Гомоцистинурия у детей
Версия: Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия)
Общая информация
Краткое описание
Союз педиатров России
Клинические рекомендации: Гомоцистинурия у детей
МКБ 10: E72.1
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Гомоцистинурия – наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.
Классификация
Классификация
Примеры формулировки диагнозов
Этиология и патогенез
Рисунок 1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию гомоцистинурии (по UpTodate.com с изменениями)
Эпидемиология
Средняя частота в общей популяции не определена из-за отсутствия повсеместного неонатального скрининга, есть данные, что она составляет от 1: 58 000 до 1: 335 000, в странах Ближнего Востока (Катар) от 1: 1 800 до 1:8 000. Ген локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе 21q22.1.
Диагностика
• Для диагностики классической гомоцистинурии рекомендовано количественное определение метионина, гомоцистина и цистина в сыворотке (плазме) крови и мочи методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) [3,13,15].
Таблица 3 - Основные биохимические показатели для диагностики гомоцистинурии.
Метаболит | Биологический образец | Ожидаемые результаты у больных гомоцистинурией | Контроль | |
Новорожденные | Нелеченные старше 1 года | |||
Гомоцистин | плазма |
10-45 мкмоль/л
(0-1,2 мг%)
|
>100 мкмоль/л
(>3 мг/дл)
|
Отсутствует |
Общий гомоцистеин | плазма | 50-100 мкмоль/л | >100 мкмоль/л | <15мкмоль/л |
Метионин | плазма |
200-1500 мкмоль/л
(3-23 мг/дл)
|
>50 мкмоль/л
(>0,7 мг/дл)
|
10-40 мкмоль/л
(0,2-0,6 мг%)
|
Гомоцистеин |
Кровь
Моча
|
определяется | определяется | Отсутствует |
Цистин | плазма |
Таблица 4 - Спектр мутаций у больных (n=11) с классической формой гомоцистинурии
Существуют данные, что для подтверждения диагноза возможно проводить определение активности фермента CbS в культуре фибробластов. Активность фермента у пациентов с гомоцистинурией варьирует в диапазоне от 0 до 1,8 Ед/мг белка, в то время как у здоровых лиц она составляет 3,7-60 Ед/мг белка. Ферментативная активность CbS может быть выше у лиц, положительно реагирующих на прием пиридоксина (в настоящее время метод в Российской Федерации не применяется).
• Рекомендуется проведение рентгенографии для выявления скелетных аномалий.
• МРТ рекомендовано проводить в сосудистом режиме для диагностики васкулярных аномалий, тромбозов, инсультов.
• С целью определения сердечнососудистых нарушений рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ).
• Для диагностики эктопии, сублюксации (или люксации) хрусталика, изменений внутриглазного давления и других нарушений функции зрения рекомендовано проведение офтальмоскопии, измерения внутриглазного давления, осмотр окулиста [4,6,10].
Консультации специалистов
Дифференциальный диагноз
Таблица 5 - Дифференциально диагностические показатели нарушений метаболизма метионина
Тип дефекта | патология | Концентрация в плазме | |
гомоцистин | метионин | ||
Метионин трансметилирование | МАТ I/III дефицит* | отсутствует | повышен |
GNMT дефицит** | |||
S-аденозилгомоцистеин гидролазы дефицит | |||
Транссульфурация | Гомоцистинурия | повышен | повышен |
Реметилирование | MTHFR дефицит*** | повышен |
снижен
(реже в норме)
|
Дефекты кобаламина |
*** MTHFR- метилтетрагидрофолатредуктаза
Лечение
Консервативное лечение
• Рекомендовано диетическое лечение всем больным с классической гомоцистинурией, связанной с дефектом CbS, а также большинству пациентов, реагирующих на прием В6. Диета должна продолжаться пожизненно [1,8,11].
• Детям с B6-резистентной формой гомоцистинурией рекомендована строгая ограничительная диета с более частым контролем биохимических маркеров заболевания [1,8,11].
Таблица 6 - Референсные уровни свободных метионина, цистеина и гомоцистеина в плазме крови.
Аминокислота | Уровень в плазме крови, ед. изм. | |
мкмоль/л | мг/100 мл | |
Метионин | 18-45 | 0,27-0,67 |
Цистеин | 25-50 | 0,30-0,76 |
Гомоцистеин | <12 | <0,16 |
Источником метионина в диете больных детей 1-го года жизни являются женское молоко и/или адаптированная молочная смесь. С 6 месяцев в дополнение к этому - продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой (безмолочной) основе, у больных старше года – продукты обычного рациона (овощи, фрукты, в ограниченных количествах злаковые). Источником дополнительных количеств цистеина в рационе больных является специализированный продукт на основе смеси кристаллических L-аминокислот, не содержащий метионина. Этот же продукт является дополнительным источником общего белкового азота и незаменимых аминокислот. Дефицит энергетической ценности рациона может покрываться у больных старше года за счёт использования специализированных безбелковых продуктов на основе крахмала, жиров и добавленного сахара.
При расчёте состава рациона больных следует учитывать ориентировочные потребности в цистеине и метионине у больных гомоцистинурией разных возрастов (таблица 7).
Таблица 7 - Ориентировочная потребность в метионине и цистеине у пациентов с гомоцистинурией в зависимости от возраста.
Специализирванные продукты на основе аминокислот без метионина, зарегистрированные в Российской Федерации и их химический состав представлены в таблице 8.
Таблица 8 - Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина.
• Пациентам с В6-резистентными формами болезни приём витамина В6 рекомендован в фармакологических дозах (25-100 мг в день курсами по 4 недели у детей 1-го года жизни и до 200-500 г в день у более старших больных) [1,2,11, 15].
• Рекомендовано назначение лечения препаратами бетаина как дополнение к диетотерапии, что обеспечивает альтернативный путь реметилирования и способствует преобразованию избытка гомоцистеина в метионин, что может помочь предотвратить развитие осложнений, особенно тромбоз [1,2,11, 15].
• Если концентрации фолатов в эритроцитах и витамина В12 в сыворотке крови снижены, то фолиевую кислоту рекомендовано назначать перорально в дозе 5 мг в сутки; а витамин B12 - внутримышечно в дозе 1 мг в месяц [1,2,3,9].
• В предоперационном периоде рекомендовано проводить:
• Рекомендовано в интраоперационном периоде проводить следующие мероприятия:
• Рекомендовано в послеоперационном периоде проводить:
• Рекомендовано проводить полное клиническое обследование, включающее обследование состояния сосудов (допплерокоронарография и др.), определение концентрации гомоцистеина в крови и моче, метионина в плазме, анализ показателей гемостаза (коагулограмма) и в первую очередь фактора VII, оценку неврологического статуса и состояния сознания больного[1,11].
• Лечение рекомендовано начинать с определения чувствительности к пиридоксину (если она неизвестна): с этой целью вводят витамин B6 100 мг/кг/сутки, но не более 1г (1000 мг) в сутки [2,8].
• Рекомендовано обеспечить низкобелковую диету c достаточной калорийностью, с использованием специализированных продуктов без метионина [1, 11].
• Рекомендовано внутривенное введение растворов 10% декстрозы (глюкозы)ж, жировых эмульсий для обогащения питания энергией [1, 11].
• Рекомендовано белковый компонент питания обеспечивать только за счет специализированных смесей без метионина, если пациент их принимает [1, 11].
• Рекомендовано назначение бетаина (В Российской Федерации не зарегистрирован) в дозе 100 мг/кг/день, если это возможно, фолиевую кислоту 10 мг/сутки перорально[2,8,11].
• Рекомендовано целесообразность введения антикоагулянтов и их дозировки обсуждать коллегиально[2,8,11].
• Рекомендовано проведение симптоматических мероприятий по купированию неврологических и психических расстройств [1,8,10,11].
• Рекомендовано осуществлять контроль гомеостаза, уровня патогенетически значимых метаболитов в крови, мониторинг состояния сосудистого русла [8].
Прогноз
Профилактика
Информация
Источники и литература
-
Клинические рекомендации Союза педиатров России
- 1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с. 2. Семячкина А.Н., Воскобоева Е.Ю., Воинова В.Ю., Курбатов М.Б., Новикова И.М., Захарова Е. Ю., Новиков П.В. Клинико-генетические аспекты и патогенетические механизмы классической гомоцистинурии у детей. Ж. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013; т. 58, 3; 30-37. 3. . Fernandes J, Saudubray JM, Van Den Berghe G eds: Inborn Metabolic diseases. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York. 3° ed, 2006. ISBN: 978-3-540-28783-4 (Print) 978-3-540-28785-8 (Online) 4. 15.Weber DR, Coughlin C, Brodsky JL, Lindstrom K, Ficicioglu C, Kaplan P, Freehauf CL, Levine MA. Low bone mineral density is a common finding in patients with homocystinuria. Mol Genet Metab. 2016 Mar;117(3). S. 351-4. 5. Froese DS, Huemer M, Suormala T, Burda P, Coelho D, Guéant JL, Landolt MA, Kožich V, Fowler B, Baumgartner MR. Mutation Update and Review of Severe Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency. Hum Mutat. 2016 May;37(5). S. 427-38. 6. Gurkas E, Kartal A, Aydin K, Kucukçongar A, Dilber C, Ceylaner S. Reversible clinical and magnetic resonance imaging findings in late-onset cobalamin C defect. Genet Couns. 2015;26(4). S. 425-30. 7. Kožich V, Krijt J, Sokolová J, Melenovská P, Ješina P, Vozdek R, Majtán T, Kraus JP. Thioethers as markers of hydrogen sulfide production in homocystinurias. Biochimie. 2016 Jan 11. pii: S0300-9084(16)00011-0. 8. Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016 Apr 5. Available online 6 April 2016. pii: S0009-8981(16)30126-7. doi: 10.1016/j.cca.2016.04.002. [Epub ahead of print] 9. Majtan T, Pey AL, Ereño-Orbea J, Martínez-Cruz LA, Kraus JP. Targeting Cystathionine Beta-Synthase Misfolding in Homocystinuria by Small Ligands: State of the Art and Future Directions. Curr Drug Targets. 2016 Mar 1. [Epub ahead of print] 10.McCully KS. Homocysteine Metabolism, Atherosclerosis, and Diseases of Aging. Compr Physiol. 2015 Dec 15;6(1). S. 471-505. 11. Picker JD. Levy HL. Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews®[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. 2004 Jan 15 [updated 2014 Nov 13]. 12. Sørensen JT, Gaustadnes M, Stabler SP, Allen RH, Mudd SH, Hvas AM. Molecular and biochemical investigations of patients with intermediate or severe hyperhomocysteinemia. Mol Genet Metab. 2016 Mar;117(3). S. 344-50. 13. Sriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D eds: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York, 8th edn., 2001,7012 p., 14. UpToDate.com\ 15. Yuan L, Sharer JD. Quantitative Analysis of Total Plasma Homocysteine by LC-MS/MS. Curr Protoc Hum Genet. 2016 Apr 1;89:17.21.1-17.21.10. doi: 10.1002/0471142905.hg1721s89.
Информация
Критерии качества оценки медицинской помощи
№ | Критерии качества | Сила рекомендаций | Уровень убедительности доказательств |
1 | Выполнено определение уровня метионина, гомоцистина, цистина в плазме крови метдом тандемной масс-спектрометрии | B | II |
2 | Выполнено определение уровня гомоцистеина в крови и моче | С | II |
3 | Выполнена офтальмоскопия (при подозрении на эктопию хрусталика) | B | II |
4 | Выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга (при подозрении на инсульт) | B | II |
5 | Выполнены электрокардиография и эхокардиография (при подозрении на кардиоваскулярную патологию) | B | II |
6 | Выполнена рентгенография костей скелета (при подозрении на остеопороз или деформации костей) | B | II |
7 | Выполнен тест на чувствительность к терапии витамином В6 | С | II |
8 | Назначена диетотерапия (при установленном диагнозе гомоцистинурия) | B | II |
9 | Назначен витамин В6 (при пиридоксинчувствительной форме гомоцистинурии) | B | II |
Приложение А1. Состав рабочей группы
Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
Уровень достоверности | Источник доказательств |
I (1) |
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных
Крупные мета-анализы
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование
Репрезентативная выборка пациентов
|
II (2) |
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов
Хорошо организованное проспективное исследование когорты
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
|
III (3) |
Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками
Ретроспективные или наблюдательные исследования
Серия клинических наблюдений
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
|
IV (4) | Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности | Описание | Расшифровка |
А | Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
В | Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
С |
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
|
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
|
D | Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой | Не рекомендовано |
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Приложение Г. Расшифровка примечаний
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.