·        Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
Инфузионная терапия:
·               объем = 3000-5000 мл/м2/сутки;
·               5% раствор глюкозы «  0,9% раствор NaCl = 1:1;
·               удельная плотность мочи < 1010;
·               контроль баланса жидкостей. Баланс: количество  выделенной  мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием;
·               контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки;
·               интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и возрасту пациента;
·               при  недостаточном  мочевыведении – лазикс  1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной - альбумин, при необходимости – допамин 3-5 мкг/кг/мин;
·               инициальная  инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия – желательна;
·               защелачивание мочи: - NaHCO340 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией);
·               регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи
·               значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов;
Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl-, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.



Приложение 9
 
Коррекция водно-электролитных нарушений

Гиперурекимия ·      увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки;
·      стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью  кристаллизации гипоксантина.   
Гипекалиемия при К+>6 ммоль/л:  
·      подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа;
·      как неотложное мероприятие: глюкоза – 1г/кг + инсулин 0,3 Eд/кг, в качестве 30-минутной инфузии (это приводит только к перераспределению K+  внутри клетки, а через  2 - 4 часа распределение K+ возвращается к исходному. Следовательно, это только выигрыш во времени для подготовки к гемодиализу).
·      при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10%  -  0,5 - 1(-2)  мл/кг  в/в медленно (опасность брадикардии) + NaHCO3 - 2 ммоль/кг в/в медленно струйно.
при К>7 ммоль/л: срочно – гемодиализ! и если есть техническая возможность – трансвенозный сердечный регулятор ритма.
Гиперфосфатемия (P++ >1,5 mmol/l или 3 мг/100 мл)
·        увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки;
·        pH мочи не должен быть более 7,0;
·          назначить aluminiumhydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи);
·          при гипокальциемии – введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10%  - 0,5 - 1 (- 2) мл/кг в/в, медленно (монитор, опасность брадикардии).
·          если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ
Гипокальциемия

Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии:

·      глюконат кальция 10% - 0,5 - 1 мл/кг в/в, медленно (монитор, опасность брадикардии);
·      контроль концентрации Mg++. При гипомагнезиемии:  коррекция магния - 0,2 - 0,8 мэкв/кг в сутки длительной в/в инфузией (25%  раствор  сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
Олиго-/анурия

Отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную  терапию  в  объеме 130-200 мл/м2 в час

«Обычное» определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости.

Возможные причины:

·         УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей; Инфильтрация почек;
·         лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат;
·         моча: кристаллы уратов, кристаллы фосфата кальция;
·         терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L.
Показания к гемодиализу ·         K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;
·         фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт CaxP> 6,0 ммоль/л;
·         отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную  терапию  в  объеме  130-200 мл/м2 в час;
·         двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей.

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх