Аутоиммунные энцефалиты у детей

Выделяют:
·             паранеопластические неврологические синдромы, при которых поражение нервной системы связано с текущим онкологическим процессом [1,3];
·             идиопатические АЭ, при которых поражение нервной системы может происходить в отсутствие онкологии [2];
В настоящее время антитела могут быть классифицированы в соответствии с местоположением распознаваемого антигена, на три основные группы [4]:

Внутриклеточные антигены:
Нейрональные нуклеарные/нуклеолярные:
·             Hu (ANNA1), Ri (ANNA2), ANNA3, Ta (Ma2), Ma1, ZIC4.
Нейрональные или мышечно-цитоплазматические:
·             Yo (PCA1), Tr, PCA2, GAD67, Gephyrin, CARP8, TG6 (TGM6), ENO1, striational muscle (Titin, RyR1, и т д.).
Пресинаптические структуры:
·             GAD65, Amphiphysin.
Глиальные:
·             CV2 (CRMP-5, POP66, олигодендроциты), Bergman (AGNA, SOX-1), ENO1.

Антигены, расположенные на поверхности клеточной мембраны или внутри клеточной мембраны:
·             потенциал-или лиганд-зависимые ЦСЖ/плазменные мембранные структуры
Ионотропные каналы и рецепторы:
·             AChR (взрослый, плод, alpha3, M1-types), NMDAR (NR1, NR2), AMPAR (GluR1, GluR2), Ca-каналы (P/Q-type), GlyR-alpha1, DPPX (DPP6, Kv4.2).
Метаботропные каналы и рецепторы:
·             D1,D2,D3,D4,D5,GABABR1,GABABR3,mGluR1,mGluR5,5HT2A,5НТ2С.
Другие мембранные структуры:
·             AQP4 (астроциты), MuSK, CASPR2, миелин олигодендроцит гликопротеин (МОГ), ганглиозиды включая лизолецитин-GM1, ENO1.

Внеклеточная локализация антигенов.
Синаптические белки:
·   LGI1.
 
Клиническая классификация аутоиммунных энцефалитов [5]:
Паранеопластические аутоиммунные энцефалиты (с аутоантителами против новообразовании).
1. Паранеопластические аутоиммунные энцефалиты, ассоциированные с поверхностными антигенами клеточной мембраны:
·             с анти-NMDAR антителами (тератома яичников);
·             с анти-AMPAR антителами (рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких);
·             с анти-GABAвR антителами (мелкоклеточный рак легких).

2. Паранеопластические аутоиммунные энцефалиты, ассоциированные с внутриклеточными антигенами:
·             с анти-Hu(ANNA-1) антителами (мелкоклеточный рак легких);
·             с анти-Yo антителами (рак яичников, рак молочной железы);
·             с анти-CV2(CRMP-5) антителами (мелкоклеточный рак легких, тимома);
·             с анти-Ma2 антителами (опухоль тестикулярных зародышевых клеток).

Аутоиммунные энцефалиты, не связанные с паранеопластическим процессом
·             аутоиммунный энцефалит с анти-VGKC антителами (нейромиотония (Isaacs syndrome), синдром Morvan);
·             аутоиммунный энцефалит с анти-GAD антителами (сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит);
·             аутоиммунный энцефалит Хошимото (связаны с антителами щитовидной железы, включая анти-ТПО и/или анти-ТГ);
·             аутоиммунный энцефалит при глютен чувствительной энтеропатии (целиакия).  
 
У детей клинические формы АЭ, при которых аутоиммунная этиология была доказана/предполагается [8]:
- энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов (аутоиммунная этиология доказана);
- лимбический энцефалит;
-  энцефалит Хошимото;
- энцефалит Расмуссена;
- другие энцефалиты, связанные с эпилепсией или эпилептическим статусом;
- опсоклонус-Миоклонус.
 

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне:
Жалобы [6]:
Психоневрологические симптомы:
·             поведенческие проблемы, изменение личности;
·             депрессия, тревога, страх, галлюцинации, психоз;
·             синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ);
·             обсессии, компульсии;
·             анорексия.
Неврологические симптомы:
·             потеря памяти или амнезия;
·             двигательные расстройства и дистония: моторные или вокальные тики, хорея, миокимия, парезы взора, катотония, паркинсонизм, ригидность, острая дистония;
·             эпилепсия: генерализованные, парциальные, миоклонус, икота (миоклонические судороги диафрагмы);
·             афазия, мутизм;
·             нистагм, атаксия;
·             расстройства сна (сонливость, вялость, апатия, инверсия сн;
·             снижение уровня сознания, ступор, потеря сознания;
·             вегетативные нарушения (нестабильность АД, гиповентиляция, дыхательная недостаточность).
Гастроинтестинальные симптомы:
·             диарея (anti-DPPX, DPP6).
Почечные симптомы:
·             гипонатриемия (anti-LGI1) [4].

Анамнез заболевания
Заболевание развивается стадийно:
В продромальной фазе:
·             лихорадка;
·             головная боль;
·             рвота, диарея (симптомы, напоминающие вирусную инфекцию).

В стадии развернутых проявлений в течение 2 недель развиваются психиатрические и поведенческие нарушения:
·             беспокойство;
·             вычурное поведение;
·             страх, параноидальные мысли, бред величия/бред религиозного содержания;
·             бессонница;
·             потеря кратковременной памяти, незаметная из-за выраженной психиатрической симптоматики, на фоне быстрого распада языковых функций, вплоть до развития мутизма.
NB! Симптомы быстро прогрессируют, появляются нарушения сознания и эпилептические приступы [9]. В этой стадии характерны кататония и дискинезии.
Двигательные нарушения носят разнообразный характер – наряду с дистоническими позами могут отмечаться ригидность и опистотонус, в виде оро-лингво-фациальных дискинезий, окулогирных кризов и хореоатетоза. Перечисленные двигательные нарушения могут интерпретироваться как судороги и служить поводом для наращивания противосудорожной терапии. Отмечаются выраженные вегетативные расстройства – гипертермия, нарушение частоты сердцебиений (описывается как тахикардия, так и брадикардия), гиперсаливация, колебание показателей артериального давления, недержание мочи, гиповентиляция (у детей в 16% случаев)[9].

Физикальное обследование:
·             двигательные нарушения с учетом преобладания нарушения экстрапирамидной и пирамидной систем, а также с учетом нарушения вегетативной
нервной системы.

Лабораторные исследования:
·             исследование ЦСЖ [6] – лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины, обнаружение антител к нейрональным рецепторам;
·             исследование крови на нейрональные антитела к  NMDAR (NR1, NR2), AMPAR (GluR1, GluR2), Hu (ANNA1), Ri (ANNA2), Ta (Ma2), Yo (PCA1),  GABAвR1, GABAвR3, mGluR1, mGluR5, 5HT2A – обнаружение антител к нейрональным рецепторам.

Инструментальные исследования:
·             МРТ головного и спинного мозга – гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR;
·             ЭЭГ: определяется диффузное замедление (дельта- и тета-диапозона), иногда фокальное замедление;
·             иммуногистохимическое исследование – признаки воспалительных изменений в головном мозге.
 
Диагностический алгоритм:
·             схема алгоритм 1– диагностика аутоиммунных энцефалитов;
·             схема алгоритм 2 – интерпретация тестов на антитела
·             схема алгоритм 3 – диагностика аутоиммунного лимбического энцефалита
 
NB! Алгоритм 1.
*- Первая группа получила название «истинные» паранеопластические антитела — это антитела к внутриклеточным белкам, которые в настоящий момент определяются только при паранеопластических неврологических синдромах — Hu, Yo, Ma2, CV2, amphiphysin. Выявление любого из этих АТ в абсолютном большинстве (>95%) случаев отражает наличие паранеопластического процесса даже при отсутствии обнаружения опухоли в данный момент и требует обязательного длительного онкопоиска (не менее 5 лет) [6].
**- Вторую группу составляют АТ, которые могут определяться как при энцефалитах на фоне онкологического процесса, так и при идиопатических АЭ. Антигенами для них служат внеклеточные мембранные белки — mGluR5, GABAβR, NMDAR, AMPAR, Contactin2, Caspr2.
**- Третью группу составляют АТ, которые редко выявляются при паранеопластических неврологических синдромах, а чаще наблюдаются при идиопатических АЭ — они бывают как к мембранным, так и внутриклеточным структурам, и к ним относят — GAD65, LGI1, GlycineR.
  
Алгоритм 1 – Диагностические шаги при постановке диагноза АЭ [6].



Алгоритм 2 – Алгоритм интерпретации тестов на антитела [15]



Алгоритм 3 – Диагностика ЛЭ.



Перечень основных диагностических мероприятий:
·             общий анализ крови с гематокритом и тромбоцитами;
·             биохимический анализ крови (глюкоза, печеночные трансаминазы, общий, прямой билирубин, мочевина, креатинин, общий белок и его фракции);
·             электролиты крови (калий, натрий, кальций, хлориды);
·             коагулограмма;
·             общий анализ мочи;
·             люмбальная пункция;
·             МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI, PWI;
·             ЭЭГ (ЭЭГ-мониторинг сна).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
·             исследование крови и цереброспинальной жидкости на нейрональные антитела к  NMDAR (NR1, NR2), AMPAR (GluR1, GluR2), Hu (ANNA1), Ri (ANNA2), Ta (Ma2), Yo (PCA1),  GABAвR1, GABAвR3, mGluR1, mGluR5, 5HT2A;
·             КТ/МРТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза при подозрение на онкологическую патологию;
·             иммуноферментный анализ на онкомаркеры.
·             ПЭТ/ОФЭТ – головного мозга;
·             биопсия головного мозга – при прогрессировании очаговой и/или общемозговой симптоматики и неясности окончательного диагноза (вопрос решается совместно с нейрохирургами);
·             анализ на генетику.

 
Дифференциальная диагностика энцефалитов
 
 
Дифференциальная диагностика паранеопластического аутоиммунного поражения ЦНС [5].

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азатиоприн (Azathioprine)

Алемтузумаб (Alemtuzumab)

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))

Преднизолон (Prednisolone)

Ритуксимаб (Rituximab)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

См. КП «Эпилепсия и другие пароксизмальные состояния».

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Терапия АЭ должна быть ранней и активной [10] и наряду с коррекцией неврологических нарушений включать поиск и при возможности удаление онкологического очага. Исходя из патогенеза неврологических расстройств в остром периоде назначают кортикостероиды в пульс-дозах с последующим пероральным применением преднизолона. Применяются курсы иммуноглобулинов и плазмафереза [6]. При неэффективности данной терапии и негативных результатах онкопоиска показана терапия препаратами второй линии – ритуксимабом либо циклофосфамидом с последующим длительным назначением цитостатиков [6].
 
Медикаментозное лечение:
 
Перечень основных лекарственных средств:
·             метилпреднизолон;
·             преднизолон;
·             иммуноглобулины G.
Перечень дополнительных лекарственных средств:
·             ритуксимаб;
·             алемтузумаб;
·             циклофосфамид;
·             микофенолата мофетил;
·             азатиоприн.
 
Немедикаментозное лечение:
Плазмаферез – процедура забора крови, очистка и возвращение её/какой-то части обратно в кровоток. Используют в лечении неврологических, аутоиммунных заболеваний, когда необходимо быстрое удаление антител. 
 
Хирургическое вмешательство:
Удаление онкологического очага.
NB! Необходимо отметить, что удаление опухоли может способствовать регрессу неврологической симптоматики [11].

Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации специалистов:
·             консультация онколога – для исключение окологическую потологию;
·             консультация психиатра – при преобладании психоневрологических симптомов (поведенческие проблемы, изменение личности, депрессия, тревога, страх, галлюцинации, психоз).
·             консультация эндокринолога – при наличии заболевании эндокринных желез.
·             консультация педиатра – при патологии внутренних органов.
 
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
·             состояния, угрожающие жизни (нарушение сознания, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, гемодинамические нарушения). 
 
 
Индикаторы эффективности лечения.
·             полная стабилизация жизненно-важных функций (дыхание, центральная гемодинамика, оксигенация, водно-электролитный баланс, углеводный обмен);
·             отсутствие неврологических осложнений (отек головного мозга, судорожный синдром, дислокация), подтвержденное данными нейровизуализации (КТ, МРТ);
·             нормализация лабораторных показателей (нормализация показателей крови,  ЦСЖ);
·             нормализация показатели ЭЭГ;
·             минимизация неврологического дефицита.
 
Дальнейшее ведение:
·             онкопоиск продолжается до 5 лет, и в 90% случаев ассоциированную опухоль удается диагностировать в 1-й год развития неврологической симптоматики;
·             гормональная терапия может быть длительной и продолжаться около 2 лет [9];
·             с учетом последних данных о возможном ремиттирующем течении некоторых форм АЭ (например, при энцефалите с АТ к NMDA-рецепторам 30% взрослых [12] и 25% детей [13] имели обострение) необходимо проводить длительную иммуносупрессивную терапию [14].

см. клинический протокол по медицинской реабилитации.

Показания для плановой госпитализации: нет.

Показания для экстренной госпитализации:
дыхательное и гемодинамическое нарушение при подозрении на аутоиммунные энцефалиты.

1. ( Аутоиммунные_энцефалиты_у_детей.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.