Войти

Аутоиммунный гепатит (K75.4)

Справочник заболеваний MedElement
Аутоиммунный гепатит (K75.4)
Болезни органов пищеварения

Общая информация

Краткое описание


В настоящее время аутоимунный гепатит (АИГ) определяется как "персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию".

АИГ является частью так называемого "синдрома  хронического гепатита", который характеризуется устойчивым гепатоцеллюлярным воспалением в течение последних 6 месяцев и подъемом трансаминаз более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (см. рубрику "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.-). В редакциях МКБ-10 до сентября 2013 г. АИГ кодировался как "Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.2.



Примечание 1
Первое описание хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", высокими показателями СОЭ, гипергаммаглобулинемией, аменореей и хорошим эффектом от лечения кортикотропином у 6 молодых женщин относится к 1950 году  (Waldenstrom). В последующем была отмечена ассоциация данного варианта хронического гепатита с различными аутоиммунными синдромами и наличием антинуклеарных антител в сыворотке, в связи с чем появился термин "люпоидный гепатит" (Mackay, 1956). В 1965 году  был предложен термин "аутоиммунный гепатит".

Систематизированные исследования клеточной и молекулярной иммунопатологии, клинических симптомов и лабораторных показателей впоследствии привели к выделению АИГ как отдельной нозологической единицы, являющейся серологически гетерогенным заболеванием, которое  требует определенной терапевтической стратегии (Strassburg, 2000). Исследования последних лет показали, что АИГ представляет гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по антигенам и соответствующим циркулирующим в сыворотке антителам (см. раздел "Классификация"). 


Примечание 2
Из данной подрубрики исключены:
- "Вирусный гепатит" B15-B19
- "Токсическое поражение печени" - K71.-
- "Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках (острые и подострые поражения печени)" - K72.-
- "Алкогольная болезнь печени" - K70.-
- "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.-

Классификация


Вопросы классификации аутоиммунного гепатита (АИГ) остаются спорными в связи с разнородностью выявляемых иммунологических изменений. 

I. Традиционно выделялось два типа АИГ (тип I и тип II). В настоящее время дополнительно выделяется тип III, что признается не всеми авторами.

В основу общепринятой классификации АИГ положен спектр выявляемых аутоантител:

АИГ типа I (АИГ-1) характеризуется циркуляцией антинуклеарных антител (ANA) у 70-80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) у 50-70% больных , нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA).
АИГ-1 может развиваться в любом возрасте, но более типичен в 10-20 лет и в период постменопаузы. Формирование цирроза отмечают у 43% нелеченых больных в течение первых 3 лет. У большинства пациентов наблюдают хороший ответ на терапию ГКС, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров.

АИГ типа II (АИГ-2) характеризуется циркуляцией антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l), определяемых у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1).
АИГ-2 встречают существенно реже (10-15% больных АИГ) и преимущественно у детей от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациенток в Европе и лишь 4% в США.
Течение заболевания характеризуется более высокий биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще (у 82%), чем при АИГ-1 , что определяет худший прогноз. При АИГ-2 наблюдают более выраженную резистентность к медикаментозной иммуносупрессии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

АИГ типа III (АИГ-3) характеризуется наличием в крови антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Этот тип выделяют не все авторы; многие рассматривают его как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (74%) выявление соответствующих серологических маркёров (ANA и SMA).
 

II. В последние годы спектр классификации АИГ дополнен следующими формами: 
- "криптогенный хронический гепатит" (около 20% пациентов) при наличии диагностических критериев АИГ-1, но в отсутствие аутоантител (так называемый "4-й тип АИГ);
- вариантными формами аутоиммунного гепатита (перекрестные синдромы).
Хотя споры по поводу уточнения форм, перекрывающихся с другими аутоиммунными заболеваниями печени, ведутся, следующие ниже вариантные формы АИГ считаются наиболее общепризнанными.


1. Синдром перекрытия АИГ и первичного билиарного цирроза (см. "Первичный билиарный цирроз" - K74.3):

1.1. Гистологические признаки АИГ положительны и одновременно серологический диагноз первичного билиарного цирроза (антимитохондриальные антитела (АМА)) также положительный.
1.2. Присутствуют гистологические признаки первичного билиарного цирроза и серологические результаты АИГ (ANA или SMA-положительные, AMA-отрицательные). Данная форма иногда считается аутоиммунным холангитом или АМА-негативным первичным билиарным циррозом.


2. Синдром перекрытия АИГ и первичного склерозирующего холангита (см. "Холангит" - K83.0): имеются серологические признаки АИГ, но гистологические результаты и нарушения, выявленные при холангиографии, характерны для первичного склерозирующего холангита.
 

Этиология и патогенез


Этиология аутоиммунного гепатита (АИГ) неясна.
Существует множество гипотез, пытающихся объяснить возникновение АИГ. Однако разнообразная иммунологическая картина и вариабельность ассоциированной патологии затрудняют задачу.

Вероятно, АИГ возникает вследствие сложного взаимодействия следующих факторов:

1. Генетическая предрасположенность. Гены HLA главного комплекса гистосовместимости (MHC),  расположенные на коротком плече хромосомы 6, по-видимому, играют основную роль в предрасположенности к болезни. Существует также доказательство роли других, не HLA локусов, которые кодируют факторы комплемента, иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

2. Триггеры.
В качестве возможных запускающих факторов АИГ, помимо HAV, HBV, HCV, EBV, рассматриваются также вирус простого герпеса (HSV1), цитомегаловирус (CMV) и вирус кори. При этом обращается внимание на то, что некоторые из них (в частности HAV, HCV, EBV и вирус кори) могут в течение ряда лет персистировать "незамеченными" в лимфоцитах периферической крови.
Немаловажная роль отводится лекарствам (например, оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, атровастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб, эзетимиб) и некоторым травам, применяемым в народной медицине.

3. Аутоантигены. Наиболее часто рассматриваемые:
- асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R) для антител против ASGP-R;
- цитохром P450 2D6 (CYP2D6) для anti-LKM-1 аутоантител.

4. Дисфункция иммунорегуляторных механизмов. АИГ может развиться как компонент синдрома аутоиммунной полиэндокринопатической эктодермальной дистрофии (APECED) у 10-20% пациентов. При этом достаточно часто в процесс вовлекается не только печень, но и крупные железы внешней и внутренней секреции, в том числе поджелудочная железа, щитовидная железа, слюнные железы.

Патогенез
Главный патогенетический механизм развития повреждения печени - потеря иммунной толерантности к собственным тканям, что обусловливает прогрессирование некро-воспаления и фиброза в печени и отражает сложное взаимоотношение между запускающими аутоиммунный процесс факторами, аутоантигенами, генетической предрасположенностью и иммунорегуляторными процессами.


Гистологические изменения, отмечающиеся при АИГ, не являются патогномоничными, однако достаточно типичны.
Наблюдается круглоклеточная инфильтрация портальных полей различной плотности (преимущественно Т-лимфоцитами). Воспалительные инфильтраты не захватывают желчные протоки или сосудистую систему, но могут проникать через основную пластинку к печеночной дольке, вызывая отшнуровку и разрушение отдельных гепатоцитов или их небольших групп (ступенчатые некрозы, часто обозначаемые как пограничный гепатит (interface hepatitis)).
В случае когда дорожки некроза соединяются с подобными участками соседних перипортальных полей, говорят о мостовидных некрозах. Они могут распространяться вплоть до центральных участков печеночной дольки.
Таким образом, АИГ характеризуется соседством перипортального и лобулярного гепатита.


В далеко зашедших стадиях очаги некроза замещаются соединительной тканью и развивается цирроз с островками паренхимы и узлами-регенератами различных размеров. Изменения желчных протоков, гранулёмы, скопления железа и меди при этом отсутствуют.
Поражение желчных протоков ранее считалось возможным признаком гистологической картины АИГ-1. В настоящее время оно исключает данный диагноз и указывает на билиарный цирроз печени. Все вышесказанное относится и к отложению меди, наблюдающемуся при всех формах холестаза и свидетельствующему о холестатическом заболевании (билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) или перекрестном синдроме, но не об АИГ (определение Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита, IAIHG).
 

Эпидемиология

Пол: Все

Возраст: кроме младенцев

Признак распространенности: Редко

Соотношение полов(м/ж): 0.27


Частота. 1-1,9 случаев на 100 000 населения европеоидной расы в США и Европе. 
Есть мнение, что заболеваемость существенно ниже в странах Азии и Африки,  в связи с превалированием там вирусных гепатитов и генетических особенностей, присущих европеоидной расе.

Пол. Женщины страдают чаще, чем мужчины. 
АИГ-1 является наиболее распространенной формой АИГ, и 78% больных составляют женщины (соотношение женщин и мужчин составляет - 3,6:1). 
Около 95% больных АИГ-2 составляют женщины.
В среднем соотношение полов женщины/мужчины оценивается как 4:1.

Возраст. Заболеваемость АИГ характеризуется возрастной бимодальностью, то есть двумя пиками. 
АИГ может развиться в любой возрастной группе, но АИГ-1 чаще всего затрагивает людей в возрасте от 10 до 30 лет и от 40 до 60 лет.
АИГ-2 поражает главным образом детей в возрасте от 2 до 15 лет.
Таким образом, наибольшая заболеваемость встречается в группе молодых девушек и женщин европеоидной расы. Тем не менее, АИГ может возникнуть у людей любого возраста, включая младенцев и пожилых людей. Не следует упускать из виду у лиц старше 70 лет, причем мужчины в этом возрасте могут быть затронуты чаще, чем женщины.

Соотношение заболеваемости АИГ-1 к АИГ-2 оценивается как 1.5-2:1 в Европе и Канаде и 6-7:1 в Северной Америке, Южной Америке и Японии. 

Факторы и группы риска


Основные факторы риска:
- женский пол;
- генетическая предрасположенность;
- нарушения регуляции иммунного ответа.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

недомогание, снижение аппетита, дискомфорт в животе, гепатомегалия, желтуха, энцефалопатия, кожный зуд, артралгия мелких суставов, тошнота, лихорадка, телеангиоэктазии, спленомегалия, асцит, диарея, миалгии, гирсутизм, аменорея, кровоточивость

Cимптомы, течение


I. Аутоиммунный гепатит (АИГ) может проявляться как острый или хронический гепатит, а также как сформировавшийся (и/или прогрессирующий) цирроз печени.
Примерно у трети пациентов имеется симптоматика острого гепатита, характеризующаяся лихорадкой, болями в печени и желтухой.
В редких случаях АИГ протекает как молниеносная печеночная недостаточность (см. "Острая и подострая печеночная недостаточность" - K72.0).  
Цирроз печени выявляется изначально у 20% пациентов с АИГ и еще у 20-40% гепатит в дальнейшем прогрессирует в цирроз.

Наиболее часто начало заболевания бессимптомное или характеризуется очень неспецифичными жалобами, либо жалобами, связанными с ассоциированной аутоиммунной патологией.


II. Общие, но неспецифические, симптомы включают в себя следующие:

- усталость / недомогание;
- анорексия;
- дискомфорт в животе;
- гепатомегалия (обнаруживается примерно у 80% пациентов);
- желтуха (примерно у 70% больных);
- энцефалопатия (редко, примерно у 15% пациентов);
- зуд, как правило, слабый (тяжелый зуд не является типичным);
- артралгия с участием мелких суставов является распространенным явлением;
- тошнота;
- лихорадка (гипертермия);
- "сосудистые звездочки" на коже (телеангиоэктазии) - примерно у 60% больных;
- желудочно-кишечные кровотечения, связанные с портальной гипертензией (редко);
- спленомегалия (редко, примерно у 30% больных);
- асцит (редко, примерно у 20% больных).

Соответственно желтухе,  могут отмечаться вторичные признаки гипербилирубинемии: темная моча и светлый стул.
Могут присутствовать диарея, тошнота, миалгии, гирсутизм, аменорея, боль в легких вследствие плеврита
Носовые кровотечения, кровоточивость десен, синяки, связанные с минимальными травмами, также являются частыми жалобами.

При исследовании детей с АИГ зафиксированы следующие основные клинические признаки:

- желтуха (58%);
- неспецифическая слабость и недомогание (57%);
- анорексия (47%);
- боли в животе (38%);
- бледность (26%);


III. Параллельно с АИГ у 38% взрослых пациентов могут выявляться внепеченочные иммунные заболевания, в ​​том числе:
- аутоиммунный тиреоидит - 12%;
- болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) - 6%;
- язвенный колит - 6%;
- ревматоидный артрит - 1%;
- пернициозная анемия - 1%;
- системный склероз - 1%;
- Кумбс-положительная гемолитическая анемия - 1%;
- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - 1%;
- лейкоцитокластический васкулит - 1%;
- нефрит - 1%;
- узловатая эритема - 1%;
- эозинофилия - 1%;
-  увеит - 1-2%;
- фиброзирующий альвеолит - 1%.

Крайне разнообразны кожные поражения, за исключением упомянутых выше включающие в себя:
- красный плоский лишай;
- псориаз;
- пемфигоид.
 
Дополнительные аутоиммунные нарушения часто встречаются у детей с АИГ.

Ассоциированные аутоиммунные заболевания у детей с АИГ-1:
- язвенный колит;
- склерозирующий холангит;
- артрит;
- васкулит;
- гломерулонефрит;
- сахарный диабет.
 
Ассоциированные аутоиммунные заболевания у детей с АИГ-2:
- полиэндокринопатия;
- очаговая алопеция;
- сахарный диабет;
- тиреоидит.

Острая печеночная недостаточность у детей с АИГ-2 развивается в основном в возрасте от 13 месяцев до 4 лет. У пациентов с АИГ-1 обычно это происходит после полового созревания.

Диагностика


Общий подход

1. Визуализация
Исследования по визуализации, в общем, не являются полезными в достижении окончательного диагноза аутоиммунного гепатита (АИГ), однако наличие гетерогенных печеночных эхотекстур на УЗИ или ненормального повышения контрастности на КТ может предполагать наличие активного воспаления или некроза. Выявление очаговых узлов может подтвердить наличие цирроза.
Помимо этого данные исследования могут быть использованы для исключения наличия гепатоцеллюлярной карциномы, которая является потенциальным осложнением цирроза печени, индуцированного АИГ.

Когда уровни ЩФ выше нормы в 7-8 раз или уровень ГГТ превышает норму в 2-3 раза у пациента с АИГ и язвенным колитом, может потребоваться эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), чтобы исключить ассоциированный первичный склерозирующий холангит (см. раздел "Классификация" - так называемые "синдромы перекрытия").

Полезным для неострой манифестации АИГ может оказаться исследование Фиброскан.

2. Биопсия 
Биопсия является обязательным методом диагностики АИГ. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием перипортального гепатита со ступенчатыми (piecemeal) или мостовидными некрозами, лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, нередко с наличием значительного количества плазматических клеток.
Массивное воспаление в большинстве случаев ведет к нарушению дольковой структуры печени, избыточному фиброгенезу и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой, дистрофией.

3. Шкала бальной оценки аутоиммунного гепатита 
Предложена международной группой по лечению АИГ (Revised original international scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis of the International Autoimmune Hepatitis Group ((IAIHG).
Шкала определяет АИГ как "вероятный" или "установленный (определенный)" диагноз до и после лечения.
Шкала непрерывно модифицируется.
 
Параметры Баллы
Пол
женский +2
мужской 0
Соотношение активности щелочной фосфатазы и аминотрансферазы
>3,0 -2
<3,0 +2
Содержание глобулинов, гамма-глобулинов или IgG
выше нормы более чем в 2 раза +3
выше нормы в 1,5-2,0 раза +2
выше нормы 1,0-1,5 раза +1
ниже нормы 0
Титр антинуклеарных антител, антител к гладкомышечным клеткам или антител к микросомам печени или почек 1-го типа
> 1:80 +3
= 1:80 +2
= 1:40 +1
< 1:40 0
Наличие антимитохондриальных антител
Да -2
Нет 0
Наличие IgM-антител к вирусу гепатита А, поверхностному или внутреннему антигену вируса гепатита В -3
Положительная реакция на РНК вируса гепатита С -3
Положительные результаты рекомбинантного иммуноблоттинга -2
Наличие любого другого активного вируса -3
Отсутствие вирусов +3
Сопутствующие иммунные нарушения +1
Применение гепатотоксичных препаратов или
да -2
нет +1
 Гемотрансфузии в анамнезе
нет +1
да -2
Потребление алкоголя
<25 г/сут +2
>60 г/сут -2
Иммунологические показатели
Выявление HLA-B8, -DR3 или -DR4 +1
Наличие других антител +2
Гистологические признаки
Лобулярный гепатит и мостовидный некроз +3
Только ступенчатый некроз +2
Плазматические клетки +1
Розетки +1
Поражение желчных протоков -1
Другие этиологические признаки (например, стеатоз, гранулёмы) -3
Реакция на кортикостероидную терапию
Полная ремиссия +2
Частичная ремиссия 0
Отсутствие эффекта -2
Рецидив (обострение) +3
Сумма баллов, определяющая диагноз
До лечения
определенный >15
вероятный 10-15
После лечения  
определенный >17
вероятный 12-17

Для диагностики АИГ у пациентов с другими заболеваниями или конкурентными аутоиммунными заболеваниями предложена упрощенная шкала Simplified scoring system of the IAIHG
 
Параметры Результат Баллы
Аутоантитела
ANA or SMA  ≥1:40 +1
ANA or SMA  ≥1:80 +2
anti-LKM1  ≥1:40 +2
anti-SLA  позитивный тест +2
Уровень иммуноглобулинов
Ig G  больше верхней границы нормы +1
  >1.1, относительно верхней границы нормы +2
Гистологические находки
  совместимые с диагнозом +1
типичные +2
Маркеры вирусной инфекции вирусный гепатит отсутствует +2
Сумма баллов, определяющая диагноз
определенный  ≥7
вероятный  6
Дефиниции - ANA, антинуклеарные антитела;
- anti-LKM1, антитела к микросомам печени или почек 1-го типа;
- anti-SLA, антитела к растворимому антигену печени;
- SMA, антитела к гладкомышечным клеткам
 
4. Тяжесть процесса
АИГ расценивается как тяжелый, если имеется один из следующих критериев:
- повышение аминотрансфераз больше чем в 10 раз по отношению к верхнему пределу нормы;
- повышение аминотрансфераз > 5 раз от верхнего предела нормы в сочетании с повышением уровня гамма-глобулина по крайней мере в 2 раза выше верхнего предела нормы;
- наличие мостовидного некроза или нескольких зон ацинарного некроза при исследовании гистологии печени.
 

Лабораторная диагностика


Тест                    Результат
АСТ:
- индикатор активности воспалительного процесса в печени; повышен у 100% пациентов с АИГ в дебюте заболевания
- может быть увеличен при других заболеваниях печени и патологии, не относящейся к печени
- более высокие значения наблюдаются при острой форме
В среднем повышается до 200-300 MU/l
АЛТ:
- индикатор активности воспалительного процесса в печени; повышен у 100% пациентов с АИГ в дебюте заболевания.
- может быть увеличен при других заболеваниях печени и патологии, не относящейся к печени
- более высокие значения наблюдаются при острой форме
В среднем повышается до 200-300 MU/l
Билирубин:
- увеличение у 80-90% пациентов с АИГ
- повышен при других заболеваниях печени, синдроме Жильбера и других наследственных нарушениях транспорта билирубина и обмена веществ, гемолизе (обычно неконъюгированная гипербилирубинемия), неэффективном эритропоэзе
Небольшое и умеренное повышение. Более высокие уровни билирубина наблюдаются при холестатической форме АИГ (редко) 
Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ):
- если уровни ГГТ или соотношение ЩФ/аминотрансферазы составляет более 3,  следует предполагать диагнозы "склерозирующий холангит" или "синдром перекрытия АИГ и склерозирующего холангита"
- ГГТ повышается при злоупотреблении алкоголем, внутрипеченочном или внепеченочном холестазе и обструкции желчных путей, гепатоцеллюлярной болезни другого происхождения, печеночных злокачественных новообразованиях
Небольшое или умеренное повышение. Более высокий уровень наблюдается при холестатической форме (редко) и/или при синдроме перекрытия
Щелочная фосфатаза:
- только 21% пациентов с АИГ имеют уровни ЩФ, превышающие норму в 2 раза
- при классическом течении  АИГ (без перекрывающихся форм) не зафиксировано повышения ЩФ более чем в 4 раза
- если уровни ЩФ и ГГТ заметно повышены и ЩФ/АСТ или АЛТ > 3  следует предполагать диагнозы "склерозирующий холангит" или "синдром перекрытия АИГ и склерозирующего холангита"
- повышение ЩФ  может наблюдаться также при внутри- или внепеченочном холестазе, гепатоцеллюлярной болезни другого происхождения,  некоторых заболеваниях костей 
Небольшое или умеренное повышение. Более высокий уровень наблюдается при холестатической форме (редко) и/или при синдроме перекрытия
Гамма-глобулин:
- как правило, повышен в 1,2-3,0 раза; более заметное повышение наблюдается у пациентов с АИГ-1 типа, чем с АИГ-2
- гиперглобулинемия связана с циркулирующими аутоантителами
- повышенный уровень гамма-глобулинов обнаруживается приблизительно у 90% пациентов; нормальные показатели гамма-глобулина или IgG не исключают диагноз АИГ
- тест не является специфичным для заболевания печени; повышенные уровни часто наблюдаются при  болезни Ходжкина, хронической лимфоцитарной лейкемии и лимфомы
- образец венозной крови должен быть исследован строго натощак (пауза не менее 8 часов)
Наиболее заметно увеличен у нелеченных пациентов.
Альбумин:
- является хорошим показателем гепатоцеллюлярной функции
- снижается при большинстве форм хронических заболеваний печени, особенно при циррозе печени
- снижается при нефротическом синдроме, недоедании и нарушении всасывания, хронических инфекциях и потерях ОЦК (кровотечения, ожоги, экссудативные процессы) или  энтеропатиях
Ниже нормы, особенно при тяжелых формах или циррозе
Протромбиновое время (PT):
- хороший показатель гепатоцеллюлярной функции
- причинами изменения показателя РТ также служат длительный цирроз или острая печеночная недостаточность вследствие других причин, генетические аномалии факторов свертывания (врожденный дефицит фактора VII) или использование антикоагулянтов (варфарин)
Удлинение
Антинуклеарные антитела (ANA):
- неспецифический показатель
- изменение уровня  может наблюдаться при СКВ, склеродермии, смешанных коллагенозах, синдроме Шегрена, первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, неалкогольном стеатогепатите, гепатите С, туберкулезе, легочном интерстициальном фиброзе и некротическом васкулите
- как правило, титры > 1:160, но и низкие титры (от 1:40 до 1:80) не исключают диагноза АИГ
- 5% нормальной популяции могут иметь титр между 1:160 и  1:320
 АИГ-1:
- титр 1:80 и выше у взрослых
- титр 1:40 и выше у детей
Антитела к гладким мышцам (F-актину), SMA: 
- могут свидетельствовать также о лекарственном гепатите, криптогенном циррозе, транзиторной вирусной инфекции и других заболеваниях печени
 АИГ-1:
- титр 1:80 и выше у взрослых 
- титр 1:40 и выше у детей
 Anti-SLA/LP:
- антитела к растворимым антигенам печени и поджелудочной железы очень специфический маркер АИГ
Положительный результат у пациентов с АИГ-3
р-ANCA (перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела):
- аномальные результаты часто встречаются при язвенном колите и первичном склерозирующем холангите, иногда при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартрите
Атипичные р-ANCA могут быть найдены у пациентов с АИГ-1
Аnti-ssDNA (антитела, направленные против одноцепочечной ДНК (анти-оцДНК)) Положительны у  некоторых пациентов с АИГ-1
Аnti-dsDNA (антитела, направленные против двухцепочечной ДНК (анти-дцДНК)):
- результат может быть положительным при СКВ, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, склеродермии и болезни Рейно
Положительны у  некоторых пациентов с АИГ-1
Аnti-LKM-1 АИГ-2:
-титр 1:80 и выше у взрослых
-титр 1:20 и выше у детей  
Anti-LKM-3:
- anti-LKM-3 отдельно или в сочетании с аnti-LKM-1 обнаруживаются у 5-10% пациентов с АИГ-2
- могут наблюдаться у некоторых пациентов с вирусным гепатитом С
Нередко положительны у пациентов с АИГ-2
Anti-LC1:
- anti-LC1 в сочетании с anti-LKM-1 являются специфическими маркерами АИГ-2
Положительны у некоторых пациентов с АИГ-2
АМА (анти-митохондриальные антитела):
- изолированное повышение AMA практически является диагностическим критерием для первичного билиарного цирроза, за исключением редких случаев синдрома перекрытия АИГ с первичным билиарным циррозом
При АИГ определяется редко, обычно в сопровождении ANA, SLA и/или SMA
Маркеры вирусных гепатитов  Отрицательный
Церулоплазмин: тест проводится для исключения болезни Вильсона Норма
Альфа-1-антитрипсин: тест проводится для дифдиагностики дефицита альфа-1-антитрипсина Норма
Общая железосвязывающая способность сыворотки (TIBC) и сывороточное железо:
для дифдиагностики с гемохроматозом
Норма
Тиопурин метилтрансфераза (TPMT):
- не используется в диагностике АИГ, но исследуется для определения схемы лечения
- азатиоприн противопоказан пациентам с пониженной активностью TPMT
Может быть снижена
Антиактиновые антитела (ААА):
- ААА, как правило, не измеряется в большинстве лабораторий, но SMA в титрах 1:320 и выше почти всегда отражает наличие AAA; метод определения ELISA
- в одном исследовании ААА были более чувствительны, чем SMA (74% против 34%), и в такой же степени специфичны (98% против 99%) в обнаружении АИГ
Более чувствительный  и специфичный маркер АИГ-1
Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (anti-ASGP-R): 
- определение анти-ASGP-R может быть особенно полезно для идентификации пациентов, которые являются серонегативными по отношению к  традиционным маркерам, хотя  анти-ASGP-R могут обнаруживаться и одновременно с ANA, SMA, или anti-LKM-1
- значительно реже  и в меньших титрах выявляются  у некоторых пациентов с первичным билиарным циррозом, хроническим вирусным гепатитом В и С и алкогольной болезнью печени
Обнаружены у 90% пациентов с АИГ

Классификация АИГ на основании серологических исследований 

АИГ

Аутоантитела

Частота встречаемости аутоантител
у больных АИГ (%)*

Тип 1

Антиядерные антитела (ANA)

70-80

Антитела к гладкой мускулатуре (SMA)

50-70

Антинейтрофильные антитела p-типа (р-АNCA)

65-95

Тип 2

Антитела к микросомам печени и почек I типа (LKM-1)

100

Антитела к цитоплазматическому антигену печени (LC-1)

30-50

Тип 3

Антитела к растворимому антигену печени и печеночно-панкреатическому антигену (SLA/LP)

30

указана согласно источникам в РФ 

Другие гематологические нарушения могут включать в себя следующие:
- слабая лейкопения;
- нормохромная анемия;
- кумбс-положительная гемолитическая анемия;
- тромбоцитопения;
- повышенная СОЭ.

Эозинофилия встречается редко, в диапазоне от 9-48%. 
 

Дифференциальный диагноз


В первую очередь дифференциальную диагностику аутоиммунного гепатита (АИГ) проводят с группой заболеваний печени известной этиологии.

Следует исключить острый или хронический вирусный гепатит. Для этого исследуют серологические маркёры гепатотропных вирусов.
Необходимо отметить, что исследование антител к вирусу гепатита Е осуществляют с помощью ИФА третьего поколения. Это обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата на анти-HCV при применении иммуноферментных систем ранних поколений, особенно  у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией.
В то же время у 11% пациентов, соответствующих критериям АИГ и не отвечающих на иммуносупрессивную терапию или дающих рецидив после отмены системных ГКС, наблюдают положительный результат ПЦР на HCV РНК, что дает основание рассматривать их как больных вирусным гепатитом С с аутоиммунными проявлениями. Почти у 90% лиц с данным вариантом HCV-инфекции титр SMA и ANA не превышает 1:80.

У больных моложе 40 лет необходимо исследование уровня сывороточного церулоплазмина с целью исключения болезни Коновалова-Вильсона.

Анализы на ферритин и альфа-1-антитрипсин следует выполнять для исключения идиопатического гемохроматоза и альфа-1-антитрипсиновой недостаточности соответственно.

В некоторых случаях возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с алкогольным гепатитом, для которого, однако, не характерны выраженные иммунологические сдвиги.
 
Заболевание Признаки Тесты
Первичный билиарный цирроз

Основными жалобами являются утомляемость
и зуд, который, как правило, сильнее, чем при АИГ

- ЩФ и ГГТ демонстрируют более наглядное повышение, чем при АИГ
-  AMAs повышены в 95%  и ANAs в 70% случаев
- в биоптате перидуктальный фиброз или признаки поражения желчных протоков
Первичный склерозирующий холангит

- Особенно часто пересекается с АИГ

- Чаще встречается у мужчин. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет около 40 лет (редко возникает у детей)

- Тесно связан с воспалительными заболеваниями кишечника

- Заметно повышена ЩФ. 
- Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела являются доминирующим типом аутоантител

- Аномальная холангиограмма

- Биопсия печени показывает аномалии желчных протоков

- Нет ответа на кортикостероиды

Хронический гепатит В Клинические проявления  с легким повышением печеночных проб иногда похожи на АИГ

- Наличие серологических маркёров гепатита

- Гистология: симптом "ground glass hepatocyte";
при иммунопероксидазном окрашивании на антигены вируса гепатита положительный результат

Хронический гепатит С Клинические проявления  с легким повышением печеночных проб иногда похожи на АИГ

- Наличие  серологических маркёров гепатита С
- ANA, SMA и анти-LKM-1 иногда присутствуют
- П
ри гистологическом исследовании: симптом "ground glass hepatocyte", узловые инфильтраты, стеатоз (характерен для вируса гепатита С генотипа 3)

Хронический гепатит D

Клинические проявления могут быть аналогичными. Развивается только в присутствии вируса гепатита В

Наличие серологических маркёров вирусов гепатита В и гепатита D 

Гепатит из-за других вирусов
Имеются признаки вовлечения других органов

Наличие серологических маркёров вирусных инфекций (ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр).

Хронический лекарственный гепатит
- Применение лекарственных средств в анамнезе (например, метилдопа, миноциклин, нитрофурантоин, диклофенак, фенитоин, пропилтиоурацил)

- Клиническая картина похожа на АИГ
- Преобладание женского пола отмечается так же, как и при АИГ

- Иногда определяются ANA, SMA, анти-LKM и гиперглобулинемия
- Гистологические особенности иногда напоминают АИГ

 
Гемохроматоз

Обычно протекает с гепатомегалией, болями в животе и с пигментацией кожи.
Процесс происходит в других тканях (поджелудочной железы, сердца, гипофиза), что приводит к прогрессирующему их повреждению и дисфункции. Могут регистрироваться осложнения (сахарный диабет, аритмии, кардиомиопатии и гемолитическая анемия)

- Увеличение содержания железа в печени и ферритина в сыворотке
- Генотипирование: C282Y гомозиготность или гетерозиготность C282Y/H63D соединения

 
Дефицит альфа-1-антитрипсина 

Клинические проявления связаны с легкими, печенью и, значительно реже, с кожей

Диагноз острого дефицита альфа-1-антитрипсина подтверждается исследованием его содержания в сыворотке крови ниже 9,2 -14,7 мкмоль /л (50-80 мг/дл) в сочетании с тяжелым дефицитным генотипом, который обычно определяется изоэлектрической фокусировкой

Болезнь Вильсона-Коновалова - Поражения печени, ЦНС (психоневрологические заболевания), иногда сердца (аритмии)
- Кольца Кайзера-Флейшера
- Пигментация кожи и изменение цвета ногтевого ложа  на синеватый (иногда)
Снижение сывороточных уровней церулоплазмина < 200 мг/л (20 мг/ децилитр) у пациентов, имеющих кольца Кайзера-Флейшера, считается диагностическим критерием

 

Холангиопатии,
связанные со СПИДом
- Типичные симптомы - боль в правом подреберье и диарея
- Лихорадка и желтуха наблюдаются у 10-20% пациентов
- Печеночные пробы обычно указывают на холестаз
- Имеются серологические признаки ВИЧ-инфекции, CD4<100/мм3
- Диагноз подтверждается ЭРХПГ
Неалкогольный стеатогепатит

В наличии один или более компонентов метаболического синдрома: ожирение, диабет, гиперлипидемия, гипертензия

- ANA иногда присутствуют, другие аутоантитела отсутствуют
- Гистология: жировая инфильтрация, центральный фиброз, 
полиморфноядерные лейкоциты

Алкогольная болезнь печени

- Похожее начало с хроническим повышением аминотрансфераз и аналогичными симптомами

- Чрезмерное употребления алкоголя в анамнезе

- Аутоантитела отсутствуют
- Безуглеводный трансферрин повышен
- Гистология печени показывает макровезикулярный стеатоз, инфильтрацию нейтрофилами, перивенулярное воспаление и фиброз, тельца Мэллори

Системная красная волчанка (СКВ)

- Поражение кожи (светочувствительная сыпь), суставов (артралгия, артрит), почек (нефрит или нефротический синдром), легких (пневмонит), нервной системы (судороги, психоз), серозных оболочек (плеврит, перикардит, перитонит) и / или других органов

- АИГ иногда ассоциируется с рядом аутоиммунных внепеченочных расстройств, похожих на волчанку

- ANA присутствуют при СКВ и при АИГ, но и SMA, AMA редки при СКВ и их присутствие предлагает АИГ
- Типичные для СКВ антитела: антифосфолипидные антитела, anti-dsDNA и anti-Smith (Sm) антитела

Гранулематозный гепатит

- Гранулёмы в печени, связанные с рядом нарушений. Инфекционные заболевания являются наиболее важными: бактериальные (например, туберкулез и другие инфекции, бруцеллез, туляремия, актиномикоз); грибковые (например, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз), паразитарные заболевания (например, шистосомоз, токсоплазмоз); реже вирусные инфекции (например, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ), а также многие другие (например, лихорадка Ку, сифилис, болезнь кошачьей царапины)

- Саркоидоз является самой важной неинфекционной причиной; поражение печени встречается примерно у двух третей пациентов, а иногда является доминирующим клиническим проявлением
- Гранулематозное воспаление печени может произойти при ревматической полимиалгии и при других коллаген-сосудистых заболеваниях, при болезни Ходжкина и некоторых других системных заболеваниях
 Гранулёмы, выявляемые при  биопсии
Трансплантат против хозяина (РТПХ)

- Кожа, печень, желудочно-кишечный тракт, а также кроветворная система являются основными органами-мишенями у пациентов с острой РТПХ
- Поражения печени проявляются аномальным печеночными пробами. Самая ранняя и наиболее частая находка - рост сывороточных уровней билирубина и ЩФ

- Хотя наличие характерной сыпи считается клиническим доказательством, биопсия печени является наиболее точным методом диагностики РТПХ с поражением печени

- Печеночные пробы изменены в соответствии с выраженностью холестаза
-ЩФ и билирубин повышены
- Гистология: лимфоцитарные и гранулематозные инфильтраты желчных протоков, дуктопения
Криптогенный хронический гепатит или цирроз печени Клиника похожа Отсутствие аутоантител
 

Осложнения


Осложнения аутоиммунного гепатита:
- фиброз;
- цирроз печени;
- печеночная недостаточность (при острых формах).

Осложнения лечения:
- осложнения, связанные с приемом системных ГКС;
- осложнения, связанные с приемом иммуносупрессоров. 

Лечение


Цели лечения
Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения при аутоиммунном гепатите (АИГ) выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию с целью достижения стойкой клинико-биохимической ремиссии. Последняя заключается в ликвидации клинических проявлений болезни, нормализации активности АЛТ и ACT, а также уровней гамма-глобулинов и иммуноглобулинов.
Если до начала лечения выполнена биопсия печени, при повторном гистологическом исследовании должны отсутствовать некровоспалительные изменения. Указанные параметры являются ключевыми для принятия решения об отмене иммуносупрессоров.

Немедикаментозное лечение:
исключение алкоголя;
- ограничение животных жиров;
- при высокой активности и декомпенсации цирроза - полупостельный режим;
- при асците - ограничение поваренной соли и жидкости с сохранением достаточной калорийности и потреблением белка не менее 1,3 г/кг/сутки.

Медикаментозное лечение
С учетом представлений о патогенезе АИГ проводят иммуносупрессивную терапию, основа которой - системные ГКС.

Препараты выбора: преднизолон и метилпреднизолон. Применение последнего сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности.
С целью повышения эффективности иммуносупрессии, уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия системных ГКС к терапии нередко добавляют азатиоприн (производное 6-меркаптопурина), обладающий антипролиферативной активностью.

Относительные противопоказания к назначению преднизолона:
- постменопауза;
- остеопороз;
- диабет;
- артериальная гипертензия;
- синдром Кушинга.

Относительные противопоказания к назначению азатиоприна:
- беременность;
- выраженная цитопения;
- наличие злокачественного новообразования;
- непереносимость азатиоприна.

Схема фармакотерапии №1:
- 1-я неделя - преднизолон внутрь 60 мг/сут.;
- 2-я неделя - преднизолон внутрь 40 мг/сут.;
- 3-я и 4-я недели - преднизолон внутрь 30 мг/сут.;
- поддерживающая доза - преднизолон внутрь 20 мг/сут.

Схема фармакотерапии №2:
- 1-я неделя - преднизолон внутрь 30 мг/сут., азатиоприн внутрь 100 мг/сут.;
- 2-я неделя - преднизолон внутрь 20 мг/сут., азатиоприн внутрь 50 мг/сут.;
- 3-я и 4-я недели - преднизолон внутрь 15 мг/сут., азатиоприн внутрь 50 мг/сут.;
- поддерживающая доза - преднизолон внутрь 10 мг/сут., азатиоприн внутрь 50 мг/сут.

Примечания
1. Отдельные схемы терапии включают в себя меркаптопурин (в качестве альтернативы азатиоприну, при его непереносимости) 25-100 мг/сут. перорально, с предварительным определением уровня ТРМТ (см. раздел "Лабораторная диагностика").
2. Отдельные схемы терапии включают в себя  будесонид 9 мг/сут. однократно, как альтернативу системным ГКС (преднизолону), при соблюдении следующих условий:
- тяжелая форма АИГ;
- отсутствие цирроза;
- противопоказания к применению преднизолона (больные перенесли серьезные побочные эффекты, неконтролируемый диабет, психоз);
- при планируемой длительности курса терапии более 6 месяцев.
3. У приблизительно 11% больных, которые соответствуют критериям Международной группы по изучению АИГ и не отвечают на иммуносупрессивную терапию или у которых развивается рецидив после отмены кортикостероидов, наблюдается положительный результат полимеразной цепной реакции на HCV РНК, что дает основание рассматривать их как больных вирусным гепатитом С с аутоиммунными проявлениями.

Терапия АИГ у детей
Преднизолон может быть использован в дозе 2 мг/кг/сут. (не более 60 мг/сут.). Руководящие принципы British Society of Gastroenterology предполагают использование преднизолона с постепенным снижением дозы в сроки после 4-8 недель, если тестирование уровня трансаминаз демонстрирует постепенное улучшение. Затем следует индивидуально подбирать минимальную поддерживающую дозу, необходимую для поддержания приемлемых уровней печеночных ферментов.
 
Необходим частый контроль уровня печеночных ферментов в начальный период лечения (то есть, первые 6-8 недель). Уровень ферментов печени, как правило, проверяется еженедельно, с целью коррекции доз системных ГКС, что помогает избежать побочных эффектов от их применения.
 
Печеночным ферментам может потребоваться несколько месяцев, чтобы вернуться в диапазон нормальных значений. У пациентов с АИГ-1 уровень трансаминаз нормализуется в среднем в течение 6 месяцев (в диапазоне от 3 месяцев до 7 лет), у пациентов с АИГ-2 уровень трансаминаз нормализуется в среднем 9 месяцев (в диапазоне от недели до 3 лет).
Если уровни ферментов печени не возвращаются к нормальным значениям в течение 4-8 недель лечения или для достижения эффекта требуются более высокие дозы системных ГКС, необходимо инициировать прием азатиоприна 0,5 мг/кг/сут. с постепенным увеличением до 2 мг/кг/сут. до достижения нормальных уровней трансаминаз.
Некоторые авторы рекомендуют начинать терапию комбинацией азатиоприна с преднизолоном в самом начале болезни. 
Имеются исследования, показывающие, что применение комбинации азатиоприн  (1-2 мг/кг/сут.) и будесонид 3 мг/сут. (в 2 или 3 приема) у детей старше 9 лет, сопоставимо по эффективности с монотерапией преднизолоном, но вызывает значительно меньшее увеличение веса. Пациенты в группе "будесонид+азатиоприн" получали поддерживающие дозы будесонида в течение 6 месяцев после окончания основного курса.  
 
Хирургическое лечение
Жизнеугрожающие осложнения портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и желудка, резистентный асцит) служат показанием к выполнению хирургических вмешательств:
- склерозирование или лигирование варикозных вен;
- наложение портокавальных анастомозов;
- трансюгулярное портокавальное шунтирование.

Радикальный метод лечения - трансплантация печени. Показания к трансплантации печени при АИГ определяются развитием декомпенсированного цирроза или множественными рецидивами заболевания, выраженными побочными эффектами системных ГКС и цитостатиков.
Послетрансплантационная иммуносупрессивная терапия не только предотвращает отторжение, но и  позволяет купировать рецидив АИГ.
 
Информация о препаратах
АЗАТИОПРИН (AZATHIOPRINE)
БУДЕСОНИД (Budesonide)
МЕРКАПТОПУРИН (MERCAPTOPURINE)
МЕТИПРЕД (METYPRED)
ПРЕДНИЗОЛОН (PREDNISOLON)

Прогноз


Нелеченый аутоиммунный гепатит имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составляет 50%; 10-летняя - 10%. В  то же время применение современных схем иммуносупрессии позволяет эффективно контролировать течение заболевания. 20-летняя выживаемость больных АИГ на фоне терапии превышает 80%.
5-летняя выживаемость после трансплантации печени превышает 90%.

В целом следующие факторы ассоциируются с плохим прогнозом:
- начало в молодом возрасте;
- АИГ-2;
- коагулопатия;
- тяжелые гистологические изменения печени в дебюте болезни.
 
Наблюдение
Оценка печеночных тестов у пациентов с АИГ проводится еженедельно в течение первых 6-8 недель лечения, а затем каждые 2-3 месяца с учетом полученных результатов. 
Методы визуализации (например, УЗИ, КТ, МРТ) и тест на альфа-фетопротеин, как правило, выполняется каждые 6 месяцев у пациентов с большинством типов циррозов.
Оптимальный интервал для наблюдения и лучший метод визуализации еще не были определены для пациентов с циррозом, индуцированным АИГ, поэтому следует придерживаться сроков изложенных выше.  
Обнаружение небольшой гепатоцеллюлярной карциномы при исследовании должно приводить к немедленному направлению для рассмотрения вопроса о трансплантации печени.

Госпитализация


Показания к госпитализации:
- впервые выявленный аутоиммунный гепатит с высокой биохимической активностью;
- декомпенсированный цирроз печени с осложнениями портальной гипертензии и печеночной недостаточностью.

Показания к консультации других специалистов: при сочетании АИГ с другими аутоиммунными заболеваниями может потребоваться консультация ревматолога, гематолога, дерматолога, офтальмолога.
На стадии цирроза показана консультация хирурга - специалиста по лечению портальной гипертензии. При декомпенсированном циррозе необходима консультация хирурга-трансплантолога.

Примерные сроки нетрудоспособности определяют в зависимости от стадии болезни и ответа на иммуносупрессивную терапию.

Профилактика


Не разработана.

Информация

Источники и литература

  1. Handbook of liver disease /edited by Lawrence S. Friedman, Emmet B., © by Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 2012
  2. Hepatology. A Clinical Textbook. Third Edition Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer, Flying Publisher, 2012
  3. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Научно-практическое издание, 2008
  4. Лейшнер У. Аутоиммунный гепатит /пер. с нем. и научная редакция проф. Шептулин А., Ситкин С., М.: Анахарсис, 2008
  5. "British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis" Gleeson D, Heneghan MA, "Gut" journal, jul 2011
  6. "The Management of Autoimmune Hepatitis Beyond Consensus Guidelines" A. J. Czaja, "Alimentary Pharmacology & Therapeutics" journal, №38(4), 2013
  7. http://bestpractice.bmj.com
    1. "Autoimmune hepatitis. Best Practice" George Y. Wu, Micheal Tadros, apr 2013 -
  8. http://emedicine.medscape.com
    1. "Autoimmune Hepatitis" David C Wolf, jul 29, 2013 -

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную Меню
Наверх