Болезнь Виллебранда

Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015 (Казахстан)

Болезнь Виллебранда (D68.0)
Гематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «15» октября  2015 года
Протокол № 12
 
 
 
Название протокола: Болезнь Виллебранда


Болезнь Виллебранда – генетически детерминированное нарушение свертываемости крови, проявляющееся изменением концентрации, структуры или функции фактора фон Виллебранда. Болезнью Виллебранда страдает около 1% населения. Однако из них 70% имеют легкую форму заболевания и около 30% среднетяжелую и тяжелую. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному генетическому типу. Болезнь может проявляться у обоих полов.
При типе III и типе IIN, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу, указаний в анамнезе на наличие болезни Виллебранда у родителей может не быть [1,2].
 
Код протокола:
 
Код МКБ -10:       
D68.0 – Болезнь Виллебранда
 
Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЛаТ – аланинаминотрансфераза
АСаТ – аспартатаминотрансфераза
ВЕ – Ветезде единица
БВ – болезнь Виллебранда
VWF – фактор фон Виллебрада
VWF:Ag – антиген фактора фон Виллебранда
VWF:RCo – ристоцитин кофакторная активность фактора фон Виллебранда
VWF:СB – активность фактора фон Виллебранда по связыванию с коллагеном
RIPA – индуцированная ристоцитином агрегация тромбоцитов
ВММ – высокомолекулярные мультимеры
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ИИТ – индукция иммунной толерантности
ИФА – иммуноферментный анализ
КТ – компьютерная томография
ОАК – общий анализ крови
ОАМ – общий анализ мочи
ПЦР – полимеразная цепная реакция
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография
 
Категория пациентов: пациенты с болезнью Виллебранда.
 
Пользователи протокола: терапевты, педиатры, врачи общей практики, гематологи, врачи скорой помощи, хирурги, стоматологи, гинекологи.
 
Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким  (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую  популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Стандарт надлежащих фармацевтических практик.
 

Классификация


Клиническая классификация [2,15]:

Классификация болезни Виллебранда (Scietificand Standardization Committee of International Societyon Thrombosisand Haemostasis, 2006)

Тип Характеристика
I Частичный количественный дефицит VWF
II Качественная недостаточность VWF
II A Качественный дефицит VWF со снижением VWF-зависимой адгезией тромбоцитов и изолированным дефицитом высокомолекулярных мультимеровVWF.
II B Качественный дефицит VWF с повышением сродства к GPIb тромбоцитов
II M Качественный дефицит VWF со снижением VWF-зависимой адгезией тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеровVWF
II N Значительное снижение способности VWF связываться с FVIII
III Практически полное отсутствие VWF
 
Болезнь Виллебранда типа I и III:
БВ типа I встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70% всех диагностированных случаев. При БВ типа I количество VWF в определенной степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена.
БВ типа III – наиболее тяжелая форма болезни, так как VWF практически полностью отсутствует. Поскольку одной из функций VWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза, для пациентов с БВ типаIII характерно не только отсутствиеVWF, но и очень низкая FVIII:C. Для купирования острых кровотечений таким пациентам необходимо вводитьVWF и FVIII. БВ типаIII встречается редко, только у 1–3% пациентов с БВ.
 
Болезнь Виллебранда типа II:
У пациентов с БВ типа II наблюдаются качественные дефектыVWF, которые у
большинства пациентов выражаются в не пропорциональном сниженииVWF:RCo (или VWF:CB) или VWF:FVIIIВ по отношению к количествуVWF, определяемому по его антигену (VWF:Ag). Для диагностики и классификации подтипов БВ типа II используют анализ структуры мультимеровVWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). Классификация подтипа БВ типаII является наиболее сложной задачей, вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов [4].
 
Тип II A:
У пациентов с БВ типа IIA наблюдаются изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеровVWF и сниженная VWF-зависимая адгезия тромбоцитов. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет сверхвысокомолекулярные мультимерыVWF, или с дефектами сборки мультимеровVWFвследствие нарушения димеризации или мультимеризации.
 
Тип II B:
Тип IIB БВ включает различные варианты качественного дефектаVWF, выражающиеся вего повышенном сродстве к GPIb тромбоцитов. Вследствие повышенного сродстваVWF кGPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеровvWF с тромбоцитами происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Следствием этого является уменьшение количества крупных мультимеров VWF. В редких случаях повышенное сродствоVWF кGPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров VWF,  и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеровVWF [4]. БВ типа IIB характеризуется повышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-inducedplateletaggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. У пациентов часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усиливаться при стрессе или под действием DDAVP.
 
Тип II M:
Тип IIМ БВ включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в снижении VWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеровVWF. Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания VWF с тромбоцитами или субэндотелием. Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров VWF для расщепления металлопротеиназой ADAMTS-13, в связи с этим распределение мультимеров VWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после их секреции эндотелиальными клетками. У большинства больных БВ типа IIМ наблюдается непропорционально низкая VWF:RCo относительно VWF:Ag.
 
Тип II N:
У пациентов с БВ типа IIN имеется дефект VWF в месте связывания с FVIII. В результате этого не может образоваться комплекс VWF–FVIII. Данный вариант БВ определяют с помощью теста связывания VWF с FVIII [5]. У многих пациентов с данным вариантом БВ ранее диагностировали гемофилию А легкой или умеренной степени тяжести (FVIII:C составляет 5–22%). Для лечения кровотечений у пациентов с БВ типа IIN необходимы концентраты, содержащие как VWF, так и FVIII.

Клиническая картина

Cимптомы, течение


Диагностические критерии постановки диагноза:
Диагноз болезни Виллебранда следует предположить у пациентов, имеющих в
анамнезе рецидивирующие носовые кровотечения, кровотечения после удаления зубовили оперативных вмешательств; у женщин, страдающих меноррагиями, отягощенным акушерским анамнезом (послеродовые кровотечения рецидивирующие меноррагии); петехиально-синячковый тип кровоточивости. Тип болезни Виллебранда устанавливается на основании характерных изменений лабораторных показателей, приведенных в таблице.
 
Жалобы и анамнез:
·          рецидивирующие носовые кровотечения;
·          кровоизлияния на кожных покровах ввидеэкхимозов и синяков;
·          спонтанные кровотечения из слизистых оболочек полости рта;
·          макрогематурия;
·          меноррагии;
·          кровотечения после стоматологических и других хирургических вмешательств;
·          кровоизлияния в крупные суставы.
 
Анамнез: следует обратить внимание на:
·          наличие кровоточивости у родственников; в большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, при некоторых вариантах заболевания (тип III и IIN) имеет место аутосомно-рецессивный путь наследования.
·          были ли послеродовые осложнения в виде геморрагического синдрома (кровотечение у матери, кровотечение из пуповины или кефалогематома у новорожденного);
·          возникло ли данное кровоизлияние (кровотечение) впервые;
·          проводились ли ранее оперативные вмешательства (в том числе удаление зубов), отмечались ли кровотечения;
·          проводилась ли ранее терапия гемостатическими препаратами; если да, то какими, в каком режиме, была ли она эффективна, отмечались ли аллергические реакции.
 
Физикальное обследование:
При болезни Виллебранда преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости -петехиально-синячковые кровоизлияния в кожу, рецидивирующие носовые кровотечения, обильные меноррагии, вызывающие значительную анемизацию больных. Намного реже при болезни Виллебранда отмечаются желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, гемартрозы и внутричерепные кровоизлияния. Рецидивирующие  желудочно-кишечные  кровотечения  без  язвенного  анамнеза могут быть  обусловлены синдромом Heyde, при котором имеется сочетанная  патология: аортальный стеноз, ангиодисплазия  и желудочно-кишечные кровотечения. Причиной кровоточивости является оседание крупных мультимеров VWF на поврежденных аортальных клапанах в зоне измененного кровотока и постоянной повышенной нагрузки.

Диагностика


Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·          ОАК;
·          коагулограмма, включающая протромбиновое время по Квику, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время;
·          определение активности факторов VIII;
·          определение активности ингибиторов к факторам VIII;
·          VWF:Ag;
·          VWF:RCo;
·          группа крови и резус фактор.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·          ОАМ;
·          изучение соотношения VWF:RCo/ VWF:Ag
·          изучение VWF:CB/VWF:Ag
·          RIPA в двух концентрациях.
·          мультимерный анализ VWF в плазме
·          биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, С-реактивный белок);
·          ИФА на маркеры вирусных гепатитов (раз в год и после гемотрансфузий и хирургических вмешательств согласно соответствующих протоколов диагностики и лечения и нормативно – правовых актов);
·          ПЦР на марекеры гепатитов В и С при положительных тестах ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·          ИФА на маркеры ВИЧ (раз в год и после гемотрансфузий и хирургических вмешательств согласно соответствующим  нормативно – правовым актам в области трансфузиологии);
·          ЭКГ;
·          УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек);
·          рентгенография органов грудной клетки;
·          рентгенография суставов (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
·          УЗИ суставов (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
·          компьютерная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
·          магнитно – резонасная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
·          УЗИ органов малого таза.
 
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: перечень обследований определяется заболеванием/состоянием, в связи с которым пациент госпитализируется в стационар.
 
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·          ОАК;
·          ИФА на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg) (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
·          ИФА на маркеры вирусных гепатитов HCV (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
·          ИФА на маркеры на ВИЧ (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
·          коагулограмма, включающая протромбиновое время по Квику, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время;
·          определение активности факторов VIII, в случае первичной верификации диагноза;
·          определение активности ингибиторов к факторам VIII, в случае первичной верификации диагноза;
·          VWF:Ag, в случае первичной верификации диагноза;
·          VWF:RCo,в случае первичной верификации диагноза;
·          изучение соотношения VWF:RCo/ VWF:Ag; VWF:CB/VWF:Ag в случае первичной верификации диагноза;
·          изучение VWF:FVIIIBв случае первичной верификации диагноза;
·          RIPAв двух концентрациях в случае первичной верификации диагноза;
·          биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза,  креатинин, мочевина, глюкоза, С – реактивный белок);
·          ОАМ;
·          группа крови и резус фактор;
·          рентгенография органов грудной клетки.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·          бактериологическое исследование биологического материала;
·          сывороточное железо, ферритин;
·          рентгенография органов грудной клетки;
·          рентгенография суставов;
·          эхокардиография;
·          УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек, малого таза);
·          УЗИ суставов, мягких тканей;
·          компьютерная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
·          магнитно – резонасная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
·          ФГДС;
·          определение Helicobacterpylori;
·          бронхоскопия;
·          колоноскопия;
·          суточное мониторирования АД;
·          суточное мониторирование ЭКГ;
·          антиглобулиновый тест;
·          обзорный снимок органов брюшной полости и малого таза.
 
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
·          сбор жалоб и анамнеза заболевания;
·          физикальноеобследовани;
·          измерение АД.

Инструментальные исследования:
·          ФГДС: обнаружение источника кровотечения, признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).
·          УЗИ органов малого таза: обнаружение источника кровотечения.
·          Рентгенография суставов: определение органических изменений костных структур сустава.
·          УЗИ суставов: определение объема излившейся крови, состояния синовиальной оболочки, признаков сдавления окружающих тканей.
·          Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.
·          Колоноскопия: обнаружение источника кровотечения.
 
Показания для консультации узких специалистов:
·     консультация хирурга – определение показаний для хирургических вмешательств;
·     консультация  гепатолога – диагностика и лечение вирусного гепатита;
·     консультация оториноларинголога – осмотр слизистых оболочек носа, диагностика источника кровотечения, лечение воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
·     консультация кардиолога – коррекция стойкой АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности;
·     консультация стоматолога  –  определение локализации кровоточащего участка слизистой, наличие подвижных зубов, инфильтрата в окружающих зуб тканях;
·     консультация уролога – определение патологии мочевыделительной и половой системы;
·     консультация офтальмолога – определение нарушения зрения, воспалительные заболевания глаз и придатков;
·     консультация невропатолога – диагностика и лечениеострого нарушения мозгового кровообращения;
·     консультация нейрохирурга – определение показаний для нейрохирургических вмешательств;
·     консультация инфекциониста – подозрение на вирусные, бактериальные инфекции;
·     консультация ревматолога – подозрение на наличие системного заболевания соединительной ткани;
·     консультация дерматовенеролога – диагностика кожновенерологических заболеваний;
·     консультация онколога – диагностика солидных опухолей;
·     консультация фтизиатра – диагностика туберкулеза;
·     консультация нефролога (эфферентолога) – определение показаний к терапии почечной недостаточности;        
·     консультация психолога – лечение и предупреждение психологических расстройств;
·     консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
·     консультация реаниматолога – установка центральных венозных катетеров,лечение тяжелого сепсиса,  шока, других жизнеугрожающих состояний;
·     консультация гинеколога – определение патологии органов малого таза, источника кровотечений

Лабораторная диагностика


Лабораторные исследования:

·          общий анализ крови: определяется анемия при значительных или рецидивирующих кровотечениях; тромбоцитопения при типе IIВ болезни Виллебранда.
·          коагулограмма: может наблюдаться удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных показателях протромбинового времени, тромбинового времени, удлинение времени кровотечения.
 
Базовый уровень обследований на предмет болезни Виллебранда ( УД – В):
·          VWF:Ag;
·          VWF:RCo;
·          FVIII: C.
 
Специфические тесты осуществляются в случае выявления изменений в тестах «Базового уровня»(УД – В):
VWF:RCo/ VWF:Ag
VWF:CB/VWF:Ag
RIPAв двух концентрациях
Мультимерный анализ VWF в плазме
 
Таблица – Основные характеристики различных типов болезни Виллебранда [1-3

Тип заболевания VIII VWF:Ag VWF:RCo VWF:RCo/VWF:Ag
I ↓ или N ↓ или N > 0,7
IIA ↓ или N ↓ или N < 0,7
IIB ↓ или N ↓ или N Обычно < 0,7
IIM ↓ или N ↓ или N < 0,7
IIN ↓ или N норма > 0,7
III Резко ↓ Практически отсутствует Практически отсутствует -

Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз:
Дифференциальный диагноз при болезни Виллебранда проводится с гемофилией, тромбоцитопатиями/тромбоцитопениями, болезнью Стюарта-Прауэра, наследственной гипоконвертинемией.

Гемофилия – наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови VIII или IX. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Этим определяется, что болеют гемофилией лица мужского пола, а передатчицы патологичного гена – женщины. Характерным проявлением геморрагического синдрома является гематомный тип кровотечения и развития гемартрозов. В коагулограмме определяется изолированное удлиниение АЧТВ, снижение активности фактора VIII ниже 50%, и отсутствие нарушения со стороны содержания антигена VWF, VWF:RCo, мультимеров фактора Виллебранда.
 
Тромбоцитопатии/тромбоцитопении характеризуются петехиально-синячковым типом кровоточивости. В анализах крови- регистрируется в разной степени выраженности снижение числа тромбоцитов, изменение морфологии тромбоцитов.  При этом в коагулограмме протромбиновое время,  активированное частичное тромбопластиновое время, содержание фибриногена не изменены, содержание факторов свертывания в пределах нормы.  Длительность кровотечения нормальная или увеличенная. Диагноз устанавливается на основании электронной микроскопии тромбоцитов, исследования агрегации тромбоцитов с различными индукторами.
 
Болезнью Стюарта-Прауэра наследуется по неполному аутосомно-рецессивному типу. При тяжелых формах дебют заболевания в период новорожденности (кефалогематомы). Имеют место профузные желудочно-кишечные кровотечения, подкожные гематомы, длительные носовые кровотечения, метроррагии. Гемартрозы крайне редки. В коагулограмме- удлинение протромбинового времени при одновременном, хотя и менее выраженном удлинении свертывания в активированном частичном тромбопластиновом времени. Снижена активность фактора X в плазме.
 
Наследственная гипоконвертинемия наследуется по неполному аутосомно-рецесивному типу. Тип кровоточивости - смешанный микроциркуляторно-гематомный (кефалогематомы, желудочно-кишечные кровотечения, упорные носовые кровотечения, метроррагии). В коагулограмме имеет место изолированное удлинение свертывания плазмы в протромбиновом тесте при нормальных показателях общего времени свертывания крови, активированном частичном тромбопластиновом времени.

Лечение


Цели лечения:
Остановить развившееся кровотечение или кровоизлияние либо уменьшить частоту кровотечений, улучшить качество жизни  путем повышения концентрации или замещения недостающих факторов свертывания крови.
 
Лечение может быть:
·          по требованию при остром кровотечении;
·           в профилактическом режиме.
Режим профилактического лечения пациентам с болезнью Виллебранда назначается реже, чем пациентам с гемофилией. В настоящее время отсутствуют результаты крупноцентровых исследований, которые бы оценили все риски и пользу данного режима терапии (уровень доказательности С). Однако при рецидивирующих кровоизлияниях в суставы или желудочно-кишечных кровотечениях профилактический режим может стать оптимальным методом лечения пациентов с БВ.
 
Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный, избегать травм.
Диета: № 15 (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующй патологии).
 
Медикаментозное лечение:
Показанием к проведению терапии пациента с болезнью Виллебранда являются следующие клинические ситуации:
·     спонтанное кровотечение;
·     хирургическое вмешательство;
·     рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни.
 
В зависимости от типа БВ можно выбрать разные терапевтические подходы.

Тип заболевания Препарат выбора Альтернативные методы и дополнительное лечение
I Десмопрессина ацетат Антифибринолитические  средства,
эстрогены, концентрат vWF/FVIII
IIA Концентрат
vWF/FVIII
Антифибринолитические  средства, эстрогены
IIB Концентрат
vWF/FVIII
 
IIM Концентрат
vWF/FVIII
 
IIN Концентрат
vWF/FVIII
 
III Концентрат
vWF/FVIII
Концентрат vWF/FVIII или
тромбоконцентрат
 
Лечение кровотечений при болезни Виллебранда десмопрессином.
 
Десмопрессина ацетат (DDAVP) - синтетический аналог вазопрессина
(антидиуретического гормона) с модификациями, направленными на снижение
прессорной (вызывающей повышение артериального давления) активности вазопрессина. DDAVP повышает концентрацию VWF и активность FVIII у здоровых лиц, у больных с легкой или умеренной формой БВ и у больных с легкой формой гемофилии А. DDAVP вызывает высвобождение VWF и FVIII из эндотелиальных клеток.
 
Показания к назначению десмопрессина – легкие формы БВ типов I и II ,за исключением IIВ типа ( уровень убедительности доказательств А).
 
При БВ типа III отсутствует VWF, который мог бы высвободиться в ответ на DDAVP, а при более тяжелых формах БВ типа II качественный дефект фактора не может бытькомпенсирован дополнительным высвобождением дефектных молекул VWF.
 
Поскольку у разных пациентов ответ на DDAVP может различаться, пациенту следуетввести пробную дозу DDAVP в отсутствие кровотечения. Если у пациента наблюдаетсяожидаемое повышение концентрации VWF, в будущем при кровотечениях у этогопациента можно использовать DDAVP [6].
 
Оценка ответа на введение десмопрессина:
·          полный ответ – уровень VWF:RCo и FVIII увеличиваются до уровня 50 МЕ/дл или превосходят его.
·          частичный ответ – уровни VWF:RCo и FVIII увеличиваются минимум в 3 раза относительно исходного значения, но их уровень приэтом остается ниже 50 МЕ/дл.
·          недостаточный ответ – все остальные случаи.
Лабораторное исследование (определение уровни VWF:RCo и FVIII) для оценки эффективности должно осуществляться до введения десмопрессина и через  30 минут, 2 и 4  часа после введения препарата.
 
Нежелательные явления DDAVP:
·          транзиторная тахикардия;
·          головная боль (обычно выражена умеренно);
·          гипонатриемия;
·          задержка жидкости (вследствие антидиуретического эффекта DDAVP).
Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и
может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного ответа при последующем назначении DDAVP. При необходимости длительного лечения рекомендован переход на использование концентратов vWF/FVIII.
 
DDAVP следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе
гипертоническую болезнь, бронхиальную астму, тиреотоксикоз, хронический нефрит.
 
Протокол введения десмопрессина:
Десмопрессин вводится медленно в/в капельнов дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл
физиологического раствора в течение 30 минут. Инъекции повторяют через 12 – 24ч, однако после 3 – 4 введения лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводится через 7- 10 дней. Препарат (неразведенный) может назначаться в виде подкожных инъекций или интраназально в виде.
 
Заместительная терапия концентратами VWF/FVIII.
КонцентратыVWF/FVIII показаны при БВ типаIII, типаIIB (поскольку использованиеDDAVP может вызвать транзиторную тромбоцитопению), а также всем пациентам с БВтипаI иII, у которых отсутствует ответ или имеются противопоказания к назначениюDDAVP.
Предпочтения должны отдаваться препаратам, имеющим следующие характеристики:
·          не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни;
·          необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C приопределении дозы, необходимой для введения;
·          препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства;
·          должны обладать высокой вирусной безопасностью.
Дозу концентратов факторов плазматического фактора VIII + фактора Виллебранда, предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать на основании VWF:RСo активности, которая должна быть указана в инструкции производителя.
Восстановление по VWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5–2% на
инфузированную МЕ VWF:RCo/кг массы тела. Привведение дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличение VWF:RCo в диапазоне 75 – 100 %. Таким образом, доза 50-60 МЕ VWF:RCo/кг массы тела рекомендована пациентам с низкой базовой активностью VWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей.
 
В целом, период полужизниVWF:RCo должен быть равен периоду полужизни FVIII:C в связи с этим концентратыVWF/FVIII назначаются каждые 12-24 часа при хирургических вмешательствах и идентичных состояниях.
 
Гормоны.
У женщин при введении эстрогенов повышаются FVIII:C и vWF:RCo и для контроля умеренно выраженных меноррагий может оказаться достаточным применения содержащих эстроген и прогестерон оральных контрацептивов, влагалищных колец или внутриматочных спиралей, высвобождающих эти гормоны (УД – В). Гормоны можно назначать длительно для уменьшения длительности и обильности менструальных выделений. [11].
 
Антифибринолитические средства.
ε-аминокапроновая кислота (АКК) и транексамовая кислота предотвращают лизис
образовавших сгустков, связываясь с активными участками плазминогена, что
препятствует его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют, местно или системно, для купирования кровотечений со слизистых полости рта, носовых кровотечений,кровотечений после удаления зубов и меноррагий (УД – В). Антифибринолитические средства можно комбинировать с DDAVP или концентратами факторов свертывания крови. [7]
 
Местное лечение.
При легких формах БВ, когда DDAVP не может быть использован, и особенно в
стоматологии (например, при удалении зуба) можно использовать местные гемостатическиесредства, такие как фибриновый клей отдельно или в сочетании с ε-АКК. ( УД – С) [11]
 
Тактика гемостатической терапии при кровотечении из слизистых носовой и
ротовой полости[12].
Кровотечение из слизистых ротовой и носовой полости чаще наблюдается у молодых пациентов с болезнью Виллебранда. Для остановки кровотечения назначается транексамовая кислота перорально или местно. При кровотечении из слизистых полости рта полоскания с транексамовойкислотой могут быть эффективны. Если на фоне терапии транексамовой кислотой неудается достигнуть эффекта, то назначается DDAVP или концентраты vWF/FVIII.
 
Во время кровотечений из полости носа фактор свертывания крови vWF/VIII
вводят в дозе 40 - 50МЕ vWF /кг каждые 12 - 24ч в течение 2 –3 дней. Длительные или рецидивирующие носовые кровотечения могут потребовать местной терапии, например прижигания слизистой носа или лазерной терапии, и лечения транексамовой кислотой продолжительное время. Лечение десневых кровотечений осуществляется по той жесхеме, что и при носовых кровотечениях.
 
Тактика гемостатической терапии при удалении зуба [8].
·          Неосложненное удаление одного зуба может быть проведено под региональной анестезией и под прикрытием транексамовой кислоты.
·          При осложненных экстракциях показано назначение концентратов VWF/FVIII, чаще всего достаточно одного введения. Транексамовая кислота назначается на 5-7дней.
·          При множественном удалении зубов, наличие острого воспаления в окружающихтканях гемостатическая терапия в течение первых трех дней после удаления проводится ежедневно. Местная анестезия не противопоказана. Общее обезболивание проводится с применением внутривенного наркоза и назначается по показаниям.
·          Быстрая остановка кровотечения достигается посредством введения концентратаVWF/VIII за 1ч до удаления зуба. Объем гемостатической терапии можеткоррегироваться в зависимости от конкретной клинической ситуации: характерапатологического процесса в области удаленного зуба, объема оперативноговмешательства. При атравматичном удалении одиночных подвижных зубов иотсутствии послеоперационного кровотечения число введений концентратаVWF/VIII может быть сокращено.
·          В послеоперационном периоде осмотр больного стоматологом осуществляется попоказаниям. Применение местных гемостатических, тампонада лунки являютсяметодом выбора.
·          Сопроводительная терапия назначается совместно со стоматологом и/или челюстно-лицевым хирургом по показаниям.
 
Тактика гемостатической терапии при меноррагиях [12].
При лечение меноррагий у женщин с БВ могут быть использованы:
·          Транексамовая кислота;
·           DDAVP;
·           Концентраты vWF/FVIII;
·           Оральные комбинированные контрацептивы (КОК).
Транексамовая кислота снижает риск кровопотери во время менструации примерно на 50%, назначается только на время менструации, в некоторых случаях  только на первые дни. Если транексамовая кислота и КОК неэффективны, возможно, назначение  DDAVP или концентратов vWF/FVIII на время менструации. DDAVP назначается максимум на 3 дня в связи с риском задержки жидкости. Маточные кровотечения продолжительностью  больше 7 суток являются показанием для заместительной гемостатической терапии. С этой целью вводят фактор свертывания  крови vWF/VIII в дозе 40 -50 МЕ vWF /кг через 24ч в течение 2 – 4 дней в зависимости от интенсивности кровотечения.
Пероральные контрацептивы используются для купирования меноррагий по стандартным схемам, применяемым в гинекологии.
 
Тактика гемостатической терапии при кровотечении из желудочно-кишечного тракта [12].
Особое внимание требуется при лечении желудочно-кишечных кровотечений. При ангиодисплазии,  которая выявляется у 1,1%-6,5% больных, проведение локальных гемостатических процедур, таких как электрокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, склеротерапия, ангиография с эмболизацией не всегда эффективно.
 
При синдроме Heyde хирургическая коррекция аортальных клапанов приводит к нормализации кровотока, сохранению мультимерной композиции фактора Виллебранда и купированию кровотечений. При  рецидивирующих кровотечениях из ЖКТ гемостатическая терапия назначается в профилактическом режиме. Вторичная профилактика концентратами  VWF/FVIII осуществляется в дозе до 40 МЕ VWF:RCo/кг 2-3 раза в неделю, в комбинации с транексамовой кислотой на короткий или продолжительный период. Лечение пациентов проводится совместно с гастроэнтерологом и  назначением противоязвенной терапии.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
 
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):
 
Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови) [9]
·          фактор свертывания крови VIII + Виллебранда, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
 
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих менее 100% вероятность применения) [9]:
 
Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
·     транексамовая кислота, для инъекций 10%;
или
·     транексамовая кислота;
или
·     аминокапроновая кислота для инфузии 5%.
 
Антианемические лекарственные средства:
·          железа сульфат.
 
Гормоны гипофиза, гипоталамуса и их аналоги:
·          десмопрессин, 4мкг/мл, спрей назальный 150 мкг доза.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [9]:
 
Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови) [7]
·          фактор свертывания крови VIII, лиофилизат для внутривенного введения.
 
Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
·          транексамовая кислота, для инъекций 10%;
или
·          аминокапроновая кислота, для инфузии 5%.
 
Антианемические лекарственные средства:
·          железа сульфат;
или
·          железа (III) гидроксид сахарозный комплекс для внутривенного введения.
 
Контрацептивы:
·          этинилэстрадиол + гестоден покрытые оболочкой, 15,4+61,8 мкг, 20+100 мкг, 30+50 мкг; 20+75 мкг.
 
Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне [2]:
Все пациенты с боленью Виллебранда должны быть вакцинированы против гепатитов в детском возрасте и при отрицательных результатах лабораторных тестов во взрослом (ИФА, ПЦР) на гепатиты. Вакцины предпочтительно вводить подкожно.
Объем медициской помощи при других видах амбулаторноголечения определяется тем профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому было осуществлено обращение пациента. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом.
 
Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:
Объем медициской помощи при других видах стационарного лечения определяется профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому произведена госпитализация. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом.
 
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи:
Объем медицинской помощи определяется алгоритмами и протоколами диагностики и лечения того состояния, по поводу которого потребовалось оказание скорой медицинской помощи. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом в разделе «лечение по требованию». Госпитализация больного с кровотечением должна осуществляться незамедлительно в ближайший многопрофильный стационар.
Гематологическая помощь должна быть привлечена в виде консультации и/или санитарной авиации по принципу «вызов помощи на себя» с дальнейшим определением тактики ведения пациента. При оказании помощи допускается использование лекарственных средств «факторов свертывания крови», которые находятся у пациента, предназначенными для амбулаторного введения из средств республиканского бюджета. При введении использовании факторов свертывания крови пациента нужно руководствоваться настоящим протоколом и инструкцией к препарату, особо обращая внимание на соответствие условиям хранения лекарственного средства.
 
Особенности лечебной тактики у беременных [11,12]
Наблюдение пациентки с болезнью Виллебранда и родоразрешение должно осуществляться в лечебных учреждениях, имеющих опыт ведения осложненных родов и консультанта-гематолога, специализированного  в области гемостаза.
В большинстве случаев беременность и роды у пациенток с болезнью Виллебранда протекают без осложнений и даже оказывают благоприятное воздействие на клиническое течение заболевания.
 
При лечении беременных женщин с БВ необходимо знать как тип БВ, так и FVIII:C и VWF:RCo в плазме крови, который определяется в сроке 28 – 30 недель беременности.
·          При легких и среднетяжелых формах ( тип I, тип II ) концентрация VWF в плазме крови обычно возрастает к III триместру беременности, в некоторых случаях до нормальных значений, и на этом этапе зачастую отсутствует необходимость проведения гемостатической терапии.
·          При тяжелых формах (тип I,тип II,тип III) активность vWF во время беременности возрастает недостаточно. При необходимости гемостатической терапии при этих типах БВ следует использовать концентраты, содержащие vWF [10]. Доза концентрата определяется в зависимости от уровня фактора FVIII:C.
·          Оптимальный уровень FVIII:C и VWF:RC на момент родов и в последующие 5 дней должен быть не менее 50МЕ/дл. Эти показатели являются приемлемыми для безопасного проведения эпидуральной анестезии, кесарева сечения.
·          У женщин с БВ повышен риск первичного и вторичного послеродового кровотечения, поскольку повышенная концентрация vWF в плазме крови снижается сразу же после родов. Риск более высок у женщин с БВ типа 2 по сравнению с женщинами с более распространенным типом БВ – типом 1.
·          После родов концентрацию vWF у всех женщин с БВ необходимо определять неоднократно в течение, по крайней мере 2–3 недель. Значительное снижение концентрации vWF вскоре после родоразрешения может служить показанием к применению DDAVP.
·          Выбор сроков и методов родоразрешения по стандартным акушерским показаниям. Выписка пациенток из стационара должна производиться не ранее седьмых суток после родов (самопроизвольных) и в среднем на десятые сутки после кесарева сечения.
Поскольку БВ в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание могут наследовать дети обоих полов. Тем не менее, дородовую диагностику БВ у новорожденных обычно не проводят, поскольку риск развития кровотечений в большинстве случаев невелик[13].
 
Тяжелую форму (тип III) БВ можно диагностировать сразу же после рождения по образцу пуповинной крови, однако более легкие формы БВ диагностировать у новорожденного практически невозможно, поскольку после рождения концентрация VWF значительно повышается. Поэтому обследование ребенка следует отложить на несколько месяцев
 
Хирургическое вмешательство:
 
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях:
Малоинвазивные хирургические вмешательства, включая стоматологические (удаление 1-2 зубов) могут осуществляться амбулаторно после консультации врача-гематолога, указывающего регламент заместительной терапии (уровень доказательности С) в соответствии с настоящим протоколом.
 
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Хирургическое вмешательство должно проводитьсяв многопрофильных лечебных учреждениях,  имеющих лабораторную службу, которая обладает техническим и кадровым потенциалом круглосуточного исследования системы гемостаза с определением активности факторов свертывания,VWF, ингибирующих антител; анестезиолога, имеющего опыт лечения больных с нарушениями свертывания крови; гематолога (УД – С).
 
При проведении обширного хирургического вмешательства (гистерэктомия, простатэктомия, открытая холецистэктомия) уровеньVWF:RCo и FVIII должен быть не менее 100 МЕ/дл в плазме больного. Инициальная доза препарта составляет 40-60 МЕ/кг, далее поддерживающая – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов. В последующие 7-10 дней уровеньVWF:RCo и FVIII необходимо поддерживать в пределах 50 МЕ/дл (уровень доказательности В): введением препаратов каждые 12-24 часа, через 48 часов заместительная терапия проводится один раз в сутки на протяжении послеоперационной недели.
 
Во избежании тромботических осложнений нельзя допускать увеличения VWF:RCo более 200 МЕ/дл и FVIII- выше 250 МЕ/дл.
 
Для реализации небольшого оперативного вмешательства (лапароскопические операции, биопсии, осложненные экстракции зубов, установка центрального катетера) необходимо достичь уровня VWF:RCo и FVIII более 50 МЕ/дл в плазме больного (препарат вводится из расчета 30-50 МЕ/кг веса больного, поддерживающая доза- 20-40 МЕ/кг каждые 12 часов на протяжении 2х суток). После чего поддерживается на протяжении 5 дней уровень VWF:RCo иFVIII около 50 МЕ/дл (УД – В).
 
Транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25
мг/кг перорально за 2 часа до операции. Далее-транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов на протяжении 5-7 дней.

Индикаторы эффективности лечения:
Индикаторами эффективности лечения является снижение частоты или отсутствие геморрагического синдрома, сохранение качества жизни.

Критерии ответа на терапию:
·     достижение индикаторов эффективности терапии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Гестоден (Gestodene)
Десмопрессин (Desmopressin)
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)
Железа сульфат (Ferric sulfate)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Фактор Виллебранда (Willebrand factor)
Фактор свертывания крови VIII (Coagulation Factor VIII)
Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol)

Госпитализация


Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
·          кровоизлияния в жизненно важные органы (травмы головы, кровоизлияния в головной и спинной мозг, травмы в области спины, шеи, желудочно-кишечные кровотечения, забрюшинные гематомы, массивная гематурия, острая хирургическая патология: острый аппендицит, прободная язва, перитонит, разрыв селезенки и др.). Госпитализация осуществляется в профильные отделения организаций здравоохранения в зависимости от наличия превалирующей симптоматики (хирургия, урология, неврология, нейрохирургия, травматология, ОРИТ и пр.), имеющих возможность консультации гематолога, проведения заместительной терапии и необходимых исследований. При отсутствии необходимости в проведении хирургического вмешательства показана  госпитализация в гематологическое отделение. Наличие нарушений витальных функций, признаков шока показана госпитализация в отделение интенсивной терапии.
 
Показания для плановой госпитализации:
·          Сопутствующие заболевания, требующие госпитализации в соответствии со стандартами лечения.

Профилактика


Профилактические мероприятия [2]:
В данном разделе описаны методы  профилактики осложнений болезни Виллебранда, а не самого заболевания.
 
Так как заболевание является генетически детерминированным, то косвенно, профилактическим мероприятием можно считать осведомленность пациента о возможном развитии заболевания у него или его потомства. С этой целью реализуется соответствующая диагностика.
 
Пренатальная диагностика обычно предлагается тогда, когда в случае идентификации плода c болезнью Виллебранда, будет рассматриваться прерывание беременности. Однако, её могут проводить и для того, чтобы помочь семье подготовиться и спланировать роды. При родах плода с болезнью Виллебранда лучше избегать родоразрешающей операции.
 
Дальнейшее ведение:
Наблюдение гематолога с целью диспансеризации:
·          Пациенты с тяжелой формой и пациенты, получающие постоянное профилактическое лечение – не менее 4 раз в год.
·          Остальные 1 – 2 раза в год.
 
Наблюдение стоматолога – 2 раза в год, при необходимости чаще.
 
Объем лабораторной диагностики на амбулаторном уровне описан в соответствующем разделе настоящего протокола.
 
Врачи общей практики, терапевты осматривают пациента при обращении, направляют согласно рекомендациям гематолога на госпитализацию. Самостоятельно не проводят диспансеризацию и не определяют индивидуальную программу лечения пациента.


 

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список использованной литературы: 1. Fressinaud E, Meyer D Maladie de Willebrand. Encycl Med Chir. Hematologie, 13-021-A-50, 2008. 2. Sadler IE, Budde U, Eikenboom IC, et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease a report of the Subcommitee on von Willebrand factor. J TrombHaemost2006; 4: 2103-2114. 3. Sadler IE. Et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebranddisease.ThrombHaemost 2000;84:160-74 4. Budde U, Pieconka A, Will K, Schneppenheim R. Laboratory testing for von Willebrand disease: contribution of multimer analysis to diagnosis and classification.Semin. Thromb. Hemost. 2006; 32: 515–521. 5. Mazurier C, Meyer D. Factor VIII binding assay of von Willebrand factor and the diagnosis of type 2N von Willebrand disease – results of an international survey.Thromb. Haemost. 1996; 76: 270–274 6. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand’s disease. N. Engl. J. Med. 2004; 351:683–694 7. Scharrer I. Women with von Willebrand disease. Haemostasiologie 2004; 24: 44–49 8. Nordic Guidelines on von Willebrand disease. Version: April 23, 2008 9. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 сентября 2011 года № 593 «Об утверждении Республиканского лекарственного формуляра» (с изменениями и дополнениями по состоянию на 29.12.2014 г.) 10. Paul LF, Giangrande PLF. Pregnancy in women with inherited bleeding disorders.World Federation of Haemophilia. Treatment of Hemophilia 2003 11. The Diagnosis, Evaluation and Management of von Willebrand Disease. U.S.Department of Health and Human Services 2007. 12. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Гематологически научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2013. 13. Brown DL. Congenital bleeding disorders. CurrProblPediatr Health Care 2005; 35 14. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk 15. Sadler JE. Appendix II: A revised classification of Von Willebrand disease. Haemophilia 1997; 3 (Suppl. 2): 11–18

Информация


Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1)      Пивоварова Ирина Алексеевна – MD, главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.
2)      Тургунова Людмила Геннадьевна  – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ "Карагандинский государственный медицинский университет", заведующая кафедрой внутренних болезней №3, врач гематолог.
3)      Загурская Елена Юрьевна – АО «Национальный научный медицинский центр» врач гематолог.
4)      Загурская Елена Юрьевна –АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии» клинический фармаколог.
 
Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
 
Рецензенты:
1)      Зоренко Владимир Юрьевич –Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела гемофилии и других коагулопатий Гематологического центра Министерство здравоохранения Российской Федерации.
2)      Косанова Алия Капархановна – доктор медицинских наук, профессор кафедры интернатуры и резидентуры по терапии №3 Казахского Национального медицинского университета имени С.Д.Асфендиярова.
 
Указание  условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх