Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

Версия: Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия)

Другая вторичная легочная гипертензия (I27.2), Другие уточненные формы легочно-сердечной недостаточности (I27.8), Первичная легочная гипертензия (I27.0)
Кардиология

Общая информация

Краткое описание


Разработчик клинической рекомендации
  • Российское кардиологическое общество
При участии
  • Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России
  • Российского респираторного общества
  • Федерации анестезиологов и реаниматологов
  • Ассоциации ревматологов России
  • Национального конгресса лучевых диагностов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Клинические рекомендации
Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2022
ID: 159

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Легочная гипертензия (ЛГ) – гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛА) ≥ 25 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца [6].

Нормальные значения давления в легочной артерии в покое – среднее ДЛА ≤ 20 мм рт. ст. [12].

Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) косвенно отражает давление в левом предсердии и конечно-диастолическое давление в левом желудочке.

Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) – показатель, отражающий тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения (МКК), который рассчитывается по формуле: (среднее ДЛА - ДЗЛА)/сердечный выброс и измеряется в единицах Вуда [13].

Прекапиллярная легочная гипертензия – гемодинамический вариант ЛГ, для которого характерно среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст., ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст. и увеличение ЛСС ≥ 3 ед. Вуда [6].

Посткапиллярная легочная гипертензия – гемодинамический вариант ЛГ, при котором среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст. и ДЗЛА> 15 мм рт. ст. [6].

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
Другие формы сердечно-легочной недостаточности (I27):
I27.0 – Первичная легочная гипертензия
I27.2 – Другая вторичная легочная гипертензия
I27.8 – Другие уточненные формы легочно-сердечной недостаточности
Облачная МИС "МедЭлемент"

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран 

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

+7 938 489 44 83 / +7 707 707 07 16 / 

+375 29 602 23 56 /office@medelement.com

Облачная МИС "МедЭлемент"

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

  • Подключено 300 клиник из 4 стран 
  • 1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Как удобнее связаться с вами?

Стоматологическая выставка CADEX-2022

13-15 октября, Алматы, "Атакент"

600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.
Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

ПОЛУЧИТЬ ПРИГЛАСИТЕЛЬНЫЙ БИЛЕТ

Классификация


Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
ЛГ встречается при самых разнообразных заболеваниях и состояниях и крайне редко является самостоятельным заболеванием – например, таким, как ИЛАГ. Классификация легочных гипертензий, принятая Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом в 2015 г., выделяет 5 основных групп, объединенных общностью клинических, гемодинамических, патоморфологических характеристик и подходов к лечению. В 2018 году на 6-м Всемирном конгрессе по ЛГ в Ницце внесены изменения в клиническую классификацию ЛГ 2015 г. (Табл. 1).

Таблица 1. Клиническая классификация легочных гипертензий [6, 11]


Предложено в I группу легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) вынести самостоятельную нозологическую единицу – ЛАГ с длительным ответом на терапию блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК) [11]. Несмотря на сходство ремоделирования артерий и артериол МКК у пациентов с положительным вазореактивным тестом, вазоспазм играет огромное значение в патогенезе этого варианта ЛАГ. Показано, что пациенты ИЛАГ, имеющие положительный вазореактивный тест, генетически отличаются от пациентов с отрицательным вазореактивным тестом, что, вероятно, является причиной более благоприятного течения заболевания и уникальной возможности назначения блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БКК) [14]. Согласно G. Simonneau с соавторами (2019), критериями длительного ответа на терапию БКК следует считать достижение и сохранение I/II ФК ХСН (NYHA), устойчивое улучшение гемодинамики (прежний уровень или лучшие показатели по сравнению с достигнутыми параметрами внутрисердечной гемодинамики во время вазореактивного тестирования при терапии БКК в сочетании с уровнем среднего ДЛА < 30 мм рт. ст. и сердечным выбросом в пределах нормы или выше нормы) не менее года на фоне терапии БКК.

Другим изменением в клинической классификации ЛГ 2015 года стала модификация и упрощение вынесенной ранее в отдельную подгруппу веноокклюзионной болезни легких/гемангиоматоза легочных капилляров (ВОБЛ/ЛКГ), которую предлагается рассматривать как ЛАГ с признаками вовлечения вен/капилляров (ВОБЛ/ЛКГ) [11]. Данное изменение клинически обосновано, поскольку вовлечение в патологический процесс легочных венул/капилляров специфично не только для ВОБЛ и ЛКГ, но и может наблюдаться при разнообразных заболеваниях и состояниях, ассоциированных с развитием ЛАГ, например, при системной склеродермии (ССД). Кроме того, профессиональный контакт с органическими растворителями, в особенности трихлорэтиленом, ассоциирован с развитием прекапиллярной ЛГ со значительным вовлечением легочных венул. Предположить значимое вовлечение легочных венул/капилляров у пациента с ЛАГ можно на основании сочетания клинико-инструментальных данных: сниженной диффузионной способности легких для моноксида углерода (DLCO < 50% от должного), выраженной гипоксемии в артериальной крови, наличия выпота вдоль септальных линий, центролобулярных изменений по типу «матового стекла» паренхимы легких и увеличения размеров лимфоузлов средостения. Вовлечение легочных венул/капилляров в патологический процесс у пациентов с ЛАГ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, плохим ответом на специфическую терапию и риском развития отека легких. В свою очередь, клиническая и гемодинамическая картина ВОБЛ/ЛКГ в большинстве случаев соответствует ЛАГ. Более того, при гистологическом исследовании у пациентов с ВОБЛ/ЛКГ, наряду с изменениями венул/капилляров, находят выраженное ремоделирование легочных артериол, что в совокупности и послужило поводом к рассмотрению ЛАГ и ВОБЛ/ЛКГ в качестве возможных сценариев одного и того же легочного сосудистого заболевания, нежели отдельных нозологических единиц ЛГ [11].

Изменения внесены и в V группу клинической классификации ЛГ, в частности исключена спленэктомия, т. к. отсутствие селезенки само по себе не приводит к развитию ЛГ, но является облигатным фактором риска развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ). Аналогичным образом из классификации исключены заболевания щитовидной железы, которые часто диагностируют у пациентов с ЛГ, но которые играют роль фактора риска или сопутствующей патологии, утяжеляющей течение основного заболевания. Поэтому функция щитовидной железы требует постоянного мониторирования в процессе динамического наблюдения за пациентами с ЛГ.

Гемодинамические нарушения в МКК у пациентов со сложными ВПС чрезвычайно сложно квалифицировать. Тем не менее, развивающееся у этих пациентов сосудистое заболевание легких оказывает влияние на их выживаемость. Поэтому сегментарная ЛГ, которая развивается в отдельном участке легкого за счет аортолегочных коллатералей, и сосудистое заболевание легких у пациентов с унивентрикулярной циркуляцией включены в 5 группу ЛГ [15].

Несмотря на то, что на 6-м Всемирном конгрессе по ЛГ в Ницце внесены существенные изменения в гемодинамическую классификацию ЛГ, рабочей группой рекомендаций принято решение сохранить диагностический критерий ЛГ (среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст.), принятый Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом в 2015 г. (Табл. 2). Это связано с тем, что основная доказательная база эффективности специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ получена в РКИ, в которые включались пациенты с прекапиллярной легочной гипертензией I группы, имеющие уровень среднего ДЛА ≥ 25 мм рт. ст.

Таблица 2. Гемодинамическая классификация легочной гипертензии [6]


Прекапиллярная ЛГ наблюдается у пациентов с ЛАГ (I клиническая группа), у пациентов с патологией легких и/или альвеолярной гипоксемией (III клиническая группа), у пациентов с обструкцией легочных артерий (IV клиническая группа) и у отдельных пациентов V группы. Посткапиллярная ЛГ наблюдается при патологии левых камер сердца (II группа клинической классификации), но может быть и при изолированном поражении легочных вен (ВОБЛ/ЛКГ). Выделяют изолированную посткапиллярную и комбинированную пре- и посткапиллярную ЛГ. Для характеристики вовлечения в патологический процесс артерий/артериол МКК при посткапиллярной ЛГ ранее рекомендовалось оценивать диастолический пульмональный градиент (ДПГ) и ЛСС. Однако по мнению экспертов, для характеристики прекапиллярного компонента достаточно оценки только ЛСС. Уровень ЛСС ≥ 3 ед. Вуда признан более уместным, поскольку при данных значениях ЛСС всегда присутствуют гистологические признаки легочного сосудистого заболевания с ремоделированием легочных артерий. Более того, наличие ЛСС ≥ 3 ед. Вуда ассоциировано с низкой выживаемостью после трансплантации сердца [11].

В 1998 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла измененную систему функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) для облегчения оценки пациентов с ЛАГ (Табл. 3). С тех пор функциональный класс (ФК) NYHA/ВОЗ используется для рутинной оценки статуса пациента при оказании медицинской помощи, его прогноза и эффективности терапии в проведении клинических исследований.

Таблица 3. Функциональная классификация легочной гипертензии (ВОЗ) [16]

 

Этиология и патогенез


Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Группа 1. В основе развития ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол МКК, которые проявляются гиперплазией интимы, гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток средней оболочки сосудов, утолщением адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях – фиброзными изменениями [35]. Устойчивый к апоптозу фенотип эндотелиальных клеток, характерный для ЛАГ, способствует возникновению плексогенной артериопатии, приводящей к субтотальной облитерации просвета сосуда, увеличению ЛСС и, в конечном итоге, гемодинамической нагрузке на правый желудочек. Формирование онкоподобного, пролиферативного фенотипа клеток сосудистой стенки связывают с нарушением митохондриального дыхания и усилением энергетической зависимости от аэробного гликолиза, что приводит к патологической активации факторов транскрипции [36]. Вторая гипотеза развития ЛАГ, получившая название «дегенеративной», связана с повреждением эндотелия, нарушением процессов репарации и ангиогенеза, приводящих к уменьшению плотности сосудов микроциркуляторного русла. Независимо от исходного механизма ключевым звеном в патогенезе ЛГ по-прежнему остается эндотелиальная дисфункция со снижением синтеза основных вазодилатирующих (монооксида азота (NO), простациклина) и гиперпродукцией вазоконстрикторных субстанций (эндотелин-1, тромбоксан А2, серотонин), формированием протромботических условий; развитием воспалительных реакций в сосудистой стенке как за счет утраты эндотелием антиадгезионных свойств, так и вследствие нарушений врожденного и адаптивного иммунитета. Функциональное состояние правого желудочка – основной лимитирующий фактор, определяющий прогноз пациентов с ЛГ и напрямую зависящий от степени фиброзных изменений сосудов МКК и миокарда.

Возникновение ЛАГ опосредуется взаимодействием генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Показано, что у пациентов с семейной формой ЛАГ мутации в гене BMPR2, относящемся к семейству трансформирующего ростового фактора и регулирующем процессы клеточной пролиферации, выявляются в 75% случаев, тогда как у пациентов со спорадическими вариантами идиопатической ЛАГ – только в 25% случаев [37]. Кроме того, у пациентов с ЛАГ, имеющих анамнез, в том числе и семейный, геморрагических телеангиоэктазий, выявляются мутации генов, кодирующих активин-рецептор-подобную киназу-1, эндоглин и белки семейства трансформирующего ростового фактора (BMPR1B, SMAD9). Проведение полногеномного сиквенса у пациентов с ЛАГ выявило дополнительные, более редкие мутации в генах, кодирующих кавеолин-1 и калиевые каналы (KCNK3). Наряду с генетическими детерминантами в развитии ЛАГ активное участие принимают три основных эпигенетических механизма: метилирование ДНК, модификации гистонов и микроРНК.

Установлено, что в качестве факторов риска развития ЛАГ могут выступать лекарственные препараты и токсины, информация о которых представлена в Приложении Б1 (Табл.4) [6, 11]. Благодаря накопленным за последние годы данным, дазатиниб и метамфетамины из группы «вероятных» перенесены в группу «определенных» лекарственных препаратов, с приемом которых ассоциировано развитие ЛАГ.

Группа 2. Заболевания левых камер сердца, вызывающие повышение давления в легочной артерии, чрезвычайно гетерогенны. Общий механизм, лежащий в основе легочной венозной гипертензии, – пассивная передача повышенного давления наполнения из левых камер сердца на вены малого круга кровообращения. Увеличение левого предсердия может служить ранним маркером систолической или диастолической дисфункции левого желудочка. Повышенное венозное давление в малом круге кровообращения приводит к повреждению эндотелия, что сопровождается увеличением секреции эндотелина-1, уменьшением продукции NO и снижением чувствительности к вазодилатирующему действию натрийуретических пептидов [38]. Сходство гистологической картины комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии с ЛАГ подчеркивает общность патогенетических механизмов их развития.

Группа 3. Вазоконстрикция сосудов малого круга кровообращения в ответ на гипоксемию с последующим ремоделированием артерий и артериол – ключевое звено патогенеза ЛГ при патологии легких, что подтверждается наличием корреляционной связи между величиной среднего ДЛА и парциальным давлением кислорода, а также диффузионной способности легких для моноксида углерода (DLCO) [39, 40]. Парадоксальный ответ на гипоксемию сосудов МКК может быть генетически детерминирован. Установлена связь между развитием ЛГ у пациентов с патологией легких и носительством LL-полиморфизма в гене 5HTT переносчика серотонина. Наряду с этим, гиперпродукция эндотелина-1, фактора некроза опухолей альфа, трансформирующего ростового фактора бета, сосудистого ростового фактора, а также повышение уровня С-реактивного белка подтверждают общность патогенетических механизмов развития ЛГ при патологии легких и у пациентов с ЛАГ. Следует помнить, что причиной развития ЛГ у 10–15% пациентов могут быть нарушения дыхания во сне. Как правило, дополнительным фактором риска развития ЛГ у этих пациентов служит метаболический синдром, инсулинорезистентность и ассоциированный с ними оксидативный стресс, приводящий к развитию эндотелиальной дисфункции.

Группа 4. Современное понимание патогенеза ХТЭЛГ выходит далеко за рамки хронической обструкции, вызванной нефрагментированными тромботическими массами. И хотя патогенез ХТЭЛГ до конца не изучен, возникновение данного заболевания связывают с нарушением процессов фибринолиза, ангиогенеза, ранним развитием фиброзных изменений и вторичной васкулопатией. ЛГ при этом заболевании может возникать при тромботическом поражении менее 50% артериального русла, что подчеркивает значение нейрогуморальных факторов в ее развитии и сближает данное заболевание с ИЛАГ [31].

Эпидемиология


Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
ЛГ отнюдь не редкость, напротив, она затрагивает около 1% населения, в возрасте старше 65 лет встречается у 10% пациентов [17]. Тем не менее, заболеваемость и распространенность различных клинических групп ЛГ существенно различается.

Группа 1. ЛАГ относится к числу орфанных заболеваний, поэтому основную информацию о ее распространенности и заболеваемости предоставляют национальные и международные регистры. По данным французского регистра распространенность ЛАГ составляет 15 случаев, а ИЛАГ – 5,9 случая на 1 миллион взрослого населения, тогда как заболеваемость не превышает 2,4 и 1,0 случай на 1 млн взрослого населения в год, соответственно [18]. По данным американского регистра REVEAL среди всех пациентов с ЛГ I группы около 50% пациентов имеют ИЛАГ, наследственную ЛАГ или ЛАГ, связанную с приемом лекарственных препаратов или токсинов. В подгруппе ЛАГ, ассоциированной с другими заболеваниями, основной причиной развития ЛГ являются диффузные болезни соединительной ткани и, в первую очередь, системная склеродермия [19]. По данным Российского национального регистра доля пациентов с ИЛАГ в структуре ЛГ I группы составляет 41,5%, наследственная ЛАГ – 0,4%, ЛАГ, ассоциированная с ВПС и СЗСТ, – 36% и 19,5%, соответственно; портопульмональная ЛГ – 1,9%, ВИЧ-ассоциированная ЛАГ – 0,4%, ЛАГ, индуцированная приемом лекарственных препаратов и токсинов, – 0,4% [20].

ИЛАГ традиционно описывается как заболевание молодых женщин без сопутствующей патологии. Об этом свидетельствуют данные исторического регистра Национального института здоровья США (National Institutes of Health, NIH), в котором средний возраст пациентов с ИЛАГ на момент постановки диагноза составил 35 ± 15 лет, а соотношение женщин и мужчин было 1,7:1 [21]. Аналогичные данные представлены в Российском национальном регистре, в котором средний возраст пациентов с ЛАГ составил 42,7 ± 15,3 лет [20]. Однако за прошедшие 3 десятилетия «портрет» пациентов с ИЛАГ существенно изменился: увеличилась доля пожилых пациентов. В частности, средний возраст пациентов во французском и американском (REVEAL) регистрах составил 52 ± 15 лет и 53 ± 15 лет, соответственно [22, 23]. В европейском регистре COMPERA доля пациентов с ИЛАГ старше 65 лет превысила 64%, хотя соотношение женщин и мужчин осталось прежним – 2,3:1 [24]. С ростом популяции пожилых пациентов увеличивается и доля пациентов, имеющих традиционные сердечно-сосудистые заболевания: системную гипертензию (27–42%), ожирение (30–38%), сахарный диабет 2 типа (14%) и ишемическую болезнь сердца (10–12%), что затрудняет своевременную диагностику заболевания [23, 25].

Группа 2. ЛГ при патологии левых камер сердца – одна из наиболее распространенных форм ЛГ, которая составляет 48–80% в структуре легочных гипертензий [26]. Как правило, развитие ЛГ у пациентов с патологией левых камер сердца связано с прогрессированием основного заболевания и увеличением функционального класса сердечной недостаточности, что неблагоприятно влияет на их выживаемость. ЛГ встречается у 60% пациентов с систолической и у 83% пациентов (СДЛА > 35 мм рт. ст.) с диастолической дисфункцией левого желудочка, а также у 38% пациентов с митральным стенозом (СДЛА > 50 мм рт. ст.), у 23% пациентов с митральной недостаточностью (СДЛА > 50 мм рт. ст.), у 29% пациентов с аортальным стенозом (СДЛА > 50 мм рт. ст.) и у 16% пациентов с аортальной недостаточностью (СДЛА ≥ 60 мм рт. ст.) [27].

Группа 3. Распространенность ЛГ при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) зависит не только от тяжести заболевания, но и метода верификации ЛГ. Анализ данных чрезвенозной катетеризации сердца у пациентов с ХОБЛ IV стадии заболевания показал, что 90% пациентов имеют среднее ДЛА > 20 мм рт. ст. и только 1–5% пациентов имеют ДЛА > 35–40 мм рт. ст. в покое [28]. Даже при умеренных физических нагрузках у пациентов с ХОБЛ может наблюдаться быстрый рост среднего ДЛА. Для фенотипа ХОБЛ с вовлечением сосудов МКК характерно сочетание менее тяжелых нарушений функции внешнего дыхания с гипоксемией, очень низкой диффузионной способностью легких для моноксида углерода, нормо- или гипокапнией и преимущественным ответом сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку, что сближает этот вариант ЛГ с ИЛАГ. У пациентов с идиопатическим легочным фиброзом среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст. зарегистрировано у 8–15% пациентов на начальной стадии заболевания с увеличением до 30–50% в поздней и > 60% в конечной стадии [29]. Следует отметить высокую распространенность ЛГ у пациентов с саркоидозом, которая варьирует от 5,7% до 74% [30]. Хотя ЛГ при саркоидозе имеет многофакторную природу и может, наряду с вовлечением паренхимы легких, быть обусловлена патологией левых камер сердца и гранулематозной артериопатией.

Группа 4. Определить точную распространенность и заболеваемость ХТЭЛГ достаточно сложно, так как заболевание часто остается недиагностированным. Не менее проблематична гипердиагностика ХТЭЛГ у пациентов с эпизодом острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В ранее опубликованных проспективных исследованиях частота ХТЭЛГ после симптомной острой ТЭЛА, верифицированная при чрезвенозной катетеризации сердца, колеблется от 0,4% до 6,2%, что в среднем составляет 3,4% (95% ДИ 2,1–4,4%) [31]. Вместе с тем, некоторые данные указывают на то, что ХТЭЛГ может возникать у 5 человек на миллион населения в год [32]. Хотя ХТЭЛГ и рассматривается в рамках венозной тромбоэмболии, предшествующие эпизоды ТЭЛА по данным Европейского регистра ХТЭЛГ удается подтвердить в 74,8% случаев, а тромбозы глубоких вен – в 56,1% случаев [33]. Учитывая жизнеугрожающий характер ХТЭЛГ, затраты на ведение одного пациента в Российской Федерации составляют 379 миллионов рублей, причем 91% из них – прямые затраты [34].

Группа 5. Учитывая гетерогенность этой группы, оценить распространенность и заболеваемость не представляется возможным.

Диагностика


Диагностика
Учитывая отсутствие специфических симптомов ЛГ и широкую распространенность данного патофизиологического состояния при различных заболеваниях, диагностика ЛГ требует мультидисциплинарного подхода и четкого соблюдения диагностического алгоритма с последовательным переходом для исключения от наиболее частых причин развития ЛГ к наиболее редким. Целью комплексного обследования больного является установление диагноза, оценка клинического класса и типа ЛГ, функционального и гемодинамического статуса пациента [6].

Отсутствие патогномоничных симптомов ЛГ создает трудности для ее своевременной диагностики. В среднем, по данным американского регистра REVEAL, от появления симптомов ЛАГ до выполнения чрезвенозной катетеризации сердца и окончательной верификации диагноза проходит 34,1 ± 1,2 месяца, что сопоставимо с результатами европейского регистра COMPERA [23, 41]. По данным российского регистра пациентов с легочной гипертензией медиана времени до постановки диагноза составляет 52,8 месяца [42]. Увеличение времени до верификации диагноза, вероятно, обусловлено как неспецифичностью клинических симптомов ЛАГ, так и низкой настороженностью врачей амбулаторного звена в отношении ЛАГ.

Критерии постановки диагноза легочной гипертензии: повышение среднего ДЛА ≥25 мм. рт. ст., измеренного в покое при чрезвенозной катетеризации сердца [11].

Диагностика ЛГ включает следующие этапы:
  • Скрининг, включающий в себя сбор жалоб, оценку принадлежности пациента к группам риска развития ЛАГ, определение вероятности ЛГ при помощи трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ).
  • Последовательное исключение наиболее частых причин ЛГ, в первую очередь заболеваний левых отделов сердца (группа 2), патологии легких (группа 3) и ХТЭЛГ.
  • Верификация диагноза ЛГ при ЧВКС, уточнение нозологической принадлежности.
  • Оценка функционального класса и стратификация риска ЛАГ.

Жалобы и анамнез
В дебюте заболевания пациенты жалуются на одышку при высокой и умеренной физической нагрузке, повышенную утомляемость, слабость, головокружение. На более поздних стадиях появляются синкопальные состояния и/или симптомокомплекс, обусловленный правожелудочковой сердечной недостаточностью: отеки нижних конечностей, гепатомегалия, асцит, пульсация шейных вен [43]. У пациентов с длительно существующей ЛАГ может возникать болевой синдром в грудной клетке по типу ангинозного. В основе ишемии миокарда может быть относительная коронарная недостаточность вследствие низкого сердечного выброса и повышенного напряжения стенки правого желудочка, гипоксемия, а также сдавление левой коронарной артерии аневризматически расширенной легочной артерией. Другим симптомом, связанным с высокой длительно существующей ЛАГ, является кровохарканье, которое у пациентов без ВПС встречается в 1,5–6% случаев [44]. Тогда как у пациентов с синдромом Эйзенменгера легочные кровотечения регистрируются в 43% случаев и в 8% случаев служат причиной летального исхода [45]. Источником кровотечения в 90% случаев служат измененные бронхиальные артерии, которые особенно часто выявляются у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС. Значительное расширение легочной артерии может быть причиной ее диссекции или разрыва, что клинически сопровождается тампонадой сердца. Симптоматика ЛГ может значительно варьировать в зависимости от фонового заболевания, в рамках которого она развивается, и сопутствующей патологии. Следует отметить, что клиническая картина может меняться как в зависимости от патологии, вызвавшей ЛГ, или ассоциированного состояния, так и от наличия другого сопутствующего заболевания.

  • Рекомендуется сбор анамнеза и жалоб у всех пациентов для уточнения генеза ЛГ [37, 46].
ЕОК нет (УДД5 УУР С)

Физикальное обследование
При аускультации сердца акцент второго тона на легочной артерии может быть одним из основных физикальных признаков, указывающих на наличие ЛГ. В ряде случаев определяется систолический шум трикупидальной регургитации. Следует отметить, что у пациентов с синдромом Эйзенменгера можно не услышать шум шунта, т. к. градиент давления в области дефекта при формировании высокой ЛГ отсутствует или минимален. При развитии правожелудочковой сердечной недостаточности у пациентов отмечаются набухание и пульсация шейных вен, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. При этом у пациентов с ЛАГ аускультация легких может быть не изменена, тогда как для пациентов с посткапиллярной ЛГ и выраженной одышкой характерно появление мелкопузырчатых хрипов в нижних отделах легких в сочетании с положением ортопноэ. Важную информацию при осмотре больного может принести пульсоксиметрия. Для пациентов с ИЛАГ показатели сатурации кислорода по данным пульсоксиметрии находятся в пределах нормы, тогда как обнаружение десатурации в покое и при ФН позволяет заподозрить патологию легких или ВПС с артериовенозным шунтированием крови. Уже во время клинического обследования пациента можно предположить причину ЛГ. Телеангиоэктазии, язвенное поражение кончиков пальцев и склеродактилия характерны для ССД, крепитация на вдохе может указывать на интерстициальное заболевание легких, сосудистые звездочки по типу «паутинки», тестикулярная атрофия и пальмарная эритема предполагают заболевание печени. При обнаружении такого симптома, как пальцы рук в форме «барабанных палочек», можно предположить ВПС с цианозом, интерстициальные заболевания легких или патологию печени.
 
  • Рекомендуется всем пациентам с ЛГ проводить визуальный осмотр терапевтический для выявления специфических клинических проявлений заболевания [46].
ЕОК нет (УУР С, УДД 5)

Лабораторные диагностические исследования
  • Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови и развернутого с оценкой уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, скорости оседания эритроцитов у всех пациентов с ЛГ в рамках первичного обследования и в процессе динамического наблюдения каждые 6–12 месяцев [6, 43, 46].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
Комментарии: В клиническом анализе крови прежде всего необходимо обращать внимание на уровень гемоглобина, гематокрита, наличие микроцитоза. Вторичный эритроцитоз часто встречается у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС и патологии легких. Вместе с тем, практически у половины пациентов с синдромом Эйзенменгера и ИЛАГ наблюдается железодефицитное состояние. Поэтому целесообразно проводить определение железа в сыворотке крови и уровня ферритина не реже одного раза в год для решения вопроса о назначении препаратов железа. Определение уровня гемоглобина является обязательным тестом на фоне лечения ЭРА, терапия которыми до 15% случаев осложняется снижением уровня гемоглобина [6, 43].

  • Рекомендуется проведение исследование уровня креатинина, натрия, калия, глюкозы, общего белка, С-реактивного белка, АСТ, АЛТ, общего билирубина, мочевой кислоты у всех пациентов с ЛГ в рамках первичного обследования и в процессе динамического наблюдения каждые 3–6 месяцев [6, 43, 46].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
 
  • Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови при назначении амбризентана**, бозентана**, мацитентана** для оценки безопасности терапии [6, 43, 46].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
Комментарии: при клинически значимых отклонениях лабораторных тестов, характеризующих функцию печени, необходимо проводить серодиагностику гепатитов для исключения портопульмональной гипертензии. Функциональные печеночные тесты также могут повышаться при декомпенсации правожелудочковой сердечной недостаточности и/или на фоне терапии ЭРА. Уровень мочевой кислоты может быть маркером тяжести сердечной недостаточности, однако следует помнить, что концентрация мочевой кислоты может повышаться на фоне терапии диуретиками.

  • Рекомендуется исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3), свободного тироксина (СТ4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови у всех пациентов с ЛГ при первичном обследовании для выявления патологии щитовидной железы, утяжеляющей течение основного заболевания [43].
EОК 1С (УДД 5 УУР С)
Комментарии: у пациентов с ЛГ часто встречаются заболевания щитовидной железы. Патология щитовидной железы может существовать у больного исходно, затрудняя диагностику и лечение, или присоединяться со временем. Об этом следует помнить в случае внезапного ухудшения течения заболевания.

  • Рекомендуется определение содержания антител к кардиолипину, антител к фосфолипидам, антител к бета-2-гликопротеину в крови пациентам с ЛГ при подозрении на ХТЭЛГ для выявления факторов риска [47].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК всем пациентам с подозрением на ЛАГ для исключения ассоциации с СЗСТ [6, 43].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
Комментарии: Повышение антинуклеарных антител в низком титре (1:80) встречается достаточно часто у пациентов с ЛГ. Диагностическим титром определения антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции считается титр ≥ 1:160, при его достижении анализируется спектр антиядерных антител в целях дифференциальной диагностики ССД или перекрестного синдрома, которые наиболее часто манифестируют с ЛГ.

  • Рекомендуется исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови всем пациентам с ЛГ в рамках первичного обследования и далее каждые 6–12 месяцев с целью стратификации риска летальности [6, 17, 43].
ЕОК нет (УДД 5 УУР С)
 
  • Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови всем пациентам с ЛГ для исключения ассоциации с ВИЧ-инфекцией [6, 48].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)

  • Рекомендуется определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis B virus), антиг антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C virus), антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови всем пациентам с ЛГ для исключения сопуствующей патологии [6, 48].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
 
  • Рекомендуется определение основных групп по системе АВ0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) всем пациентам с ЛГ перед чрезвенозной катетеризацией сердца [6, 48].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
 
  • Рекомендуется определение международного нормализованного отношения (МНО) всем пациентам с ЛГ, получающих антикоагулянты непрямые, и пациентам перед чрезвенозной катетеризацией сердца [6, 48].
ЕОК 1С (УДД 5 УУР С)
 
  • Рекомендуется общий (клинический) анализ мочи всем пациентам с ЛГ для исключения сопуствующей патологии.
ЕОК нет (УДД 5 УУР С)

Инструментальные диагностические исследования

Электрокардиография
  • Рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) всем пациентам при первичном обследовании и в процессе динамического наблюдения для выявления специфических ЭКГ-изменений [17, 43, 49, 50–53].
ЕОК нет (УДД 2 УУР А)
Комментарии: Нормальный вид ЭКГ не исключает диагноз ЛГ, при этом изменения на ЭКГ весьма распространены у пациентов с ЛГ. Они могут включать зубец Р в виде «Р pulmonale», отклонение электрической оси вправо, признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка, блокаду правой ножки пучка Гиса и удлинение интервала QTc. ЭКГ-признаки гипертрофии правого желудочка: увеличение амплитуды зубца R и соотношения R/S в правых отведениях, имеют недостаточную чувствительность (55%) и специфичность (70%), чтобы быть использованными в качестве скрининговых, тогда как перегрузка правого желудочка является более чувствительным признаком [49]. Расширение комплекса QRS и пролонгация интервала QTc свидетельствуют о тяжести заболевания и ассоциированы с неблагоприятным прогнозом легочной гипертензии [50, 51]. Суправентрикулярные нарушения ритма чаще возникают в далеко зашедших стадиях заболевания, приводя к декомпенсации явлений сердечной недостаточности [52]. У 25% пациентов с ЛАГ в течение 5 лет наблюдения регистрируются трепетание или фибрилляция предсердий, значительно ухудшающие прогноз пациента при невозможности восстановления синусового ритма [53].

Рентгенография органов грудной клетки
  • Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с ЛГ для уточнения причины заболевания [6, 21, 54].
ЕОК нет (УДД 4 УУР С)
Комментарии: на момент постановки диагноза у 90% пациентов с ИЛАГ рентгенограмма грудной клетки носит патологический характер [21]. Эти изменения включают дилатацию ствола легочной артерии (II дуга по левому контуру сердца) и обеднение легочного сосудистого рисунка, реже расширение правых камер сердца. Рентгенография грудной клетки может помочь в дифференциальном диагнозе ЛГ, демонстрируя признаки, характерные для патологии легких (группа 2), или застойные явления при заболеваниях левых камер сердца (группа 3), а также специфические признаки ряда редких заболеваний [54]. В целом тяжесть ЛГ у каждого отдельного пациента не коррелирует со степенью рентгенологических изменений. Так же, как и в случае с ЭКГ, нормальная рентгенограмма грудной клетки не исключает наличия у пациента ЛГ.

Комплексное исследование функции внешнего дыхания
  • Рекомендуется проводить исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование диффузионной способности легких всем пациентам с ЛГ для исключения патологии легких [6, 55–60].
ЕОК 1С (УДД 2 УУР А)
Комментарии: Выполнение исследования функции внешнего дыхания помогает диагностировать патологию легких и оценить степень ее тяжести, что необходимо для понимания ее «пропорциональности» уровню ЛГ. Пациенты с ЛАГ могут иметь легкое или умеренное уменьшение легочных объемов, ассоциированное с тяжестью заболевания. Обструктивные изменения нетипичны для ЛАГ. При анализе газового состава крови парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2) в покое остается в пределах нормы или несколько снижено, а парциальное давление диоксида углерода (PaCO2) снижено вследствие альвеолярной гипервентиляции [56]. Снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) развивается вследствие изменения вентиляционно-перфузионных соотношений в условии легочной гипертензии и весьма патогномонично для пациентов с ЛАГ [55, 57]. Низкий уровень DLCO, особенно в сочетании со снижением дыхательных объемов, может свидетельствовать об ассоциации ЛАГ с ССД, а также требует дифференциального диагноза с интерстициальными заболеваниями легких (группа 3) и ВОБЛ [58, 59]. Крайне низкий уровень DLCO у пациентов с ЛАГ, определенный как 45% от должного, ассоциирован с плохим прогнозом [55]. ХОБЛ как причина гипоксической ЛГ диагностируется при наличии необратимых бронхообструктивных изменений при спирографии, часто сочетающихся с увеличением остаточного объема легких при бодиплетизмографии и возможным снижением DLCO. Для газового состава артериальной крови пациентов с ХОБЛ характерно снижение PaO2 при нормальном или повышенном PaCO2 [58]. Тяжесть эмфиземы и/или интерстициального заболевания легких может быть оценена с помощью компьютерной томографии высокого разрешения. Сочетание эмфиземы и фиброза легких может приводить к псевдонормальной картине при выполнении спирометрии, при этом DLCO остается сниженной. Этот факт подчеркивает необходимость трактовать результаты комплексной оценки функции легких, опираясь на данные визуализирующих методов исследования во избежание диагностических ошибок [60].

Полисомнография и ночная оксиметрия
  • Рекомендуется проводить полисомнографию или ночную оксиметрию пациентам с ЛГ при подозрении на наличие нарушений дыхания во сне или альвеолярной гиповентиляции [60–64].
ЕОК нет (УДД 2 УУР В)
Комментарии: Распространенность ночной гипоксемии и нарушения дыхания во сне среди пациентов с ЛАГ достигает 89%, что подчеркивает важность диагностики и коррекции этих состояний [61, 62]. У пациентов с синдромом гиповентиляции на фоне ожирения (синдром Пиквика) и при сочетании ХОБЛ с синдромом обструктивного апное во сне ЛГ встречается часто (группа 2) и, как правило, ассоциирована с дисфункцией правого желудочка и плохим прогнозом. В этой подгруппе пациентов эффективна неинвазивная вентиляция легких, позволяющая в ряде случаев практически нормализовать показатели гемодинамики МКК [63, 64].

Эхокардиография
  • Рекомендуется проведение эхокардиографии всем пациентам с подозрением на наличие ЛГ в качестве скринингового неинвазивного диагностического исследования [6, 43, 65–67].
ЕОК IС (УДД 2 УУР А)
Комментарии: Эхокардиография (ЭхоКГ) остается единственным неинвазивным скрининговым методом, позволяющим оценить давление в легочной артерии у пациентов с подозрением на ЛГ. При этом ЭхоКГ не может использоваться как метод верификации диагноза ЛГ. Одномоментно с расчетом давления в легочной артерии ЭхоКГ позволяет выявить структурно-функциональные изменения камер сердца, что важно для дифференциального диагноза и стратификации риска у пациента с ЛГ. Принципы оценки камер сердца подробно изложены в соответствующих рекомендациях Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (EACVI) и Американского эхокардиографического общества (ASE) от 2015 года. [65]. Расчет систолического давления в легочной артерии (СДЛА) с помощью двухмерной эхокардиографии основывается на определении пиковой скорости трикуспидальной регургитации (ТР) и использовании упрощенного уравнения Бернулли в сочетании с оценкой давления в правом предсердии (ПП). Давление в ПП может быть рассчитано путем измерения диаметра нижней полой вены (НПВ) и его изменения в зависимости от фаз дыхания: диаметр НПВ < 2,1 см и спадение на вдохе > 50% свидетельствуют о нормальном давлении в ПП, равном 3 мм рт. ст. (в пределах 0–5 мм рт. ст.), тогда как диаметр НПВ > 2,1 см и спадение на вдохе < 50% или < 20% при спокойном дыхании говорят о высоком давлении в ПП, равном 15 мм рт. ст. (в пределах 10–20 мм рт. ст.). В случае, когда диаметр НПВ и спадение при дыхании не соответствуют обозначенным интервалам, может быть использовано промежуточное значение, равное 8 мм рт. ст. (в пределах 5‒10 мм рт. ст.). Однако, учитывая неточности оценки давления в ПП и увеличение погрешностей измерения с помощью производных переменных, рекомендуется применять постоянно-волновое допплеровское картирование для измерения пиковой скорости трикуспидальной регургитации (а не расчетное СДЛА) в качестве основного показателя для определения вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ (Приложение Б, табл. 5) [66]. При этом у пациентов с тяжелой трикуспидальной регургитацией ее скорость может быть недооценена и не должна изолированно применяться для исключения наличия ЛГ. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению и диагностике ЛГ (2015), вероятность ЛГ может быть оценена как высокая, промежуточная и низкая. Для облегчения и стандартизации выбора уровня вероятности ЛГ предложены дополнительные эхокардиографические признаки помимо тех критериев, которые основаны на скорости трикуспидальной регургитации (Табл. 6) (Приложение Б). Эти признаки характеризуют размер правого желудочка (ПЖ) и его перегрузку давлением, характер скорости кровотока из ПЖ, диаметр легочной артерии и НПВ, а также площадь ПП. Их измерение регламентировано рекомендациями EACVI [65, 67]. Интерпретация ЭхоКГ-данных в клиническом контексте важна для определения показаний к ЧВКС (Табл. 7) (Приложение Б). В случае высокой вероятности наличия ЛГ у симптомных пациентов их рекомендуется направлять в экспертные центры для дальнейшего обследования, включая чрезвенозную катетеризацию сердца (ЧВКС). У пациентов с промежуточным риском дальнейшее обследование целесообразно обсуждать только при наличии факторов риска или состояний, ассоциированных с ЛАГ или ХТЭЛГ. Напротив, пациенты без факторов риска и ассоциированных с ЛАГ и ХТЭЛГ состояний нуждаются только в динамическом эхокардиографическом наблюдении или обсуждении альтернативного диагноза.

Большое значение при проведении ЭхоКГ имеет оценка систолической функции ПЖ, которая определяет прогноз пациентов с ЛАГ. В отличие от левого желудочка, систолическая функция правого обеспечивается в основном продольным сокращением миокарда, что позволяет оценить ее с помощью простых эхокардиографических параметров, таких как фракционное изменение его площади (ФИП), систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца (TAPSE), систолическая скорость кольца трикуспидального клапана в тканевом допплерографическом режиме (TASV), продольная деформация (Strain), скорость деформации (Strain rate) и индекс производительности правого желудочка (Tei index) [69, 347].

  • Рекомендуется проведение эхокардиографии чреспищеводной пациентам с ЛГ для исключения внутрисердечных шунтов [6, 70, 71].
ЕОК нет (УДД 5 УУР С)
Комментарии: Выявление ВПС – одна из важных задач в дифференциально- диагностическом алгоритме больного с ЛГ. Наиболее частой причиной прекапиллярной ЛГ по-прежнему остаются септальные дефекты, открытый артериальный проток, аномальный дренаж легочных вен и другие, в том числе сложные ВПС. Пациентам с подозрением на септальные дефекты или частичный аномальный дренаж легочных вен целесообразно выполнять чреспищеводное и/или контрастное (со вспененным 0,9% раствором натрия хлорида) эхокардиографическое исследование в сочетании с другими методами визуализации (МРТ, МСКТ с контрастированием).

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких
  • Рекомендуется проведение сцинтиграфии легких перфузионной в сочетании со сцинтиграфией легких вентиляционной пациентам с ЛГ для исключения ХТЭЛГ [6, 72–77].
ЕОК IС (УДД 2 УУР А)
Комментарии: Планарная вентиляционно-перфузионная (В/П) сцинтиграфия легких является скрининговым методом, позволяющим исключить тромбоэмболический генез ЛГ. Отсутствие дефектов перфузии при нормальной вентиляции позволяет с чувствительностью 90–100% против 51% в случае проведения многосрезовой компьютерной томографии легких (МСКТ) в ангиографическом режиме и специфичностью 94–100% исключить ХТЭЛГ [73]. Основное ограничение данного метода – высокая доля неинформативных результатов, особенно у пациентов старше 75 лет при наличии значимой патологии легких. Однако доступность В/П сцинтиграфии легких в Российской Федерации ограничена крупными центрами федерального значения, поэтому в большинстве случаев выполняется исключительно планарная перфузионная сцинтиграфия легких. В этой ситуации для исключения легочной патологии вентиляционную сцинтиграфию легких можно заменить на рентгенографию грудной клетки или МСКТ легких, выполненные недавно по отношению к сцинтиграфии. Следует отметить, что такая практика на сегодняшний день не имеет доказательной базы. В ряде исследований было показано, что однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) превосходит по чувствительности планарную В/П сцинтиграфию в плане исключения тромбоэмболического поражения русла легочной артерии [74, 75, 76]. При совместном использовании ОФЭКТ и низкодозовой компьютерной томографии для скрининга ХТЭЛГ можно повысить специфичность ОФЭКТ с 88% до 100% за счет возможности одномоментной диагностики патологии легких у пациентов с дефектами перфузии. Такой новый показатель, как индекс перераспределения перфузии легких, измеренный с помощью ОФЭКТ, оказался заметно сниженным у пациентов с ЛАГ при сравнении с нормальной популяцией, и может в ближайшем будущем стать потенциальным маркером сосудистой патологии МКК [77]. Наряду с этим, недавно показано, что такая новая технология, как трехмерное магнитно-резонансное перфузионное картирование, обладает сопоставимой чувствительностью при скрининге ХТЭЛГ с традиционной перфузионной сцинтиграфией [78, 79].

Компьютерная томография органов грудной клетки и ангиография легочной артерии и ее ветвей
  • Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием всем пациентам с ЛГ для выявления причин заболевания [6, 43, 72, 80–89].
ЕОК IIaC (УДД 2 УУР В)
Комментарии: Компьютерная томография (КТ) органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием – широкодоступный метод исследования, с помощью которого можно получить важную информацию о патологии сосудов, сердца, паренхимы легких и органов средостения. По результатам КТ можно заподозрить наличие ЛГ, идентифицировать причину ЛГ, такую как ХТЭЛГ или заболевание легких, выявить признаки ЛАГ-ассоциированных состояний (например, дилатация пищевода при ССД или наличие врожденного порока сердца), а также получить информацию о прогнозе заболевания [80]. Показано, что такие признаки, как увеличение диаметра легочной артерии (≥ 29 мм), соотношение диаметров легочной артерии к восходящей аорте ≥ 1,0 и соотношение диаметра сегментарной артерии к диаметру бронха более чем 1:1 в трех или четырех долях легких, имеют высокую специфичность для диагностики ЛГ [81, 82]. МСКТ позволяет детально визуализировать паренхиму и оценить интерстициальные изменения легких у пульмонологических пациентов, помогая тем самым правильно интерпретировать результаты комплексной оценки функции внешнего дыхания. Помимо этого, мультисрезовая компьютерная томография – это основной метод диагностики ВОБЛ. Характерные изменения в виде интерстициального отека легких с центральными затемнениями в виде «матового стекла» и утолщением интралобулярных перегородок указывают на диагноз ВОБЛ; к дополнительным находкам следует отнести лимфаденопатию и выпот в плевральной полости [83, 84]. Следует отметить, что изменения в виде «матового стекла» типичны для пациентов с ХТЭЛГ, являясь следствием вентиляционно-перфузионных несоответствий. Реже изменения по типу «матового стекла» встречаются у пациентов с далеко зашедшими стадиями ЛАГ [80]. В качестве дополнительных находок, характерных для ЛГ, нередко выявляются кальцификация и извитость легочной артерии, быстрое ее сужение к периферии, гипертрофия и дилатация ПЖ, увеличение соотношения диаметров правого и левого желудочка, расширение бронхиальных артерий, а также заброс контраста в печеночные вены. МСКТ органов грудной клетки с контрастным усилением и выполнением венозной и артериальной фаз является основным методом диагностики ВПС, ХТЭЛГ и сосудистых мальформаций. При этом в случае ХТЭЛГ данный метод визуализации русла легочной артерии помогает в определении операбельности пациентов, оценивая морфологию тромботического поражения русла легочной артерии: наличие окклюзий основных или долевых ветвей ЛА или превалирование сегментарного и субсегментарного уровня поражения с наличием внутрисосудистых тяжей, сетей или перетяжек [85, 86, 87]. МСКТ органов грудной клетки является важным инструментом своевременного дифференциального диагноза такого грозного осложнения транскатетерной баллонной ангиопластики легочной артерии, как реперфузионный отек легкого [88.]. Такой относительно новый метод как двухэнергетическая компьютерная томография с помощью построения йодных карт позволяет оценить состояние перфузии легких без применения радионуклидных методов исследования. Однако данных о чувствительности и специфичности данного метода с целью дифференциального диагноза ЛАГ и ХТЭЛГ в настоящее время недостаточно для рутинного применения [89].

  • Рекомендуется проведение ангиографии легочной артерии и ее ветвей при обследовании пациентов с ХТЭЛГ и врожденными аномалиями для оценки их операбельности [6, 72].
ЕОК IIaC (УДД 5 УУР С)
Комментарии: Инвазивная ангиография легочной артерии и ее ветвей (ангиопульмонография) должна включать в себя прямую и боковую проекцию каждого легкого в режиме субтракции и оцениваться в сочетании с МСКТ-ангиографией легочной артерии. Решение в пользу выполнения тромбэндартерэктомии из легочной артерии или баллонной ангиопластики ветвей легочной артерии принимается коллегиально в экспертном центре ЛГ [90]. Ангиопульмонография необходима для визуализации артериовенозных мальформаций легких и некоторых ВПС (открытый артериальный проток, аномальный дренаж легочных вен) для дальнейшего обсуждения возможности хирургической коррекции [91].

  • Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии сердца и магистральных сосудов пациентам с ЛГ для оценки структурно-функциональных изменений правого желудочка и легочной артерии [92–99].
ЕОК нет (УДД 2 УУР В)
Комментарии: Магнитно-резонансная томография сердца и магистральных сосудов (МРТ сердца и магистральных сосудов) – это точный и воспроизводимый метод в оценке размера, морфологии и функции правого желудочка, он позволяет измерить кровоток неинвазивным способом, включая ударный объем, сердечный выброс, растяжимость легочной артерии и массу правого желудочка. У пациентов с подозрением на ЛГ наличие отсроченного накопления гадолиния, снижение растяжимости легочной артерии и ретроградный ток имеют высокую прогностическую значимость. [92, 93, 94, 95]. Однако ни один из параметров МРТ сердца не позволяет исключить ЛГ. У пациентов с подозрением на ВПС МРТ сердца может быть полезным методом при неоднозначных результатах ЭхоКГ-исследования и МСКТ. Данные МРТ сердца могут использоваться в оценке прогноза у пациентов с ЛАГ [96, 97, 98]. МР-ангиография с контрастным усилением и без него имеет свои перспективы в изучении сосудистого русла у пациентов с предполагаемой ХТЭЛГ, особенно у беременных при подозрении на хронические тромбозы, молодых пациентов или при наличии противопоказаний к использованию йодосодержащих контрастных средств [99].

  • Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с ЛГ для исключения патологии печени и/или портальной гипертензии [6, 100].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
Комментарии: Ультразвуковое исследование органов брюшной полости может помочь в диагностике таких ЛАГ-ассоциированных состояний, как портальная гипертензия. Применение контрастных средств и цветного допплеровского картирования повышает точность диагностики. Однако наличие портальной гипертензии может быть достоверно подтверждено или исключено только во время выполнения ЧВКС путем измерения градиента давления между свободным давлением в печеночной вене и давлением заклинивания в печеночной вене [100].

  • Не рекомендуется проведение биопсии легкого пациентам с ЛАГ для верификации диагноза [6].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)

Чрезвенозная катетеризация сердца
  • Рекомендуется проведение чрезвенозной катетеризации сердца пациентам с подозрением на наличие ЛАГ для подтверждения диагноза и определения тактики лечения [6, 12, 43, 101–114].
ЕОК IC (УДД3 УУРB)
 
  • Рекомендуется проведение чрезвенозной катетеризации сердца пациентам с ХТЭЛГ для подтверждения диагноза и определения тактики лечения [6, 12, 43, 101–114].
ЕОК IC (УДД3 УУРB)
 
  • Рекомендуется проводить чрезвенозную катетеризацию сердца пациентам с ЛГ только в условиях экспертного центра ввиду сложности выполнения и потенциальных рисков для пациента, связанных с процедурой [6, 12, 43, 101–114].
ЕОК IC (УДД3 УУРB)
 
  • Рекомендуется выполнение диагностической чрезвенозной катетеризации сердца пациентам с ВПС для оценки операбельности [6, 70, 71].
ЕОК IC (УДД 5 УУР С)
 
  • Рекомендуется проведение чрезвенозной катетеризации сердца пациентам с патологией левых камер сердца (группа 2) или патологией легких (группа 3) перед трансплантацией сердца, легких или комплекса сердце-легкие [6, 217, 219].
ЕОК IC (УДД 5 УУР C)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность проведения чрезвенозной катетеризации сердца у пациентов с подозрением на патологию левых камер сердца (группа 2) или патологию легких (группа 3) при неэффективности стандартной терапии для дифференциального диагноза и выбора стратегии лечения [6, 12, 43, 101–114].
ЕОК IIbC (УДД 5 УУР С)

  • Рекомендуется проведение чрезвенозной катетеризации сердца у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ для оценки эффективности лечения [6, 12, 43, 101–114].
ESC IIaC (УДД 5 УУРС)
 
  • Рекомендовано измерение конечно-диастолического давления в левом желудочке (КДД ЛЖ) пациентам с ЛГ в рамках зондирования камер сердца при невозможности определения давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) [6, 101-110].
ЕОК IIaC (УДД 5 УУР С)
Комментарии: Для верификации ЛГ, определения гемодинамического варианта, оценки степени гемодинамических нарушений, а также для проведения вазореактивного теста у пациентов с ИЛАГ, наследственной/лекарственной ЛАГ II-III ФК показана чрезвенозная катетеризация сердца (ЧВКС). ЧВКС должна проводиться после выполнения всех остальных методов обследования для сужения группы пациентов, требующих катетеризации. Результаты инвазивных измерений гемодинамики следует интерпретировать в контексте клинической картины и данных визуализирующих методов исследования, в особенности ЭхоКГ. Процедура ЧВКС инвазивная, но риск развития осложнений при ее выполнении в экспертных центрах ЛГ, в том числе и фатальных (0,055%), крайне низок [101]. ЧВКС является технически сложной процедурой, требующей от исполнителя должного опыта и внимания к деталям для получения клинически полезной информации. Особенное внимание следует уделять следующим моментам:
- Исследование проводится в положении лежа на спине, с постоянным мониторингом основных физиологических параметров. Сосудистый доступ через внутреннюю яремную вену имеет преимущество перед использованием других вен, поскольку является кратчайшим к правым камерам сердца.

- Внешний преобразователь давления (трансдьюсер) должен быть обнулен в положении пациента лежа на спине на уровне среднегрудной линии, которая рассчитывается как половина расстояния между передней грудинной линией и поверхностью кровати и соответствует уровню левого предсердия [102].

- Давление должно быть измерено в легочной артерии, в положении ДЗЛА, в правом желудочке и правом предсердии. Все измерения должны выполняться в конце нормального выдоха. При использовании катетера с баллончиком на конце, баллончик следует раздувать в правом предсердии и последовательно продвигать до достижения позиции заклинивания. Нельзя сдувать и раздувать баллончик в дистальном отделе легочной артерии, так как такой маневр связан с риском разрыва легочной артерии. ДЗЛА является суррогатным показателем давления в левом предсердии и КДД ЛЖ, поэтому в расчет следует брать среднее из трех измерений. В случае сомнения для подтверждения достижения положения заклинивания возможен одномоментный забор крови на анализ: сатурация в забранном образце крови должна соответствовать уровню в системном кровотоке [102]. Интерпретацию ДЗЛА следует проводить с учетом клинических данных, так как у одного и того же пациента этот показатель может меняться с течением времени [103]. КДД ЛЖ так же, как и ДЗЛА, отражает давление в левом предсердии. Это обстоятельство служит физиологическим обоснованием возможности использования в расчетах показателей гемодинамики МКК (транспульмонального градиента и легочного сосудистого сопротивления) КДД ЛЖ вместо ДЗЛА в случаях технических затруднений с достижением заклинивания ветви легочной артерии. Однако необходимо помнить о том, что при тяжелых пороках митрального клапана (митральном стенозе или митральной недостаточности III–IV ст.) КДД ЛЖ недооценивает давление в левом предсердии и, таким образом, не может использоваться для расчетов показателей гемодинамики МКК. Следует помнить, что у пациентов с заболеваниями левых камер сердца ДЗЛА может снижаться менее 15 мм рт. ст. на фоне терапии диуретиками [104, 105, 106]. В подобных случаях, а также для проведения дифференциального диагноза между ЛАГ и ЛГ вследствие диастолической дисфункции левого желудочка обсуждается возможность проведения острой водной нагрузки в виде болюсного введения 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида с повторным измерением ДЗЛА [107]. Однако в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства, подтверждающие безопасность и диагностическую ценность такого подхода, что ограничивает его рутинное применение [108, 109, 110]. Для идентификации пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка, а также для динамического наблюдения пациентов с уровнем среднего давления в легочной артерии (20–24 мм рт. ст.) может быть полезна оценка гемодинамики МКК при физической нагрузке [12, 11, 112, 113]. Однако на сегодняшний день этот метод также не стандартизирован и нуждается в дальнейшем исследовании перед внедрением в рутинную клиническую практику [43].

- Во время катетеризации должен осуществляться забор артериальной, венозной крови из правого предсердия и смешанной (легочная артерия) венозной крови с определением газового состава крови в условиях дыхания атмосферным воздухом и в отсутствии ингаляции кислорода**. При подозрении на аномальный дренаж легочных вен дополнительно должен быть осуществлен забор крови для оксиметрии из верхней и нижней полых вен. Сатурация кислорода в легочной артерии > 75% свидетельствует о наличии лево-правого шунтирования крови и требует настороженности в отношении наличия ВПС.

- Минутный объем кровообращения следует измерять методом термодилюции или прямым/непрямым методом Фика. Рекомендовано трехкратное измерение минутного объема кровообращения методом термодилюции, поскольку этот метод позволяет получить достоверные результаты даже у пациентов с низким сердечным выбросом и/или тяжелой трикуспидальной регургитацией [114]. У пациентов с внутрисердечными шунтами для измерения сердечного выброса должен применяться только метод Фика, так как метод термодилюции в данном случае неточен вследствие ранней рециркуляции введенного 0,9% раствора натрия хлорида. Для выполнения расчетов методом Фика требуется прямое измерение потребления кислорода, которое малодоступно в широкой практике. При непрямом методе Фика используется показатель должной потребности в кислороде, которая рассчитывается программой исходя из роста и веса пациента. Такой подход приемлем, но достоверность метода в этом случае несколько снижается.

- Данные, полученные расчетным путем из показателей ЧВКС, включающие среднее давление в легочной артерии, транспульмональный градиент (ТПГ), диастолический пульмональный градиент (ДПГ), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный индекс (СИ), используются в определении гемодинамического варианта ЛГ и стратификации риска пациентов. Формулы расчета основных гемодинамических показателей приведены в таблице 8 (Приложение Б).

  • Рекомендовано пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов, проведение вазореактивного теста во время ЧВКС для определения потенциальной эффективности лечения блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК) [6, 43, 115, 116].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендовано проведение вазореактивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов, только в условиях экспертного центра в связи со сложностью выполнения и интерпретации данных [6, 43, 115].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется при проведении вазореактивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов, в качестве вазодилататора МКК применять ингаляционный NO [6, 117].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность применения ингаляционного илопроста в качестве вазодилататора МКК при проведении вазореактивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов [6, 117].
ЕОК IIbC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется применять следующие критерии для оценки вазореактивного теста как положительного: снижение среднего давления в легочной артерии на ≥ 10 мм рт. ст. при условии достижения абсолютных значений ≤ 40 мм рт. ст. в сочетании с неизменным или увеличившимся сердечным выбросом [6, 43, 115].
ЕОК IC (УДД 5 УУР С)

  • Не рекомендуется использовать БКК, кислород**, силденафил и другие препараты, снижающие давление в МКК, при проведении острого вазореактивного теста пациентам с ИЛАГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов или токсинов [6, 43, 115].
ЕОК IIIC (УДД 5 УУР С)
Комментарии: Критериев положительного вазореактивного теста достигают не более 10% пациентов с ИЛАГ. При отрицательном вазореактивном тесте или невозможности выполнения вазореактивного теста терапия БКК не показана.

Коронарография
  • Рекомендовано проведение коронарографии пациентам с ЛАГ при наличии симптомов стенокардии или факторов риска ишемической болезни сердца, а также при планирующемся оперативном лечении ХТЭЛГ или перед трансплантацией легких у пациентов с ЛГ [6, 346].
ЕОК IIaB (УДД 5 УУР С)

Иные диагностические исследования

Генетическое обследование
Генетическое консультирование пациентам с ЛАГ следует предлагать в индивидуальном порядке. С учетом возможного влияния положительного или отрицательного результата на психологическое состояние больного генетическое тестирование и консультации следует проводить в условиях мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов по ЛГ, консультантов генетиков и психологов. Генетическое консультирование и скрининг BMPR2-мутации рекомендуется пациентам со спорадическими формами ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, и семейных формах ЛАГ [37]. Если BMPR2-мутация не обнаружена, то пациентам с семейной ЛАГ, пациентам с ИЛАГ моложе 40 лет или при возникновении ЛАГ у пациента с семейным анамнезом наследственной геморрагической телеангиоэктазии может быть предложен скрининг на наличие мутаций в генах ACVRL1 и ENG. При отсутствии мутаций BMPR2, ACVRL1 и ENG-генов возможен поиск более редких мутаций (KCNK3, CAV1 и так далее). Пациентов со спорадической или семейной формой ВОБЛ/ЛКГ следует обследовать на наличие EIF2AK4-мутаций [118]. Присутствие биаллельной EIF2AK4-мутации достаточно для подтверждения диагноза ВОБЛ/ЛКГ без гистологического исследования. Ввиду малой доступности генетического тестирования орфанной патологии в Российской Федерации генетическое тестирование относится к дополнительным методам обследования у пациентов с ЛАГ.

  • Рекомендовать в индивидуальном порядке проведение генетического тестирования пациентам с ИЛАГ, семейной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, а также бессимптомным родственникам первой линии пациентов с известными мутациями для выявления группы риска развития ЛАГ [37].
ЕОК нет (УДД 5 УУР С)


Диагностический алгоритм
С учетом необходимости ранней диагностики ЛАГ и ХТЭЛГ, заболеваний с крайне неблагоприятным прогнозом, диагностический алгоритм был пересмотрен экспертами в 2018 году и оптимизирован путем четкого разграничения первичного обследования пациентов вне экспертного центра ЛАГ и дальнейшего специализированного дообследования отобранных пациентов в экспертном центре. Кроме того, появилась опция быстрой отправки в экспертный центр пациентов, относящихся к категории высокого риска развития ЛАГ, а также с высокой и промежуточной вероятностью ЛГ по данным ЭхоКГ. К этой категории относятся пациенты с СЗСТ, ВПС, портальной гипертензией и ВИЧ-инфекцией [43]. Диагностический алгоритм представлен на рисунке 1 (Приложение Б).

Обследование начинается с момента предположения наличия ЛГ у больного. Достаточно часто ЛГ обнаруживают случайно во время трансторакального ЭхоКГ-исследования, выполняемого по другим показаниям. ЭхоКГ является основным инструментом скрининга, классифицируя вероятность наличия ЛГ. При выявлении промежуточной или высокой вероятности ЛГ пациенты высокого риска развития ЛАГ должны незамедлительно направляться в экспертный центр для дообследования. Для согласования этого шага может применяться заочная или телемедицинская консультация со специалистом ЛАГ-центра. Пациентам с низкой вероятностью ЛГ и факторами риска развития ЛАГ или ХТЭЛГ показано амбулаторное динамическое наблюдение по месту жительства с периодическим выполнением ЭхоКГ. К этой группе пациентов относятся, например, пациенты с хронической тромбоэмболической болезнью легких (ХТЭБЛ).

У пациентов с промежуточной и высокой вероятностью ЛГ без значимых факторов риска ЛАГ по месту жительства должно быть продолжено обследование для скрининга ХТЭЛГ. Больные с наличием вентиляционно-перфузионных дефектов могут также напрямую направляться в экспертный центр, где они включаются в алгоритм обследования и оценки операбельности ХТЭЛГ. В ходе дальнейшего обследования больного (сбор анамнеза заболевания и жалоб, физикальный осмотр, ЭКГ, рентгенограмма грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания с оценкой диффузионной способности легких и КТ органов грудной клетки с контрастным усилением при необходимости) идентифицируются наиболее частые причины ЛГ: сердечно-сосудистая патология (группа 2) и заболевания легких (группа 3). Пациенты с ЛГ, «пропорциональной» выявленной патологии, требующие только лечения основного заболевания, выводятся из дальнейшего обследования и наблюдаются по месту жительства. Остальные больные направляются в экспертный центр для углубленного обследования и выполнения ЧВКС [43].

В экспертном центре ЛГ пересматриваются результаты ранее выполненных исследований, при недостаточном для правильной трактовки качестве исполнения некоторые исследования могут повторяться. Наличие ЛГ и ее гемодинамический вариант оцениваются по средствам выполнения ЧВКС и при наличии показаний вазореактивного теста. В заключение у пациентов с установленным диагнозом ЛАГ проводят более точную диагностику в пределах клинической группы 1 (ЛАГ) и клинической группы 5 (другие редкие состояния). В сложных клинических ситуациях и при оценке операбельности пациентов с ВПС и ХТЭЛГ необходимо обсуждение ведения пациента мультидисциплинарной командой специалистов, включающих врачей-рентгенологов и врачей-кардиохирургов [72]. В некоторых случаях при сложности точной классификации гемодинамического варианта ЛГ в условиях экспертного центра возможно проведение пробной специфической терапии с постоянным мониторированием ее безопасности, эффективности и пересмотром стратегии лечения при необходимости [43].


Оценка степени тяжести заболевания и прогноза жизни пациентов с легочной гипертензией
Поиск наиболее значимых показателей для оценки степени тяжести заболевания, а также «работающих» прогностических факторов осуществляется в ходе анализа данных международных наблюдательных регистров пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ [22, 119, 120, 121]. Весьма справедливо предполагать наличие влияния национальности больного на фенотип ЛАГ, прогноз и эффективность специфической терапии. При этом регистры ЛАГ обычно содержат мало информации об этническом составе популяции [122]. Не выявлено значимой корреляции между социально-экономическим уровнем жизни и функциональным статусом пациентов, а также временем до постановки диагноза и показателями смертности [123, 124]. Крайне интересен гендерный анализ регистров: в большинстве из них преобладают женщины, но при этом именно мужской пол ассоциирован с плохим прогнозом ЛАГ [119]. Этиология ЛАГ остается важным прогностическим фактором. Традиционно пациенты с ЛАГ на фоне СЗСТ имеют наиболее низкие показатели выживаемости [125]. Отрицательный вклад возраста в прогноз больного связан, прежде всего, с увеличением сопутствующей патологии. Так, например, наличие у пациента ХОБЛ (ОР 1,59 95% ДИ 1,34–1,90; p < 0,001) или сахарного диабета (ОР 1,73 95% ДИ 1,40–2,13; p < 0,001) ассоциировано с увеличением смертности [126].

ЛАГ относится к заболеваниям с крайне неблагоприятным прогнозом. По данным регистра Национального института здоровья Соединенных Штатов Америки (NIH, 1981–1985), средняя выживаемость пациентов ИЛАГ, не получающих специфической терапии, не превышает 2,8 года [21]. В этой ситуации большое значение имеет оценка состояния пациента, в которой должны учитываться тяжесть клинических проявлений, уровень физической работоспособности, структурно-функциональные показатели правого желудочка, гемодинамические показатели МКК и концентрация биомаркеров в периферической крови (Табл. 9). Несмотря на субъективность такого показателя, как ФК (ВОЗ), он остается одним из наиболее важных предикторов выживаемости пациентов с ЛАГ.

Толерантность к физической нагрузке объективизируется при выполнении ТШХ и эргоспирометрии. ТШХ является наиболее простым методом оценки физической работоспособности пациентов, но значимой связи между увеличением дистанции прохождения в тесте и долгосрочным прогнозом пациентов, включая смертность от всех причин, госпитализации по поводу ухудшения ЛГ, трансплантации легких или комплекса сердце-легкие, по данным 22 клинических исследований, не выявлено [127]. Количественная оценка потребления кислорода в условиях эргоспирометрии остается наиболее точным интегральным показателем, отражающим функциональное состояние и компенсаторные возможности сердечно-сосудистой, легочной и мышечной систем, и может быть использована для оценки степени тяжести ЛАГ и ее прогноза [128]. Однако наиболее сильной прогностической значимостью у пациентов с ЛАГ обладают гемодинамические показатели, такие как давление в ПП, сердечный индекс и сатурация кислорода в смешанной венозной крови [129, 130, 131, 132]. Давление в ПП дает косвенное представление о тяжести дисфункции ПЖ. Величина сердечного индекса зависит от ударного объема и отражает то количество оксигенированной крови, которое возвращается из легких в левые камеры сердца. В свою очередь, сатурация кислорода в смешанной венозной крови косвенно характеризует тяжесть ремоделирования мелких артериол. В перечень наиболее значимых гемодинамических показателей не входит среднее ДЛА. Это связано с тем, что снижение среднего ДЛА может быть следствием дисфункции ПЖ, а улучшение клинического состояния больного с ЛАГ крайне редко приводит к его нормализации или снижению. Исключение составляют пациенты с положительным вазореактивным тестом, получающие терапию БКК. Продолжается поиск малоинвазивных, воспроизводимых и наиболее доступных в клинической практике маркеров прогноза и степени тяжести легочной гипертензии. Однако наибольшее значение по-прежнему имеет мозговой натрийуретический пептид, уровень которого коррелирует с гемодинамическими показателями и структурно-функциональными изменениями ПЖ.

На основании всестороннего обследования статус пациента может быть классифицирован как статус низкого риска, умеренного риска и высокого риска клинического ухудшения или смерти (Табл. 9). Хотя достоверная оценка индивидуальных предикторов всегда трудна, годовая летальность пациентов, отнесенных к группе низкого риска, составляет 5%. Ключевыми критериями пациентов низкого риска служат такие показатели, как I или II ФК (ВОЗ) с дистанцией прохождения в ТШХ > 440 м, давлением в правом предсердии < 8 мм рт. ст. и сердечным индексом ≥ 2,5 л/мин/м [10]. Предполагаемая годовая летальность для группы умеренного риска составляет 5–10%. Эта группа представлена пациентами III ФК ВОЗ с умеренно сниженной физической активностью и признаками дисфункции правого желудочка, но без клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности. В группе высокого риска годовая летальность составляет более 10%. Для этой группы пациентов характерен III или IV ФК (ВОЗ) с прогрессирующим течением заболевания и симптомами тяжелой дисфункции ПЖ или клиникой правожелудочковой сердечной недостаточности с вторичной дисфункцией других органов. Показатели, указанные в таблице 9 (Приложение Г1), могут распределяться непоследовательно, т. е. могут находиться в разных категориях риска. Выбор тактики лечения пациента должен основываться на комплексной оценке рекомендуемых показателей.

Лечение


Лечение
В принятой в настоящее время стратегии ведения пациентов с ЛАГ можно выделить три основные составляющие: общие рекомендации, поддерживающую терапию и специфическую терапию ЛАГ [6, 116]. Применение препаратов поддерживающей терапии не оказывает влияния на выживаемость пациентов с ЛАГ, тогда как использование специфических препаратов приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов, уменьшению количества госпитализаций и увеличению времени до клинического ухудшения и трансплантации.

1. Общие рекомендации
С пациентом необходимо обсуждать его ежедневную рабочую активность, планирование семьи, контрацепцию и постменопаузальную гормонозаместительную терапию, подготовку к плановым хирургическим вмешательствам, профилактику инфекционных заболеваний, психосоциальную поддержку, путешествия, приверженность лекарственной терапии и необходимость наблюдения специалистами экспертного центра ЛГ. Примерно у 35% пациентов с ЛАГ развиваются тревожные состояния, панические атаки и депрессия, которые тесно взаимосвязаны с тяжестью симптоматики ЛАГ и ограничением физических возможностей [133, 134]. Поощрение пациентов с ЛАГ и их семей прибегать к психологической помощи, активному участию в группах поддержки пациентов может положительно влиять на приятие заболевания, адаптации к неопределенности, связанной с жизнеугрожающим хроническим заболеванием, и конструктивной совместной работе больного и лечащего врача. С учетом неблагоприятного прогноза заболевания необходимо заранее планировать организацию ухода за больными [6].

  • Рекомендуется проведение занятий по клинико-психологической адаптации пациентов с ЛАГ для снижения риска развития тревожно-депрессивных состояний [6, 133, 134]
ЕОК IC (УДД 4 УУР С)

Плановые хирургические вмешательства
ЛГ – независимый предиктор заболеваемости и летальности (4–24%) при некардиохирургических вмешательствах. Принципиальным является соотнесение риска и пользы для конкретного пациента при планировании хирургического лечения. Наибольшие риски летальности и трудности периоперационного ведения наблюдаются у пациентов с впервые выявленной на момент оперативного вмешательства ЛГ. В подобной ситуации по возможности необходимо перенести время выполнения планового хирургического вмешательства и направить пациента в экспертный центр для полноценного обследования с выполнением ЧВКС и вазореактивного теста по показаниям с последующим подбором специфической терапии [6]. Необходимо оценить степень тяжести ЛАГ и функциональный статус пациента, детально обсудить объем операции, анестезиологическое пособие, возможность использования NO, илопроста и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Все обследования и оптимизацию терапии ЛАГ желательно выполнить не позднее чем за 2 недели до предполагаемого оперативного вмешательства [141]. При планировании хирургического вмешательства следует информировать пациента о возможных периоперационных рисках, связанных с характером оперативного вмешательства и анестезиологического пособия, и о возможном ухудшении течения ЛАГ и риске летального исхода.

  • Рекомендуется отдавать предпочтение регионарной анестезии при плановых хирургических вмешательствах у пациентов с ЛАГ для предупреждения развития осложнений [6, 116, 141].
ЕОК IIaC (УДД4 УУРС)

Принято считать, что лапароскопические вмешательства сопряжены с меньшей сердечно-сосудистой летальностью, чем открытые полостные операции. Однако у пациентов с ЛАГ пневмоперитонеум или компрессия диафрагмы нарушают вентиляцию легких, могут значительно увеличить постнагрузку правого желудочка и спровоцировать криз ЛАГ.

  • Рекомендуется рассмотреть возможность мини-лапаротомического доступа по сравнению с лапароскопическими операциями у пациентов с ЛАГ для предупреждения развития осложнений [142].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется проводить обсуждение хирургического лечения и периоперационной тактики ведения пациентов с ЛАГ с привлечением мультидисциплинарной команды в составе врача-кардиолога, специализирующегося на ведении пациентов с ЛАГ, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-хирурга и при необходимости других специалистов в зависимости от фонового заболевания для минимизации рисков вмешательства [141, 143–145]
ЕОК нет (УДД4 УУРС)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения хирургического вмешательства у пациентов с ЛАГ в условиях экспертного центра ЛГ для минимизации рисков [141, 143–145].
ЕОК нет (УДД4 УУРС)

Профилактика инфекций
Пациенты с ЛАГ чувствительны к возникновению пневмонии, которая в 7% случаев является причиной смерти. Несмотря на отсутствие РКИ, рекомендуется проводить вакцинацию против вируса гриппа и пневмококка [6, 116]. Исключение составляют пациенты с СЗСТ и ВИЧ-инфекцией, решение о вакцинации, у которых должно приниматься с учетом активности основного заболевания.
 
  • Рекомендуется иммунизация против вируса гриппа и пневмококковой инфекции пациентам с ЛАГ для предупреждения прогрессирования заболевания на фоне интеркуррентной инфекции [6, 116].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)

Приверженность терапии
Пациенты с ЛАГ III-IV ФК (ВОЗ) обычно нуждаются в приеме большого количества препаратов. Кроме того, побочные эффекты лекарственной терапии, снижение памяти у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью могут влиять на их комплаентность. Кроме того, существенное негативное влияние может иметь коррекция объема и характера терапии как самими пациентами, так и другими врачами, не имеющими опыта ведения пациентов с ЛАГ. Разъяснение целей терапии, механизма действия основных групп лекарственных средств, возможных побочных эффектов непосредственно пациенту может существенно увеличить приверженность терапии.

Путешествия
Исследования с применением симуляции полета для определения потребности в кислородотерапии во время продолжительных авиаперелетов у пациентов с ЛАГ отсутствуют. Известный физиологический эффект гипоксии предполагает, что применение кислорода во время полета следует предусмотреть для пациентов III и IV ФК ВОЗ и при давлении кислорода в артериальной крови 8 кПа (60 мм рт. ст.) в покое [6, 116]. Скорость потока 2 л/мин поднимает давление кислорода во вдыхаемом воздухе до его содержания при дыхании на уровне моря. Аналогично следует избегать пребывания в высокогорье > 1500–2000 м без кислородной поддержки. Пациентам рекомендуется путешествовать с письменной информацией о ЛАГ и контактной информацией о центре ЛГ, находящемся поблизости к месту путешествия.
 
  • Рекомендуется проводить ингаляторное введение кислорода при авиаперелетах пациентам III–IV функционального класса с напряжением кислорода в артериальной крови <8 кПа (60 мм рт. ст.) для профилактики развития осложнений [6, 116].
ЕОК IIaC (УДД5 УУРС)


2. Медикаментозное лечение
Выделяют два компонента лекарственной терапии у пациентов с ЛАГ: поддерживающая терапия (антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К), диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотерапия) и специфическая терапия, включающая блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БКК), антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии (C02KX, бозентан**, мацитентан**, амбризентан**) ингаляционный илопрост, фосфодиэстеразы ингибиторы (ИФДЭ-5), риоцигуат** и селексипаг [6, 146, 147].

2.1 Поддерживающая терапия
Влияние базовой терапии ЛАГ на выживаемость пациентов менее изучено в связи с отсутствием РКИ. Тем не менее, в повседневной практике врача хорошо известно влияние диуретиков на симптомы правожелудочковой сердечной недостаточности, эффективность применения кислородотерапии при сопутствующей патологии легких или интеркуррентных заболеваниях.

Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов
Обоснованием для назначения пероральной антикоагулянтной терапии послужило выявление при исследовании аутопсийного материала пациентов с ИЛАГ организованных тромбов мелких артерий в 56–57% случаев [148, 149]. В ряде одноцентровых нерандомизированных неконтролируемых обсервационных исследований продемонстрировано увеличение выживаемости среди пациентов ИЛАГ, получающих антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) (НАК) [150, 151]. Однако в дальнейшем целесообразность широкого назначения НАК для перорального приема пациентам с ЛАГ стала вызывать сомнения ввиду отсутствия РКИ с включением пациентов различных нозологических форм ЛАГ. Данные, полученные из регистров ЛАГ (REVEAL, COMPERA), также не дали однозначного ответа о влиянии НАК на выживаемость у пациентов с ЛАГ; более того, применение НАК у пациентов с ассоциированной ЛАГ (в частности, с системной склеродермией) сопровождалось увеличением риска летальности на фоне более частых кровотечений [150, 151, 152, 153, 154]. У пациентов с ВПС и портопульмональной гипертензией за счет нарушения синтеза/деградации факторов свертывания, а также вследствие тромбоцитопении и тромбастении часто регистрируется гипокоагуляция. Кроме того, у пациентов с циррозом печени источником кровотечения могут быть расширенные вены пищевода, геморроидальные вены, а у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС – расширенные бронхиальные артерии. Более того, рутинное назначение НАК у пациентов с синдромом Эйзенменгера не оказывало существенного влияния на их выживаемость [155]. В целом, назначение НАК у пациентов с ЛАГ может рассматриваться только при наличии документированных артериальных или венозных тромбозов, фибрилляции/трепетания предсердий, правожелудочковой сердечной недостаточности [6, 116, 156]. Эффективность и безопасность совместного назначения пероральных НАК у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ, изучены мало.

  • Рекомендована терапия антикоагулянтами непрямыми (антагонистами витамина К) пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, для профилактики тромбозов и тромбоэмболий [6, 116, 148–156].
ЕОК IIbC (УДД3 УУРВ)
 
  • Рекомендовано рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, в индивидуальном порядке при наличии склонности к тромбофилии [6, 116, 150–154].
EОК IIbC (УДД3 УУРВ)
 
  • Не рекомендуется рутинное назначение антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) и прямых антикоагулянтов для перорального приема антикоагулянтов пациентам с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией и ВИЧ-инфекцией [6, 116, 156].
ЕОК IIIC (УДД 3 УУРА)

Среди всех нозологий ЛАГ именно у пациентов с синдромом Эйзенменгера наиболее часто обсуждается целесообразность назначения ингибиторов агрегации тромбоцитов. Причиной тому являются эритроцитоз с высоким уровнем гематокрита и цереброваскулярные события, которые встречаются в 14% случаев и носят мультифакториальный характер. По результатам ретроспективного анализа N. Ammash с соавторами (1996) показано, что выраженность вторичного эритроцитоза не являлась фактором риска острого нарушения мозгового кровообращения и транзиторных ишемических событий, тогда как микроцитоз, обусловленный железодефицитным состоянием на фоне повторных флеботомий в анамнезе, служит независимым предиктором развития цереброваскулярных событий, наряду с такими традиционными факторами риска, как артериальная гипертензия и фибрилляция предсердий [155, 157]. Несмотря на отсутствие РКИ, терапия ингибиторами агрегации тромбоцитов пациентам с ЛАГ не рекомендуется в качестве патогенетической, но может применяться при наличии показаний для лечения сопутствующей патологии.

Диуретики
РКИ по применению диуретиков при ЛАГ отсутствуют, однако клинический опыт показывает отчетливое улучшение симптоматики при использовании петлевых диуретиков у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Выбор, комбинация диуретиков, дозирование и способ введения регулируются врачом, ведущим пациентов с ЛАГ. При использовании диуретиков важно мониторировать уровень системного АД, уровень электролитов, креатинина, мочевины крови и гематокрит, чтобы избежать гипокалиемии, гемоконцентрации и преренальной недостаточности, возникающей при снижении внутрисосудистого объема крови. Недопустима тактика форсированного диуреза. В условиях выраженной системной гипотензии и анасарки целесообразно микроструйное введение фуросемида** под контролем системного АД, центрального венозного давления и почасового диуреза. При наличии показаний может обсуждаться поддержка катехоламинами под контролем гемодинамики в условиях реанимационного отделения. Целесообразно сочетание петлевых диуретиков (фуросемид**, торасемид**) с антагонистами альдостерона (спиронолактон**, эплеренон), а при выраженном застое – с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид).
 
  • Рекомендована терапия петлевыми диуретиками пациентам с ЛГ для коррекции клинических проявлений отечного синдрома [6, 116].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)

Ингаляторное введение кислорода
Известно, что вдыхание кислорода ведет к снижению ЛСС у пациентов с ЛАГ, однако РКИ, подтверждающие благотворный эффект длительного использования кислорода, отсутствуют. У пациентов с синдромом Эйзенменгера длительные ингаляции кислорода не меняют естественное течение ЛАГ. Существенный вклад в гипоксемию может вносить сопутствующая патология легких, адекватное лечение которой в сочетании с кислородотерапией благоприятно влияет на течение и переносимость физических нагрузок у пациентов с ЛАГ.
 
  • Рекомендуется проводить ингаляторное введение кислорода пациентам с ЛАГ при стойком снижении парциального давления кислорода в крови менее 8 кПа (менее 60 мм рт. ст.) или при насыщении крови кислородом <91% по данным пульсоксиметрии [6, 116].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)

Сердечные гликозиды и другие сердечно-сосудистые препараты
  • Рекомендуется назначение дигоксина** пациентам с ЛГ для контроля частоты сердечных сокращений при фибрилляции предсердий [6, 116, 158].
ЕОК IB (УДД5 УУРС
 
  • Рекомендуется назначение адрено- и допамин-стимуляторов и прочих кардиотонических препаратов (добутамин**/допамин**/норэпинефрин**) у пациентов с декомпенсацией ЛАГ или терминальной стадией ЛАГ в качестве симптоматического средства для улучшения сократительной способности правого желудочка и поддержания адекватного перфузионного давления [6, 159, 160].
ЕОК IB (УДД5 УУРС)

Убедительные данные о пользе и безопасности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов или ивабрадина** у пациентов с ЛАГ отсутствуют. Возможно назначение вышеперечисленных классов препаратов по показаниям при наличии сопутствующей патологии, с соотнесением возможной пользы и потенциальных рисков снижения сердечного выброса, развития системной гипотензии и брадикардии.

  • Не рекомендуется назначать пациентам с ЛАГ ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы или ивабрадин** для лечения ЛАГ [6].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)

Анемия и железодефицитное состояние
Дефицит железа регистрируется у 43% пациентов с ИЛАГ, 46% пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией, и у 56% пациентов с синдромом Эйзенменгера [161]. Показано, что дефицит железа может привести к ухудшению переносимости физических нагрузок и, вероятно, повышению смертности независимо от тяжести анемии.

  • Рекомендуется проводить коррекцию дефицита железа и лечение анемии у пациентов с ЛГ для профилактики прогрессирования заболевания [6, 116, 161].
ЕОК IIbC (УДД5 УУРС)

Нарушения ритма
У пациентов с ЛАГ преобладают суправентрикулярные тахикардии и фибрилляция предсердий [162]. Появление фибрилляции/трепетания предсердий сопровождается ухудшением клинического состояния, появлением признаков правожелудочковой сердечной недостаточности и ассоциировано с увеличением риска летальности в 1,75 раза (95% ДИ 1,1– 3,0; p = 0,042). Восстановление синусового ритма приводит не только к улучшению клинического состояния, снижению уровня NT-pro-BNP, но и ведет к снижению летальности [53]. Методы восстановления синусового ритма зависят от характера нарушений ритма и клинического состояния больного. В большинстве случаев пациентам с трепетанием предсердий выполняется катетерная радиочастотная аблация (РЧА) кавотрикуспидального истмуса или модификация атриовентрикулярного соединения при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии. При нестабильной гемодинамике и необходимости экстренного восстановления синусового ритма может выполняться сверхчастая стимуляция, электрическая и медикаментозная кардиоверсия, особенно в случае фибрилляции предсердий. РЧА легочных вен при фибрилляции предсердий у пациентов с ЛАГ не выполняется. Пациенты после успешно выполненной РЧА обычно не нуждаются в антиаритмической терапии, тогда как при выборе других методов восстановления синусового ритма назначается противорецидивная терапия амиодароном** [53, 116]. При невозможности восстановления синусового ритма назначают ритм-урежающую терапию.

  • Рекомендовано восстановление синусового ритма для профилактики ухудшения клинического состояния пациентам с ЛАГ при развитии трепетания предсердий, в том числе и с помощью катетерной радиочастотной аблации [53, 116].
ЕОК IIaC (УДД4 УУРС)
 
  • Рекомендована стратегия контроля ритма для профилактики ухудшения клинического состояния пациентам с ЛАГ при развитии фибрилляции предсердий, в том числе с использованием электрической кардиоверсии и последующим назначением терапии амиодароном** [53, 116].
ЕОК нет (УДД4 УУРС)

2.2 Специфическая терапия
Современная специфическая терапия ЛАГ основана на представлении о роли эндотелиальной дисфункции в ремоделировании легочной артерии. Действие таргетной терапии связано с блокадой рецепторов вазоконстрикторных субстанций и стимуляцией основных путей, опосредованных мощными вазодилататорами, такими как NO и простациклин. В настоящее время специфическая терапия включает 6 основных классов лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность у пациентов с ЛАГ и одобренных к применению.

2.2.1 Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Терапия БКК продемонстрировала свою эффективность у очень небольшой группы пациентов с ЛАГ без клиники правожелудочковой сердечной недостаточности, а именно, у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющих положительный вазореактивный тест («вазореспондеров») [147, 163]. К сожалению, пациенты, длительно отвечающие на терапию БКК, встречаются крайне редко и требуют пристального наблюдения для своевременного перевода на другие препараты специфической терапии. Выбор БКК зависит от исходной частоты сердечных сокращений или наличия сопутствующей артериальной гипертензии: при склонности к синусовой тахикардии можно назначить дилтиазем**, а пациентам с сопутствующей артериальной гипертензией – амлодипин** или нифедипин**. Верапамил** не рекомендуется применять у пациентов с ЛАГ в связи с наличием отрицательного инотропного эффекта. Терапию БКК начинают с минимальной дозировки, постепенно увеличивая дозировку до максимально переносимой, учитывая возможную системную гипотензию и отечный синдром (Табл. 10).

Через 3–4 месяца от начала терапии БКК пациенты с положительным вазореактивным тестом должны достигнуть показателей низкой зоны риска летальности и практически полной нормализации показателей гемодинамики, верифицированной ЧВКС. При утрате положительного вазореактивного ответа во время пробы с NO, илопростом во время ЧВКС, а также при недостижении I-II ФК ЛАГ (ВОЗ) на фоне терапии высокими дозами БКК показана их отмена и замена их на другие препараты, специфически воздействующие на сосуды МКК, с учетом стратификации риска летальности.

  • Рекомендуется назначать терапию блокаторами «медленных» кальциевых каналов в высоких дозах для лечения пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, только при наличии положительного вазореактивного теста [6, 146, 147, 163].
ЕОК IС (УДД3 УУРB)
 
  • Не рекомендуется назначать терапию БКК для лечения пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, при невозможности проведения или отрицательном вазореактивном тесте [6, 147].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
 
  • Не рекомендуется назначать терапию БКК для лечения пациентов с ассоциированными формами ЛАГ при отсутствии системной гипертензии и других показаний к назначению этого класса препаратов [6].
ЕОК IIIC (УДД 5 УУР C)
 
  • Рекомендовано проводить комплексное обследование, включая ЧВКС, для подтверждения эффективности терапии БКК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющим положительный вазореактивный тест, каждые 3–4 месяца от начала терапии [6] .
ЕОК IC (УДД2 УУРА)
 
  • Рекомендована своевременная замена терапии БКК на другие классы специфических препаратов в случае утраты ее эффективности у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов [6, 9, 10, 147].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется продолжить терапию высокими дозами БКК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющим показатели гемодинамики, по данным ЧВКС, близкие к нормальным значениям при достижении I-II ФК (ВОЗ) [9, 10, 147].
EОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется начать специфическую терапию препаратами других классов пациентам III-IV ФК (ВОЗ) или пациентам, не имеющих значимого улучшения гемодинамики (т. е при недостижении гемодинамических показателей, близких к норме) на фоне терапии высокими дозами БКК [9, 10, 147].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)

2.2.2 Илопрост ингаляционный
Один из путей патогенеза ЛАГ связан с нарушением синтеза мощной вазодилатирующей субстанции простациклина, который обладает цитопротекторным, антипролиферативным, противовоспалительным и ингибирующим агрегацию тромбоцитов эффектом. Действие простациклина реализуется через специфические рецепторы, которые приводят к увеличению продукции циклического аденозинмонофосфата. В клинической практике для коррекции дефицита простациклина применяются синтетические аналоги простацилина (АТХ- B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). В Российской Федерации из этой группы зарегистрирован только препарат илопрост, который применяется в среднем 6–9 раз в сутки с помощью ультразвукового небулайзера в дозе, эквивалентной содержанию 2,5–5 мкг препарата на уровне альвеол, в рамках комбинированной специфической терапии. Эффективность ингаляционного илопроста оценивалась в краткосрочном РКИ AIR-1 у пациентов с ЛАГ и неоперабельными формами ХТЭЛГ с III-IV ФК (NYHA) [164]. На фоне терапии илопростом отмечалось достоверное улучшение показателей гемодинамики, увеличение толерантности к физической нагрузке и снижение ФК ЛАГ. Однако длительная монотерапия илопростом не привела к улучшению показателей выживаемости и заболеваемости [165]. Поэтому в настоящее время илопрост применяется только в составе комбинированной специфической терапии в дополнение к пероральным препаратам [166, 167, 168, 169]. К побочным эффектам относятся головные боли, приливы и боли в нижней челюсти. Кроме того, у пациентов с бронхообструктивным синдромом на фоне ингаляций илопроста может усилиться реактивность верхних дыхательных путей и появиться кашель. Илопрост обладает выраженным дезагрегантным эффектом, поэтому его применение у пациентов с кровотечением противопоказано.

  • Рекомендуется применять илопрост в ингаляционной форме для лечения пациентов III ФК (ВОЗ) с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов и неоперабельной ХТЭЛГ [6, 164–169].
ЕОК IB (УДД2 УУРВ)

2.2.3 Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии C02KX, относящиеся к ЭРА

Эндотелин-1 это пептид, вырабатывающийся эндотелиальными клетками, действие которого реализуется через специфические рецепторы двух типов ЕТА и ЕТВ , которые экспрессируются преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов, и в меньшей степени на фибробластах. Эндотелин-1, опосредованно через ЕТА -рецепторы, вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также активацию синтеза белков внеклеточного матрикса фибробластами. Напротив, воздействуя на ЕТВ - рецепторы на эндотелиальных клетках, опосредованно через увеличение продукции NO и простациклина, эндотелин-1 стимулирует вазодилатацию. Подобный феномен лег в основу разработки ЭРА с селективной блокадой ЕТА -рецепторов. Вместе с тем, избыточная стимуляция ЕТВ -рецепторов в условиях гиперпродукции эндотелина-1 приводит к снижению их активности на эндотелиальных клетках и увеличению на гладкомышечных клетках и фибробластах, что служит дополнительным основанием обсуждать неселективную блокаду эндотелиновых рецепторов [170]. Специфическая блокада ЕТА -рецепторов способна активировать ренин-ангиотензиновую систему, что потенциально может приводить к развитию отечного синдрома. В ряде клинических исследований показано, что повышение плазменного уровня эндотелина-1 и увеличение его экспрессии в ткани легких коррелирует с тяжестью ЛАГ [171]. Если учесть, что до 80% синтезируемого эндотелина-1 остается в сосудистой стенке и только 20% попадает в кровоток, то очевидным становится необходимость применения ЭРА, обладающих высокой тканеспецифичностью. В Российской Федерации для лечения ЛАГ одобрены следующие ЭРА: неселективный ЭРА-препарат бозентан**, селективный ЕТА -рецепторов антагонист препарат амбризентан** и тканеспецифичный неселективный ЭРА-препарат мацитентан**. ЭРА обладают гепатотоксичным эффектом, который в наибольшей степени проявляется у препарата бозентан** (10–13%), что требует ежемесячного контроля уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови. На фоне терапии ЭРА возможно снижение уровня гемоглобина. Поэтому до начала терапии и в дальнейшем в ходе динамического наблюдения рекомендуется контроль клинического анализа крови. Сравнительная фармакодинамическая и фармакокинетическая характеристика ЭРА, а также спектр нежелательных явлений, связанных с их приемом, представлена в таблице 11 (Приложение А3) [172].

Амбризентан** несульфонамидный, селективный антагонист рецепторов ЭТ , продемонстрировавший свою эффективность и безопасность в двух плацебо-контролируемых РКИ ARIES-1 (n = 202) и ARIES-2 (n = 192) [173, 174, 175]. В оба РКИ включались пациенты в возрасте старше 18 лет с ЛАГ различной этиологии (ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, ЛАГ-СЗСТ и ЛАГ-ВИЧ). Большинство пациентов находились во II ФК (ARIES-1: 32%; ARIES-2: 45%) или III ФК (ARIES-1: 58%; ARIES-2: 52%), с небольшой долей ФК I (ARIES-1: 2,5%; ARIES-2: 1,5%) и ФК IV (ARIES-1: 7%; ARIES-2: 2%). Средний плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ к 12-й неделе лечения (первичная конечная точка) в ARIES-1 составил +31 м (р = 0,008) и +51 м (р = 0,001) в группах лечения 5 мг и 10 мг, соответственно; в ARIES-2 +32 м (р = 0,02) и +59 м (р = 0,001) в группах лечения 2,5 мг и 5 мг амбризентана**, соответственно. У 280 пациентов, завершивших 48 недель монотерапии амбризентаном**, улучшение дистанции прохождения в ТШХ составило +39 м по сравнению с исходной. В 3-х группах различных дозовых режимов терапии прирост ТШХ варьировал от +31 до +59 м. В сравнении с плацебо амбризентан** не влиял на риск развития фатального исхода или потребность в госпитализации [174]. Таким образом, в РКИ подтверждена эффективность амбризентана** для пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, имеющих II-III ФК (ВОЗ). Одобрены к применению дозы 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки. Частота повышения трансаминаз в РКИ варьировала от 0,8 до 3% [172, 176]. Однако в крупнейшем постмаркетинговом открытом проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании (115 центров из 15 стран мира) VOLibris Tracking Study с включением 999 пациентов с ЛАГ II-III ФК (238 пациентов с ЛАГ-СЗСТ; 220 пациентов с ЛАГ, ранее не получавших терапию) за период с июня 2008 г. по май 2011 г. повышение уровня трансаминаз более 3 от верхней границы нормы зарегистрировано с частотой 0,02 пациента/год (95% ДИ 0,015–0,027), что составляет не более 1,5% в год. Наряду с этим, у 25% пациентов отмечалось появление периферических отеков / задержка жидкости и у 14% анемия [177]. При анализе данных РКИ АRIES-1 и ARIES-2 оказалось, что пациенты, у которых на фоне приема амбризентана** появлялись периферические отеки, были исходно старше, имели более высокий ФК ЛАГ и избыточную массу тела [178].

  • Рекомендовано назначение амбризентана** пациентам с ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки и замедления прогрессирования клинических симптомов [6, 147, 173–175].
EОК IA (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД3 УУРВ) для пациентов IV ФК

Бозентан**неселективный препарат, блокирующий рецепторы двух типов ЕТ и ЕТ , изучен в 6 РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) у пациентов с разнообразной этиологией ЛАГ (ИЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, синдром Эйзенменгера). На фоне приема бозентана** отмечалось достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение гемодинамических и эхокардиографических параметров, снижение ФК ЛАГ и увеличение времени до клинического ухудшения по сравнению с плацебо [179, 180, 181, 182]. В пилотном 12-недельном исследовании, в которое включены 32 пациента III-IV ФК (ВОЗ) с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ, плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ в группе бозентана** составил +76 м (95% ДИ, 12–139; р = 0,021) [179]. В РКИ BREATHE-1 (n = 213) в группе пациентов с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ, получавших бозентан** в течение 12 недель, зарегистрирован прирост дистанции в ТШХ +44 м по сравнению с группой плацебо (95% ДИ, 21–67м; р = 0,001). В РКИ BREATHE-5 у пациентов с синдромом Эйзенменгера III ФК (ВОЗ) терапия бозентаном** в течение 16 недель приводила к снижению индекса ЛСС на -472 дин/сек/см (р = 0,04), среднего ДЛА на -5,5 мм рт. ст. (р = 0,04) и увеличению дистанции в ТШХ на +53,1 м по сравнению с группой плацебо (р = 0,008) [182]. В РКИ EARLY, в котором эффективность бозентана** оценивалась у пациентов с ЛАГ ФК II (ВОЗ) (ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, ЛАГ-ВПС), отмечалось достоверное улучшение гемодинамики, увеличение времени до ухудшения течения ЛАГ. При оценке гемодинамических параметров через 6 мес лечения наблюдалось снижение ЛСС -22,6% (95% ДИ, -33,5–10,0) и риска клинического ухудшения -77% (p = 0,01). Плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ в группе бозентана** составил +19 м (95% ДИ, -33,6–10,0; р = 0,07) [181]. Долгосрочная эффективность монотерапии бозентаном** у пациентов с ИЛАГ подтверждена в открытом наблюдательном исследовании, в котором выживаемость пациентов составила 92%, 89%, 79% в течение 1, 2 и 3 лет по сравнению с исторической выживаемостью в регистре NIH: 71%, 61%, 51%, соответственно [183].

Cтартовая дозировка бозентана** у взрослых составляет 62,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день. Учитывая выраженный гепатотоксический эффект, при назначении бозентана** рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в сыворотке крови. В качестве наиболее вероятного механизма повышения печеночных ферментов рассматривают ингибирование транспорта желчных солей [184]. Однако повышение уровня трансаминаз носит дозозависимый и обратимый характер после уменьшения дозы или отмены препарата. На фоне приема бозентана** может снижаться уровень гемоглобина, возникать задержка жидкости, периферические отеки. Кроме того, для бозентана** характерен широкий спектр межлекарственных взаимодействий с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием системы цитохромов CYP3A4 и CYP2C9 (Табл. 12).

На фоне приема бозентана** снижается эффективность комбинированной пероральной контрацепции, поэтому рекомендуется использовать двойные методы контрацепции. Совместное использование бозентана** и силденафила сопровождается снижением концентрации силденафила на 50% и увеличением концентрации бозентана** на 50% и, соответственно, возрастанием гепатотоксичности, которая достигала практически 22% в исследовании COMPASS-2 [185].

  • Рекомендовано назначение бозентана** пациентам с ИЛАГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, больным синдромом Эйзенменгера для улучшения переносимости физических нагрузок и снижения частоты госпитализаций, связанных с основным заболеванием [6, 147, 179–183].
EОК IA (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД3 УУРВ) для пациентов IV ФК
 
  • Рекомендуется использовать двойной метод контрацепции на фоне приема бозентана** для предупреждения нежелательной беременности [6, 280, 287].
ЕОК нет (УДД 5 УУР С)

Мацитентан**неселективный ЭРА с высокой способностью проникновения в ткани [186]. В отличие от ранее проводимых РКИ эффективность и безопасность мацитентана** оценивалась с использованием комбинированной конечной точки, включающей время до наступления первого события, связанного с ЛАГ (ухудшение течения заболевания, атриосептостомия, трансплантация легких, назначение внутривенных или подкожных синтетических аналогов простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина), или смерть от любых причин. В длительное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SERAPHIN с медианой продолжительности 115 недель включено 742 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1:1 в группу плацебо, группу мацитентана** в дозе 3 мг/сутки и группу мацитентана** в дозе 10 мг/сутки. Показано, что назначение мацитентана** в дозах 3 мг (ОР 0,70; 97,5% ДИ, 0,52–0,96; р = 0,01) и 10 мг (ОР 0,55; 97,5% ДИ, 0,39–0,76; р = 0,001) в сравнении с плацебо способствовало снижению риска заболеваемости и смертности при ЛАГ на 30% и 45%, соответственно [187, 188]. Эффект терапии не зависел от того, получали ли больные исходно сопутствующую специфическую терапию ИФДЭ-5, пероральными или ингаляционными синтетическими аналогами простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). К 6-му месяцу наблюдения в группе плацебо дистанция в ТШХ уменьшилась на 9,4 м, тогда как в группах лечения мацитентаном** плацебо-коррегированный прирост дистанции составил +16,8 м (97,5% ДИ, 2,7–3,4; р = 0,01) при назначении дозы в 3 мг и +22,0 м (97,5% ДИ, 3,2–40,8; р = 0,008) при назначении 10 мг. ФК улучшился к 6-му месяцу лечения по сравнению с исходным у 13% пациентов в группе плацебо, 20% – в группе мацитентана** 3 мг (р = 0,04) и 22% – в группе 10 мг (р = 0,006). По сравнению с группой плацебо терапия мацитентаном** вызывала достоверное снижение ЛСС и повышение сердечного индекса. Кроме того, препарат обладает хорошим спектром безопасности и не имеет ранее описанных для этого класса препаратов гепатотоксических эффектов или клинически значимых лекарственных взаимодействий. Частота более чем 3-кратного повышения трансаминаз и развития периферических отеков не различалась в различных группах лечения, что указывает на отсутствие гепатотоксичности препарата. Однако при назначении мацитентана** достоверно чаще в сравнении с плацебо отмечалась анемия. Снижение гемоглобина ≤ 8 г/дл наблюдалось у 4,3% пациентов, принимающих мацитентан** 10 мг/сутки [172]. Более того, мацитентан** – единственный препарат, эффективность и безопасность которого изучена у пациентов с портопульмональной ЛАГ в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании PORTICO [189]. Значимых межлекарственных взаимодействий у мацитентана** и взаимного влияния при одновременном приеме мацитентана** и силденафила не отмечено [190].

  • Рекомендовано назначение мацитентана** пациентам с ЛАГ для улучшения функционального статуса и предотвращения прогрессирования заболевания [6, 147, 186–189].
EОК IB (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
EОК IIbC (УДД3 УУРB) для пациентов IV ФК
 
  • Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови на фоне приема ЭРА [6, 174, 185].
ЕОК нет (УДД2 УУРВ)
 
  • Рекомендуется контроль уровней гемоглобина и гематокрита крови у пациентов с ЛАГ, получающих ЭРА [6, 174].
ЕОК нет (УУР С, УДД 5)

2.2.4 Фосфодиэстеразы ингибиторы
Патогенез ЛАГ связан с формированием дефицита основной вазодилатирующей субстанции, NO. Реализация действия NO осуществляется путем активации гуанилатциклазы и увеличения синтеза циклического гуанозинмонофосфата, который, в свою очередь, регулирует релаксацию гладкомышечных клеток сосудов, проницаемость эндотелия, а также предотвращает агрегацию тромбоцитов [191]. Фосфодиэстераза 5-го типа – основной фермент, нивелирующий эффекты циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В сосудах легких пациентов с ЛГ значительно повышен уровень фосфодиэстеразы 5-го типа. В Российской Федерации для лечения ЛАГ зарегистрирован только один ИФДЭ-5, препарат силденафил, который в 4 РКИ продемонстрировал свое положительное влияние на гемодинамические параметры, физическую активность и функциональный класс пациентов с ЛАГ [192, 193, 194, 195, 196]. К применению у пациентов с ЛАГ II-III ФК одобрена доза силденафила 20 мг 3 раза в день [6]. В РКИ SUPER-1 у пациентов с ЛАГ (n = 278), получавших силденафил в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, к 12-й неделе терапии отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамических показателей, переносимости физической нагрузки. Различий в результатах лечения при сравнительной оценке дозировок от 20 до 80 мг три раза в сутки не отмечалось. При инвазивной оценке гемодинамики МКК к 12-й неделе терапии в группах силденафила по сравнению с плацебо отмечалось достоверное снижение среднего ДЛА и ЛСС. Доля пациентов с улучшением ФК, как минимум на единицу, была выше в каждой группе лечения силденафилом по сравнению с группой плацебо. Не выявлено различий между группами силденафила по числу клинических событий, свидетельствующих о прогрессировании ЛАГ [192]. Таким образом, в настоящее время отсутствуют убедительные данные о целесообразности повышения дозы силденафила свыше 60 мг/сутки при прогрессировании ЛАГ. Основные побочные эффекты (головная боль, приливы, диспепсия) связаны с вазодилатирующим действием препарата. Следует помнить и о других межлекарственных взаимодействиях, в частности о многократном увеличении концентрации силденафила на фоне приема ВААРТ. Тем не менее, изменения дозирования силденафила у пациентов с ВИЧ-ЛАГ, получающих ВААРТ, не требуется. Совместное применение силденафила и органических нитратов противопоказано из-за риска синкопальных состояний и симптомной гипотензии, так же как совместный прием силденафила и риоцигуата**.

  • Рекомендовано назначение силденафила для улучшения переносимости физических нагрузок и функционального статуса пациентов с ЛАГ [6, 147, 192–196].
EОК IA (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД3 УУРB) для пациентов IV ФК

2.2.5 Риоцигуат**
В отличие от ИФДЭ-5, которые предупреждают деградацию цГМФ, риоцигуат** повышает ее продукцию [197]. Риоцигуат** имеет двойной механизм действия: сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации их связи, а также напрямую стимулирует фермент через другой участок связи, независимо от NO. Благодаря этим эффектам, риоцигуат** восстанавливает метаболический путь «монооксид азота – рГЦ – цГМФ» и вызывает увеличение продукции цГМФ, который играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления [198]. Таким образом, реализация эффекта риоцигуата** не зависит от NO, содержание которого значительно снижено у пациентов с ЛАГ. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ PATENT-1 продемонстрирована эффективность и безопасность риоцигуата** у пациентов с ЛАГ (n = 443), среди которых были пациенты с ИЛАГ, семейной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, портальной гипертензией, приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия или амфетамина. Препарат в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки улучшал клиническую симптоматику, переносимость физических нагрузок, гемодинамические параметры, ФК ЛАГ, а также увеличивал время до развития клинического ухудшения. К 12-й неделе дистанция в ТШХ увеличилась на +30 м от исходной в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки, тогда как в группе плацебо она снизилась в среднем на 6 м (р <0,001). Улучшение дистанции в ТШХ к 12-й неделе лечения достигалось и у пациентов, получавших предшествующую специфическую терапию [199]. Величина ЛСС в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки снизилась на 223 дин/сек/см5 , тогда как в группе плацебо отмечено снижение на 9 дин/сек/см5 (р <0,001). Статистически значимыми при назначении риоцигуата** в сравнении с плацебо были изменения гемодинамических показателей (среднего ДЛА, сердечного выброса), а также уровня NТ-proBNP, ФК (ВОЗ) и степени одышки по Боргу. Достоверно реже в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки в сравнении с плацебо наступали события, указывающие на клиническое ухудшение ЛАГ. По данным PATENT-2 двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне терапии риоцигуатом** составила 93%, при этом у 79% пациентов не наблюдалось клинического ухудшения. Более того, 83% пациентов через 2 года оставались на монотерапии риоцигуатом** [200]. Риоцигуат** обладает хорошим спектром безопасности, так как частота наиболее серьезных нежелательных явлений, таких как синкопальные состояния, принципиально не отличалась от группы плацебо при использовании максимальной дозировки (1% и 4%, соответственно) [201]. Титрация дозы риоцигуата** должна осуществляться при тщательном контроле клинических проявлений и уровня АД. В Российской Федерации к титрации доступны дозировки 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг риоцигуата**. Титрация осуществляется с интервалом в 2 недели под контролем субъективной переносимости и уровня систолического АД, который в покое в положении сидя не должен быть менее 95 мм рт. ст. Пациенты, принимающие риоцигуат**, не должны курить, поскольку на фоне курения значимо снижается концентрация риоцигуата** в крови. Риоцигуат** обладает тератогенным эффектом и его применение у беременных противопоказано.

  • Рекомендовано назначение риоцигуата** для улучшения переносимости физических нагрузок, улучшения ФК (ВОЗ) и предотвращения прогрессирования ЛАГ [6, 147, 199, 200].
EОК IB (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД3 УУРB) для пациентов IV ФК
 
  • Не рекомендуется комбинация риоцигуата** и силденафила из-за риска развития системной гипотензии и других побочных эффектов [6, 147, 199, 200].
ЕОК IIIB (УДД5 УУРС)

2.2.6 Селексипаг
Селексипагпервый селективный агонист простациклиновых (IP) рецепторов для перорального приема (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). Действие селексипага и его метаболита реализуется через активацию IP-рецепторов, вызывает вазодилатацию сосудов МКК и снижение ЛСС. В пилотном РКИ 2-й фазы у пациентов с ЛАГ, получавших терапию ИФДЭ-5, или ЭРА, на 17-й неделе терапии селексипагом отмечено снижение ЛСС [202]. Тогда как в РКИ 3-й фазы GRIPHON с включением 1156 пациентов (среди них группа селексипага – 574 пациента) ЛАГ-монотерапия селексипагом или последовательная комбинированная (двойная и даже тройная) специфическая терапия с добавлением селексипага снижала время до наступления первого события, ассоциированного с ЛАГ, или смерти пациента на 40% (ОР = 0,60; 99% ДИ 0,46–0,78; p < 0,001) [203]. Эффективность селексипага не зависела от того, применялся ли препарат в качестве монотерапии (ОР = 0,57; 99% ДИ 0,32–1,03) или в комбинации с другими специфическими препаратами: ИФДЭ-5 (ОР = 0,66; 99% ДИ 0,32–1,35) или ЭРА (ОР = 0,66; 99% ДИ 0,32–1,35), а также от возраста пациента и этиологии заболевания [206]. Наряду с этим зарегистрирован эффект терапии селексипагом по сравнению с плацебо на физическую работоспособность пациентов по данным ТШХ (+12 м; 99% ДИ 1–24 м; р = 0,003). К концу двойного слепого периода (26 недель) отмечено снижение смертности и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ЛАГ на 30% (ОР = 0,70; 95% ДИ 0,54 до 0,91; р = 0,003), причем 87,4% событий приходилось на госпитализации. Селексипаг титровали, начиная с дозы 200 мкг два раза в день, еженедельно повышая дозу на 200 мкг до максимально переносимой дозы. Максимально допустимая доза селексипага составила 1600 мкг 2 раза в день. При анализе структуры индивидуальной поддерживающей дозы в исследовании GRIPHON установлено, что 42,9% пациентов получали высокие дозы, 31,2% – средние, и только 23,2% – низкие. Нежелательные явления, связанные с приемом селексипага, встречались в 14,3% случаев по сравнению с 7,1% в группе плацебо, что в ряде случаев было причиной прекращения дальнейшего участия в исследовании GRIPHON (p <0,001). Наиболее распространенными побочными эффектами на фоне приема селексипага были головная боль, боли в нижней челюсти, тошнота, диарея, миалгии, приливы. Совместный прием селексипага с ингибитором CYP2C8 гемфиброзилом категорически противопоказан из-за двукратного увеличения концентрации селексипага в крови и, соответственно, усиления побочных эффектов.

  • Рекомендовано назначение селексипага в качестве монотерапии и в рамках комбинированной терапии пациентам с ЛАГ II-III ФК для предупреждения прогрессирования заболевания [6, 147, 202, 203].
ЕОК IB (УДД3 УУРB) для пациентов II-III ФК

2.2.7 Комбинированная терапия
Комбинированная терапия с воздействием на различные звенья патогенеза широко применяется в лечении пациентов с сердечной недостаточностью, системной артериальной гипертензией, ВИЧ-инфекцией. Этот подход является привлекательным ввиду возможности одновременного влияния на несколько путей патогенеза ЛАГ, что приводит к снижению ЛСС, предотвращению дальнейшего ремоделирования легочных артерий и, в итоге, к увеличению времени до ухудшения течения ЛАГ, снижению частоты развития осложнений, в том числе и фатальных.

Подтверждением превосходства комбинированной терапии над монотерапией служат результаты нескольких метаанализов клинических исследований с применением комбинированной специфической терапии, в которых показано улучшение гемодинамических показателей и физической работоспособности пациентов (ТШХ +23 м), снижение риска ухудшения течения ЛАГ на 35%, прогрессирования ЛАГ на 38–47%, уменьшение риска госпитализации в связи с прогрессированием ЛАГ на 29% и эскалации терапии на 62% по сравнению с монотерапией [204, 205, 206]. И если целесообразность назначения стартовой комбинированной специфической терапии, у пациентов с III ФК ЛАГ в большинстве случаев не вызывает сомнений, то агрессивная стратегия ведения пациентов со II ФК ЛАГ обсуждалась только в Европейских рекомендациях 2015 года [6]. Прорывным в отношении смены парадигмы ведения пациентов невысокого ФК стал 2017 год, когда были опубликованы данные трех регистров, в которых на практике применен подход стратификации риска летальности, предложенный в рекомендациях по ведению пациентов с ЛГ Европейским респираторным и Европейским кардиологическим обществами [129, 130, 131]. Оказалось, что годовая летальность пациентов с исходно промежуточным риском летальности составляет 17% [129]. А состояние пациентов этой группы риска обычно характеризуют как II или III ФК ЛАГ. По данным регистра COMPERA комбинированную терапию получали только 40% пациентов группы промежуточного риска летальности, но и в группе пациентов зоны высокого риска летальности стартовая комбинированная терапия была только у 36% пациентов на период наблюдения от 3 месяцев до 2 лет [130]. Несмотря на наличие различных групп специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ и подход в лечении, основанный на стратификации риска летальности, трехлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ остается неудовлетворительной и варьирует от 67 до 74%. Тем не менее, если в течение первого года с момента начала специфической терапии, пациент из зоны высокого/промежуточного риска летальности переходит в зону низкого риска, то последующая выживаемость сопоставима с пациентами, которые исходно были стратифицированы, как находящиеся в зоне низкого риска летальности [129]. Таким образом, результаты проспективных регистров COMPERA, SPAHR и французcкого регистра подтвердили целесообразность использования системы стратификации риска летальности, предложенную в действующих Европейских рекомендациях [6], и необходимость более агрессивной тактики ведения пациентов промежуточного риска летальности. Кроме того, гемодинамические показатели, полученные во время ЧВКС, остаются одними из самых сильных детерминант стратификации риска летальности и выбора тактики ведения [129, 130, 131]. К сожалению, система стратификации риска летальности, предложенная Европейскими рекомендациями 2015 года, в отличие от калькулятора риска REVEAL 2.0 не учитывает такие немодифицируемые показатели, как возраст, пол и этиология заболевания, а также сопутствующую патологию [10].

Результаты последних долгосрочных многоцентровых РКИ, включавших большое количество пациентов с ЛАГ I группы, позволили оценить влияние стартовой комбинированной терапии (AMBITION) и последовательной комбинированной специфической терапии, (SERAPHIN, GRIPHON) на исходы заболевания [190, 210, 211] и сделать вывод о целесообразности ранней комбинированной специфической терапии, даже у пациентов со II ФК ЛАГ, которых можно отнести как к зоне низкого риска летальности, так и промежуточной [147]. Так, в РКИ SERAPHIN 63,7% включенных пациентов с ЛАГ I группы получали базовую специфическую терапию, преимущественно силенафилом, и 5,4% пациентов – терапию синтетическими аналогами простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). На фоне комбинированной терапии с мацитентаном** риск неблагоприятных событий (госпитализации, смерть, ухудшение течения ЛАГ, трансплантация/септотомия) снижался на 38% (р = 0,009) [188]. В РКИ AMBITION продемонстрировано снижение риска событий на 50% в группе стартовой комбинированной терапии амбризентаном** в сочетании с тадалафилом# по сравнению с группами монотерапии амбризентаном** или тадалафилом# (p < 0,001) [207]. В РКИ GRIPHON риск неблагоприятных событий снижался на 37% в группе пациентов, получавших селексипаг в дополнение к терапии ИФДЭ-5 и ЭРА (n = 179) по сравнению с группой, получавшей двойную комбинированную терапию (n = 197) (ОР = 0,63; 99% ДИ 0,39–1,01) [208]. Интересен тот факт, что риск неблагоприятных событий за 30-месячный период наблюдения в РКИ GRIPHON уменьшался на 63% у пациентов со II ФК ЛАГ на фоне последовательной тройной терапии (n = 55) по сравнению с двойной специфической терапией (n = 60) (ОР = 0,37; 95% ДИ 0,15–0,95). Следует отдельно остановиться на результатах пилотного одноцентрового проспективного неконтролируемого исследования O. Sitbon с соавторами (2014), в котором 19 «наивным» пациентам с ЛАГ III-IV ФК (ИЛАГ, наследственная ЛАГ, лекарственная ЛАГ) назначена стартовая комбинированная терапия эпопростенолом в сочетании с пероральными препаратами силденафилом и бозентаном**. Трехлетняя выживаемость пациентов составила 100%, а переносимость физической нагрузки и показатели гемодинамики демонстрировали устойчивое улучшение спустя 32 ± 19 месяца лечения [209].

Учитывая результаты РКИ последних лет и данные проспективных международных регистров, в 2018 году Кельнский консенсус экспертов предложил новый подход в назначении стартовой комбинированной терапии, согласно которому даже пациентам с низким риском летальности показана стартовая комбинированная терапия. Обозначена цель терапии: стабильное достижение зоны низкого риска летальности [9, 10, 147]. Кроме того, в новом алгоритме лечения пациентов с ЛАГ предложено различать пациентов с «классическим» фенотипом ИЛАГ и пациентов с ЛАГ с сопутствующей патологией.

К «классическому» фенотипу ИЛАГ можно отнести молодых пациентов с типичной прекапиллярной ЛГ без сопутствующей патологии, тогда как пациенты с ИЛАГ и сопутствующей патологией (артериальная гипертензия, ИБС, сахарный диабет, ожирение, патология легких) – обычно люди старшей возрастной группы. Именно для пациентов с ИЛАГ старшей возрастной группы с коморбидными состояниями, несмотря на риски летальности, в качестве начала специфической терапии может быть предложено использовать монотерапию с последующей оценкой эффективности и индивидуальным решением о целесообразности применения комбинированной терапии [10].

Таким образом, складывается представление о достаточно узкой популяции пациентов, у которых может рассматриваться стартовая монотерапия, что впервые было сформулировано в 2019 году:
  • Пациенты с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов с положительным вазореактивным тестом, устойчивым достижением I-II ФК ЛАГ и улучшением гемодинамических показателей (прежние или улучшающиеся по сравнению с достигнутыми во время проведения вазореактивного теста) через 1 год на монотерапии БКК;
  • Пациенты, длительно получающие монотерапию БКК (> 5–10 лет) и находящиеся стабильно в зоне низкого риска летальности;
  • Пациенты с ИЛАГ старше 75 лет с многочисленными факторами риска сердечной недостаточности с сохранной сократительной способностью левого желудочка (высокое АД, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, ожирение);
  • Пациенты с подозрением или высокой вероятностью ВОБЛ/ЛКГ;
  • Пациенты с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ или портальной гипертензией или некоррегированными ВПС, поскольку эти группы пациентов не включались в РКИ со стартовой комбинированной терапией;
  • Пациенты с легким течением ЛАГ (I ФК ЛАГ, ЛСС 3–4 ед. Вуда, среднее ДЛА < 30 мм рт. ст. и нормальные показатели правого желудочка по данным эхокардиографии);
  • Комбинированная специфическая терапия недоступна или противопоказана (например, тяжелая патология печени) [10].

Безусловно, комбинированная терапия имеет и свои обратные стороны в виде суммации побочных эффектов, межлекарственных взаимодействий и приверженности терапии у пациентов, исходно имеющих сопутствующую патологию, по поводу которой больные могут получать большое количество препаратов [210]. Кроме того, вопросы фармакоэкономической эффективности также остаются нерешенными. Остается неясным, какая тактика должна быть предпринята в случае неэффективности монотерапии. Настоящая стратегия ведения пациентов с неадекватным клиническим ответом предусматривает эскалацию уже имеющейся терапии за счет добавления второго и третьего специфического препарата. Неизвестно, как изменится течение заболевания в случае замены препарата одной группы препаратом из другой группы. Установленных рекомендаций по этому поводу нет, несмотря на обнадеживающие результаты РКИ RESPITE по переключению пациентов с неадекватным клиническим ответом с терапии силденафилом на риоцигуат** [211]. В открытом неконтролируемом клиническом исследовании RESPITE 61 пациент с ЛАГ I группы (92% ИЛАГ), находящийся в III ФК, несмотря на получаемую терапию силденафилом более 3 месяцев, переведен на терапию риоцигуатом** с последующим периодом наблюдения. К 24-й неделе наблюдения только 46% пациентов оставались в III ФК ЛАГ, тогда как 56% пациентов достигли II ФК и 2% пациентов – I ФК ЛАГ. Наряду со снижением ФК, регистрировалось увеличение дистанции в ТШХ на 31 ± 63 м (р < 0,01) и снижение уровня NТ-proBNP в сыворотке крови. Однако следует отметить, что 82% пациентов исходно были на комбинированной терапии силденафилом и ЭРА. Поскольку результатов исследований, одновременно сравнивающих эффективность и безопасность всех трех ЭРА нет, то интересны данные по переключению с терапии одним ЭРА на другой. Так, по данным одноцентрового проспективного когортного исследования M.T. Politi с соавторами (2017), переключение с бозентана** на мацитентан** 78 пациентов с ЛАГ I группы на фоне базовой терапии силденафилом и комбинированной терапии силденафил + синтетический аналог простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина) у 21% пациентов к 12 месяцам наблюдения обеспечивало положительный эффект в виде достоверного уменьшения количества пациентов с III-IV ФК ЛАГ (с 47,6 до 9,5%, p < 0,01), увеличения дистанции в ТШХ (с 348,1 ± 75,6 до 398,0 ± 63,7 м, р < 0,001), снижения уровня BNP в сыворотке крови (с 98 (68–132) до 78 (62–120) пг/мл, р < 0,01) и более низких значений трансаминаз (p < 0,001) [212]. Аналогичный результат был получен в проспективном двуцентровом неконтролируемом исследовании у 40 пациентов с ЛАГ-ВПС, среди которых 40% имели синдром Дауна, 75% – синдром Эйзенменгера и 23% – предшествующую терапию силденафилом. При переключении с терапии бозентаном** на мацитентан** достоверно уменьшался ФК ЛАГ (III-IV 48%→23%, р = 0,004), снижался уровень NT-proBNP в сыворотке крови (р = 0,02) и увеличивалось TAPSE (р = 0,002) [213].

  • Рекомендуется назначение последовательной комбинированной специфической терапии для лечения пациентов с недостаточным ответом на начальную монотерапию [6, 9, 10, 147] (Таблица 13, Приложение А3).
ЕОК IВ (УДД5 УУР С)
 
  • Рекомендуется начальная комбинированная терапия ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ при высоком риске летальности (> 10% в год) [9, 10, 147, 188, 204–206, 207–208].
EОК IIаC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность переключения на риоцигуат** при неэффективности монотерапии силденафилом [9, 211].
ЕОК нет (УДД3 УУРB)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность переключения с одного препарата на другой в рамках одного класса ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ или на лекарственный препарат другого класса [212, 213].
 
  • Не рекомендуется рассматривать в качестве препарата первой линии в рамках последовательной комбинированной терапии у пациентов, ранее получавших терапию силденафилом, лекарственный препарат бозентан** с учетом особенностей межлекарственного взаимодействия [9, 185].
ЕОК IIаC (УДД2 УУРВ)
 
  • Рекомендовано назначение мацитентана** больным ЛАГ, не достигающим целей лечения при назначении силденафила [6, 9, 188].
ЕОК IB (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIaC (УДД3 УУРА) для пациентов IV ФК
 
  • Рекомендовано назначение риоцигуата** больным ЛАГ, не достигающим целей лечения при назначении бозентана** [6, 9, 199, 200].
ЕОК IB (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIaC (УДД3 УУРА) для пациентов IV ФК

  • Рекомендовано назначение илопроста в ингаляционной форме для комбинированной терапии пациентов с ИЛAГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов и неоперабельной ХТЭЛГ [6, 166–168].
ЕОК IIbC (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД2 УУРВ) для пациентов IV ФК


3. Хирургическое лечение

3.1 Атриосептостомия
В качестве паллиативной меры у пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию, можно обсуждать альтернативные методы лечения, такие как баллонная атриосептостомия [214]. Задача этого метода – разгрузить правые камеры сердца и увеличить сердечный выброс за счет шунтирования крови справа-налево. Однако баллонная атриосептостомия сопряжена с высоким риском периоперационной летальности и должна выполняться только в центрах, имеющих опыт выполнения данной процедуры у пациентов с ЛАГ и только на фоне максимальной терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Данные метаанализа 16 наблюдательных исследований у 204 пациентов, перенесших баллонную атриосептостомию, продемонстрировали снижение давления в правом предсердии на –2,77 мм рт. ст. (–3,50; –2,04; р < 0,001) и увеличение сердечного индекса на 0,62 л/мин/м (0,48; 0,75; р < 0,001), наряду со значительным снижением насыщения артериальной крови кислородом на –8,45% (–9,93; –6,97; р < 0,001). Летальность в ранние сроки (до 48 часов) после вмешательства составила 4,8% (1,7%, 0,9%), в сроки до 30 дней – 14,6% (8,6%, 21,5%), тогда как в отдаленном периоде (> 30 дней) она достигла 37,7% (27,9%, 47,9%).

  • Рекомендуется рассмотреть возможность проведения баллонной атриосептостомии пациентам с ЛАГ ФК IV (ВОЗ) при частых синкопальных состояниях и/или рефрактерной правожелудочковой сердечной недостаточности, несмотря на проводимую медикаментозную терапию, перед трансплантацией легких или комплекса сердце-легкие [6, 214, 215].
ЕОК IIbC (УДД4 УУРС)
 
  • Не рекомендовано проведение баллонной атриосептостомии при среднем давлении в правом предсердии выше 20 мм рт. ст. и сатурации кислородом менее 90% в покое в связи с 10-кратным увеличением риска летального исхода [216].
ЕОК нет (УДД2 УУРВ)

3.2 Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие
Пациентов, находящихся в зоне промежуточного или высокого риска, но испытывающих ухудшение, несмотря на максимальную медикаментозную терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ следует своевременно консультировать на предмет трансплантации легких или комплекса сердце-легкие. За последнее десятилетие существенно выросла медиана выживаемости пациентов с ЛАГ после трансплантации легких: с 4,1 года в 1990–1997 гг. до 6,1 года в 2005–2012 гг. [217]. Аналогичная ситуация складывается и для трансплантации комплекса: медиана выживаемости выросла с 1,9 (1982–1991 гг.) до 5,6 года (2002–2012 гг.). Чаще выполняется билатеральная трансплантация легких. Однако выживаемость после проведения трансплантации одного или двух легких примерно одинакова. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких, при синдроме Эйзенменгера вследствие простых пороков изолированная трансплантация легкого с одновременной коррекцией порока может быть методом выбора. При желудочковых дефектах лучшие исходы наблюдаются при трансплантации легочно-сердечного комплекса [6, 218].

  • Рекомендована трансплантация легких или трансплантация легочно-сердечного комплекса пациентам с ЛАГ при неэффективности комбинированной [6, 10, 217, 218].
ЕОК IIaC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендовано включать в лист ожидания билатеральной трансплантации легких или трансплантации легочно-сердечного комплекса больных ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ с высоким риском фатального исхода при назначении тройной комбинированной специфической терапии [6, 10].
ЕОК IIbC (УДД5 УУРС)


4. Интенсивная терапия пациентов с декомпенсацией легочной артериальной гипертензии
Симптомы тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточности (периферические отеки, анасарка, асцит) в сочетании с системной гипотонией, тахикардией, бледностью кожных покровов или цианозом, общей слабостью и пресинкопальными состояниями развиваются обычно при тяжелой ЛАГ и являются показанием для лечения в палате интенсивной терапии. Правожелудочковая сердечная недостаточность может быть следствием как систолической, так и диастолической дисфункции правого желудочка. При систолической дисфункции правого желудочка в первую очередь страдает наполнение левого желудочка и сердечный выброс, тогда как при диастолической его дисфункции доминируют признаки венозного застоя по большому кругу кровообращения. И в том, и в другом случае возникает полиорганная недостаточность с преимущественным поражением печени, почек и кишечника. Пациент с декомпенсированной ЛАГ нуждается во всестороннем обследовании с исключением модифицируемых причин, которые стали триггерами ухудшения ЛАГ, таких как интеркуррентная инфекция, ухудшение течения сопутствующей патологии, анемический синдром, нарушения ритма/проводимости, острая тромбоэмболия легочной артерии, побочные эффекты лекарственной терапии [219].

  • Рекомендуется госпитализация в отделение интенсивной терапии пациентам с ЛГ с частотой сердечных сокращений > 110 ударов/мин, низким системным давлением (систолическое АД < 90 мм рт. ст.), олигоурией и повышенным уровнем лактата вследствие сопутствующей патологии или без нее [6, 219, 220].
ЕОК IIaC (УДД 5 УУР C) для пациентов IV ФК
 
  • Рекомендуется постановка центрального венозного катетера в тяжелых случаях ЛАГ для контроля давления наполнения правых камер сердца при проведении инфузионной терапии и адекватного дозирования петлевых диуретиков, а также для оценки сатурации по кислороду смешанной венозной крови, уровень которой характеризует сердечный выброс и оксигенацию органов/тканей [220].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность ЧВКС или использование других устройств для мониторирования состояния больного у пациентов с тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточностью и в сложной клинической ситуации [6, 219, 220].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется назначение адрено- и допамин-стимуляторов у пациентов с системной гипотензией для коррекции гемодинамических нарушений [6, 220].
ЕОК IC (УДД5 УУРС) для пациентов IV ФК
 
  • Рекомендуется назначение норэпинефрина** пациентам с ЛГ для коррекции системной гипотензии и нарушений перфузии жизненно важных органов, рефрактерных к другим инотропным препаратам [343].
ЕОК IIbB (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется использовать адрено- и допамин-стимуляторы и прочие кардиотонические препараты (добутамин**, левосимендан**) для оптимизации сердечного выброса и диуреза у пациентов с ЛГ [6, 219, 220].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется для уменьшения постнагрузки правого желудочка у пациентов с ЛГ использовать специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ и ингаляции NO [6, 219, 220].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендовано рассмотреть возможность применения ЭКМО в качестве временной поддержки перед трансплантацией легких или при ожидаемом разрешении триггерной ситуации, запустившей декомпенсацию заболевания, у пациентов с рефрактерной правожелудочковой сердечной недостаточностью, наряду с максимальной специфической терапией ЛАГ [6, 219, 220].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Не рекомендовано применение методов механической поддержки пациентам в случаях невозможности устранения причины декомпенсации ЛАГ или выполнения трансплантации легких ввиду наличия противопоказаний [220].
ЕОК (УДД5 УУРС)

Алгоритм выбора оптимальной тактики лечения пациентов с ЛАГ представлен на рисунке 2 в приложении Б.

5.1 Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца
Выделяют несколько вариантов течения ЛАГ у пациентов с ВПС, имеющих системно-легочные шунты [70]:
I. синдром Эйзенменгера, который обычно развивается у пациентов с крупными дефектами (дефект межпредсердной перегородки ≥ 2 см, дефект межжелудочковой перегородки ≥ 1 см), характеризуется изменением направления шунта справа налево или двунаправленным шунтированием крови, сопровождается цианозом и вторичным эритроцитозом.
II. ЛАГ у пациентов с крупными и средними дефектами, с лево-правым шунтированием крови, с нормальным уровнем сатурации артериальной крови по кислороду.
III. ЛАГ при мелких дефектах (ДМПП < 2,0 см, ДМЖП < 1,0 см);
IV. ЛАГ после коррекции ВПС и при отсутствии вновь выявленных пороков или резидуальных дефектов.

Распространенность ЛАГ, ассоциированной с ВПС, широко варьирует – от 4,2% по данным регистра ВПС до 28% по результатам когортных исследований специализированных центров. Синдром Эйзенменгера, как крайний вариант ЛАГ, встречается в 0,001% общей популяции населения и у 1,1–12,3% пациентов с ВПС. Количество пациентов с ВПС и ЛАГ неуклонно растет и более 74% пациентов с синдромом Эйзенменгера достигают возраста 50 лет [222]. Для пациентов с синдромом Эйзенменгера, наряду с одышкой при ФН, характерны цианоз, компенсаторный вторичный эритроцитоз, тромбоцитопения, тромбоэмболия легочной артерии и легочные кровотечения, цереброваскулярные осложнения, инфекционный эндокардит, а на поздних стадиях заболевания – полиорганные нарушения. Тем не менее, несмотря на длительно существующую ЛАГ, трехлетняя выживаемость пациентов с синдромом Эйзенменгера существенно выше (85%), чем у пациентов с ЛАГ после коррекции ВПС и у пациентов с ИЛАГ (68%), что, вероятно, связано с хорошей сократительной способностью гипертрофированного правого желудочка и существованием право-левого шунта, разгружающего правые отделы сердца и обеспечивающего адекватный сердечный выброс [348].

  • Рекомендуется проводить обследование пациентов с ЛАГ на фоне ВПС по стандартному диагностическому алгоритму пациентов с ЛГ с обязательным использованием современных визуализирующих методов (МСКТ, МРТ) и зондирования камер сердца [6, 43, 70, 71].
ЕОК нет (УДД 5, УУР C)
 
  • Рекомендуется проводить пульсоксиметрию в покое и при физической нагрузке пациентам с ЛАГ на фоне ВПС для оценки направленности системно-легочного шунта [70, 71].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется проводить зондирование камер сердца пациентам с ВПС для определения степени тяжести ЛГ, уточнения ее гемодинамического варианта и определения показаний к хирургической коррекции [6, 12, 43, 70, 71, 101–114].
ЕОК IC (УДД3 УУРB)
 
  • Рекомендуется проводить оценку легочного (Qp) и системного (Qs) кровотока только с помощью прямого или непрямого метода Фика [70, 223].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется хирургическая коррекция ВПС пациентам с преобладанием системно-легочного направления шунта (Qp/Qs > 1,5:1), если индекс ЛСС < 4 ед.Вуда*м2 , а соотношение ЛСС/ОПСС < 0,3 [6, 70, 71, 223].
EОК IIaC (УДД5 УУРС)
 
  • Не рекомендуется хирургическая коррекция ВПС пациентам с преобладанием системно-легочного направления шунта (Qp/Qs > 1,5:1), если индекс ЛСС > 8 ед.Вуда*м2 , а соотношение ЛСС/ОПСС > 0,5 [6, 70, 71, 223].
ЕОК IIaC (УДД5 УУРС)

  • Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения операции с неполным (фенестрированным) закрытием шунта пациентам с преобладанием системно-легочного направления шунта (Qp/Qs > 1,5:1), имеющим индекс ЛСС 4–8 ед.Вуда*м2 и соотношение ЛСС/ОПСС = 0,3–0,5, после дообследования в экспертных центрах [224, 225, 226, 227].
ЕОК нет (УДД4 УУРС)
 
  • Не рекомендуется повторное зондирование камер сердца у пациентов с синдромом Эйзенменгера, если первоначальное зондирование подтвердило диагноз [70].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется повторное зондирование камер сердца у пациентов с синдромом Эйзенменгера, если диагноз вызывает сомнения или в клинической картине произошли существенные изменения [70].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
Комментарии: Эффективность терапии БКК, ингибиторами АПФ для лечения ЛАГ у пациентов с синдромом Эйзенменгера не доказана. К сожалению, информации об эффективности специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ у пациентов с синдромом Эйзенменгера по результатам РКИ также достаточно мало. В настоящее время только два исследования BREATH-5 с использованием бозентана** и MAESTRO с применением мацитентана** специально спланированы для пациентов с синдромом Эйзенменгера. В исследовании BREATH-5 отмечено достоверное увеличение дистанции прохождения в ТШХ, улучшение параметров гемодинамики к четвертому месяцу исследования, что и послужило основанием для включения бозентана** среди всех прочих специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ в список лекарственных средств, рекомендуемых для пациентов с синдромом Эйзенменгера III ФК (EОК IB, УУР А, УДД2) [6, 228]. Результаты РКИ MAESTRO с использованием мацитентана** у пациентов с синдромом Эйзенменгера (группа пациентов на терапии мацитентаном** n = 114 против группы плацебо n = 112) не показали улучшения переносимости физической нагрузки к 16-й неделе терапии [229]. Однако популяция пациентов в исследовании была крайне разнородной по целому спектру показателей (включение в исследование наравне со взрослыми пациентов в возрасте до 16 лет, большое количество пациентов со сложными врожденными пороками, синдромом Дауна, пациентов с различной расовой принадлежностью), что, возможно, и стало причиной досрочного завершения исследования по причине недостаточной эффективности исследуемого препарата.

  • Рекомендовано назначение бозентана** пациентам с синдромом Эйзенменгера III ФК для улучшения физической работоспособности и гемодинамических показателей [6, 228].
EОК IB (УДД 2 УУРВ)
 
  • Рекомендовано назначение терапии силденафилом, илопростом и другими ЭРА, кроме бозентана**, пациентам с синдромом Эйзенменгера III ФК для улучшения физической работоспособности и гемодинамических показателей [6, 228].
EОК IIaB (УДД4 УУРС)

5.2 Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани
СЗСТ в 24% случаев становятся причиной развития прекапиллярной ЛГ [230]. По данным различных авторов встречаемость ЛАГ у пациентов с ССД составляет 5–12% [231, 232], с системной красной волчанкой – 14%, со смешанным заболеванием соединительной ткани – 21–29% [233]. Наиболее частой причиной развития ЛАГ является ССД. Механизмы формирования ЛГ у пациентов с ССД разнообразны и могут быть обусловлены интерстициальным поражением легких, диастолической дисфункцией левого желудочка на фоне фиброзных изменений миокарда, пролиферативной васкулопатией легких с изменением как мелких артериол, так и венул МКК с формированием фенотипа, характерного для ВОБЛ [234]. По данным регистра PHAROS (Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma) у 71 пациента с ЛГ из 237 пациентов с ССД в 69% случаев регистрировалась ЛАГ, у 10% пациентов – ЛВГ и в 21% случаев – ЛГ, обусловленная интерстициальным фиброзом легких на фоне ССД [235, 236]. При диффузной форме ССД ЛГ часто обусловлена интерстициальным поражением легких, тогда как у пациентов с лимитированной формой ССД ЛГ формируется вследствие поражения сосудов легких [237]. ВОБЛ на фоне СЗСТ наиболее часто наблюдается у пациентов с лимитированной формой и при интерстициальном поражении легких на фоне диффузной формы ССД [238]. Такое разнообразие механизмов формирования ЛГ требует системного подхода в диагностике и может существенно затруднять подбор эффективной терапии. Актуальность своевременной диагностики и лечения ЛГ у пациентов с СЗСТ обусловлена, прежде всего, крайне неблагоприятным прогнозом даже при проведении эффективной базисной терапии основного заболевания и использования всего арсенала специфических препаратов для лечения ЛАГ [234]. При сравнении с пациентами с ИЛАГ годичная выживаемость пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, по данным американского регистра REVEAL, существенно ниже: 93 против 86%, соответственно (р < 0,0001) [239]. Даже при относительно благоприятных гемодинамических показателях пациенты с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, чаще имели перикардиальный выпот, более низкую DLCO (44,9 против 63,6% должного у пациентов ИЛАГ, p <0,0001) и физическую активность. Таким образом, появление ЛГ у пациентов с СЗСТ можно рассматривать как независимый предиктор неблагоприятного исхода, наряду с пневмофиброзом и склеродермическими почечными кризами.

  • Рекомендуется ежегодное скрининговое выполнение эхокардиографии в покое, исследование диффузионной способности легких и исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови всем пациентам с системной склеродермией с целью раннего выявления ЛГ, в т. ч. и при отсутствии симптоматики ЛГ [6, 230–233, 235–237, 239].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)

Современные рекомендации по направлению пациентов на катетеризацию сердца с целью верификации ЛГ отработаны на пациентах с ИЛАГ, тогда как ЛАГ при ассоциированных заболеваниях и состояниях может иметь свои особенности. Учитывая многофакторность повышения давления в легочной артерии у пациентов с ССД и низкую их выживаемость, ведется поиск дополнительных факторов, которые бы позволили диагностировать ЛАГ как можно раньше. В этой связи для решения вопроса о необходимости ЧВКС предложено два алгоритма ранней диагностики ЛАГ, ассоциированной с ССД. Первый алгоритм, предложенный в исследовании PHAROS, основан на оценке данных спирографии и DLCO: соотношение форсированной жизненной емкости легких / DLCO ≥ 1,6; DLCO < 55% при форсированной жизненной емкости легких < 65% в сочетании с отсутствием признаков интерстициального поражения легких по данным компьютерной томографии; расчетное давление в правом желудочке > 35 мм рт. ст. [237]. Второй алгоритм предложен в исследовании DETECT для пациентов, страдающих лимитированной формой ССД в течение не менее 3 лет. Диагностика основывалась на оценке соотношения форсированной жизненной емкости легких / DLCO, наличия телеангиэктазий, антител к центромерам, уровня NT-proBNP и мочевой кислоты, а также на отклонении электрической оси вправо на ЭКГ, площади правого предсердия и скорости трикуспидальной регургитации по данным эхокардиографии [240, 241]. Отрицательная предсказательная ценность данного алгоритма составила 4%.

  • Рекомендуется проведение ЧВКС во всех случаях подозрения на ЛАГ, ассоциированную с СЗСТ [6, 231, 235, 237–241].
ЕОК IC (УДД3 УУРС)

Среди пациентов с ЛАГ-СЗСТ положительный вазореактивный тест наблюдается в менее 1% случаев, поэтому оценка вазореактивности во время ЧВКС у данной категории пациентов не проводится и, соответственно, БКК для лечения ЛАГ не используют. В большинстве случаев БКК применяют только в качестве терапии синдрома Рейно.

  • Рекомендуется рассмотреть возможность назначения НАК в индивидуальном порядке и при наличии склонности к тромбофилии пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ [6, 237, 239, 240, 241].
ЕОК IIbC (УДД5 УУРС)

Пациенты с СЗСТ принимали участие во всех основных РКИ со всеми группами специфических препаратов. Назначение специфической терапии ЛАГ больным с ССД позволило увеличить трехлетнюю выживаемость пациентов с 45 до 56%. Однако количество участвующих в РКИ пациентов с ЛАГ-СЗСТ несопоставимо меньше по сравнению с количеством ИЛАГ-пациентов. РКИ, посвященные оценке специфической терапии в группе пациентов с ЛАГ-СЗСТ, в настоящее время отсутствуют. Это имеет определенное значение, поскольку пациенты с СЗСТ более старшего возраста часто имеют скелетно-мышечные проблемы и сопутствующую патологию, что ограничивает выполнение и интерпретацию нагрузочных проб. Эти особенности отразились на результатах краткосрочных РКИ, где одной из конечных точек был ТШХ. Так, у пациентов с ЛАГ-СЗСТ отмечался меньший прирост дистанции в ТШХ по сравнению с больными с ИЛАГ. В этой связи результаты последних долгосрочных РКИ SERAPHIN и GRIPHON [202], оценивающих комбинированную конечную точку в виде заболеваемости, летальности, представляют особый интерес в когорте пациентов с ЛАГ-СЗСТ. Но следует иметь в виду, что группа пациентов с ЛАГ-СЗСТ, принимавших участие в РКИ, тоже неоднородна. Течение заболевания, поражение органов (легкие, сердце, ВОБЛ), сопутствующая терапия и осложнения могут существенно различаться между пациентами с СКВ, ССД и другими СЗСТ. В большинстве РКИ патология легких исключалась на основании данных исследования функции внешнего дыхания, тогда как выполнение МСКТ грудной клетки для исключения фиброза/эмфиземы легких не требовалось. Кроме того, у пациентов с СЗСТ часто поражаются левые камеры сердца, что значительно ухудшает прогноз у пациентов с ЛГ-СЗСТ [108]. Так, по данным B. D. Fox с соавторами около 2/3 пациентов с ЛАГ-ССД имеют посткапиллярную ЛГ, которая выявляется при оценке ДЗЛА, но только в 1/3 случаев венозная ЛГ верифицируется при инвазивном измерении КДД ЛЖ (14%) или водной нагрузке (17%) [242]. Кроме того, у части пациентов с ССД ЛАГ может иметь черты ВОБЛ. В публикации S. Gunter с соавторами (2012) у 60% пациентов с ЛАГ-ССД, направленных на трансплантацию легких, по данным МСКТ обнаруживались 2 и более признаков ВОБЛ, что ассоциировалось с развитием в 50% случаев отека легких на фоне специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ и быстрой смертью [243]. Возможно, для того чтобы оценить влияние специфической терапии в группе ЛАГ-СЗСТ, требуется более тщательный отбор пациентов с созданием однородной группы или создание отдельного протокола РКИ для пациентов с СЗСТ. Анализ такой однородной группы пациентов с ЛАГ позволил отечественным авторам сформулировать концепцию ЛАГ-ассоциированного фенотипа системной склеродермии [345]. Признаками системной склеродермии, взимосвязанными с ЛАГ, являются длительное течение заболевания до развития ЛАГ (более 12 лет от первых признаков синдрома Рейно), минимально выраженное уплотнение кожи или его отсутствие (висцеральная склеродермия), наличие телеангиэктазий, повышение уровней мочевой кислоты, наличие антицентромерных антител, отсутствие антител к топоизомеразе-1. Данный симптомокомплекс позволяет выделить группу риска развития ЛАГ для более ранней диагностики.

  • Рекомендовано у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, применять тот же алгоритм лечения, что и у пациентов с ИЛАГ [6, 9, 10, 188, 192, 199, 202, 206, 208, 242, 244, 245, 246].
ЕОК IC (УДД1 УУРА)
 
  • Рекомендуется применять стратегию достижения зоны низкого риска летальности в лечении пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ [6, 9, 10, 206, 242, 244].
EОК IC (УДД1 УУРА)
Комментарии: РКИ, сравнивающих эффективность препаратов различных групп в качестве монотерапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ, не проводилось. Европейские рекомендации 2015 года не дают ответа о препарате выбора в качестве монотерапии для пациентов с ЛАГ-СЗСТ. Соответственно, в принятии решения в отношении монотерапии разумно исходить из риска лекарственных взаимодействий, наличия поражения печени (биллиарный цирроз печени) и почек. Тем не менее, интересны результаты многоцентрового проспективного регистра PHAROS, в который включались пациенты с ССД и впервые диагностированной ЛГ I группы. Больным назначали монотерапию ИФДЭ-5 или ЭРА, или комбинированную терапию ИФДЭ-5 и ЭРА. Спустя 6 месяцев лечения оценивали конечную точку – время до клинического ухудшения ЛГ, которое включало в себя такие показатели, как летальность, госпитализация в связи с ЛАГ, трансплантация, начало терапии парентеральными синтетическими аналогами простациклина, ухудшение течения. В исследования включили 98 пациентов с ССД (ЭРА = 24, ИФДЭ-5 = 59, ЭРА + ИФДЭ-5 = 15). Все три группы не различались по исходным характеристикам. В результате конечная точка – время до клинического ухудшения – была значительно хуже у пациентов со стартовой терапией ЭРА по сравнению с группами ИФДЭ-5 и комбинированной стартовой терапии ИФДЭ-5 + ЭРА (p = 0,0001). За период наблюдения более трех лет 10 пациентов (41,6%) умерли в группе ЭРА по сравнению с 4 пациентами (6,8%) в группе ИФДЭ-5 и 1 пациентом в группе комбинированной терапии ИФДЭ-5 и ЭРА (6,7%) (p = 0,004). Базовыми факторами, независимо ассоциированными с более коротким периодом до клинического ухудшения, были стартовая монотерапия ЭРА (ОР 2,63; p = 0,009), низкая DLCO (ОР 0,69 на 10% изменения; p = 0,04), высокое ЛСС (ОР 1,10 на изменение в 1 ед. Вуда, p = 0,007) [244].

Применение стартовой комбинированной и последовательной специфической терапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ демонстрировало тот же положительный тренд, что и у пациентов с ИЛАГ, в отношении уменьшения рисков неблагоприятных событий [242]. Согласно системе стратификации риска REVEAL, ССД как причина ЛГ является самостоятельным фактором риска неблагоприятного исхода, поэтому возникает вопрос о целесообразности более агрессивной стратегии лечения у пациентов с ЛАГ-СЗСТ и раннем назначении стартовой комбинированной специфической терапии. Прекрасной иллюстрацией эффективности такого подхода стало хорошо спланированное РКИ AMBITION, в котором 216 «наивным» пациентам с ЛАГ-СЗСТ (24% всей популяции пациентов с ЛАГ I группы; 137 пациентов с ЛАГ-ССД) была назначена стартовая комбинированная терапия амбризентаном** и тадалафилом# (n = 118) и в двух группах – монотерапия амбризентаном** и монотерапия тадалафилом# (n = 99). Первичную конечную точку, время до клинического ухудшения ЛАГ, достигли 32% пациентов с ИЛАГ / наследственной ЛАГ и 40% пациентов с ЛАГ-СЗСТ в группах монотерапии, тогда как в группе стартовой комбинированной терапии амбризентаном** и тадалафилом# первичную конечную точку достигли 19% пациентов с ИЛАГ / наследственной ЛАГ (снижение на 49%) и 21% пациентов с ЛАГ-ССД (снижение на 56%) [245]. Напротив, в исследовании COMPASS-2 добавление бозентана** к уже имеющейся терапии силденафилом у пациентов с ЛАГ-СЗСТ (n = 88, из них пациентов с ЛАГ-ССД – 38) не привело к усилению эффекта монотерапии силденафилом; более того, было прекращено досрочно в связи с увеличением гепатотоксического эффекта бозентана** до 22% в общей группе ЛАГ I группы на фоне совместного приема с силденафилом [185]. Поэтому выводы о нецелесообразности комбинации силденафила и бозентана** применимы и к пациентам с ЛАГ-СЗСТ [9]. В долгосрочном РКИ GRIPHON оценивалась последовательная комбинированная терапия с применением селексипага у пациентов с ЛАГ I группы, доля пациентов с ЛАГ-ССД составляла 15% (n = 170, 78% из которых уже получали специфическую терапию, причем 36% – комбинированную терапию ИФДЭ-5 и ЭРА. В группе пациентов, не получавших селексипаг, с ИЛАГ / наследственной ЛАГ / лекарственной ЛАГ первичную конечную точку достигли 43% пациентов, тогда как в группе ЛАГ-ССД – 49%. В группах пациентов, получавших терапию селексипагом, первичную конечную точку достигли 28% пациентов с ИЛАГ / наследственной ЛАГ / лекарственной ЛАГ и 32,5% с ЛАГ-ССД. Таким образом, добавление селексипага в качестве второго и третьего препарата сопровождалось уменьшением риска нежелательных событий у пациентов с ЛАГ-ССД на сопоставимом уровне с больными ИЛАГ [202]. В РКИ PATENT-1 изучалось влияние терапии риоцигуатом** у пациентов с ЛАГ I группы (n = 443) через 12 недель терапии на ТФН (ТШХ-первичная конечная точка) и вторичные конечные точки (ФК ЛАГ (ВОЗ), уровень NT-proBNP, индекс Борга, качество жизни, время до клинического ухудшения, безопасность). Доля пациентов с ЛАГ-СЗСТ составляла 25% (n = 111, из которых 66 пациентов со склеродермией). В группе плацебо было 25 пациентов, 71 больной в группе максимальной суточной дозировки риоцигуата** 2,5 мг 3 раза в день и 14 пациентов в группе, получавшей 1,5 мг 3 раза в день [199]. В РКИ PATENT-1,2 у пациентов с ЛАГ-СЗСТ на фоне терапии риоцигуатом** достоверно увеличивалась дистанция в ТШХ, снижался ФК ЛАГ (ВОЗ) и ЛСС, возрастал сердечный индекс [199]. Повышение толерантности к физической нагрузке и снижение ФК ЛАГ было устойчивым и на второй год наблюдения. Двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ составила 93% и была сопоставимой с таковой у пациентов с ИЛАГ, что существенно отличается от результатов большинства РКИ, в которых выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ была существенно ниже. У пациентов, получавших исходно ЭРА (бозентан**), усиление терапии риоцигуатом** сопровождалось увеличением дистанции в ТШХ. Профиль безопасности риоцигуата** не различался между пациентами с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ [246].

Таким образом, целесообразность стартовой комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ подтверждают данные метаанализа 6 РКИ с участием 963 пациентов с ЛАГ-СЗСТ, продемонстрировавшие снижение риска нежелательных событий на 27% в группе комбинированной специфической терапии (ОР по подгруппам 0,73; 95% ДИ 0,60–0,89), и тенденцию к увеличению дистанции в ТШХ на 21,38 м 95% ДИ от -20,38 до 63,14; p = 0,320 [206].

5.3. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с портальной гипертензией
Портопульмональная гипертензия – прекапиллярная легочная гипертензия с характерным повышением среднего ДЛА ≥ 25 мм рт. ст., ДЗЛА/КДД ЛЖ ≤ 15 мм рт. ст. и легочным сосудистым сопротивлением > 3 ед. Вуда в сочетании с транспеченочным градиентом давления > 10 мм рт. ст. Портопульмональную гипертензию часто путают с гепатопульмональным синдромом, который развивается у пациентов с патологией печени, портальной гипертензией или врожденными портосистемными шунтами и сопровождается дилатацией сосудов легких в ответ на гипоксемию, но без повышения ЛСС [247]. Заболеваемость портопульмональной гипертензией составляет около 1 случая на 3 млн населения в год. В проспективном исследовании 1235 пациентов с циррозом печени (≥ 7 баллов по классификации Чайлда – Пью) выявили, что 5% пациентов соответствовали критериям портопульмональной гипертензии. Обычно портопульмональная гипертензия развивается на 4–7-й год существования портальной гипертензии. Женский пол и аутоиммунный гепатит – независимые предикторы развития портопульмональной гипертензии. Важную роль в патогенезе портопульмональной гипертензии играют серотонин, провоспалительные цитокины и факторы роста. Бóльшая частота портопульмональной гипертензии у женщин указывает на возможную ассоциацию развития заболевания с метаболизмом эстрогенов.

Пациенты с портопульмональной гипертензией имеют наихудший прогноз из всех нозологий ЛАГ с выживаемостью в течение года без специфического лечения от 35 до 46%. И хотя выраженность поражения печени и портальной гипертензии не влияет на степень тяжести портопульмональной гипертензии, основной причиной неблагоприятного исхода у этой категории пациентов остается патология печени. Кардиальные осложнения, несмотря на то что до 40–50% пациентов с портопульмональной гипертензией имеют низкое ЛCC и высокий сердечный выброс, часто приводят к смерти [248].

  • Рекомендуется выполнять эхокардиографию у симптомных пациентов с заболеваниями печени или портальной гипертензией и у всех кандидатов на трансплантацию печени для поиска признаков ЛГ [6, 43, 248].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Рекомендуется проводить обследование всем пациентам, находящимся в листе ожидания на проведение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования или трансплантации печени, для исключения портопульмональной легочной гипертензии, которая является основным независимым предиктором летальности [6, 248].
ЕОК IB (УДД4 УУРС)
 
  • Рекомендуется рассмотреть возможность трансплантации печени у пациентов с хорошим ответом на специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [6, 248].
ЕОК IIbC (УДД4 УУРС)
 
  • Не рекомендуется проводить трансплантацию печени пациентам с тяжелый и неконтролируемый ЛАГ [6, 248].
ЕОК IIIC (УДД4 УУРС)
 
  • Рекомендуется направлять пациентов с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, в центры, имеющие опыт работы с обоими заболеваниями [6, 248].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
 
  • Не рекомендуется назначение антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) и прямых антикоагулянтов для перорального приема пациентам с портопульмональной гипертензией из-за риска развития геморрагических осложнений [6, 116, 156].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
Комментарии: Пациенты с портопульмональной гипертензией имеют высокие риски кровотечения, что связано с сочетанием нарушенного синтеза факторов свертывания и непредсказуемой гипокоагуляции на фоне приема НАК, наличием варикозно расширенных вен пищевода и геморроидальных вен. Терапия НАК может обсуждаться при наличии жизненно важных показаний, таких как острая тромбоэмболия легочной артерии.
Традиционно пациенты с портопульмональной гипертензией не включаются в РКИ, в которых оценивается эффективность специфических препаратов. Поэтому выводы о влиянии специфических препаратов для лечения ЛАГ на выживаемость, заболеваемость и течение портопульмональной легочной гипертензии в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества 2015 года основаны на мнении экспертов и результатах пилотных исследований.

  • Рекомендуется у пациентов с портопульмональной гипертензией применять алгоритм лечения, разработанный для пациентов с другими формами ЛАГ, учитывая тяжесть заболевания печени [6, 9, 10, 189, 199, 249].
ЕОК IС (УДД2 УУРА)
Комментарии: Традиционно пациентам с портопульмональной гипертензией, имеющим умеренные и тяжелые нарушения функции печени и повышение трансаминаз, рекомендуется избегать назначения гепатотоксичных препаратов, таких как ЭРА. В РКИ SERAPHIN с участием пациентов с ЛАГ I группы гепатотоксического эффекта мацитентана** зарегистрировано не было. Основываясь на безопасном профиле мацитентана**, проведено единственное РКИ у пациентов с портопульмональной гипертензией PORTICO (n = 43 на терапии мацитентаном** и n = 42 пациента, получавшие плацебо). В генезе портальной гипертензии у 56% пациентов был алкогольный цирроз печени, у 41% пациентов – вирусный гепатит С. На фоне терапии мацитентаном** к 12-й неделе достоверно снижалось ЛСС и среднее ДЛА, а также увеличивался сердечный индекс. Однако значимых изменений переносимости ФН и ФК ЛАГ не выявлено. Не было также зарегистрировано ни одного случая значимого повышения уровня трансаминаз [189]. Таким образом, у пациентов с портопульмональной гипертензией может обсуждаться назначение мацитентана** для улучшения показателей гемодинамики.
У пациентов с портопульмональной гипертензией традиционно применяются ИФДЭ-5. В небольшом неконтролируемом обсервационном исследовании, включавшем 11 пациентов с портопульмональной гипертензией, у 9 пациентов получены данные ЧВКС спустя 3 года. У всех пациентов регистрировалось снижение ЛСС, у 4 пациентов снизилось среднее ДЛА, и одному пациенту успешно выполнена трансплантация печени [249].
Данные об использовании илопроста ограничены единичными клиническими случаями. Наличие тромбоцитопении и высокого риска геморрагических осложнений требует осторожности применения этой группы препаратов.
В РКИ PATENT-1 принимали участие 13 пациентов с портопульмональной гипертензией, 11 из которых получали терапию риоцигуатом** 2,5 мг 3 раза в день [199]. Отдельного анализа эффективности и безопасности терапии риоцигуатом** у пациентов с портопульмональной ЛАГ не проводилось.
Данных о применении селексипага у пациентов с портопульмональной гипертензией пока нет. Долгосрочные РКИ по оценке влияния специфической терапии на исходы и течения заболевания не проводились.

5.4. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с инфекцией вируса иммунодефицита человека
Распространенность ЛАГ среди пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией, составляет около 0,5% [250]. По данным различных регистров ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, составляет около 10% всех случаев ЛАГ. Если сравнить распространенность ИЛАГ, составляющей 1–2 случая на 1 млн населения, то риск развития ЛАГ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в 2500 раз выше. С учетом 30 миллионов ВИЧ-инфицированных глобальная распространенность этого варианта ЛАГ может достигать 150 000 случаев, но только у 28% ЛАГ-ВИЧ соответствует III-IV ФК (ВОЗ) [48].

Патогенез ЛАГ при ВИЧ остается неясным. Нет данных о проникновении ВИЧ в клетки сосудистой стенки МКК. Вероятно, белки ВИЧ, такие как Nef, Gp120, вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток легочной артерии, воспаление, оксидативный стресс и нарушение процессов апоптоза. Подтверждением этой гипотезы служат экспериментальные данные, когда присутствие белков ВИЧ без активного инфицирования вызывало развитие ЛГ у крыс [251]. Развитие ЛАГ не зависит от стадии ВИЧ-инфекции, уровня CD4 -лимфоцитов. Данные многофакторного анализа показывают, что женский пол, вирусная нагрузка, сопутствующий гепатит С – наиболее значимые факторы риска развития ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. В развитии ЛАГ у ВИЧ-инфицированных может иметь значение применение пациентом наркотических препаратов. В эксперименте на макаках-резус, инфицированных вирусом иммунодефицита, использование адрено- и допамин-стимуляторов и опиоидов приводило к более тяжелым структурным изменениям артерий МКК [252]. Характер ремоделирования легочных артерий у пациентов с ЛАГ-ВИЧ не отличается от такового у пациентов с ИЛАГ. Для пациентов с ВИЧ-инфекцией характерно поражение различных органов и систем. Пациенты с ВИЧ-инфекцией в 70–80% случаев коинфицированы гепатитами В и С. Наличие цитолитического синдрома и печеночной недостаточности может существенно затруднять применение ЭРА и антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К)/прямых антикоагулянтов для перорального приема. Развитие ХОБЛ также достаточно распространено и может способствовать развитию гипоксемии [48].

В целом клиническая симптоматика ЛАГ у пациентов с ВИЧ не имеет какой-либо специфичности и не отличается от таковой при ИЛАГ. Показатели ЧВКС также сопоставимы с данными у пациентов с ИЛАГ. ЛАГ – независимый фактор риска смерти пациентов с ВИЧ-инфекцией: средняя трехлетняя выживаемость этой категории пациентов составляет 72– 84% [253, 254]. Наиболее частыми причинами смерти у пациентов с ЛАГ-ВИЧ бывают последствия ЛГ в виде правожелудочковой сердечной недостаточности и внезапной смерти (57–71%) [255].

  • Не рекомендуется выполнение эхокардиографии у бессимптомных пациентов с ВИЧ-инфекцией [6, 43, 48].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
 
  • Не рекомендуется рутинное назначение антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) и прямых антикоагулянтов для перорального приема пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией [6, 116, 156].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
Комментарии: В комплексной терапии ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) и прямые антикоагулянты для перорального приема обычно не рекомендуются в связи с высоким риском кровотечений на фоне тромбоцитопении и сопутствующей патологии, а также вследствие лекарственных взаимодействий. Однако при наличии жизнеугрожающих клинических ситуаций (острая тромбоэмболия легочной артерии), высоких рисках тромботических событий терапия НАК может обсуждаться в индивидуальном порядке. Последние рекомендации по ведению пациентов с ВИЧ обязывают назначать ВААРТ всем пациентам с ВИЧ-инфекцией вне зависимости от уровня СD4 и вирусной нагрузки [256].

  • Рекомендовано всем пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, для улучшения прогноза назначение ВААРТ [256, 257].
ЕОК IC (УДД3 УУРB)
Комментарии: Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) не предупреждает развитие ЛАГ и не влияет на гемодинамические параметры. Однако анализ 509 случаев ВИЧ-ЛАГ, зарегистрированных в литературе с января 1987 года по январь 2009 года, показал, что показатели выживаемости выше у пациентов, получающих ВААРТ (55% против 22%, p < 0,01), у пациентов, получающих только специфическую терапию (76% против 32%), и у пациентов, получающих ВААРТ в сочетании со специфической терапией (69% против 38%, p < 0,01) [257].

  • Рекомендуется у пациентов с ЛАГ-ВИЧ применять алгоритм назначения специфической терапии, используемый для лечения ИЛАГ, с учетом коморбидности и сопутствующей терапии [6, 9, 10, 174, 187, 259–264].
ЕОК IIаC (УДД2 УУРB)
Комментарии: Наличие ВИЧ-инфекции является противопоказанием к участию в большинстве РКИ. РКИ, созданных именно для пациентов с ВИЧ-ЛАГ, по изучению действия специфических препаратов не проводилось. В единичных РКИ количество пациентов с ЛАГ-ВИЧ крайне мало, что не позволяет провести подгрупповой анализ. Поэтому при анализе данных РКИ пациенты с ЛАГ-ВИЧ обычно включались в общую группу ЛАГ I. Данные об эффективности и безопасности специфических препаратов преимущественно получают из пилотных исследований и регистров.

ИФДЭ-5 применяются у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, несмотря на известное повышение концентрации силденафила в крови у пациентов при совместном приеме с ингибиторами протеаз. Однако каких-либо последствий такого лекарственного взаимодействия выявлено не было, и данных за развитие системной гипотензии не получено [258]. Назначение ИФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ-ВИЧ способствовало снижению ФК ЛАГ, увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению среднег