Диагностика и лечение мерцательной аритмии

Классификация мерцательной аритмии
 

Существует множество классификаций МП. Одни из них основаны на данных клинических проявлений, другие базируются на результатах поверхностной ЭКГ иди данных эпикардиального картирования, но ни одна из них не охватывает все аспекты МП. Наиболее оптимальной представляется следующая классификация МП (4):

1.1. Пароксизмальное МП
1.2. Персистирующее МП
1.3. Длительное персистирующее МП
1.4. Постоянное МП

Пароксизмальное МП диагностируется в  случаях острого возникновения  аритмии, которое купируется самостоятельно или после медицинских вмешательств в течение 7 дней. Пароксизмы аритмии могут повторяться с различной частотой.

Устойчивое МП длительностью более 7 дней определяется как персистирующее, т.е. сохраняющееся. Дальнейшее купирование аритмии  медикаментозными методами или электрической кардиоверсией не меняет указанных выше определений.
Диагноз длительного персистирующего МП устанавливают в случаях, когда длительность аритмии составляет >1 года и выбрана стратегия контроля ритма сердца (восстановления синусового ритма и его сохранения с помощью антиаритмических препаратов или аблации)
Если у больного кардиоверсия по тем или иным причинам не проводилась или она была неэффективной, то персистирующее МП переходит в постоянную форму.
Все термины, указанные выше, относятся к устойчивым эпизодам мерцания предсердий (длительностью более 30 сек.).
МП традиционно также подразделяют на клапанное и неклапанное. Под клапанной подразумевают МП у больных с искусственными клапанами сердца или ревматическим пороком сердца (преимущественно митральный стеноз). Все остальные варианты расцениваются как неклапанное МП.
Термином «идиопатическое» МП обозначают случаи аритмии, которые возникают у лиц без органического заболевания сердца.
           
 

Этиология

Острые причины МП включают в себя злоупотребление алкоголем (синдром «праздничного» сердца), хирургические вмешательства на сердце или органах грудной клетки, воздействие электротока, острый инфаркт миокарда и миокардиты, легочную эмболию, метаболические нарушения. Устранение причинных факторов во многих случаях приводит к купированию аритмии. МП может сопутствовать другим наджелудочковым тахиаритмиям, синдрому WPW, а-в узловой тахикардии и их лечение снижает вероятность возникновения повторного пароксизма аритмии.
В ряде случаев МП возникает у лиц молодого возраста без сопутствующего заболевания сердца (так называемое идиопатическое мерцание или «lone atrial fibrillation»). Распространенность  идиопатического МП составляет по данным разных авторов от 1,6 до 30%. В недавно опубликованном исследовании EORP-AF (6) отутствие явного структурного заболевания сердца было документировано лишь у 6% больных с МП.
В большинстве случаев МП ассоциируется с различными сердечо-сосудистыми заболеваниями, которые создают субстрат для сохранения аритмии.
Риск развития МП увеличивается с возрастом, что, возможно, является следствием возрастной потери и изоляции миокарда предсердий и сопутствующих нарушений проводимости.
Артериальная гипертония – это фактор риска встречаемости впервые диагностированного МП и его осложнений, таких как инсульт и системные тромбоэмболии.
Сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA наблюдается у 30% больных с МП, а МП – у 30-40% пациентов с сердечной недостаточностью. При этом сердечная недостаточность может быть как следствием МП (например, декомпенсация сердечной недостаточности при остром развитии МП), так и причиной аритмии (из-за увеличения давления в предсердиях и перегрузки объемом, вторичной дисфункции клапанов сердца и хронической активации нейрогуморальных систем).
Поражение клапанов сердца обнаруживают примерно у 30% больных с МП. Растяжение левого предсердия и связанное с ним МП – это раннее проявление митрального стеноза и/или регургитации. МП развивается также на более поздних стадиях пороков аортального клапана. В прошлом “ревматическое МП” встречалось часто, однако в настоящее время ее диагностируют относительно редко.
Первичные кардиомиопатии, в том числе первичные нарушения электрических процессов в сердце, сопровождаются повышением риска развития МП, особенно у молодых людей. У 10% больных с МП обнаруживают относительно редкие первичные кардиомиопатии. У небольшой части пациентов с “идиопатическим” МП выявляются мутации, ассоциирующиеся с “электрическими” кардиомиопатиями.
Дефект межпредсердной перегородки ассоциируется с развитием МП у 10-15% больных. Эта связь имеет важное клиническое значение для антитромботической терапии у пациентов с данным пороком сердца и перенесенными инсультом или транзиторной ишемической атакой.
Коронарной болезнью сердца страдают, по крайней мере, 20% больных с МП. При этом остается не ясным, предрасполагает ли неосложненная КБС к возникновению МП (за счет ишемии предсердий) и как МП взаимодействует с коронарной перфузией.
Нарушение функции щитовидной железы может быть единственной причиной МП и способствовать развитию ее осложнений. В последних эпидемиологических исследованиях гипертиреоз или гипотиреоз у больных с ФП диагностировали достаточно редко, однако субклиническая дисфункция щитовидной железы также может вносить вклад в развитие аритмии.
Избыточная масса тела и ожирение наблюдается у 25% больных с ФП. В крупном немецком регистре индекс массы тела у таких пациентов составил в среднем 27,5 кг/м².
Сахарный диабет, требующий лечения, отмечается у 20% пациентов с МП и может способствовать поражению предсердий.
Хроническая обструктивная болезнь легких встречается у 10-15% больных с МП и скорее является маркером сердечно-сосудистого риска в целом, чем специфическим фактором, предрасполагающим к МП.
Апноэ во время сна, особенно в сочетании с артериальной гипертонией, сахарным диабетом и структурным заболеванием сердца, может быть патогенетическим фактором МП, поскольку апноэ вызывает увеличение давления в предсердиях и их размера или изменение состояния вегетативной нервной системы.
Хроническая болезнь почек отмечается у 10-15% больных с МП. Почечная недостаточность может повысить риск сердечно-сосудистых осложнений, связанных с МП, хотя данные контролируемых исследований ограничены.

Патогенез

В основе МП лежат 2 основных механизма: повышенный автоматизм  и риэнтри.
Быстро функционирующие предсердные очаги патологического автоматизма чаще всего располагаются в верхних легочных венах, в правом предсердии, верхней полой вене или коронарном синусе. Очаговая природа МП имеет большое значение у больных с пароксизмальной формой, поскольку аблация аритмогенных очагов может полностью излечивать аритмию.
Многоволновая теория предполагает фракционирование фронтов возбуждения по мере продвижения по предсердиям с формированием дочерних петель риэнтри. Число волн зависит от рефрактерного периода, массы и скорости проведения в различных участках предсердий. Предсердия большой массы, с коротким рефрактерным периодом, замедленным проведением импульса предрасполагают к существованию большого количества волн, способствуя  сохранению МП.
Электрическое ремоделирование предсердий при МП подразумевает под собой учащение пароксизмов аритмии и увеличение их продолжительности, связанное с укорочением эффективного рефрактерного периода предсердий и потерей свойства адаптации рефрактерности к частоте ритма. Электрофизиологическое ремоделирование начинается в предсердиях в первые 24 часа от начала приступа, и чем дольше длится пароксизм, тем изменения менее обратимы. Кроме того, затяжные приступы МП могут удлинять время восстановления функции синусового узла. Это означает, что у пациентов с синдромом тахи-брадикардии МП может быть частично ответственно за дисфункцию синусового узла.

Гемодинамические и миокардиальные последствия МП 

            На сократительную функцию сердца при МП оказывают влияние 3 основных фактора: некоординированное сокращение предсердий с потерей их синхронной механической активности, нерегулярность желудочковых сокращений и неадекватно высокая ЧСС.
            Предсердия играют важную роль в диастолическом наполнении желудочков. По этой причине потеря сократимости предсердий и отсутствие активной предсердной систолы может приводить к значимому  снижению сердечного выброса, особенно у больных с  исходной диастолической дисфункцией левого желудочка, артериальной гипертензией, митральным стенозом,  гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатией.
            Колебания интервала R-R во время МП также сопровождаются нарушениями гемодинамики. В эксперименте показано, что при полной а-в блокаде  сердечный выброс  снижается примерно на 9% при нерегулярной желудочковой стимуляции по сравнению с регулярным навязанным ритмом. Кроме того, митральная регургитация наблюдалась только при нерегулярном желудочковом ритме. В клинических  исследованиях установлено, что изменения силы сердечных сокращений  от цикла к циклу связаны с интервалом между сокращениями желудочков.
            Постоянно частый ритм в предсердиях ухудшает и без того нарушенную предсердную функцию и в ряде случаев приводит к возникновению так называемой «индуцированной тахикардией предсердной кардиомиопатии». Очень высокий темп  желудочков во время МП (особенно выше 150 уд/мин) может вызывать острую сердечную недостаточность с гипотонией и соотвествующими симптомами (одышку, пре- и синкопе, возникновение или усиление коронарной недостаточности и др.) При возникновении подобной ситуации  требуется проведение экстренной кардиоверсии. Важно помнить, что сердечная недостаточность в ряде случаев является первым проявлением МП, т.е. быть следствием, а не причиной  аритмии, и контроль ЧСС в такой ситуации приводит к улучшению систолической функции левого желудочка.

            Ишемический инсульт и окклюзия магистральных артерий вследствие эмболии тромбом из левого предсердия являются одним из наиболее серьезных осложнений МП. Вместе с тем замечено, что до 25% связанных с МП инсультов могут быть обусловлены имеющейся цереброваскулярной патологией, другими источниками эмболий в сердце или атероматозом проксимального отдела аорты.
            Тромб при МП возникает чаще всего в ушке левого предсердия и его не удается выявить с помощью обычной трансторокальной эхокардиографии (ЭХОКГ). Существенную помощь  в этих случаях может оказать чреспищеводная ЭХОКГ, применение которой значительно повышает выявляемость тромбов в  левом предсердии.
            Основными факторами, ответственными за возникновение тромбов в предсердиях при МП являются следующие:
1) замедление кровотока и стаз крови в предсердиях, особенно ушке, вследствие потери их механической функции. Это доказано серийными чреспищеводными ЭХОКГ-исследованиями левого предсердия во время перевода МП в синусовый ритм. При этом снижение кровотока в левом предсердии и его ушке ассоциировалось с эффектом спонтанного эхоконтрастирования, образованием тромба и эмболиями;
2) эндотелиальная дисфункция;
3) системная или местная гиперкоагуляция крови. Как при постоянном, так и пароксизмальном МП повышен общий уровень фибриногена и фибрин D–димеров, свидетельствующих об активном внутрисосудистом тромбогенезе. В части случаев наблюдается возрастание уровня тромбоглобина и фактора 4 тромбоцитов, что указывает на активацию тромбоцитов. Возможно и наличие локальной активации коагуляционного каскада, проявляющейся изолированным повышением в левом предсердии фибринопептида А, комплекса тромбин/антитромбин III и фрагмента протромбина 1.2.
 
Первоначальное ведение больных
Если предполагается наличие МП или диагноз уже установлен, следует тщательно собрать медицинский анамнез (табл.1).

Таблица 1.

Вопросы, которые следует задавать больному с подозрением на наличие мерцание предсердий или уже установленным диагнозом
- Каким является сердечный ритм при приступе аритмии – регулярным или нерегулярным?
- Есть ли факторы, провоцирующие   развитие аритмии (такие как физические нагрузки, эмоциональное напряжение или прием алкоголя)?
- Есть ли у Вас умеренные или выраженные симптомы при эпизодах аритмии (тяжесть симптомов можно оценить с помощью индекса EHRA)
- Приступы возникают часто или редко? Они длительные или короткие?
- Страдаете ли Вы другими заболеваниями, такими как артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, заболевание периферических артерий, цереброваскулярная болезнь, инсульт, сахарный диабет или хроническое заболевание легких?
- Злоупотребляете ли Вы алкоголем?
- Нет ли у Вас родственников, страдавших МП?
 
Наиболее простым методом обследования является пальпация пульса для определения его нерегулярности у больного со следующими жалобами: одышка, сердцебиение, головокружение или приступы потери сознания, дискомфорт в грудной клетке, наличие инсульта или транзиторных ишемических атак.
При лечении в острую фазу необходимо в первую  очередь облегчить симптомы и оценить риск, связанный с МП. Целесообразно определить индекс EHRA (табл.2), оценить риск инсульта и наличие заболеваний, предрасполагающих к развитию МП и возникновению ее осложнений.
 
Таблица 2
Индекс для оценки симптомов, связанных с мерцанием предсердий (EHRA)

Примечание: EHRA - European Heart Rhythm Association
(Европейская ассоциация сердечного ритма)
 
Необходимо проанализировать ЭКГ в 12 отведениях, обращая внимание на признаки структурного заболевания сердца (например, острый или перенесенный инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, блокада ножки пучка Гиса, ишемия).
 
Диагностическое обследование
ЭКГ является основным методом диагностики МП и при данном виде нарушения ритма сердца имеет следующие характерные признаки:

1. абсолютную нерегулярность сердечных сокращений (интервалов R-R);
2. отсутствие предсердных зубцов Р, вместо которых определяются “f” волны мерцания;
3. интервал между двумя соседними волнами “f” обычно меняется и меньше 200 мсек (больше 300 в мин.).

План начального диагностического обследования зависит от клинической картины аритмии. Чтобы определить тип МП, необходимо выяснить, когда развился эпизод аритмии. У большинства больных с МП длительностью менее 48 ч возможна кардиоверсия на фоне введения низкомолекулярного гепарина. При этом риск инсульта не увеличивается.
Если МП сохраняется более 48 ч или ее длительность не известна, для решения вопроса о возможности проведения кардиоверсии без предварительной антикоагулянтной терапии следует провести чреспищеводную эхокардиографию, чтобы исключить наличие внутрисердечного тромба. Более подробно  данный вопрос освещен в разделе 5.1.5.8.
Трансторакальная эхокардиография позволяет получить важную информацию, которая помогает выбрать тактику ведения, однако она не дает возможность исключить наличие тромба в ушке левого предсердия. Трансторакальная эхокардиография также позволяет оценить функцию левого желудочка, клапанов сердца и давление в правом желудочке, а также выявить редкие врожденные пороки сердца.
У всех больных с МП необходимо оценить риск инсульта. Большинство пациентов с острым эпизодом МП будет нуждаться в антикоагулянтах за исключением случаев, когда риск тромбоэмболических осложнений низкий (отсутствуют факторы риска инсульта) и нет показаний к кардиоверсии (например, если МП купируется в течение 24-48 ч).
            На следующем этапе необходимо установить причины МП.
            У всех больных целесообразно определение функции щитовидной железы (обычно измеряют сывороточный уровень тиреотропного гормона), выполнение развернутого общего анализа крови, определение уровня креатинина в сыворотке крови, АД, а также признаков сахарного диабета (обычно определяют глюкозу крови натощак). Липидный профиль, включающий общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицериды (ТГ), должны быть определены у всех пациентов с подозрением на КБС. Определение АСЛО, С-реактивного белка рекомендуется у пациентов с клапанным МП, выявленным по данным ЭХОКГ.  При диагностировании МП с целью назначения антикоагулянтной терапии необходимо определение уровня ПТИ и МНО.
В отдельных случаях может быть оценена функция печени.
Проба с физической нагрузкой (после купирования аритмии) обоснована у пациентов с признаками или факторами риска ишемической болезни сердца. При сохранении дисфункции ЛЖ и/или наличии признаков ишемии миокарда больные являются кандидатами для выполнения коронарной ангиографии.
При подозрении на пароксизмальную форму МП и отсутствии ЭКГ во время приступа проводят холтеровское ЭКГ-мониторирование.
 
Наблюдение
Врач должен не только провести начальное обследование пациента с МП и назначить адекватное лечение, но и предложить структурированный план наблюдения. В процессе наблюдения следует учитывать следующие обстоятельства:
• Изменился ли профиль факторов риска (например, диагностированы сахарный диабет или артериальная гипертония), в особенности с точки зрения целесообразности антикоагулянтной терапии?
• Показаны ли в настоящее время антикоагулянты (появились ли новые факторы риска) или наоборот, необходимость в антикоагулянтной терапии отпала (например, после кардиоверсии у больных с низким риском тромбоэмболических осложнений)?
• Уменьшились ли симптомы на фоне терапии; если нет, следует ли использовать другие средства лечения?
• Есть ли признаки проаритмии или повышенный риск аритмогенного действия; если да, не следует ли снизить дозу антиаритмического препарата или заменить его на другой способ лечения?
• Перешло ли пароксизмальное МП в персистирующую или постоянную форму, несмотря на антиаритмическую терапию; если да, не следует ли изменить способ лечения?
• Насколько адекватен контроль частоты желудочкового ритма, достигнута ли целевая частота сердечных сокращений в покое и при нагрузке?
В динамике следует регистрировать ЭКГ в 12 отведениях, чтобы документировать ритм и частоту сердечных сокращений и оценить характер прогрессирования заболевания. Если проводится антиаритмическая терапия, следует обращать внимание на предвестники аритмогенного действия, такие как удлинение интервалов P-R, QRS или Q-T, неустойчивая желудочковая тахикардия или паузы. При утяжелении симптомов следует обсудить целесообразность повторных анализов крови, длительных мониторирований ЭКГ и повторного проведения эхокардиографии.
Больного следует информировать о достоинствах и недостатках различных подходов к лечению МП, включая антикоагулянтную терапию, средства, урежающие ритм, антиаритмические препараты или инвазивные вмешательства. Пациенты с идиопатической МП должны знать, что при отсутствии сердечно-сосудистого заболевания прогноз у них благоприятный.
Цели лечения МП – уменьшение симптомов, обусловленных аритмией, и профилактика связанных с МП возможных тяжелых осложнений. Этих целей следует добиваться параллельно, особенно при впервые выявленной МП.
Методы профилактики осложнений, связанных с МП, включают антитромботическую терапию, контроль частоты желудочковых сокращений и адекватное лечение сопутствующих заболеваний сердца. Эти методы лечения способны дать достаточный симптоматический эффект, однако в ряде случаев для уменьшения симптомов могут потребоваться меры по контролю ритма сердца – кардиоверсия, антиаритмическая терапия или аблация.
 
Стратификация риска инсульта и тромбоэмболий
Идентификация клинических факторов, ассоциированных с риском инсульта, привела к разработке различных шкал по оценке вероятности его развития. Наиболее простой и адаптированной к реальной жизни представляется схема CHADS₂ [7], в основе которой лежит бальная оценка факторов риска у больных с неклапанным МП.
В 2010 году шкала CHADS₂ подверглась модификации, в неё добавился ряд новых ФР возникновения инсульта. Новая шкала оценки риска возникновения инсульта получила название CHA₂DS₂-VASc [8] и представлена в табл. 3.

Таблица 3.
Шкала CHA₂DS₂-VASc при неклапанном мерцании предсердий

 
Согласно новой шкале CHA₂DS₂-VASc все ФР условно (в зависимости от “стоимости” в баллах) разделили на две категории: “большие” и “клинически значимые не большие”.
К “большим” ФР относятся: наличие в анамнезе инсульта/ТИА или системной тромбоэмболии и возраст ≥75 лет. Каждый “большой” фактор оценивается в 2 балла. Раньше эти факторы называли факторами высокого риска. Следует отметить, что наличие митрального стеноза и протезированных клапанов сердца у больных с МП также позволяет отнести их в группу высокого риска развития ишемического инсульта/системных тромбоэмболий.
Все остальные ФР назвали “не большими клинически значимыми” (ранее их называли факторами среднего риска). К ним относятся наличие сердечной недостаточности (в особенности умеренная или тяжелая систолическая дисфункция ЛЖ,  характеризующаяся снижением фракции выброса ЛЖ ≤40%), артериальной гипертонии, сахарного диабета, а также ряд факторов, доказательства роли которых появились в последнее время, а именно женский пол, возраст 65-74 года и наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротических бляшек в аорте и заболевание периферических артерий). Значимость каждого из указанных ФР оценивается в 1 балл (см. табл.3). Вероятность инсульта/системных тромбоэмболий прогрессивно возрастает с увеличением количества ФР, поэтому при наличии, по крайней мере, двух указанных факторов, оправдана антикоагулянтная терапия.
Шкала CHA₂DS₂-VASc включает наиболее распространенные факторы риска инсульта в повседневной клинической практике. Заболевания щитовидной железы (или гипертиреоз) при многофакторном анализе не рассматриваются как независимый фактор риска инсульта [9].
Наличие в анамнезе любой сердечной недостаточности само по себе не считается общепринятым фактором риска  и буква «C» в аббревиатуре CHA₂DS₂-VASc относится к документально подтвержденной умеренной или тяжелой систолической дисфункции левого желудочка [т.е. сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса] или к пациентам с недавней декомпенсацией сердечной недостаточности, требующей госпитализации, независимо от величины фракции выброса [т.е. как со сниженной фракцией выброса, так и случаям сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса].
Женский пол независимо увеличивает общий риск инсульта (табл.3) [10], кроме случаев четкого соответствия критерию «возраст менее 65 лет и изолированное МП», когда женский пол независимо не увеличивает риск инсульта.
Кроме того, частота инсультов у таких пациентов (возраст менее 65 лет и изолированное МП) является настолько низкой у лиц обоего пола, что антитромботическая терапия не рекомендуется. Таким образом, больные с единственным фактором риска за счет женского пола (количество баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc=1) не нуждаются в назначении антикоагулянтов, если они четко соответствуют критерию «возраст менее 65 лет и изолированная МП», что подтверждено в последних исследованиях [11].
Больные с МП и тяжелой почечной недостаточностью характеризуются не только высоким риском развития инсульта, но и повышенным риском смерти, коронарных событий и серьезных кровотечений. Эти пациенты не были должным образом изучены и исключались из клинических исследований, поэтому оценка риска у них является сложной. Следует также помнить, что функция почек может изменяться, особенно у пожилых пациентов с МП и многочисленными сопутствующими заболеваниями, одновременно получающими несколько препаратов.
 

Некоторые виды наджелудочковых аритмий, прежде всего предсердная тахикардия и трепетание предсердий, а также частая предсердная экстрасистолия и даже двойное антероградное проведение через атрио-вентрикулярный узел могут характеризоваться частыми нерегулярными интервалами R-R и имитировать МП. У большинства больных с предсердными тахикардиями и трепетанием предсердий наблюдаются более продолжительные предсердные циклы (≥300 мсек).
При лечении МП антиаритмическими препаратами может происходить увеличение длительности предсердных циклов. Для дифференциальной диагностики широко распространенного МП от других сравнительно редких наджелудочковых аритмий с нерегулярными интервалами R-R обычно необходимо зарегистрировать ЭКГ во время аритмии. Любой эпизод предполагаемого МП следует зафиксировать на стандартной ЭКГ в 12 отведениях, длительность и качество которой должны быть достаточными для оценки предсердной активности. Иногда при частом желудочковом ритме блокада атриовентрикулярного узла на фоне пробы Вальсальвы, массажа каротидного синуса или внутривенного введения аденозина может помочь обнаружить предсердную активность.

5. Лечение мерцания предсердий
5.1. Антитромботическая терапия
5.1.1. Антагонисты витамина К

Согласно принципам доказательной медицины, препаратами выбора для профилактики инсульта при МП являются антагонисты витамина К. Мета-анализ контролируемых исследований показал, что применение препаратов этой группы у больных с неклапанным МП сопровождается снижением относительного риска всех инсультов на 64%. Снижение абсолютного риска составило 2,7% в год.[12]. Этот эффект был сопоставимым при проведении первичной и вторичной профилактики инсульта, а также в отношении инвалидизирующего и неинвалидизирующего инсультов.
Следует подчеркнуть, что у больных, получавших антагонисты витамина К, инсульт во многих случаях развивался в период прерывания приёма антагонистов витамина К или на фоне не достижения терапевтических значений МНО. Общая смертность при лечении антагонистами витамина К также значительно снижалась (на 26%) по сравнению с контролем. Риск внутричерепных кровотечений был низким.
Из антагонистов витамина К предпочтение следует отдать производным кумарина (варфарин), которые по сравнению с производными индандиона имеют преимущества в фармакокинетике, обеспечивая предсказуемый и более стабильный антикоагуляционный эффект при длительном приеме. Поэтому производные индандиона (фениндион, более известен как фенилин) в настоящее время практически не применяется.
Варфарин является препаратом, клиническая эффективность которого у больных с МП наиболее хорошо изучена в крупных рандомизированных исследованиях. Целесообразность использования антагонистов витамина К следует рассматривать у больных с МП с учетом шкалы оценки риска возникновения инсульта  CHA₂DS₂-VASc.  Пациенткам с МП женского пола с 1 баллом за счет половой принадлежности проведение антикоагулянтной терапии не требуется. При определении показаний к назначению варфарина больным  мужского пола с 1 баллом  следует тшательно взвесить риск и пользу такого лечения, а также предпочтения пациента.
Применение антиокоагулянтов рекомендуется всем больным  с МП с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc  2 и больше. При принятии решения о назначении антагонистов витамина К следует также оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED, осуществить тщательный поиск возможных противопоказаний.
 
5.1.2.1. Контроль за показателями свертываемости крови при применении антагонистов витамина К: оптимальное международное нормализованное отношение
В настоящее время уровень антикоагуляции при применении антагонистов витамина К оценивают на основании расчёта международного нормализованного отношения (МНО). Для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у больных с МП без поражения клапанов сердца терапевтический диапазон МНО составляет 2,0-3,0. При этом диапазоне обеспечивается оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью лечения.
Одной из проблем, возникающих при лечении антагонистами витамина К, является высокая вариабельность МНО как у различных больных, так и одного и того же человека. Кроме того, антагонисты витамина К взаимодействуют с пищей, лекарствами и алкоголем. В контролируемых клинических исследованиях время, когда МНО находилось в терапевтическом диапазоне, составляло в среднем 60-65%, однако, в реальной практике данный показатель может быть ниже 50%.
Известно, что субтерапевтические значения МНО могут полностью нивелировать пользу антагонистов витамина К (по современным представлениям это происходит в случаях, когда <60% времени значения МНО находятся вне терапевтического диапазона). Бытовавшее ранее предложение у пожилых пациентов поддерживать МНО в более низком диапазоне (1,8-2,5) специально не изучалось, а когортные исследования свидетельствуют о 2-кратном увеличении риска инсульта при МНО 1,5-2,0. В связи с этим поддерживать величину МНО <2,0 при профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий не рекомендуется.
Чувствительность пациента к варфарину зависит от носительства полиморфизмов гена цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9), контролирующего метаболизм варфарина в печени и гена комплекса 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC1) – молекулы-мишени антагонистов витамина К. Носительство различных генотипов CYP2C9  ассоциируется с риском кровотечений. Следует подчеркнуть, что рутинное генотипирование перед началом терапии варфарином не требуется, так как оно характеризуется низкой эффективностью затрат у типичного больного с неклапанным МП. Однако затраты могут быть оправданными у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение антагонистами витамина К.
Довольно редко (не более 1% от всех принимающих варфарин) встречаются больные, которым для поддержания терапевтических значений МНО требуются высокие дозы препарата (более 20 мг в сутки).

Самостоятельное мониторирование МНО
Самостоятельное мониторирование МНО с помощью специальных портативных анализаторов считается возможным, если пациент или тот, кто о нем заботится, в состоянии выполнить необходимые манипуляции. При этом важно пройти предварительное обучение у соответствующего специалиста и в последующем больной должен оставаться в контакте с компетентным врачом, а приборы для самостоятельного мониторирования МНО должны быть качественными и откалиброванными.

Подбор дозы варфарина
Начальная доза варфарина обычно составляет 5 мг 1 раз в сутки. Максимальное действие препарата обычно проявляется на 4-5 дни от начала приема. Лицам старше 60 лет, азиатам, в особенности китайцам, больным с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, а также при сопутствующей терапии препаратами, потенцирующими действие непрямых антикоагулянтов, назначают более низкую начальную дозу – 2,5 мг в сутки. Если терапия не является неотложной (например, постоянная форма МП), прием варфарина может быть начат амбулаторно в дозе 2,5 мг в сутки.
Если требуется быстрое достижение антикоагулянтного эффекта, в частности у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений (перенесенные ранее инсульт/ТИА, наличие внутрисердечных тромбов, биопротезы клапанов или митральный стеноз), варфарин должен быть назначен одновременно с гепарином и применяться вместе как минимум в течение 4 суток. Гепарин может быть отменен только если уровень МНО достигнет целевого значения (2,0-3,0). Последующее изменение дозы варфарина происходит в зависимости от уровня МНО.
В период подбора дозы варфарин принимается в фиксированное время после еды. Учитывая, что в большинстве случаев забор крови проводится в утренние часы, следует рекомендовать больным принимать вафарин вечером. В дальнейшем, когда оптимальная доза вафарина уже подобрана, время приема варфарина в течение суток не так существенно.
Коррекция дозы варфарина проводится с учетом уровня необходимой гипокоагуляции.  У стационарных больных МНО обычно определяется ежедневно до достижения целевого уровня МНО (2,0-3,0), сохраняемого в течение 2 последовательных дней, затем 2 или 3 раза в неделю в течение 1–2 недели. В дальнейшем частота анализа постепенно уменьшается до 1 раза в месяц. Исключение составляют ситуации, когда сопутствующая терапия или другие заболевания могут повлиять на эффективность антикоагулянтов. Перечень препаратов, взаимодействующих с варфарином достаточно большой. Ниже указаны те из них, взаимодействие которых с варфарином четко доказано:
- усиливают действие варфарина: амиодарон, пропафенон, пропранолол, дилтиазем, клофибрат, фенофибрат, рыбий жир, котримаксазол, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты, пенициллин, амоксациллин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, цефалоспорины, антибиотики хинолиногового ряда, хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, циклоспорин, мультивитамины, пентоксифиллин, фенитоин, флуоксетин, пароксетин, кетоконазол, флуканазол, миконазол, метронидазол, омепразол, циметидин, парацетамол, пироксикам; флувоксамин, капецитабин, ацикловир, кофеин, пероральные контрацептивы, тербинафин, альпразолам, амлодипин, аторвастатин, изониазид, кетоконазол, итраконазол, фамотидин, ранитидин, алкоголь (при поражении печение), манго, чеснок и имбирь (в большом количестве);
- угнетают действие варфарина: холестирамин, гризеофульвин, нафциллин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид,  антитиреоидные препараты, контрацептивы (эстрогены и прогестины), фенитоин, табак, преднизон, эфавиренц, продукты, содержащие большое количество витамина К (печень животных, яичный желток, соевое и оливковое масло, грецкие орехи, семечки, цельное зерно, шпинат, капуста, брокколи, морковь, редис, огурцы, помидоры, зеленый горошек, сливы, овсянка, картофель, зелёные листовые овощи либо лук, зеленый чай).
Поэтому при добавлении к лечению вышеперечисленных лекарственных средств следует корректировать дозу варфарина и, следовательно, вновь более часто  определять МНО.
 
5.1.2. Новые пероральные антикоагулянты
Применение антагонистов витамина К требует регулярного контроля состояния гипокоагуляции крови. Взаимодействие  варфарина с пищей и другими  лекарственными  средствами  так же  препятствует  его  использованию. Эффективность лечения антагонистами витамина К  тесно связана с необходимостью поддерживать  узкий  терапевтический диапазон,  измеряемый международным нормализованным отношением (МНО)  от 2,0 до 3,0. Даже  в условиях контролируемого  исследования пациенты находятся  в терапевтическом диапазоне в течение только  двух третей времени, а в повседневной  клинической  практике  терапевтический диапазон  достигается  в еще меньшей степени.  Кроме того, использование перорального  антикоагулянта  варфарина  связано с  риском  массивного  кровотечения (примерно 2% в год).  Вследствие  трудностей  с оценкой эффективности терапии варфарином и большого  количества  пациентов с  мерцанием  предсердий, нуждающихся  в антитромботической терапии,   были начаты поиски антикоагулянтов с другими механизмами действия, которые  не требовали бы контроля антикоагулянтного эффекта и могли бы применяться в фиксированных дозах.
Свертывание крови может происходить несколькими путями; основную роль в остановке кровотечения играет так называемый внешний механизм, который запускается тканевым фактором свертывания. При повреждении эндотелия тканевой фактор попадает в кровь, активирует фактор VII и, образовав с ним комплекс, активирует фактор X.
Под действием активированного фактора X происходит превращение протромбина (фактор II) в тромбин. На этом этапе реакция резко ускоряется, поскольку тромбин активирует факторы V и VIII, которые усиливают активацию фактора X (положительная обратная связь). Конечный этап свертывания — превращение фибриногена в фибрин — также осуществляется тромбином.
Прямые  ингибиторы тромбина предотвращают образование фибрина, тромбин-опосредованную активацию факторов V,  VIII,  XI и XIII и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Последние отличаются от нефракционированного гепарина, который, как известно, активирует тромбоциты. Кроме того, в отличии от гепарина, прямые ингибиторы тромбина имеют возможность действовать на фибрин-связанный тромбин, вызывая более эффективное торможение, чем косвенные ингибиторы тромбина, действуя на более высоком уровне коагуляционного каскада. Теоретически, этот эффект также может увеличить риск кровотечений.
Среди прямых ингибиторов тромбина наиболее известен Дабигатран. Препарат обладает высоким сродством к тромбину, взаимодействие с которым является обратимым. Биодоступность дабигатрана низкая (около 6%), поэтому необходимо назначать высокие дозы препарата для поддержания его терапевтической концентрации в плазме крови. Следует отметить, что усвоение дабигатрана в кишечнике зависит от уровня рН, поэтому уменьшение его поглощения может наблюдаться в присутствии ингибиторов протонной помпы.




Пик концентрации антикоагулянта в плазме достигается в течение 2–3 часов после приема внутрь, а период полужизни составляет около 12–17 часов, при этом примерно 80 % препарата выделяется почками. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с нарушенной функцией почек, измеряемой по уровню экскреции креатинина. С другой стороны, это делает дабигатран сравнительно безопасным для применения больными с умеренной печеночной недостаточностью, поскольку его метаболизм не зависит от цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) .
Основные данные об использовании дабигатрана у больных фибрилляцией предсердий  получены в исследовании  RE-LY (13), в которое были включены 18113 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В данном исследовании сравнивали 2 дозы дабигатрана (110 или 150 мг дважды в сутки) с варфарином для вторичной профилактики инсульта и системных эмболий. Больные ранее получали антагонисты витамина К. Средняя оценка по шкале CHADS₂, использовавшейся для стратификации риска у больных с фибрилляцией предсердий, составила 2,1 балла. Основные исходы (инсульт или системная эмболия) произошли за год у 1,69 % больных, получавших варфарин, 1,53%–дабигатран 110 мг/сут и 1,11 % – дабигатран 150 мг/сут (р<0,001). Частота кровотечений была ниже при дозе 110 мг/сут (2,71 против 3,36 % в год при использовании варфарина; р=0,003) и статистически не различалась при дозе 150 мг (3,11 против 3,36 % в год при приеме варфарина).
В группе пациентов низкого риска (баллы 0–1 по CHADS₂), получавших дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки, продемонстрировано преимущество препарата по сравнению с варфарином, которое наиболее отчетливо проявилось в сокращении случаев инсульта и системной эмболии в группе высокого риска (баллы 3–6 по CHADS₂). Гепатотоксичности при лечении дабигатраном не наблюдалось. Единственным существенным побочным эффектом при его применении была диспепсия (5,8% у больных на варфарине и 11,8 и 11,3% в группе дабигатрана на разных дозах). Это объясняется особенностями структуры дабигатрана, которая включает винную кислоту для повышения кишечной абсорбции, поскольку его биодоступность прямо связана с низкими значениями рН. Кроме того, этим можно объяснить более высокую частоту желудочно-кишечных кровотечений при дозировке дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином.
Ингибиторы фактора Ха, связываясь напрямую с данным фактором, подавляют его активность, и таким образом приводят к снижению образования тромбина из протромбина. Кроме того, подавляется образование тромбина, активированное тканевым фактором. Как следствие, с ингибированием Ха в зависимости от дозы увеличивается протромбиновое время.
Ривароксабан по механизму действия является пероральным прямым ингибитором фактора Х. Ривароксабан имеет высокую биодоступность (60–80%) и достигает пика концентрации в плазме примерно через 3 часа после приема. Существует доказательство того, что ривароксабан может связываться с фактором не только Ха, но и Vа (протромбиназным комплексом). Это является одним из клинических преимуществ препарата по сравнению с гепарином, имеющим слишком большую молекулярную массу, чтобы блокировать фактор Ха в составе протромбиназного комплекса. В отличие от дабигатрана на всасывание данного прапарата рН кишечной среды не влияет. Период полужизни ривароксабана составляет около 5–9 часов у пациентов с нормальной функцией почек и печени. Более высокие уровни ривароксабана могут определяться у пациентов с нарушением почечной и печеночной функций, т. к. одна треть препарата выводится почками и около двух третей метаболизируется в печени, в первую очередь через систему цитохрома P450.
Действие ривароксобана при МП изучалось в исследовании ROCKET AF (14), в котором у 14 264 пациентов с МП сравнивалась эффективность ривароксабана (1 раз в сутки) и варфарина в профилактике инсультов. По результатам исследования ривароксабан оказался эффективнее варфарина в снижении развития инсульта  (1,70 % в сравнении с 2,15 %, p=0,015).  Кроме того, у пациентов при приеме ривароксабана наблюдалось существенно меньше случаев геморрагического инсульта (0,26 % в сравнении с 0,44 %, p=0,024), одного из наиболее тяжелых видов инсульта. По основному показателю безопасности — клинически значимому малому кровотечению — ривароксабан показал схожие с варфарином результаты (14,91 % в сравнении с 14,52 %, p=0,442). Показатели серьезного кровотечения также были схожими в группах ривароксабана и варфарина  (3,60 % в сравнении с 3,45 %, p=0,576).
Важно отметить, что у пациентов, принимавших ривароксабан, реже наблюдались внутричерепное кровоизлияние (0,49 % в сравнении с 0,74 %, p=0,019), кровотечение в жизненно важный орган (0,82 % в сравнении с 1,18 %, p=0,007) и смерть в связи с кровотечением (0,24 % в сравнении с 0,48 %, p=0,003), чем у пациентов, принимавших варфарин.
Апиксабан является другим представителем ингибиторов фактора Ха. Влияние апиксабана на частоту возникновения инсульта и других тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий оценено в исследовании ARISTOTLE (15).
Данное масштабное исследование включало 18201 пациент с фибрилляцией предсердий и не менее чем одним дополнительным фактором риска инсульта. Пациенты были рандомизированы в группы, принимавших апиксабан (в дозе 5 мг 2 раза в сутки) или варфарин (целевое МНО - 2,0-3,0).
В результате проведенного исследования  обнаружилось, что апиксабан не только не менее эффективен, чем варфарин, но и превосходит его, снижая риск инсульта или системной эмболии на 21% и риск «больших» кровотечений на 31%.
Суммируя результаты уже завершенных клинических исследований о перечисленных выше новых  антикогулянтах можно отметить, что апиксабан, дабигатран и ривароксабан значительно снижают риск геморрагического инсульта по сравнению с варфарином. Из этих трёх препаратов только дабигатран в дозе 150 мг значимо снижал риск ишемического инсульта по сравнению с варфарином. Тем не менее, даже в этом случае он оказывал более выраженное влияние на частоту геморрагического инсульта, чем на частоту ишемических цереброваскулярных явлений. Аналогично все три препарата по сравнению с варфарином снижали риск кровотечений и в первую очередь серьёзных, а терапия апиксабаном также приводила к снижению частоты всех «больших» кровотечений.
 
Таблица 4.
             Характеристика варфарина и новых антикоагулянтов



В целом, новые антикоагулянты обладают сходной или большей эффективностью по сравнению с варфарином. С другой стороны, они имеют  более благоприятный профиль безопасности и могут успешно применяться у пациентов с повышенным риском кровотечений и/или трудностями с постоянным контролем МНО, например, в амбулаторной практике. Стоимость новых пероральных антикоагулянтов значительно выше стоимости варфарина. К настоящему моменту в Кыргызстане зарегистрован только ривароксабан, стоимость которого превышает 6000 сом за 1 упаковку (28 таблеток). Для сравнения: цена 50 таблеток варфарина составляет около 200 сомов.
Следует отметить, что новые антикоагулянты нельзя назначать пациентам с искусственными клапанами сердца; в подобных случаях лечение следует проводить только варфарином. Кроме того, у больных со стабильным МНО и минимальным риском кровотечений, не рекомендуется менять варфарин на другой пероральный антикоагулянт.
 
Таблица 5
Рекомендации по применению новых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий

 
5.1.2. Антитромбоцитарные препараты
Ацетилсалициловая кислота
Эффективность антитромбоцитарных препаратов, среди которых наиболее часто использовалась ацетилсалициловая кислота (АСК), в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанным МП изучена в ряде рандомизированных клинических исследований, включивших в общей сложности 4876 больных [12]. Применение АСК приводило к недостоверному снижению частоты инсульта на 19%. Абсолютное снижение риска составило 0,8% в год для первичной и 2,5% в год - для вторичной профилактики инсульта. Терапия АСК сопровождалась снижением риска инвалидизирующего инсульта на 13% и неинвалидизирующего инсульта на 29%. Риск ишемического инсульта у лиц, получавших АСК, снизился на 21%.
По данным мета-анализа контролируемых исследований с использованием всех антитромбоцитарных средств, их применение снижает риск инсульта на 22%. Доза АСК в контролируемых клинических исследованиях заметно различалась (от 50 до 1300 мг/сут), однако их результаты оказались достаточно однородными. 
Установлено, что АСК в дозе 75 мг практически полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов. При этом низкие дозы (<100 мг) реже вызывают кровотечения, чем дозы 300 мг и выше. Соответственно, если есть показания к терапии АСК, ее логично использовать в дозе 75-100 мг/сут.
Снижение риска ишемического инсульта, отмеченное при применении АСК, сопоставимо с эффективностью препарата у больных с сосудистыми заболеваниями, которые часто сочетаются с МП. Нельзя исключить, что умеренный благоприятный эффект АСК при МП, отражает положительное воздействие этого лекарственного средства у больных с сосудистыми заболеваниями.
Напрямую антагонисты витамина К сравнивали с АСК в 9 исследованиях. Антагонисты витамина К по эффективности достоверно превосходили АСК, снижая ОР инсульта на 39%.
В исследовании BAFTA антагонисты витамина К (целевое значение МНО 2,0-3,0) имели преимущество перед АСК в суточной дозе 75 мг в отношении профилактики суммы случаев смертельного или инвалидизирующего инсульта, клинически значимых системных тромбоэмболий и внутричерепных кровотечений (снижение ОР составило 52%). При этом достоверной разницы в частоте крупных кровотечений между группами выявлено не было [16].
Исследование WASPO показало, что АСК по сравнению с варфарином вызывает существенно больше нежелательных событий, включая серьезные кровотечения (33% и 6%, соответственно; р=0,002) [17]. Тем не менее, при анализе исследований, проведенных до исследования BAFTA, риск внутричерепных кровотечений в группах варфарина, применяемого под контролем МНО, был в два раза выше, чем в группах АСК, хотя абсолютное увеличение риска было небольшим (0,2% в год).

Таблица 6
Рекомендации по применению антитромбоцитарных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанным МП (5)

 
Сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля
Как показали результаты исследования ACTIVE (ветвь «W») лечение варфарином превосходит комбинацию клопидогреля и АСК по способности уменьшить риск развития инсульта, системных тромбоэмболий, инфаркта миокарда или сосудистой смерти (снижение ОР составило 40%). При этом частота кровотечений в обеих группах была сопоставимой [17]. 
В ветви «А» исследования ACTIVE общий риск основных сосудистых исходов при лечении комбинацией АСК и клопидогреля оказался на 11% ниже по сравнению с монотерапией АСК. При этом снижение ОР инсульта оказалось наиболее выраженным и составило 28% [19]. Однако в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии частота крупных кровотечений оказалась существенно выше, составляла 2,0% и 1,3% в год, соответственно (ОР-1,57; р<0,001), и была сопоставима с частотой кровотечений, отмечаемой при лечении антагонистами витамина К.
Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что ацетилсалициловая кислота в комбинации с клопидогрелем может использоваться в тех случаях, когда терапия антагонистами витамина К в силу ряда обстоятельств невозможна, однако комбинация двух антиагрегантов не может служить альтернативой антагонистам витамина К у больных с МП и высоким риском кровотечений.
Таким образом, доказательства эффективности АСК в отношении профилактики инсульта у больных с МП слабые. При этом существует возможность нанесения вреда, поскольку есть свидетельства, что риск крупных кровотечений или внутричерепного кровоизлияния на фоне приема АСК достоверно не отличается от риска кровотечений при использовании пероральных антикоагулянтов, особенно у пожилых.
В связи с доступностью новых пероральных антикоагулянтов, применение антитромбоцитарной терапии (например, комбинации АСК с клопидогрелем или, что еще менее эффективно, монотерапия АСК) для профилактики инсульта при МП должно быть ограничено немногочисленной группой больных, которые отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты. Сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем эффективнее монотерапии АСК, но увеличивает риск крупных кровотечений (20). Поэтому монотерапия АСК должна ограничиваться больными, которые отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты и не способны переносить сочетание АСК с клопидогрелем, например, из-за чрезмерного риска кровотечения.
У пациентов с МП нет данных о возможности снижения общей или сердечно-сосудистой смертности при использовании АСК (или других антитромбоцитарных препаратов). Даже у лиц, не страдающих МП, профилактическое назначение АСК при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний не приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности или смертности от онкологических заболеваний, а польза за счет уменьшения частоты не смертельных инфарктов миокарда нивелируется клинически значимыми кровотечениями [21].
Другие сочетания антитромботических препаратов
Изучение комбинации антагонистов витамина К с антитромбоцитарными средствами не выявило преимуществ в профилактике ишемического инсульта и сосудистых событий по сравнению с монотерапией антагонистами витамина К, но вызывала больше кровотечений. Поэтому, у больного с МП, перенесшего ишемический инсульт несмотря на адекватное лечение антагонистами витамина К (МНО=2,0-3,0), целесообразно увеличить интенсивность антикоагуляции (МНО=3,0-3,5), чем добавлять антитромбоцитарный препарат, принимая во внимание, что риск крупных кровотечений существенно увеличивается только при МНО≥5.
 
5.1.3. Рекомендации по антитромботической терапии
Рекомендации по антитромботической терапии у больных с МП должны основываться на наличии (или отсутствии) ФР инсульта и тромбоэмболий, а не на искусственном выделении групп высокого, среднего и низкого риска. Показания к проведению антитромботической терапии определяются не формой МП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), а зависят от наличия, характера и числа ФР тромбоэмболических осложнений, который оценивается по шкале CHA₂DS₂-VASс. Во всех случаях, когда назначаются пероральные антикоагулянты, следует информировать больного об их достоинствах и недостатках, оценить риск геморрагических осложнений, возможность безопасно поддерживать стабильный уровень антикоагуляции, а также предпочтения пациента.
Накопленные факты свидетельствуют, что профилактика инсульта с помощью антагонистов витамина К эффективна только при достаточном (>70%) времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне [44-48]. Поэтому при использовании антагонистов витамина К необходимо улучшать качество контроля МНО, чтобы достичь высоких значений времени нахождения этого показателя в границах целевого диапазона.

Таблица 7    
Рекомендации по профилактике тромбоэмболических  осложнений  при мерцании предсердий (1)
 
Класс I
1. Антитромботическая терапия с целью профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется всем пациентам с МП, за исключением групп низкого риска (мужчины и женщины младше 65 лет с изолированным МП) или при наличии противопоказаний (уровень доказательности А).
2. Выбор антитромботического препарата должен быть основан на анализе абсолютного риска развития инсульта/тромбоэмболии и кровотечения и пользы для данного пациента (уровень доказательности А).
3. Для оценки риска инсульта при неклапанном МП рекомендуется использовать шкалу CHA₂DS₂-VASc (уровень доказательности А).
4. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc=0 и отсутствием других факторов риска, антитромботическая терапия не показана ((уровень доказательности В).
5. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc≥2 при отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение пероральными антикоагулянтами: антагонистом витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО-2,0-3,0), или прямым ингибитором тромбина (дабигатран) или пероральным ингибитором фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и др.) (уровень доказательности А).
6. У больных с МП и механическими протезами клапанов сердца можно использовать только антагонисты витамина К (варфарин); целевой уровень МНО зависит от типа протеза и его локализации. При наличии протеза митрального клапана целевое МНО должно быть >2,5, протеза аортального клапана >2,0 (уровень доказательности В).
7.  Антитромботическая терапия у больных с трепетанием предсердий проводится по тем же принципам, что и при МП (уровень доказательности С).
 
Класс IIа.

1. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc=1 на основании оценки риска кровотечения и предпочтений больного возможно использование пероральных антикоагулянтов: антагониста витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО-2,0-3,0), или прямого ингибитора тромбина (дабигатран) или перорального ингибитора фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и др.) (уровень доказательности А).

2. Женщины < 65 лет  с изолированным МП (с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc=1 за счет женского пола) имеют низкий риск инсульта и у них возможно не проводить антитромботическую терапию (уровень доказательности В).
3. Антитромботическая терапия у больных с пароксизмальным или персистирующим МП проводится по тем же принципам, что и у пациентов с постоянной формой МП (уровень доказательности А).
4. При длительной антитромботической терапии постоянно должно пересматриваться отношение «риск/польза», а также необходимость продолжения лечения ((уровень доказательности С).
 
При выборе антитромботической терапии следует руководствоваться следующим:
• эффективность ацетилсалициловой кислоты в профилактике инсульта невысока; при этом она может причинить вред, поскольку риск крупных (в т. ч. внутричерепных) кровотечений на фоне приема ацетилсалициловой кислоты существенно не отличается от риска при использовании пероральных антикоагулянтов, особенно у пожилых.
• использование антитромбоцитарной терапии (ацетилсалициловой кислоты плюс клопидогрель или, что менее эффективно, монотерапия ацетилсалициловой кислотой у пациентов, не переносящих комбинацию ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем) для профилактики инсульта при МП должно быть ограничено немногочисленными больными, отказывающимися принимать любые пероральные антикоагулянты.
• новые пероральные антикоагулянты более эффективны, безопасны и удобны в использовании, чем антагонисты витамина К. Поэтому при наличии показаний к пероральным антикоагулянтам у большинства больных с МП следует рассмотреть применение одного из новых пероральных антикоагулянтов —либо прямого ингибитора тромбина (дабигатрана), либо перорального ингибитора фактора свертывания крови Xa (например, ривароксабана, апиксабана) вместо антагонистов витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО = 2,0–3,0).
• убедительных данных о том, что какой то из новых пероральных антикоагулянтов  предпочтительней другого пока нет, но некоторые характеристики пациентов, приверженность к лечению, переносимость и стоимость терапии следует учитывать при выборе препарата.
 
5.1.4. Оценка риска кровотечений
При принятии решения о профилактике тромбоэмболических осложнений необходимо оценить соотношение риска инсульта и риска серьезного кровотечения, особенно внутричерепного, которое является самым опасным осложнением антикоагулянтной терапии с высокой частотой инвалидизации и смертельного исхода. В настоящее время у больных пожилого возраста, несмотря на проводимое лечение антагонистами витамина К, частота внутричерепных кровотечений значительно ниже, чем в прошлые годы, и составляет от 0,1 до 0,6%. Это может быть следствием снижения интенсивности антикоагуляции, более тщательного подбора дозы антагонистов витамина К или улучшения контроля артериального давления. Частота внутричерепных кровотечений увеличивается при МНО, превышающем 3,5-4,0, в то время как при значениях МНО 2,0-3,0 риск кровотечений не выше, чем при более низких значениях, и существенно  больше пользы от профилактики ишемического инсульта и системных тромбоэмболий.
Риск крупных кровотечений при лечении ацетилсалициловой кислотой и антагонистами витамина К сопоставим, особенно у пожилых людей. Опасность падений, как фактора риска кровотечений, вероятно, преувеличена, так как подсчитано, что пациенту необходимо упасть более 300 раз в год, чтобы риск внутричерепного кровотечения перевесил пользу пероральных антикоагулянтов в профилактике инсульта.
До недавнего времени инструменты для оценки риска кровотечения были основаны на сложных формулах, с различным образом взвешенными факторами риска и/или факторами риска, выявленными при изучении пациентов, принимавших антикоагулянты, не обязательно в связи с наличием МП. Среди всех имеющихся шкал оценки риска кровотечения только три были разработаны и оценены в популяциях пациентов с МП: HEMORR₂HAGES [22], HAS-BLED [23] и ATRIA [24].
Современные клинические рекомендации предлагают использовать простую шкалу оценки риска кровотечений HAS-BLED (табл.8), а не более сложную шкалу HEMORR₂HAGES или менее практичную ATRIA. Предсказательная ценность шкалы HASBLED выше, чем у ATRIA, и, что не менее важно, она указывает на корригируемые факторы для снижения риска кровотечений [25].
 
Таблица 8
Шкала оценки риска кровотечений HAS-BLED (1)

Примечание: артериальная гипертония –систолическое АД >160 мм рт. ст.; нарушение функции почек –диализ, трансплантация почки или сывороточный креатинин ≥200 мкмоль/л; нарушение функции печени–хроническое заболевание печени (например, цирроз) или биохимические признаки серьезного поражения печени (например, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и т.д.); кровотечение –кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т.д.; лабильное МНО –нестабильное/высокое МНО или недостаточный срок сохранения МНО в целевом диапазоне (например, <60% времени), лекарства/алкоголь – сопутствующий прием лекарств, таких как антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, или злоупотребление алкоголем.

 
Шкала HAS-BLED была изучена в ряде исследований и хорошо коррелирует с риском внутричерепных кровотечений. Следует отметить, что частота внутричерепных кровотечений у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, при одинаковом количестве баллов по шкале HAS-BLED была такой же, как и у лиц, принимавших варфарин.
Оценка риска кровотечения рекомендуется у всех пациентов с МП. Пациенты с количеством баллов по шкале HAS-BLED≥3 требуют осторожного подхода, регулярного наблюдения и проведения мероприятий по коррекции потенциально обратимых факторов риска кровотечений.
Шкала HAS-BLED сама по себе не должна использоваться для отказа от терапии пероральными антикоагулянтами, но она позволяет врачам обоснованно оценивать риск кровотечений и, что более важно, заставляет их задуматься о корригируемых факторах риска кровотечений: например, неконтролируемое артериальное давление, сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, лабильное МНО и др.
 
5.1.5. Особые ситуации
5.1.5.1. Пароксизмальное мерцание предсердий
Риск инсульта и системных тромбоэмболий у больных с пароксизмальным МП изучен в меньшей степени. Доля таких пациентов в клинических исследованиях по изучению эффективности тромбопрофилактики обычно не превышала 30%. Риск инсульта при пароксизмальным МП не отличается от персистирующей или постоянной форм МП [26] и зависит от наличия факторов риска. Поэтому пациенты с пароксизмальным МП должны получать пероральные антикоагулянты в соответствии с наличием факторов риска.
 
5.1.5.2. Периоперационная антикоагуляция
У больных с МП, получающих антагонисты витамина К, перед операцией или инвазивным вмешательством следует на время прервать лечение. Многие хирурги проводят плановые операции только когда значение МНО становятся <1,5 или в пределах нормального диапазона.
У каждого больного перед принятием решения о необходимости “терапии моста” (перехода с антагонистов витамина К на гепарин) необходимо сопоставить риск кровотечения во время хирургического вмешательства с риском инсульта или системных тромбоэмболий, которые могут возникнуть при отмене антикоагулянтов.
Если больной получает варфарин, период полувыведения которого составляет 36-42 часа, то его следует отменить примерно за 5 суток до операции (за 5 периодов полувыведения), чтобы обеспечить адекватное снижение МНО. Если в качестве антагониста витамина К используется фенпрокумон, его следует отменить за 10 суток до операции (период полувыведения 96-140 часов); при использовании аценокумарола может быть достаточно 1-3 суток (период полувыведения около 10 часов).
Хирургические и диагностические процедуры с риском кровотечения разумно выполнять на фоне субтерапевтической антикоагуляции продолжительностью до 48 часов, без перехода на гепарин, если риск тромбоэмболий в этот период низкий. Затем, вечером в день операции или на следующее утро, при условии адекватного гемостаза, лечение антагонистом витамина К следует возобновить в обычной для больного «поддерживающей» дозе.
Если операцию или вмешательство приходится выполнять при повышенном МНО (>1,5), возможно назначение небольших доз (1-2 г)  витамина К внутрь.
Отмена антагонистов витамина К перед операцией у больных с МП и высоким риском тромбоэмболических осложнений может иметь негативные последствия. В подобных случаях в период временного перерыва в использовании антагонистов витамина К необходимо перевести больного на низкомолекулярный или нефракционированный гепарин в дозах, используемых при лечении венозного тромбоза (“терапия моста”).
Осуществление «терапии моста» показано прежде всего больным с протезами клапанов сердца (любой протез митрального клапана, аортальные протезы старых конструкций), с ревматическим поражением клапанов сердца, перенесшим инсульт или ТИА в ближайшие 3 месяца (при протезах клапанов - в ближайшие 6 месяцев), сумме баллов по шкале CHADS₂ = 5-6.
При этом, когда после отмены антагониста витамина К МНО станет ниже границы терапевтического диапазона (для большинства больных  - ниже 2,0), следует начать внутривенную инфузию нефракционированного гепарина или подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина 2 раза/сутки. Внутривенную инфузию нефракционированного гепарина надо прекратить за 4 часа до операции, последнюю инъекцию низкомолекулярного гепарина сделать за 24 часа до операции. После операции парентеральное введение антикоагулянтов можно возобновить как только будет обеспечен стабильный гемостаз (оптимально в первые 12–24 часа после операции, но после крупных вмешательств и высоком риске кровотечений этот срок можно увеличить до 48–72 часов). При отсутствии кровотечения следует возобновить и прием антагониста витамина К в подобранной ранее дозе. Прекратить парентеральное введение антикоагулянтов можно не ранее, чем через 5 суток от возобновления приема антагонистов витамина К, и не ранее, чем когда в два последовательных дня МНО будет находиться хотя бы на нижней границе терапевтического диапазона (по большинству показаний —2,0 и выше).
Ряд небольших инвазивных вмешательств (экстрация зубов, процедуры на каналах корня зуба, небольшие дерматологические операции, удаление катаракты) можно осуществлять, не отменяя антагонисты витамина К, при условии снижения МНО до нижней границы терапевтического диапазона и применения местных гемостатических средств.
При экстренных хирургических вмешательствах пероральные антикоагулянты должны быть отменены. Если есть возможность, то следует отсрочить и саму операцию на 12-24 часа. Риск кровотечений при экстренных операциях резко возрастает, и он должен быть сопоставим с экстренностью самого вмешательства.
 
5.1.5.3. Стентирование коронарных артерий.
При выполнении коронарного стентирования необходима тройная антитромботическая терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг/сут, клопидогреля в дозе 75 мг/сут и антагониста витамина К с целевым МНО 2-2,5, длительность которой зависит от типа установленного стента и обстоятельств, при которых выполнялось инвазивное вмешательство (стабильное течение коронарной болезни сердца, острый коронарный синдром, риск кровотечений у конкретного больного).
Частота крупных кровотечений на фоне тройной антитромботической терапии составляет 2,6-4,6% за 30 дней и увеличивается до 7,4-10,3% за 12 месяцев. Таким образом, представляется, что данный подход характеризуется приемлемым соотношением пользы и риска при условии, что лечение будет продолжаться недолго (например, в течение 4 недель). Поэтому больным с высоким риском кровотечений рекомендуется имплантировать голометаллические стенты, что позволяет уменьшить продолжительность использования трех антитромботических препаратов до 2-4 недель.
При приеме двух и особенно трех антитромботических препаратов для предупреждения желудочно-кишечных кровотечений целесообразно назначение ингибиторов протонного насоса; могут применяться также блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды, однако их профилактическая эффективность ниже. После анализа результатов недавно завершившихся и продолжающихся исследований представления о целесообразности и длительности «тройной» антитромботической терапии после коронарного стентирования могут быть пересмотрены.
 
5.1.5.4. Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда)
Особенностей антитромботического лечения в ранние сроки острого коронарного синдрома у больных с МП нет. Оно включает сочетание ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля (начиная с ранних сроков заболевания и на протяжении 1 года) и краткосрочное (вплоть до 1 недели) парентеральное введение антикоагулянтов.
У ряда больных имеются показания к тромболитической терапии и реваскуляризации миокарда. В последующий 1 год для одновременного предупреждения кардиоэмболических и повторных тромботических осложнений коронарного атеросклероза показано сочетание ацетилсалициловой кислоты и антагонистами витамина К с целевым МНО 2,0-3,0 или монотерапия антагонистами витамина К при целевом МНО 2,5-3,5 в случаях, когда требуется поддержание более высоких значений МНО.
Продление тройной антитромботической терапии, включающей ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель и антагонист витамина К, на длительный срок в случаях, когда не выполнялось коронарное стентирование, представляется малооправданным, поскольку подобный поход сопряжен с существенным увеличением риска крупных кровотечений [13, 14]. Сочетание ацетилсалициловой кислоты, прасугреля или тикагрелора и пероральных антикоагулянтов не изучено. Нет также оснований рассматривать сочетание ацетилсалициловой кислоты с прасугрелом или тикагрелором как адекватную замену пероральным антикоагулянтам в профилактике кардиоэмболических осложнений при МП.
Если острый коронарный синдром развивается на фоне подобранной дозы антагониста витамина К, разумно отказаться от перехода на парентеральное введение антикоагулянтов, поддерживая МНО в диапазоне 2,0-3,0 (в том числе в случаях, когда проводится тромболитическая терапия или выполняется коронарная ангиография с последующим чрескожным коронарным вмешательством), используя при этом сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.
Подходы к раннему лечению острого коронарного синдрома, развившегося на фоне приема апиксабана, дабигатрана этексилата или ривароксабана не разработаны. С учетом периода полувыведения этих лекарственных средств, через 12 часов после их последнего приема можно перейти на парентеральное введение антикоагулянтов.
 
5.1.5.5. Острый ишемический инсульт
Острый ишемический инсульт нередко оказывается первым проявлением МП, учитывая частое бессимптомное течение аритмии. Тактика ведения подобных больных изучена недостаточно. В течение первых 2-х недель после кардиоэмболического инсульта отмечается наиболее высокий риск его рецидива, связанного с повторной тромбоэмболией. Однако антикоагуляция в острую фазу инсульта может привести к развитию внутричерепного кровотечения или геморрагической трансформации инфаркта мозга.
У пациентов с МП и острым ишемическим инсультом или ТИА перед началом антикоагулянтной терапии необходимо обеспечить адекватный контроль артериальной гипертонии и провести компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга для исключения внутричерепного кровоизлияния. При отсутствии кровоизлияния антикоагуляцию начинают через 2 недели, однако при наличии кровоизлияния назначать антикоагулянты не следует. У пациентов с МП и ТИА антикоагулянтную терапию следует начать как можно быстрее, при условии исключения церебрального инфаркта или кровоизлияния.
При возникновении ишемического инсульта на фоне лечения пероральными антикоагулянтами применение тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена в первые 4,5 часа от его возникновения, противопоказано. В качестве альтернативного метода лечения в таких ситуациях можно оценить механическую реканализацию окклюзированной артерии.
 
5.1.5.6. Трепетание предсердий
Риск инсульта при трепетании предсердий изучался ретроспективно у большого числа больных пожилого возраста и оказался сопоставимым с таковым у пациентов с ФП. Поэтому рекомендации по тромбопрофилактике у пациентов с трепетанием и фибрилляцией предсердий одинаковые.
 
5.1.5.6. Кардиоверсия
Антикоагулянтная терапия является обязательной перед плановой кардиоверсией, если МП сохраняется более 48 часов или её длительность не известна. Результаты когортных исследований указывают, что лечение антагонистами витамина К (МНО = 2,0-3,0) следует продолжать в течение по крайней мере 3-х недель до кардиоверсии. Тромбопрофилактика обязательна как перед электрической, так и медикаментозной кардиоверсией у больных с длительностью МП>48 часов.
Терапию антагонистами витамина К следует продолжать по крайней мере в течение 4-х недель после кардиоверсии, учитывая риск тромбоэмболий, связанный с дисфункцией левого предсердия и его ушка (так называемое “оглушение предсердий”).
Если длительность эпизода МП составляет менее 48 часов, кардиоверсию можно выполнить в неотложном порядке под прикрытием внутривенного введения нефракционированного гепарина с последующей инфузией нефракционированного или подкожным введением низкомолекулярного гепарина. У больных с высоким  риском инсульта (митральный стеноз или предшествующие тромбоэмболии) лечение пероральными антикоагулянтами начинают после кардиоверсии и продолжают пожизненно. Начатое лечение с помощью нефракционированного или низкомолекулярного гепарина продолжают как минимум 5 суток от начала подбора дозы антагониста витамина К и получения значений МНО, находящихся в терапевтическом диапазоне (2,0-3,0) при двух последовательных определениях с интервалом примерно в сутки.
У пациентов с длительностью МП>48 часов в сочетании с острой ишемией миокарда или нестабильной гемодинамикой (стенокардия, инфаркт миокарда, отек легких или шок) следует провести неотложную кардиоверсию. Перед восстановлением ритма начинают вводить нефракционированный или низкомолекулярный гепарин. После кардиоверсии назначают антагонисты витамина К, а лечение гепарином продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто терапевтическое МНО (2,0-3,0). Длительность антикоагулянтной терапии составляет 4 недели.
При плановой кардиоверсии у больных с неклапанным МП, предполагающей как минимум 3-х недельное предварительное использование антикоагулянтов, в качестве альтернативы антагонистам витамина К может использоваться дабигатрана этексилат (150 мг дважды в сутки) (27) или ривароксабан (20 мг однократно в сутки) [28]. У больных, получающих дабигатрана этексилат или ривароксабан для профилактики кардиоэмболических осложнений, в случае возникновения пароксизма МП, требующего восстановления синусового ритма, проведение кардиоверсии возможно на фоне продолжающейся терапии указанными препаратами, без дополнительного использования других антикоагулянтов.
 
5.1.5.7. Кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии
Период обязательной трёхнедельной антикоагуляции перед кардиоверсией может быть сокращен, если при чреспищеводной эхокардиографии в левом предсердии или его ушке не будет выявлен тромб или спонтанное эхоконтрастирование высокой степени. С помощью этого метода можно выявить не только тромб в ушке левого предсердия или в других камерах сердца, а также спонтанное эхоконтрастирование, но и атеросклеротические бляшки в аорте.
Кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии может служить альтернативой 3-х недельной антикоагуляции перед восстановлением ритма, а также применяться в тех случаях, когда состояние больного требует проведения быстрой кардиоверсии, а антикоагулянтная терапия невозможна (отказ пациента или высокий риск кровотечений) или имеется высокая вероятность наличия тромба в левом предсердии или его ушке [30]. Чреспищеводную эхокардиографию следут выполнять после создания терапевтического уровня антикоагуляции за счет подобранной дозы антагониста витамина К или парентерального введения нефракционированного или низкомолекулярного гепарина.
Если при чреспищеводной эхокардиографии тромб в левом предсерии и ушке левого предсердия не обнаружен, может быть проведена кардиоверсия. В последующем следует продолжать использование антагониста витамина К (если доза была подобрана до кардиоверсии) или вводить гепарин до тех пор, пока не будет достигнуто целевое МНО на фоне начатого приема антагонистов витамина К. При наличии тромба в левом предсердии или его ушке следует проводить лечение антагонистами витамина К (МНО 2,0-3,0) в течение 3 недель, после чего повторить чреспищеводную эхокардиографию. В случае растворения тромба может быть проведена кардиоверсия, после которой назначают  терапию пероральными антикоагулянтами в течение 4 недель. Ограниченные исследования и личный опыт экспертов указывает на возможность 3 недельного применения эноксипарина (в дозах используемых для лечения венозных тромбозов) с целью скорейшего  разрешения тромбоза ушка левого предсердия [31].
Если тромб сохраняется, учитывая высокий риск тромбоэмболий на фоне кардиоверсии, можно отказаться от восстановления синусового ритма в пользу контроля частоты сокращений желудочков, особенно если удается контролировать симптомы МП.
Необходимости в проведении чреспищеводной эхокардиографии всем пациентам, которым пранируется электрическая кардиоверсия, нет. Проведенные исследования показали, что частота тромбоэмболческих осложнений после электрической кардиоверсии у лиц, которым она проводилась под контролем чреспищеводной эхокардиографии, и у больных, находившихся на адекватной 3-недельной антикоагулянтной терапии (МНО -2,0-3,0), одинакова [32].
 
5.1.6. Нефармакологические методы  профилактики инсульта
Обоснование и методика окклюзии ушка левого предсердия
Хирургическая резекция или ушивание ушка левого предсердия часто выполняются (как сопутствующая процедура) во время операции на открытом сердце. У пациентов с хирургически удаленным ушком левого предсердия отмечается низкая частота инсульта.
В последнее время были разработаны малоинвазивные эпикардиальные и интервенционные транссептальные методики окклюзии отверстия ушка левого предсердия в целях снижения риска инсульта [33, 34]. Эти процедуры и устройства могут служить альтернативой пероральным антикоагулянтам у больных с МП и высоким риском инсульта при наличии противопоказаний к длительному приему пероральных антикаогулянтов и, если эффективность окклюзии ушка левого предсердия будет убедительно доказана, стать потенциальной заменой длительной терапии пероральными антикоагулянтами.
Результаты окклюзии ушка левого предсердия
Хотя хирургическая резекция или окклюзия ушка левого предсердия выполняется в клинической практике в течение нескольких десятилетий, пока не получено неопровержимых доказательств того, что эта процедура уменьшает риск инсульта у пациентов с МП из-за отсутствия крупных контролируемых исследований. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют, что не все инсульты у больных с МП являются кардиоэмболическими или связанными с МП, а ушко левого предсердия, вероятно, является не единственной областью левого предсердия, в которой могут образовываться тромбы. Это указывает на потенциальную необходимость антитромботической терапии у пациентов с МП даже после удаления или окклюзии ушка левого предсердия [35].
Результаты удаления или окклюзии ушка левого предсердия в ретроспективных или наблюдательных исследованиях, выполненных на различных контингентах больных,  противоречивы. Кроме того, пока не получено убедительных данных о преимуществах какого-либо из методов окклюзии ушка левого предсердия. Риски хирургического удаления ушка левого предсердия включают крупные кровотечения и неполную окклюзию ушка левого предсердия с сохраняющимся риском инсульта.
 В настоящее время для клинического использования в Европе доступны различные самораскрывающиеся устройства, которые транссептально вводятся в ушко левого предсердия: WATCHMAN (Boston Scientific, Natick, MA, USA), Amplatzer Cardiac Plug (St. Jude Medical, St Paul, MN, USA) и др., но их оценка в контролируемых исследованиях пока не завершена.
В исследовании PROTECT AF были рандомизированы 707 пациентов, которым либо выполняли чрескожную окклюзию ушка левого предсердия с помощью устройства WATCHMAN, либо назначали терапию антагонистом витамина К (МНО=2,0–3,0; контрольная группа; n=244) [36]. Пациенты, рандомизированные в группу окклюзии ушка левого предсердия, получали пероральный антикоагулянт в течение 45 дней после процедуры, а затем -двойную антитромбоцитарную терапию в течение 6 месяцев и в дальнейшем монотерапию АСК. Согласно основному показателю эффективности (сумма случаев инсульта, сердечно-сосудистой смерти и системных эмболий) группа окклюзии ушка левого предсердия не уступала группе, получавшей пероральный антикоагулянт. Частота нежелательных явлений была выше в основной группе, главным образом, за счет перипроцедурных осложнений.
Регистр Continued Access to PROTECT AF (CAP) предназначен для наблюдения за состоянием пациентов после окончания набора в исследования и указаывает на «эффект кривой обучения» в виде снижения частоты осложнений после окончания исследования [37]. В настоящее время продолжается набор пациентов во второе рандомизированное исследование PREVAIL. В исследовании осуществимости и безопасности применения устройства Amplatzer Cardiac Plug была предпринята попытка окклюзии ушка ЛП данным методом у 137 из 143 пациентов; процедура оказалась успешной у 132 пациентов (96%) [34]. Серьезные осложнения были зарегистрированы у 10 (7,0%) больных. В настоящее время продолжается рандомизированное проспективное исследование этого устройства (Amplatzer Cardiac Plug Trial).
Хотя концепция окклюзии ушка левого предсердия представляется обоснованной, в настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности, чтобы можно было рекомендовать этот подход всем пациентам с МП, кроме тех, кому противопоказана длительная терапия пероральными антикоагулянтами. Однако в отсутствие контролируемых клинических исследований данная рекомендация основана только на консенсусе экспертов. Кроме того, для адекватной оценки данных методик необходимы достаточно крупные длительные рандомизированные исследования, сравнивающие интервенционную чрескожную/хирургическую окклюзию ушка левого предсердия с терапией пероральными антикоагулянтами (включая новые пероральные антикоагулянты) у больных с высоким риском инсульта.
Необходимость пожизненного приема ацетилсалициловой кислоты после установки устройства для окклюзии ушка левого предсердия и существенный риск кровотечений на фоне приема ацетилсалициловой кислоты могут противодействовать преимуществу интервенционной окклюзии ушка левого предсердия.
В настоящее время интервенционная окклюзия ушка левого предсердия не показана просто в качестве альтернативы терапии пероральными антикоагулянтами для уменьшения риска инсульта. Интервенционная чрескожная окклюзия ушка левого предсердия может иметь значение у больных с риском тромбоэмболий, которые не могут получать длительную терапию любыми пероральными антикоагулянтами.
 
5.2. Контроль частоты сердечных сокращений и ритма сердца 
5.2.1. Контроль частоты сердечных сокращений и ритма сердца при оказании неотложной помощи
Целями неотложной помощи больным с МП являются профилактика тромбоэмболических осложнений и улучшение функции сердца. Решение о неотложном восстановлении синусового ритма (у больных с выраженными нарушениями гемодинамики) или о быстром снижении частоты желудочкового ритма (у большинства остальных пациентов) зависит от тяжести симптомов МП.
 
5.2.1.1. Контроль частоты сердечных сокращений при оказании неотложной помощи
Высокая частота и нерегулярность ритма желудочков могут быть причиной тяжелых нарушений гемодинамики у пациентов с МП. Больные с тахисистолической формой МП нуждаются в быстром снижении ЧСС. Внутривенное введение дилтиазема, а также метопролола позволяет добиться быстрого угнетения проведения через атрио-вентрикулярный узел и урежения темпа желудочковых сокращений. Если состояние пациента достаточно стабильно, возможно пероральное применение бета-адреноблокаторов или недигидропиридиновых антагонистов кальция.
При неэффективности бета-блокаторов, недигидропиридиновых антагонистов кальция может применяться амиодарон, особенно в случаях с низкой фракцией ЛЖ. Однако амиодарон нельзя применять внутривенно для контроля ЧСС у больных с МП и сопутствующим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. У таких пациентов также противопоказано внутривенное введение дигоксина, дилтиазема, верапамила и аденозина. Это обусловлено тем, что указанные препараты, блокируя или замедляя проведение  через а-в узел импульсов из предсердий на желудочки, могут ускорять проведения по аномальному пути, что в ряде случаев приводит к развитию фибрилляции желудочков.
В острой ситуации целевая частота желудочкового ритма обычно должна составлять 80-100 в минуту.
Контроль  ЧСС в рамках оказания неотложной помощи должен сопровождаться переходом к длительной терапии с целью контроля частоты желудочковых сокращений.
 
5.2.1.2. Медикаментозная кардиоверсия
Во многих случаях синусовый ритм восстанавливается спонтанно в течение первых нескольких часов или дней. При наличии тяжелых проявлений заболевания, сохранении симптомов, несмотря на адекватный контроль ЧСС может быть проведена медикаментозная кардиоверсия путем внутривенного введения антиаритмических средств.
У лиц, уже имевших кардиоверсию по поводу МП, у которых аритмия длится более 48 часов, предпочтительнее электрическая (а не медикаментозная) кардиоверсия. У лиц с МП, возникающем остро, без жизнеугрожающей гемодинамической нестабильности, при длительности аритмии менее 48 часов возможны выбор стратегии как контроля ЧСС, так и контроля ритма сердца; при неизвестной продолжительности аритмии или ее длительности>48 часов лечение следует начинать с контроля ЧСС.
Решение вопроса о медикаментозной или электрической кардиоверсии зависит от клинических обстоятельств и ресурсов у людей с вновь возникшим МП.
Частота восстановления синусового ритма с помощью большинства антиаритмических препаратов ниже, чем при электрической кардиоверсии, однако для лекарственной кардиоверсии не требуется применение седативных препаратов или наркоза.
Большинство больных, которым проводится медикаментозная кардиоверсия, нуждаются в непрерывном наблюдении и мониторировании ЭКГ во время введения препарата и после его завершения (обычно в течение половины периода полувыведения). Это необходимо своевременного выявления проаритмического действия антиаритмического препарата (например, желудочковые аритмогенные эффекты), остановку синусового узла или атрио-вентрикулярную блокаду.
Коронарная болезнь сердца, рубцовые изменения миокарда после перенесенного инфаркта, снижение насосной функции сердца с симптомами хронической сердечной недостаточности и/или сниженной фракцией выброса ЛЖ по данным ЭХОКГ или других методов, а также гипертрофия миокарда, являясь признаками структурного поражения сердца, существенно повышают риск аритмогенного действия противоаритмических препаратов и вносят значимые ограничения в выбор средств антиаритмической терапии.
Прокаинамид, пропафенон, флекаинид, ибутилид, вернакалант не должны применяться, как средства лекарственной кардиоверсии у больных со структурным поражением сердца.
У этой же категории больных должны быть исключены из применения этацизин, пропафенон (ритмонорм), флекаинид, как средства профилактики рецидивов МП после лекарственной или электрическай кардиоверсии и как средства длительной антиаритмической терапии пациентов с МП.
Самостоятельная кардиоверсия с помощью пероральных антиаритмических средств (как способ самопомощи пациентов по принципу “таблетка в кармане”) возможна лишь у отдельных амбулаторных больных, и только в тех случаях, когда безопасность подобного способа устранения аритмии была установлена ранее в условиях стационара [38].
Эффективность использования большинства антиаритмических препаратов для лекарственной кардиоверсии доказана у больных с недавно развившимся МП, продолжительностью менее 48 часов.
Для медикаментозной кардиоверсии могут быть использованы различные препараты.
После введения амиодарона восстановление синусового ритма происходит на несколько часов позднее, чем после применения флекаинида и пропафенона (39). Через 8 часов после введения препаратов эффективность амиодарона в плане купирования МП ниже, но к 24 часам она такая же, что и у флекаинида и пропафенона. Амиодарон нельзя применять внутривенно для купирования МП при наличии сопутствующего синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Вернакалант — сравнительно новый антиаритмик, который начали применять в Европе (74). Восстанавливает синусовый ритм при пароксизмальном МП по данным нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований примерно в 50% случаев в течение 90 минут после введения (в т.ч. при МП после кардиохирургического вмешательства). Продемонстрировал большую эффективность в сравнении с амиодароном. Вводится внутривенно в дозе 3 мг/кг в течение 10 минут, при неэффективности через 15 минут повторно в дозе 2 мг/кг. Не эффективен при персистирующем МП и правопредсердном трепетании предсердий. Может вызвать гипотонию и синусовую брадикардию. Незначительно увеличивает  интервал Q-T и продолжительность комплекса QRS. Противопоказан при артериальной гипотонии, хронической сердечной недостаточности III-IV ФК и фракции выброса ЛЖ ≤35%, а также тяжелом аортальном стенозе и удлинении интервала QT >440 мс. Следует применять с осторожностью при хронической сердечной недостаточности I-II ФК.
Ибутилид. У больных с недавно развившимся эпизодом МП инфузия ибутилида (однократная или повторная с интервалом 10 мин) в дозе 1 мг (в течение 10 минут) обеспечивала восстановление синусового ритма в течение 90 минут примерно у 50% случаев (по данным нескольких рандомизированных исследований) [41]. Время до восстановления синусового ритма составляло приблизительно 30 минут. Наиболее серьезным побочным эффектом является полиморфная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (tdp), преимущественно неустойчивая, однако может потребоваться электрическая дефибрилляция. Ибутилид может приводить к  удлинению интервала Q-Tc. У больных с трепетанием предсердий эффективность ибутилида выше, чем при МП.  
Прокаинамид – антиаритмический препарат IA подкласса по классификации E.M.Vaughan– Williams. В Европейских рекомендациях 2010 г. он впервые исключен из числа антиаритмических препаратов, которые могут использоваться для восстановления синусового ритма при пароксизмальной форме МП, из-за отсутствия четких доказательств его эффективности в контролируемых исследованиях. Вместе с тем, в Американском руководстве 2014 г. прокаинамид рекомендуется использовать как для урежения темпа желудочковых сокращений, так и для восстановления синусового ритма  при МП у больных с наличием дополнительный путей проведения [2].
В силу исторически сложившихся традиций, а также благодаря невысокой стоимости прокаинамид до сих пор остается одним из самых широко применяемых антиаритмических препаратов для купирования МП в Кыргызстане. Для парентерального введения выпускается в ампулах по 500 мг. Обычно используется внутривенное медленное струйное или капельное введение препарата в дозе 500-1000 мг (на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы). Препарат рекомендуется использовать только для острого купирования МП.
Эффективность прокаинамида при устранении недавно возникшего приступа МП была относительно не высока, составляя примерно 40-50% в первые 8-12 часов после его введения при пароксизмальной форме МП [42].
В одном из немногих слепых плацебоконтролируемых исследований синусовый ритм в течение часа после введения прокаинамида был восстановлен у 50,9% больных, спонтанно (введение плацебо) – у 28,1%. В другом исследовании той же группы авторов в течение 24 часов синусовый ритм восстанавливался у у 68,5% пациентов. В открытом исследовании эффективность прокаинамида составила 52,2% [43]. Побочные действия препарата при внутривенном введении включают артериальную гипотензию, диспептические явления, слабость, головную боль, головокружение, депрессию, бессонницу, галлюцинации. Проаритмическое действие заключается в возникновении нарушений атрио-вентрукулярной и внутрижелудочковой проводимости, полиморфной желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, асистолии [44].
В нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях была установлена способность пропафенона восстанавливать синусовый ритм у больных с недавно развившимся эпизодом МП [45]. После внутривенного введения препарата в дозе 2 мг/кг в течение 10-20 минут частота восстановления ритма составляла от 41 до 91%, а у пациентов группы плацебо –10-29%. Пропафенон мало эффективен при персистирующем МП и трепетании предсердий.
Пропафенон не следует назначать пациентам с нарушенной функцией ЛЖ и ишемией миокарда, а также при выраженной (больше 14 мм) гипертрофии левого желудочка. Кроме того, пропафенон обладает слабой бета-адреноблокирующей активностью, поэтому целесообразно избегать его применения у пациентов с тяжелой обструктивной болезнью легких. Ритм восстанавливается в течение периода времени от 30 минут до 2 ч. Пропафенон может быть эффективен также при приеме внутрь (восстановление ритма через 2-6 часов, см. также раздел «таблетка в кармане»).
Внутривенное введение флекаинида характеризуется доказанной эффективностью (67-92% через 6 ч) у больных с непродолжительным (главным образом <24 ч) эпизодом МП [46]. Обычная доза составляет 2 мг/кг в течение 10 минут. У большинства пациентов синусовый ритм восстанавливается в течение первого часа после внутривенного введения. Препарат мало эффективен при персистирующем МП и трепетании предсердий. При недавно развившемся эпизоде МП может быть эффективным пероральное применение флекаинида. Рекомендуемые дозы составляют 200-400 мг (см. также раздел «таблетка в кармане»). Флекаинид не следует назначать больным с заболеванием сердца, сопровождающимся нарушением функции ЛЖ и ишемией, а также при выраженной (больше 14 мм) гипертрофии левого желудочка.
Другие средства
Эффективность соталола и метопролола в плане купирования МП не превышает 13%. Сообщений об эффективности атенолола, карведилола, бисопролола, пропранолола, тимолола или эсмолола не опубликовано.
В сравнительных исследованиях с флекаинидом, эсмололом или пропафеноном частота восстановления синусового ритма при введении верапамила составила 6%, 12% и 14% в небольших группах из 17, 24 и 29 больных, соответственно.
Дигоксин как средство устранения МП не эффективен. В исследовании с участием 239 больных с МП длительностью менее 7 дней частота восстановления синусового ритма через 16 ч составила 46% в группе плацебо и 51% в группе применения дигоксина. В двух других исследованиях с участием 40 и 82 пациентов, частота восстановления синусового ритма (плацебо и дигоксин) составила 40% против 47% и 14% против 32%, соответственно.
Таким образом, у больных с недавно развившемся МП (обычно длительностью <48 ч) возможна медикаментозная кардиоверсия:
- при отсутствии структурного заболевания сердца - с помощью внутривенного введения флекаинида, пропафенона (ритмонорма) (возможен его пероральный прием), прокаинамида или нибентана;
- при наличии структурного поражения сердца – амиодарона.
Ожидаемая частота кардиоверсии составляет 72% - при внутривенном введении и 63% - при приеме внутрь (47).
Эффективно применение ибутилида, однако при этом необходимо помнить о вероятности развития полиморфной желудочковой тахикардии на фоне удлинения интервала Q-T. Безопасность купирования недавно возникшего МП на фоне постоянного приема антиаритмических препаратов не изучена, поэтому по мнению экспертов в таких ситуациях следует применять стратегию контроля ЧСС.
 
Таблица 9.
Лекарственные средства, предназначенные для медикаментозной кардиоверсии у больных с недавно развившимся приступом ФП, и их дозы (3)

 
5.2.1.3. Самостоятельное купирование мерцания предсердий «таблетка в кармане»
Некоторые больные могут купировать острые пароксизмы МП самостоятельно. Этот подход может использоваться у отдельных пациентов с нечастыми рецидивами МП (от 1 раз в месяц до 1 раза в год), сопровождающимися выраженными симптомами. Прежде чем рекомендовать подобную тактику лечения, следует оценить показания и противопоказания, а также обязательно оценить эффективность и безопасность перорального приема препаратов в условиях стационара.
Самостоятельное купирование аритмии возможно у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией, у которых:
1)      нет в анамнезе признаков дисфункции левого желудочка;
2)      имеются нечастые симптомные пароксизмы мерцания предсердий;
3)      систолическое АД выше 100 мм Нд и ЧСС в покое больше 70 уд/мин.
4)      у больного есть четкое представление о том, как и в каких случаях принимать препарат.
В течение 3 часов после перорального приема пропафенона (ритмонорма) в условиях стационара ритм удавалось восстановить у 55 из 119 больных (45%), а после приема плацебо – у 22 из 121 пациента (18%) (48). В небольших исследованиях пропафенон и флекаинид демонстрировали сходную эффективность. По данным одного исследования, самостоятельное пероральное применение больным пропафенона (450-600 мг) или флекаинида (200-300 мг) может быть безопасным (в 1 из 569 случаев развилось трепетания предсердий с высокой кратностью проведения на желудочки) и эффективным (94%; 534 из 569 случаев) способом устранения МП в амбулаторных условиях [38]. Пациентам должны быть проинструктированы о целесообразности приема флекаинида или пропафенона при появлении симптомов МП.
 
5.2.3. Электрическая кардиоверсия
Электрическая кардиоверсия (ЭКВ) – эффективный метод восстановления синусового ритма у больных с МП. Практически во всех руководствах по ведению МП признается, что электрическая кардиоверсия предпочтительнее, чем медикаментозная при выборе тактики контроля ритма сердца.
При длительности МП более 48 часов и отсутствии адекватной антикоагулянтной терапии в течение последних 3 недель, перед восстановлением синусового ритма с помощью ЭКВ, для исключения внутрипредсердного тромбоза необходимо предварительное проведение чреспищеводной эхокардиографии. В случае развития асистолии или брадикардии после ЭКВ может возникнуть необходимость в проведении эндокардиальной или наружной кардиостимуляции.
Успех ЭКВ заключается в прекращении МП, что подтверждается наличием по крайней мере двух последовательных зубцов Р после нанесения электрического разряда. Имеющиеся данные указывают на преимущества наружных дефибрилляторов с двухфазным (биполярным) импульсом разряда, требующим для достижения эффекта меньшего количества энергии (обычно не более 150-200 Дж) по сравнению с монофазным (монополярным) импульсом, при котором энергия разряда может достигать 360 Дж.
Исследованиями показан существенно более высокий успех ЭКВ после первого разряда, если используется биполярный импульс. Применение биполярных импульсов различных видов, по сравнению с монополярными, привело к увеличению успеха ЭКВ персистирующего МП в среднем с 83 до 94%.
Проведение ЭКВ требует нанесения электрического импульса, синхронизированного с комплексом QRS, чтобы не допустить попадания разряда в «уязвимый период» сердечного цикла. Такое попадание сопряжено с высокой вероятностью развития фибрилляции желудочков. Синхронизация снижает вероятность фибрилляции желудочков, но не исключает ее полностью.
В настоящее время существуют два стандартных варианта наложения электродов. В нескольких исследованиях было показано, что при передне-заднем их наложении эффективность кардиоверсии выше, чем при передне-боковом [49]. Если первые разряды не устраняют аритмию, следует изменить положение электродов и повторить кардиоверсию. После процедуры необходимо мониторировать ЭКГ и показатели гемодинамики в течение не менее 3 часов, прежде чем позволить пациенту покинуть клинику.
Эндокардиальная кардиоверсия может быть полезной и обоснованной в особых ситуациях, например, во время инвазивных процедур, когда введение катетера для кардиоверсии не требует дополнительного сосудистого доступа. Однако этот метод кардиоверсии практически не используется, за исключением тех случаев, когда имеется имплантированный кардиовертер-дефибриллятор.
 
Таблица 10.
Рекомендации по электрической кардиоверсии (3)

 
Осложнения
ЭКВ может осложниться тромбоэмболиями и аритмиями; кроме того, могут наблюдаться осложнения общей анестезии. Частота тромбоэмболий после дефибрилляции составляет 1-2%. Ее можно снизить с помощью адекватной антикоагуляции перед плановой кардиоверсией или путем исключения тромбоза левого предсердия.
При правильном наложении электродов дефибриллятора ожоги кожи встречаются редко. У больных с дисфункцией синусового узла, особенно у пожилых людей со структурным заболеванием сердца, может развиться длительная остановка синусового узла. Опасные аритмии, такие как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, могут наблюдаться при наличии гипокалиемии, интоксикации сердечными гликозидами или неадекватной синхронизации.
Электрическая кардиоверсия у больных с имплантированными водителями ритма сердца и дефибриллятором
Электрод для проведения наружной кардиоверсии должен находиться на расстоянии более 6-8 см от места имплантации водителя ритма или кардиовертера-дефибриллятора. Рекомендуется передне-заднее наложение электродов. Предпочтительно использование двухфазного дефибриллятора, так как в этом случае для купирования МП требуется разряд меньшей энергии. У пейсмейкер-зависимых пациентов необходимо учитывать возможное возрастание порога стимуляции. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. После кардиоверсии следует проверить имплантированное устройство с помощью наружного программатора.
Рецидив МП после электрической кардиоверсии
Рецидивы МП после ЭКВ возникают в три временных интервала:
1) Немедленный рецидив - в течение первых нескольких минут после ЭКВ.
2) Ранний рецидив - в первые 5 дней после ЭКВ.
3) Поздний рецидив, возникающий через 5 и более дней после ЭКВ.
Факторы, предрасполагающие к рецидивированию МП, включают в себя возраст, длительность МП перед кардиоверсией, число предыдущих рецидивов, увеличение размеров левого предсердия или снижение его функции, наличие коронарной болезни сердца, заболевания легких или митрального порока сердца. Предсердная экстрасистолия с изменяющимися интервалами сцепления и так называемые ранние экстрасистолы “Р” на “Т”, синусовая тахикардия, нарушения внутрипредсердной и межпредсердной проводимости, также повышают риск рецидива МП.
Амиодарон, ибутилид, соталол, флекаинид или пропафенон, назначенные перед кардиоверсией, повышают вероятность восстановления синусового ритма и снижают риск немедленных и ранних рецидивов. Для профилактики поздних рецидивов необходим постоянный длительный прием антиаритмических препаратов.
Наиболее действенным средством такой профилактики является амиодарон, превосходящий по своей эффективности все другие средства антиаритмической терапии. 69% больных сохраняют синусовый ритм в течение года применения амиодарона. Для соталола и пропафенона этот показатель составляет 39% (50).
Непродолжительное (не более 2 месяцев) применение после кардиоверсии этацизина характеризуется результатами немногочисленных и небольших открытых исследований. Имеющиеся данные указывают на то, что этацизин менее эффективен, чем пропафенон, как средство удержания синусового ритма после ЭКВ.
Некоторые пациенты, у которых эпизоды МП, протекают с выраженной клинической симптоматикой, но возобновляются не часто (1-2 раза в год), предпочитают повторные кардиоверсии длительной противорецидивной антиаритмической терапии или лечению, направленному на снижение ЧСС в условиях сохраняющейся аритмии.
 
5.3. Длительная терапия
Общие подходы
Выделяют 5 основных задач лечения больных с МП:
1. Профилактика тромбоэмболических осложнений.
2. Облегчение симптомов.
3. Оптимальное лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.
4. Контроль ЧСС.
5. Коррекция нарушения ритма.
Эти цели не являются взаимоисключающими. Начальная стратегия лечения может отличаться от долгосрочной цели ведения пациента. У больных с МП, сопровождающимся клиническими симптомами и сохраняющимся в течение нескольких недель, на первом этапе могут быть использованы антикоагулянты и средства, урежающие ритм, в то время как в более поздние сроки целью будет восстановление синусового ритма.
Если контроль ЧСС не позволяет добиться адекватного симптоматического эффекта, очевидно, что целью лечения должно стать восстановление синусового ритма.
Быстрая кардиоверсия обоснована, если МП вызывает артериальную гипотонию или нарастание сердечной недостаточности. Напротив, уменьшение симптомов на фоне контроля частоты желудочкового ритма у пожилого пациента может служить основанием для отказа от попыток восстановления синусового ритма.
 
Контроль ритма сердца или частоты сердечных сокращений
На первом этапе больным с МП назначают антитромботические препараты и средства, урежающие темп желудочковых сокращений.
 Существует очевидное несоответствие между неблагоприятностью прогноза у больных с МП по сравнению с таковым у пациентов с синусовым ритмом и предполагаемой пользой сохранения синусового ритма, с одной стороны, и результатами фактически всех сравнительных исследований стратегий контроля ЧСС и ритма сердца, с другой.
В зависимости от течения заболевания первоначально выбранная стратегия может оказаться недостаточной, поэтому она может быть заменена антиаритмическими средствами или другими вмешательствами. Если МП сохраняется в течение длительного срока, то стойкое восстановление синусового ритма маловероятно. Клинические данные, подтверждающие пользу раннего контроля ритма сердца, отсутствуют. Тем не менее, вероятно, что на раннем этапе развития МП следует добиваться сохранения синусового ритма. Результаты рандомизированных исследований, в которых сравнивали исходы стратегий контроля ритма и ЧСС у больных с МП, свидетельствуют о сопоставимости их конечных точек.
В исследовании AFFIRM не было выявлено достоверной разницы по общей смертности (первичная конечная точка) или частоте инсульта между двумя стратегиями ведения больных [51].
В исследовании RAСE стратегия контроля частоты желудочкового ритма не уступала стратегии контроля ритма сердца по эффективности в профилактике сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости (комбинированная конечная точка) [52].
В исследовании AF-CHF у больных с фракцией выброса ЛЖ ≤35%, симптомами застойной сердечной недостаточности и МП в анамнезе, сердечно-сосудистая смертность (первичная конечная точка) не отличалась при контроле ЧСС и контроле ритма сердца. Частота вторичных исходов, включая общую смертность или нарастание сердечной недостаточности, также была сопоставимой [53].
Влияние МП на сердечную недостаточность и функцию левого желудочка
Частота развития сердечной недостаточности не отличалась при выборе стратегий контроля ЧСС или ритма сердца в исследованиях AFFIRM, RACE или AF-CHF [51, 52, 53]. Результаты подисследований, проводившихся в рамках исследования RACE, а также эхокардиографии у больных с сердечной недостаточностью, которым проводилась катетерная аблация по поводу МП, показали, что функция ЛЖ ухудшается в меньшей степени или даже улучшается на фоне контроля ритма сердца [54]. Однако этот эффект не был подтвержден при анализе результатов эхокардиографии в исследовании AFFIRM.
Сердечная недостаточность может развиться или нарастает на фоне любой стратегии лечения МП из-за прогрессирования основного заболевания сердца, неадекватного контроля частоты желудочкового ритма при рецидиве МП или токсичности антиаритмических препаратов. Соответственно, хотя у части больных возможно улучшение функции ЛЖ при стратегии контроля ритма сердца, учитывать это обстоятельство при решении вопроса о целесообразности удержания синусового ритма следует индивидуально.
Влияние МП на смертность и частоту госпитализаций
Ни в одном сравнительном исследовании не было подтверждено уменьшения смертности на фоне контроля ритма сердца у больных с МП, хотя этот эффект ожидался перед началом исследований [51, 52, 53]. При ретроспективном анализе исследования AFFIRM было высказано предположение, что неблагоприятные эффекты антиаритмических препаратов (увеличение смертности на 49%) нивелируют пользу восстановления синусового ритма (снижение смертности на 53%), в то время как анализ базы данных исследования RACE дает основания полагать, что основное заболевание сердца влияет на прогноз в большей степени, чем само МП.
Возможность контролировать ритм сердца необходимо оценивать индивидуально и обсуждать с пациентом перед началом лечения МП. Прежде чем выбрать контроль ЧСС как единственную долгосрочную стратегию ведения больного с МП, врач должен определить, какое влияние постоянная аритмия может оказать на пациента в будущем и насколько успешными представляются усилия по поддержанию синусового ритма. Симптомы МП имеют важное значение для выбора стратегии ведения (их можно оценить с помощью индекса EHRA); они дополняют факторы, оказывающие влияние на успех антиаритмической терапии. Последние включают длительный анамнез МП, пожилой возраст, более тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, другие сопутствующие заболевания, а также увеличенные размеры левого предсердия (табл. 11).
 
Таблица 11.
Рекомендации по контролю частоты сердечных сокращений и ритма у больных с фибрилляцией предсердий (3)

5.3.1. Длительный контроль частоты желудочкового ритма
Нерегулярный ритм и высокая ЧСС у больных с МП могут вызвать сердцебиение, одышку, утомляемость и головокружение. Адекватный контроль частоты желудочкового ритма позволяет уменьшить симптомы и улучшить гемодинамику за счет увеличения времени наполнения желудочков и профилактики тахиаритмической кардиомиопатии.
Интенсивность контроля частоты сердечных сокращений
Оптимальный уровень контроля частоты желудочкового ритма с точки зрения уменьшения заболеваемости, смертности, улучшения качества жизни и симптомов не установлен. В предыдущих рекомендациях предлагалось добиваться жесткого контроля частоты желудочкового ритма (ЧСС 60-80 в минуту в покое и 90-115 в минуту при умеренной физической нагрузке) с учетом результатов исследования AFFIRM [51]. Однако в этом исследовании было показано, что при жестком контроле ЧСС 147 (7,3%) пациентам пришлось имплантировать водитель ритма сердца из-за развившейся брадикардии, в то время как более высокая ЧСС в покое не сопровождалась ухудшением прогноза.
В недавно опубликованном исследовании RACE II жесткий контроль частоты желудочкового ритма не имел преимуществ перед менее строгим контролем ЧСС у 614 рандомизированных пациентов [55]. Критерием менее строгого контроля частоты желудочкового ритма была ЧСС в покое <110 в минуту, а более жесткого контроля ЧСС в покое <80 в минуту и ее адекватное увеличение при умеренной физической нагрузке. Первичная комбинированная конечная точка была достигнута у 81 пациента (38 –менее строгий контроль частоты желудочкового ритма и 43 – строгий контроль). Симптомы, нежелательные явления и качество жизни были сходными в двух группах. На фоне менее строгого контроля частоты желудочкового ритма было отмечено снижение частоты госпитализаций.
Исследование RACE II показало, что менее строгий контроль частоты желудочкового ритма рационально использовать у изученного контингента больных (в основном без выраженных симптомов, связанных с высокой ЧСС).
 
5.3.1.1. Медикаментозный контроль частоты желудочкового ритма
Препараты, используемые для контроля частоты желудочкового ритма
Основными детерминантами частоты желудочкового ритма во время приступа МП являются проводимость и рефрактерность атрио-вентрикулярного узла, а также тонус симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Для урежения темпа желудочковых сокращений обычно применяют бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция и сердечные гликозиды. Может оказаться необходимой комбинированная терапия.
При неэффективности вышеуказаннвх лекарственных средств в некоторых случаях можно применять амиодарон. У пациентов с сердечной недостаточностью обоснована терапия бета-адреноблокатором и сердечным гликозидом.
Средства для урежения желудочкового ритма
• Применение бета-адреноблокаторов может быть наиболее оправдано при наличии повышенного тонуса адренергической системы и ишемии миокарда на фоне МП. Эффективность и безопасность длительной терапии бета-адреноблокаторами установлены в нескольких сравнительных исследованиях с плацебо и дигоксином. В исследовании AFFIRM бета-адреноблокаторы часто применяли для жесткого контроля частоты желудочкового ритма. Дозы бета-адреноблокаторов указаны в табл.13.                                                                      
• Недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут применяться для контроля частоты желудочкового ритма в острую фазу и для длительного лечения. Эти препараты оказывают отрицательное инотропное действие, поэтому их не следует назначать больным с систолической сердечной недостаточностью.
• Дигоксин эффективно контролирует частоту желудочкового ритма в покое, но не при физической нагрузке. В комбинации с бета-адреноблокатором он может быть эффективным у пациентов, страдающих и не страдающих сердечной недостаточностью. Дигоксин может вызвать нежелательные эффекты (угрожающие жизни), поэтому его следует применять с осторожностью. Возможно взаимодействие с другими препаратами.
• Дронедарон не рекомендуется для контроля ЧСС.
• Амиодарон – эффективный препарат, урежающий частоту желудочковых сокращений при сохраняющемся МП. Амиодарон можно применять длительно при неэффективности других лекарственных средств как препарат 2-й линии, однако он может вызвать выраженные экстракардиальные побочные эффекты, включая дисфункцию щитовидной железы, и брадикардию. Амиодарон, который обычно сначала используют для контроля ритма сердца, может применяться для контроля ЧСС при трансформации МП в постоянную форму. Показанием к лечению амиодароном является неэффективность других более безопасных препаратов.
Антиаритмические препараты I класса (пропафенон, флекаинид, этацизин) не применяются для контроля частоты желудочкового ритма. Соталол не следует применять только для контроля ЧСС, однако его отрицательный хронотропный эффект может быть полезным при возникновении рецидива МП на фоне применения этого препарата для контроля ритма сердца.
Как добиться контроля частоты желудочкового ритма
Исследование RACE II и предыдущие нерандомизированные исследования свидетельствуют, что на начальном этапе следует добиваться снижения частоты желудочкового ритма в покое менее 110 в минуту. При необходимости можно увеличить дозы средств, урежающих ритм, или назначить комбинированную терапию.
При сохранении симптомов, особенно если они связаны с высокой частотой или нерегулярностью желудочкового ритма, целесообразно обеспечить более жесткий контроль ЧСС. Ее следует снижать до тех пор, пока симптомы не исчезнут или не станут переносимыми или не выяснится, что они связаны в первую очередь с основным заболеванием, а не нарушением ритма. Если планируется жесткий контроль частоты желудочкового ритма сердца (ЧСС <80 в минуту в покое и <110 в минуту при умеренной физической нагрузке), необходимо провести суточное мониторирование ЭКГ, чтобы оценить наличие пауз и брадикардии. Если симптомы связаны с физической активностью, может быть выполнена проба с физической нагрузкой.
Выбор средств, урежающих ритм, зависит от возраста, заболевания сердца и цели терапии. Если на фоне жесткого контроля частоты желудочкового ритма сохраняются симптомы, возможно рассмотреть целесообразность лечения для контроля ритма сердца.
 
Таблица 12.
Рекомендации по длительному контролю частоты сердечных сокращений (3, 4)

 
Таблица 13.
Средства для контроля частоты сердечных сокращений

 
5.3.1.2.  Аблация или модификация атриовентрикулярного узлового проведения
Аблация атрио-вентрикулярного узла обеспечивает высокоэффективный контроль желудочкового ритма у больных с МП. Полную поперечную блокаду вызывают путем катетерной деструкции атрио-вентрикулярного узла или пучка Гиса с помощью радиочастотного тока. Аблация атрио-вентрикулярного узла – это паллиативное вмешательство, однако эффект его необратимый. Соответственно, вмешательство обосновано в тех случаях, когда лекарственные средства, урежающие ритм (в том числе комбинированная терапия), или попытки сохранения синусового ритма с помощью антиаритмической терапии и/или катетерной аблации области устьев легочных вен и левого предсердия оказались неэффективными.
У таких больных аблация атрио-вентрикулярного узла улучшает качество жизни, в то время как смертность после вмешательства сопоставима с таковой в общей популяции. Выбор имплантируемого устройства (водители ритма сердца VVI-VVR, DDD–DDR, ресинхронизирующие имплантируемые устройства или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор) зависит от типа МП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная формы), наличия и тяжести сердечно-сосудистого заболевания, фракции выброса ЛЖ и степени выраженности сердечной недостаточности.
Больные со сниженной функцией ЛЖ после аблации атрио-вентрикулярного узла могут нуждаться в бивентрикулярной кардиостимуляции (ресинхронизирующей терапии), чтобы предупредить усугубление сократительной дисфункции ЛЖ. У пациентов без дисфункции ЛЖ целесообразность бивентрикулярной кардиостимуляции не определена. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможном благоприятном эффекте данного вмешательства, в то время как другие источники указывают на сопоставимую пользу стимуляции только правого желудочка и межжелудочковой перегородки.
Модификация атрио-вентрикулярного узла
В ряде небольших исследований показано, что катетерная радиочастотная модификация проводящих свойств атрио-вентрикулярного узла может снижать частоту желудочковых сокращений и выраженность симптомов МП. Однако критерии успеха вмешательства не определены, а аблация атрио-вентрикулярного узла и имплантация водителя ритма представляются более эффективными методами лечения. По этой причине в настоящее время модификация атрио-вентрикулярного узла проводится редко.
 
5.3.2. Длительный контроль ритма сердца
5.3.2.1. Антиаритмические средства, использующиеся для удержания синусового ритма
Основным доводом в пользу стратегии контроля ритма сердца является уменьшение симптомов МП. Наоборот, при отсутствии симптомов (в том числе на фоне адекватного контроля ЧСС) больным обычно не следует назначать антиаритмические средства.
Выбор стратегии контроля ритма сердца рассматривается в следующих ситуациях:
1. Сохранении симптомов (сердцебиения, одышки, головокружения, ангинозных болей, синкопе или сердечной недостаточности) несмотря на адекватный контроль темпа желудочковых сокращений.
2. При невозможности достичь адекватного контроля ЧСС.
3. Предпочтений больного. Некоторые пациенты желают полностью избавиться как от пароксизмального, так и персистирующего МП.
Ниже перечислены основные принципы применения лекарственных средств для удержания синусового ритма при МП:
1) Основанием для антиаритмической терапии является уменьшение симптомов МП.
2) Эффективность антиаритмических средств, которые используют для контроля синусового ритма, небольшая.
3) Эффективная антиаритмическая терапия обычно приводит к урежению, а не к полному прекращению рецидивов МП.
4) Если один антиаритмический препарат оказывается неэффективным,  может быть оценено действие другого препарата.
5) У большинства антиаритмических препаратов часто отмечаются аритмогенные или экстракардиальные побочные эффекты.
6) Выбор антиаритмического препарата должен в первую очередь определяться безопасностью, а не эффективностью.
Антиаритмические препараты при МП обычно назначаются длительно. Однако в последнее время получены данные о том, что кратковременное (в течение 4 недель после кардиоверсии) использование антиаритмических препаратов может уменьшить частоту или отсрочить развитие эпизодов персистирующего МП, что может служить основанием для сокращения длительности лечения. Так, в недавно опубликованном исследовании Flec-SL [56] 635 пациентов были рандомизированы в следующие группы: (1) отсутствие антиаритмической терапии (n=81), (2) длительная терапия (n=263), (3) краткосрочная антиаритмическая терапия – до четырех недель после кардиоверсии (n=261). В исследовании проверялась гипотеза, что краткосрочная антиаритмическая терапия после кардиоверсии не уступает длительной медикаментозной терапии. Больные наблюдались в течение шести месяцев с помощью ежедневной телеметрической регистрации ЭКГ. Первичной конечной точкой была персистирующая МП или смерть. Исследование показало, что краткосрочная терапия была эффективной, но несколько уступала длительной терапии; антиаритмический эффект краткосрочной терапии составлял 80% от эффекта длительной терапии через шесть месяцев после кардиоверсии.
Амиодарон не подходит для краткосрочной антиаритмической терапии вследствие особенностей своей фармакокинетики (длительный период накопления), что показано в исследовании CONVERT [57], в котором эпизодическое использование амиодарона не было так же эффективно, как постоянный прием препарата.
В целом имеющиеся данные дают основания полагать, что краткосрочная антиаритмическая терапия после кардиоверсии не должна быть обязательным вариантом лечения и не должна предусматривать назначение амиодарона, но она может быть полезна у пациентов с высоким риском развития побочных эффектов антиаритмических препаратов или у пациентов с нечастыми рецидивами МП.
 
5.3.2.2. Эффективность антиаритмических препаратов в профилактике рецидивов МП
Бета-адреноблокаторы малоэффективны в профилактике рецидивов МП (исключением являются тиреотоксикоз и МП, возникающая при физической нагрузке). В рандомизированном исследовании у 394 больных частота рецидивов МП при лечении метопрололом составила 47,7%, а в контрольной группе – 59,9% (р=0,005). “Антиаритмический эффект” может также объясняться улучшением контроля ЧСС, на фоне которого рецидивы МП становятся “немыми”.
По данным мета-анализа 44 рандомизированных контролируемых исследований по сравнению антиаритмических препаратов с плацебо или отсутствием лечения [58], быстро (дизопирамид, хинидин) или медленно (флекаинид, пропафенон) диссоциирующие блокаторы натриевых каналов, “чистые” блокаторы калиевых каналов (дофетилид), препараты, блокирующие калиевые каналы и бета-адренорецепторы (соталол), и блокаторы различных ионных каналов, обладающие антиадренергической активностью (амиодарон), снижали частоту рецидивов МП.
В целом вероятность удержания синусового ритма при применении антиаритмических средств увеличивается примерно в 2 раза. Амиодарон по эффективности превосходит препараты I класса и соталол.
Частота применения хинидина (первого зарегистрированного блокатора натриевых каналов) в последние годы снизилась, так как он вызывает удлинение интервала Q-T и увеличивает риск развития полиморфной желудочковой тахикардии.
Дизопирамид также назначают редко (исключением является  МП, связанная с увеличением тонуса блуждающего нерва).
Следует отметить, что все антиаритмические препараты подгруппы 1а, включая хинидин и дизопирамид, при длительном применении увеличивают смертность от всех причин. Поэтому их не следует назначать для длительного приема.
Дронедарон – новый антиаритмический препарат, который специально разработан для лечения МП. Он зарегистрирован во многих странах Европы, Северной Америки и других странах. Препарат нельзя применять у больных с сердечной недостаточностью.
Амиодарон превосходит пропафенон и соталол по эффективности в профилактике рецидивов МП. Амиодарон может быть с успехом использован у больных с частыми рецидивами МП, возникающими несмотря на терапию другими антиаритмические препаратами. В отличие от большинства других антиаритмических средств, его можно назначать пациентам с органическим заболеванием сердца, включая сердечную недостаточность.
Риск развития полиморфной желудочковой тахикардии при лечении амиодароном ниже, чем при применении “чистых” блокаторов калиевых каналов, что возможно связано с блокадой различных ионных каналов. Однако при лечении амиодароном отмечали аритмогенный эффект, поэтому рекомендуется контролировать длительность интервала     Q-T.
Этацизин — антиаритмический препарат фенотиазинового ряда, блокатор быстрых Na-каналов (IС класс по классификации E.M.Vaughan–Williams); входит в ту же подгруппу антиаритмиков, что пропафенон и флекаинид. Обладает также свойствами кальциевого блокатора [59]. Применяется для сохранения синусового ритма при пароксизмальном и персистирующем МП. При приеме внутрь достигает максимума концентрации через 2,5-3 часа, длительность действия составляет около 6-9 часов, что требует не менее, чем трехкратного в сутки приема препарата.
Эффективность этацизина при пароксизмальной и персистирующей МП изучалась в основном в открытых не плацебо-контролируемых, иногда параллельных исследованиях, и достигала 68% [60, 61]. Этацизин может быть использован для лечения пациентов без органического заболевания сердца и у больных с артериальной гипертонией без гипертрофии левого желудочка. Не должен назначаться при коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертонии с гипертрофией левого желудочка в связи с риском проаритмического действия. Обладает умеренным холинолитическим эффектом. Возможное проаритмическое действие: угнетение внутрипредсердного, атрио-вентрикулярного и внутрижелудочкового проведения возбуждения, желудочковые тахиаритмии, включая, фибрилляцию желудочков. Наиболее частые побочные действия –головокружение, головная боль, расстройства зрения.
Несмотря на отсутствие контролируемых исследований, допускается прием малых доз этацизина (по 25 мгх3 раза в сутки) в сочетании с бета-блокаторами для непродолжительного (не более 2 месяцев) профилактического приема при МП.
Дронедарон – блокатор натриевых, калиевых и кальциевых каналов, обладающий неконкурентной антиадренергической активностью, относящийся к III классу антиаритмических препаратов. По эффективности в профилактике рецидивов МП дронедарон уступает амиодарону. В исследовании DIONYSOS у 504 больных с персистирующим МП дронедарон был менее эффективен, чем амиодарон, но реже вызывал нежелательные явления со стороны щитовидной железы, нервной системы, кожи и глаз [62].
Исследование ATHENA [63] показало, что на фоне терапии дронедароном в течение в среднем 21 месяцев наблюдения отмечалось достоверное (р<0,001) снижение ОР смерти от любых причин и частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистой причиной на 24%. Кроме того, выявлено снижение ОР смерти от сердечно-сосудистых причин на 29% (р=0,034) и аритмической смерти на 45% (р<0,01).
У больных с постоянной формой МП, имевших высокий риск развития инсульта, было проведено исследование PALLAS [64]. Исследование PALLAS было досрочно остановлено после того, как в него было включено 3236 больных, средний период наблюдения за которыми составил 3,5 месяца. Причиной для досрочного прекращения исследования явилось увеличение частоты случаев инсульта, инфаркта миокарда, системных тромбоэмболий и сердечно-сосудистой смерти с 1,2% на фоне приема плацебо до 2,6% среди больных, принимавших дронедарон (р=0,002), а также частоты всех случаев смерти и внеплановых госпитализаций с 4,1 % на фоне приема плацебо до 7,8%  среди больных, принимавших дронедарон (р=0,001). Одновременно было отмечено статистически значимое увеличение ОР возникновения нарушения функции печени на фоне прима дронедарона по сравнению с плацебо (3,8% и 1,7% соответственно; р<0,001).
Таким образом, клиническое использование дронедарона требует внесения ряда изменений:
1. Дронедарон не может быть рекомендован для применения у больных с постоянной формой МТ/ТП предсердий.
2. Дронедарон не может быть рекомендован в качестве препарата, используемого для урежения ЧСС у больных с МП/ТП предсердий.
3. Дронедарон не может применяться у больных с МП/ТП предсердий, имеющих в настоящее время либо имевших в анамнезе клинические проявления хронической сердечной недостаточности, а также имеющих систолическую дисфункцию левого желудочка со снижением фракции выброса ЛЖ <40% .
4. Применение дронедарона должно быть ограничено пациентами с пароксизмальной и персистирующей МП при наличии у них синусового ритма.
5. При возникновении рецидивов МП/ТП предсердий на фоне постоянного приема дронедарона, должен быть либо быстро восстановлен синусовый ритм, и тогда прием препарата может быть продолжен, либо дронедарон должен быть отменен в случае продолжающейся МП.
6. Назначать дронедарон и контролировать его применение должен только врач.
7. Дронедарон не следует назначать вместе с дабигатраном.
8. У пациентов, принимающих дигоксин, дронедарон должен применяться с осторожностью.
9. Дронедарон не следует назначать пациентам, имевшим нарушения функции печени и легких на фоне предшествующей терапии амиодароном.
10. В первые 6 месяцев приема дронедарона необходимо тщательное наблюдение за функциональным состоянием печени (с помощью мониторирования уровня печеночных ферментов) и легких.
Пропафенон (ритмонорм) предупреждает рецидивы МП. Кроме того, он обладает слабыми бета-адреноблокирующими свойствами. Препарат безопасен у больных  без серьезного структурного заболевания сердца. По аналогии с флекаинидом, его не следует назначать пациентам с коронарной болезнью сердца или сниженной фракцией выброса ЛЖ. При лечении пропафеноном целесообразно соблюдать те же меры предосторожности, что и при применении флекаинида.
Соталол по эффективности в профилактике рецидивов МП оказался сопоставимым с комбинацией хинидина и верапамила в фиксированных дозах, но уступал амиодарону. В исследовании SAFE-T эффективность соталола и амиодарона в профилактике приступов МП была сопоставимой у больных с коронарной болезнью сердца (р=0,53) [65]. Аритмогенное действие соталола связано с удлинением интервала Q-T и/или брадикардией. Необходимо тщательное мониторирование длительности интервала Q-T и патологических зубцов TU. Если интервал Q-T увеличивается более 500 мсек, следует отменить соталол или снизить его дозу. Риск аритмогенного действия повышен у женщин, пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ, тяжелой брадикардией, желудочковыми аритмиями, дисфункцией почек, гипокалиемией или гипомагниемией.
Флекаинид примерно вдвое увеличивает вероятность удержания синусового ритма. Его эффективность первоначально изучали при пароксизмальном МП, однако препарат также можно применять для контроля синусового ритма после ЭКВ. Флекаинид безопасен у больных без серьезного структурного заболевания сердца, однако его не следует назначать пациентам с коронарной болезнью сердца или со сниженной фракцией выброса ЛЖ. Необходимо соблюдать осторожность при лечении флекаинидом у больных с нарушением внутрижелудочковой проводимости, особенно с блокадой левой ножки пучка Гиса. После начала лечения этим препаратом рекомендуется мониторирование ЭКГ. Увеличение длительности интервала QRS по крайней мере на 25% по сравнению с исходным указывает на риск аритмогенного действия; в таких случаях следует снизить дозу или отменить препарат. При увеличении дозы флекаинида также необходимо мониторирование длительности интервала QRS. Рекомендуется сопутствующая блокада атрио-вентрикулярного узла, так как флекаинид и пропафенон могут вызвать трансформацию МП в трепетание предсердий с быстрым проведением возбуждения на желудочки.
Ключевые положения
• Контроль сердечного ритма с помощью антиаритмических препаратов или катетерной аблации показан для уменьшения симптомов, связанных с МП.
• Антиаритмические препараты не должны назначаться для контроля ЧСС у больных с постоянной МП, кроме случаев, когда соответствующие ритмурежающие препараты неэффективны.
• У некоторых пациентов ограничение длительности антиаритмической терапии до четырех недель после кардиоверсии может помочь улучшить безопасность.
• У каждого пациента выбор антиаритмического препарата должен определяться в первую очередь на основании предполагаемой безопасности. Это более важно, чем кажущаяся эффективность.
 
5.3.2.3.Выбор антиаритмических препаратов
Антиаритмическую терапию у больных с рецидивирующим МП предпочтительно начинать с более безопасных (хотя возможно и менее эффективных) препаратов. В последующем при необходимости можно перейти на терапию более эффективными и менее безопасными антиаритмическими средствами (табл. 14). Пациентам, не страдающим серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, можно назначать практически любые антиаритмические препараты, которые зарегистрированы для лечения МП. У большинства пациентов с МП на начальном этапе лечения применяют бета-адреноблокаторы для контроля ЧСС. Амиодарон целесообразно использовать при неэффективности других антиаритмических препаратов или наличии серьезного органического заболевания сердца.
 
Таблица 14.
Рекомендации по выбору антиаритмических препаратов для контроля синусового ритма (3)

 
Таблица 15.
Препараты и их дозы для поддерживающего лечения при МП

 
Больные с изолированным МП
Если заболевание сердца отсутствует или слабо выражено, профилактику рецидивов МП следует начинать с бета-адреноблокаторов, особенно когда аритмия четко связана с психическим или физическим напряжением (адренергическое МП). Если бета-адреноблокаторы не оказывают достаточный антиаримтический эффект, то обычно назначают флекаинид, пропафенон, этацизин, соталол или дронедарон. При невозможности использования или неэффективности этих лекарственных средств может быть назначен амиодарон.
Больные с заболеванием сердца
Выделяют различные патофизиологические варианты поражения сердца: гипертрофия, ишемия и застойная сердечная недостаточность. В каждом из этих случаев рекомендуется избегать применения определенных препаратов.
В клинических исследованиях у больных с МП и другими аритмиями продемонстрирована достаточно высокая токсичность флекаинида и пропафенона, которую связывали с аритмогенным действием и/или отрицательным инотропным эффектом. Соталол удлиняет интервал Q-T и может вызвать полиморфную желудочковую тахикардию у чувствительных пациентов, в том числе с выраженной гипертрофией ЛЖ и сердечной недостаточностью.
Результаты исследований у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показали относительную безопасность соталола при коронарной болезни сердца. У большинства больных с серьезным структурным заболеванием сердца, особенно сердечной недостаточностью и гипертрофией ЛЖ, в Европе было разрешено применение только амиодарона (в Северной Америке в таких случаях применяют также дофетилид).
Дронедарон может применяться для контроля синусового ритма у больных при невозможности использования других антиаритмических препаратов. При этом дронедарон должен назначаться под тщательным контролем ЭКГ, функции печени и легких. Дронедарон не может быть рекомендован для применения у больных, имеющих в настоящее время, либо имевших в анамнезе клинические проявления хронической сердечной недостаточности; у больных с систолической дисфункцией левого желудочка со снижением ФВ <40%; у больных с КБС.
Больные с гипертрофией левого желудочка
У больных с гипертрофией ЛЖ соталол чаще оказывает аритмогенное действие. Могут быть использованы флекаинид и пропафенон, однако существуют опасения относительно их аритмогенного действия, особенно у пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ (толщина стенки ЛЖ ≥1,4 см в соответствии с предыдущими рекомендациями) и сопутствующей КБС. Целесообразность применения амиодарона следует оценивать, когда рецидивы МП продолжают оказывать негативное влияние на качество жизни больных.
Больные с коронарной болезнью сердца
Пациентам с КБС не следует назначать флекаинид, пропафенон или этацизин. Препаратом первой линии является соталол. Амиодарон в таких случаях применяют на последнем этапе лечения, учитывая риск экстракардиальных побочных эффектов.
Больные с сердечной недостаточностью
Амиодарон является единственным доступным лекарственным средством, которое может безопасно применяться у пациентов c сердечной недостаточностью. Дронедарон противопоказан больным сердечной недостаточностью.
 
5.5.4.      Катетерная аблация левого предсердия
Целью разработки методов аблации было “излечение” от МП определенной группы пациентов. Результаты отдаленного наблюдения за такими больными свидетельствуют о том, что после радиочастотной аблации (РЧА) удается чаще добиться стабильного синусового ритма, чем на фоне антиаритмической терапии, хотя поздние рецидивы тоже нередки. В большинство исследований были включены пациенты с симптомами пароксизмального МП и минимальными признаками структурного поражения сердца.
Показания
В целом катетерная аблация показана пациентам, у которых клинические симптомы сохраняются несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, включающую средства для контроля ЧСС и ритма сердца. При оценке целесообразности аблации следует принимать во внимание следующие обстоятельства:
1) функциональная (электрофизиологическая) и транспортная функция левого предсердия (тип МП, размер левого предсердия, анамнез аритмии);
2) наличие и тяжесть основного заболевания сердца;
3) возможные альтернативы (антиаритмические средства, контроль ЧСС);
4) предпочтения больного.
Сложная процедура РЧА, которая может привести к тяжелым осложнениям, должна быть адекватно обоснована у конкретного пациента с МП. Важное значение при выборе этого метода лечения имеет опыт врача, проводящего процедуру. В опубликованных исследованиях РЧА практически всегда проводилась высококвалифицированными специалистами, работающими в специализированных лечебных учреждениях.
Катетерную РЧА обычно проводят больным с пароксизмальным МП,  резистентным по крайней мере к одному антиаритмическому препарату. Подобная практика обосновывается результатами многочисленных рандомизированных исследований, проводившихся в одном центре, и многоцентровых проспективных исследований, в которых аблация приводила к улучшению контроля ритма сердца по сравнению с антиаритмическими средствами.
При мета-анализе исследований, выполненных преимущественно на больных с пароксизмальным МП, также было продемонстрировано  преимущество катетерной аблации перед антиаритмической терапией [66-68]. Однако в большинство исследований с использованием метода РЧА включали пациентов, резистентных к антиаритмическим препаратам, а длительность наблюдения была относительной короткой, как правило, не превышая одного года после проведения процедуры.
Важно подчеркнуть, что в высоко специализированных учреждениях, проводящих более 100 РЧА процедур в год при МП [68], данный способ лечения может быть методом выбора при пароксизмальном МП, неэффективности одного антиаритмического препарата и нормальных размерах ЛП по данным эхокардиографии.
Результаты исследований, в которых напрямую сопоставляли антиаритмические средства или катетерную РЧА в качестве методов первой линии у пациентов с пароксизмальным МП, ограничены, однако имеющиеся данные указывают на более высокую эффективность аблации [66, 67]. Учитывая высокую вероятность контроля ритма сердца с помощью катетерной аблации у больных с пароксизмальным МП и минимальными признаками поражения сердца, а также относительную безопасность этого метода (если процедура выполняется опытным специалистом), аблация может рассматриваться как метод лечения первого ряда у некоторых больных.
У больных с персистирующим или длительно существующим МП, не страдающих серьезным структурным заболеванием сердца, стратегия лечения и соотношение пользы и риска катетерной РЧА окончательно не установлены. Таким пациентам может потребоваться расширенная (линейная) или повторная РЧА. Возможность этого вмешательства следует обсуждать только при неэффективности антиаритмических препаратов. Поскольку амиодарон достаточно часто дает серьезные побочные эффекты, особенно при длительном лечении, рационально рассматривать катетерную РЧА в качестве альтернативы приему амиодарона у больных молодого возраста. У пациентов с симптомами пароксизмального и персистирующего МП и серьезным органическим заболеванием сердца перед РЧА рекомендуется проводить антиаритмическую терапию. В таких случаях добиться эффективной РЧА сложнее. Основанием для вмешательства должны быть выраженные симптомы, связанные с аритмией.
Результаты аблации при персистирующем и длительно существующем МП были не совсем однозначными, но обнадеживающими, однако в таких случаях часто приходится предпринимать несколько процедур РЧА. Эти вмешательства технически сложные и ассоциируются с более высоким риском осложнений, чем радиочастотная изоляция легочных вен.
Вопрос о том, следует ли назначать амиодарон или проводить катетерную аблацию при неэффективности менее токсичных антиаритмических препаратов, следует решать индивидуально. При этом следует учитывать возраст пациента, тип и тяжесть поражения сердца, размер левого предсердия, сопутствующие заболевания и предпочтения больного. Имеются данные в пользу первичной аблации у пациентов с МП и сопутствующими заболеваниями; например, у больных с сердечной недостаточностью. У такой группы пациентов после РЧА было отмечено повышение фракции выбора ЛЖ и толерантности к физической нагрузке. При бессимптомном течении МП польза РЧА не установлена.
В рандомизированном исследовании MANTRAPAF [69] сравнивали катетерную аблацию МП и антиаритмическую терапию в качестве средства контроля ритма первой линии у 294 пациентов. При наблюдении в течение 24 месяцев любые проявления и симптомы МП отсутствовали у достоверно большего числа пациентов в группе аблации. Качество жизни через 12 и 24 месяца было достоверно лучше в группе аблации. Тем не менее, число эпизодов МП достоверно не различалось в обеих группах.
Аналогичная информация была получена в исследовании RAAFT II [70]. Эти данные дополнительно подтверждают целесообразность рекомендовать катетерную аблацию в качестве средства контроля ритма первой линии при МП у отдельных больных, т. е. у лиц с пароксизмальным МП и низким риском осложнений процедуры, которые выбрали интервенционное лечение. Ряд одноцентровых, нерандомизированных исследований подтверждают, что катетерная аблация эффективнее антиаритмической медикаментозной терапии для сохранения синусового ритма у больных с МП, в основном у пациентов без выраженных структурных изменений сердца, с небольшим количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc и пароксизмальным МП. Все эти данные свидетельствуют, что катетерная аблация при МП более эффективна, чем антиаритмическая медикаментозная терапия, для сохранения синусового ритма.
Несмотря на то, что катетерная аблация более эффективна, чем антиаритмическая терапия, в сохранении синусового ритма, число рецидивов МП при длительном наблюдении, по-видимому, существенное. В нескольких недавних сообщениях показано, что поздние рецидивы МП возникают часто, даже у пациентов с «изолированным» МП после катетерной аблации в центрах с большим опытом выполнения данной процедуры. Ранний рецидив МП после аблации, как оказалось, является наиболее важным прогностическим фактором для таких поздних рецидивов [71]. Это указывает на то, что персистирование раннего рецидива встречается гораздо чаще, чем истинный поздний рецидив МП.
Практически все исследования катетерной аблации при МП основаны на изоляции легочных вен в качестве цели процедуры. Необходимость полной изоляции легочных вен для достижения терапевтического эффекта в настоящее время продолжает изучаться
Катетерная аблация у больных с сердечной недостаточностью
МП при сопутствующей сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка по-прежнему остается сложной проблемой, если необходима терапия для контроля ритма сердца. В пересмотренных рекомендациях по антиаритмической медикаментозной терапии амиодарон оставлен единственным доступным в этой ситуации антиаритмическим препаратом. У многих пациентов на фоне такого лечения симптомы отсутствуют или слабо выражены (I или II класс по EHRA), особенно при хорошем контроле сердечной недостаточности и частоты сердечных сокращений.
У пациентов, страдающих от рецидивов МП с симптомами на фоне приема амиодарона, катетерная аблация остается единственным вариантом усиления терапии для контроля ритма. На эту группу пациентов распространяются те же основные принципы контроля ритма, в частности, что антиаритмическая терапия показана для уменьшения симптомов, связанных с МП (II-IV класс по EHRA), а терапия пероральными антикоагулянтами должна быть продолжена, поскольку аритмия, скорее всего, будет рецидивировать.
Следует подчеркнуть, что у пациентов с сердечной недостаточностью вероятность сохранения синусового ритма после катетерной аблации ниже, а риски, связанные с процедурой, могут быть выше. Кроме того, правильная оценка симптомов, связанных с МП, может быть затруднена в связи со схожими симптомами сердечной недостаточности, что подчеркивает необходимость индивидуального и информированного решения о проведении катетерной аблации у больных с сердечной недостаточностью. У отдельных пациентов с сердечной недостаточностью катетерныя аблация МП, выполненная в опытных центрах, может привести к улучшению функции левого желудочка.
Учитывая результаты рандомизированных исследований катетерной аблации МП в сравнении с медикаментозной антиаритмической терапией и последние публикации результатов рандомизированных и нерандомизированных исследований [69, 70, 72], целесообразно присвоить этой рекомендации класс I, при условии, что аблацию выполняет квалифицированный специалист. Это согласуется с обновлением от ACCF/AHA и HRS 2011 г. и консенсусом экспертов 2012 г. по катетерной и хирургической аблации в соавторстве с EHRA [73, 74]. У пациентов с пароксизмальным МП, сопровождающимся выраженными симптомами, и низким уровнем риска для катетерной аблации, следует рассмотреть возможность первичной катетерной аблации. Вместе с тем, эти рекомендации ограничены: (1) опытными центрами/исследователями; (2) соответствующим отбором пациентов; (3) тщательной оценкой других вариантов лечения и (4) предпочтениями пациента. Для пациентов с длительным персистирующим МП, рефрактерным к антиаритмическим препаратам, рекомендации остаются неизменными. В настоящее время нет данных, позволяющих рекомендовать катетерную аблацию МП у бессимптомных пациентов.
Обследование больных перед РЧА
Перед РЧА всем пациентам следует провести регистрацию ЭКГ в 12 отведениях и/или холтеровское мониторирование, а также эхокардиографию для исключения структурного заболевания сердца. Дополнительные методы исследования, такие как магнитно-резонансная и компьютерная томография, позволяют изучить трехмерную геометрию предсердий и количественно оценить степень фиброза предсердий. Чтобы снизить риск тромбоэмболических осложнений во время аблации, следует исключить тромбоз левого предсердия (чаще всего в ушке). После исключения тромбоза левого предсердия при чреспищеводной эхокардиографии до процедуры аблации (рекомендуемое время ≤48 ч) следует проводить адекватную антикоагулянтную терапию, чтобы не допустить образования тромба.
Устранение триггерной активности путем радиочастотной изоляции легочных вен
Изучение роли очаговой активности в области устьев легочных вен в развитии эпизодов МП послужило основой для разработки метода электрической изоляции этих триггеров от окружающей стенки левого предсердия методом РЧА. Для выполнения данной процедуры в устья легочных вен вводят циркулярный картирующий катетер, а с помощью, так называемого холодового аблационного электрода производится сегментарная аблация в области устьев легочных вен. Характерный потенциал в легочных венах определяется также при наличии синусового ритма, поэтому процедура аблации может быть выполнена при отсутствии триггерной активности. Сегментарную аблацию волокон, соединяющих левое предсердие и легочные вены, производят вблизи устьев легочных вен, что повышает риск развития их стеноза и/или окклюзии.
Причинами рецидивов МП, могут быть как восстановление проведения возбуждения между предсердием и легочными венами, так и очаги триггерной активности в области устьев легочных вен, в случае их более дистальной радиочастотной изоляции.
Линейная радиочастотная изоляция легочных вен и циркулярная аблация легочных вен
Чтобы сделать процедуру безопасной и снизить риск стеноза легочных вен, было предложено проводить аблацию в области предсердия, вокруг одной или обеих легочных вен. Ранее было показано, что вестибюль или антральная часть левого предсердия вокруг легочных вен может быть субстратом для поддержания МП. В настоящее время убедительно доказано, что легочные вены и антрум имеют ключевое значение для сохранения МП, поэтому выделение “триггера” и “субстрата” не позволяет адекватно объяснить роль легочных вен. После изоляции легочных вен у 54% пациентов не возникают стойкие эпизоды МП. Это свидетельствует о том, что у значительной части больных с пароксизмальным МП легочные вены являются субстратом для сохранения МП.
Циркулярная РЧА легочных вен – чисто анатомический подход, который не предполагает оценку нарушения электрической связи легочных вен с левым предсердием. Регистрация электрической активности муфт легочных вен как правило не проводится, поэтому достаточна пункция межпредсердной перегородки и введение одного картирующего-аблационного электрода. При использовании данного метода до 45% периметра легочной вены электрически не изолируется, проведение между легочной веной и левым предсердием полностью не блокируется, а легочная вена сохраняет потенциальную аритмогенность. Кроме того, после такой РЧА чаще встречаются предсердные или эктопические аритмии по механизму re-entry.
Недавно было показано,что неполная электрическая изоляция легочных вен позволяет предсказать формирование послеоперационных предсердных тахиаритмий. Данные проведенных исследований служат основанием для проведения полной электрической изоляции легочных вен, даже при условии проведения антральной или линейной РЧА в левом предсердии.
Критерии эффективности радиочастотной изоляции легочных вен
По мнению экспертов, методы аблации, предполагающие радиочастотную изоляцию легочных вен и/или устья легочных вен, являются основой большинства подобных вмешательств. Целью процедуры должна быть полная электрическая изоляция легочных вен [74]. Общепринятым критерием успеха вмешательства считают полную электрическую изоляцию всех легочных вен. Дополнительным обоснованием целесообразности изоляции легочных вен служат исследования, в которых изучались рецидивы МП после аблации. Было установлено, что они развиваются в случае восстановления проведения между предсердием и легочной веной. Эффективность повторной изоляции легочных вен в ближайшем и более отдаленном периоде достигала 90% у определенной группы пациентов с МП. Несмотря на устранение триггеров МП, большинству пациентов с персистирующим или длительно существующим МП может потребоваться дополнительная модификация субстрата. Концептуальной основой этого подхода является теория множественных мелких волн re-entry. Данной группе пациентов проводят линейную РЧ аблацию, чтобы предупредить появление зон циркуляции возбуждения (макро-re-entry).
Изучались различные конфигурации линейной РЧА в левом предсердии, однако выбор соответствующей линии РЧА у конкретного пациента остается трудной задачей. Чтобы добиться полной блокады проведения, линейная аблация должна быть трансмуральной, однако обеспечить подобный трасмуральный эффект радиочастотного воздействия довольно сложно.
Альтернативные методы аблации при ФП
Чтобы преодолеть ограничения последовательной аблации и избежать риска неполной изоляции легочных вен или участков левого предсердия, разработаны устройства, позволяющие изолировать легочные вены с помощью одного (или нескольких) воздействий. Возможность применения данных устройств изучалась преимущественно у больных с пароксизмальным МП, не страдающих органическим заболеванием сердца или выраженной дилатацией левого предсердия. Для данных вмешательств в основном используются радиочастотные волны, хотя существуют и альтернативные источники энергии, такие как криотермия, ультразвук и лазерное излучение.
Рандомизированные исследования до настоящего времени не проводились, что не позволяет судить о преимуществах этих методов перед стандартной последовательной РЧА. Учитывая возможность чрезмерного повреждения окружающих тканей, например, формирования свища между предсердием и пищеводом, необходимо доказать, что новые устройства являются простыми в клиническом применении и безопасными.
Альтернативные методы модификации субстрата
Предпринимались попытки аблации предсердной ткани, генерирующей сложные фракционированные электрограммы, без изоляции легочных вен. Хотя результаты, полученные в отде