Рак молочной железы > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «01» марта 2019 года
Протокол №56

Рак молочной железы – это гетерогенная опухоль, включающая несколько вариантов с различными фенотипами, отличающимися по течению заболевания и чувствительности к противоопухолевым воздействиям.
NB! В среднем в Республике Казахстан ежегодно выявляется около 3000 больных раком молочной железы, из которых умирают более 1380 женщин. В частности, в 2013 году зарегистрировано 3863 случаев рака молочной железы, что составило 22,7 на 100 000 населения. Летальность на первом году жизни составляет 8,1%, а 5-летняя выживаемость 52,9%[1](УД - А).

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код (ы) МКБ-10:

С 50	–	Злокачественное новообразование молочной железы
С50.0	–	Злокачественное новообразование соска и околососкового кружка молочной железы
С50.1	–	Злокачественное новообразование центральной части молочной железы
C50.2	–	Злокачественное новообразование верхне внутреннего квадранта молочной железы
C50.3	–	Злокачественное новообразование нижне внутреннего квадранта молочной железы
C50.4	–	Злокачественное новообразование верхне наружного квадранта молочной железы
C50.5	–	Злокачественное новообразование нижне наружного квадранта молочной железы
С50.6	–	Злокачественное новообразование подмышечной задней части молочной железы
С50.8	–	Поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
С50.9.	–	Злокачественное новообразование молочной железы неуточненной части

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015г./2018г.

Пользователи протокола: онкологи, маммологи, хирурги, терапевты, врачи общей практики, врачи скорой и неотложной помощи.

Категория пациентов: взрослые.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций
Таблица 1. Шкала уровней доказательности

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.

Классификация

Классификация [2] (УД-А)

Анатомическая классификация:
Молочная железа:

Сосок (C50.0);
Центральная часть (C50.1);
Верхне-внутренний квадрант (C50.2);
Нижне-внутренний квадрант (C50.3);
Верхне-наружный квадрант (C50.4);
Нижне-наружный квадрант (C50.5)
Подмышечная часть (50.6).

Регионарные лимфоузлы:
1. Подмышечный хвост. Подмышечные (ипсилатеральные), межгрудные узлы (Роттера) и лимфоузлы вдоль подмышечной вены и ее ветвей, которые могут быть разделены на следующие уровни:
а) Уровень I (нижняя часть подмышечной ямки): лимфоузлы, расположенные латерально по отношению к латеральной границе малой грудной мышцы.
б) Уровень II (средняя часть подмышечной ямки): лимфоузлы, расположенные между медиальной и латеральной границами малой грудной мышцы, и межгрудные лимфоузлы (Роттера).
в) Уровень III (верхушечная часть подмышечной ямки): апикальные лимфоузлы и узлы, расположенные медиально по отношению к медиальному краю малой грудной мышцы, за исключением тех, которые определяются как подключичные.
Примечание. Внутримаммарные лимфоузлы кодируются как подмышечные лимфоузлы.
2. Подключичные (ипсилатеральные) лимфоузлы.
3. Внутримаммарные (ипсилатеральные) лимфоузлы: лимфоузлы в межреберных областях по краю грудины в эндоторакальной фасции.
4. Надключичные (ипсилатеральные) лимфоузлы.
Метастазы в любых других лимфоузлах определяются как отдаленные метастазы (М1), включая шейные или контралатеральные внутримаммарные лимфоузлы.

Таблица 2. Международная классификация по системе TNM (VIII–й пересмотр, 2017г) [2]

T – первичная опухоль

Т_х	недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т₀	опухоль в молочной железе не определяется
Т_is	прединвазивная карцинома (carcinoma in situ) Т_is(DCIS) – протоковая карцинома insitu Т_is(LCIS) – дольковая карцинома in situ Т_is(Paget) – болезнь Педжета (соска) без опухоли
Примечание. Болезнь Педжета с наличием опухоли классифицируется в соответствии с размером опухоли.
Т₁	опухоль не более 2 см в наибольшем измерении
Т₁_mic	микроинвазия до 0,1 см в наибольшем измерении Примечание. Микроинвазией считают распространение раковых клеток за пределы базальной мембраны с очагами менее 0,1 см Если очаги микроинвазии множественные, классифицируется наибольший по размеру очаг (нельзя суммировать размеры микроочагов). Наличие множественных очагов микроинвазии следует отмечать дополнительно
Т_1а	>0,1 см, но <0,5 см в наибольшем измерении
Т₁_b	> 0,5 см, но <1 см в наибольшем измерении
Т_1с	> 1 см, но <2 см в наибольшем измерении
T₂	> 2 см, но <5 см в наибольшем измерении
Т₃	опухоль > 5 см в наибольшем измерении
Т₄	опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку или кожу
Примечание. Грудная стенка включает ребра, межреберные мышцы и переднюю зубчатую мышцу, но не грудную мышцу.
Т4_a	распространение на грудную стенку.
Т4_b	отек (включая «лимонную корочку»), или изъязвление кожи молочной железы, или сателлиты в коже молочной железы.
Т4_c	признаки, перечисленные в 4а и 4b вместе.
Т4_d	воспалительная форма рака
NB! Воспалительная карцинома молочной железы характеризуется диффузной бурой индурацией кожи с эризипелоидным краем, обычно без подлежащей массы. Если биопсия кожи указывает на отсутствие вовлеченности в процесс и нет локализованного, с определяемыми размерами первичного рака, категория Т есть рТх при патогистологическом стадировании воспалительной карциномы (Т4_d). Кожа, покрытая ямочками, втяжение соска или другие изменения кожи, за исключением тех, что бывают при Т₄_bи Т₄_d, могут оцениваться как Т₁, Т₂, или Т₃, не влияя при этом на классификацию.

NB! В случае наличия первично-множественных синхронных опухолей в одной молочной железе, для классификации должна быть взята опухоль с самой высокой категорией Т. Синхронные двусторонние опухоли молочной железы, должны классифицироваться независимо друг от друга, чтобы дать возможность разделения случаев по гистологическому типу.

N – регионарные лимфатические узлы

N_X	недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N₀	нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов
N₁	метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (е) на стороне поражения
N₂	метастаз в неподвижном ипсилатеральном подмышечном лимфатическом узле (ах) или в клинически явном* ипсилатеральном внутримаммарном лимфоузле (ах) при отсутствии клинически явных метастазов в подмышечных лимфоузлах
N_2а	метастаз в подмышечном лимфатическом узле (ах), сцепленных друг с другом или с другими структурами
N₂_b	метастаз только в клинически явном внутримаммарном лимфоузле (ах) при отсутствии клинически явного метастаза в подмышечном лимфоузле
N₃	метастаз в ипсилатеральном подключичном лимфатическом узле (ах) с поражением подмышечных лимфоузлов или без них; или в клинически явном ипсилатеральном внутримаммарном лимфоузле(ах) при наличии клинически явных метастазов в подмышечных лимфоузлах; или метастаз в ипсилатеральном надключичном лимфоузле(ах) с поражением подмышечных или внутримаммарных лимфоузлов или без них.
N_3а	метастаз в подключичном лимфоузел (ах)
N₃_b	метастазы во внутримаммарных и подмышечных лимфоузлах
N_3с	метастаз в надключичном лимфоузле (ах)
*Примечание. «Клинически явные» означает выявленные в результате клинического исследования или применения средств визуализации (за исключением лимфосцинтиграфии).

М – отдаленные метастазы

М_х	данных для суждения о наличии отдаленных метастазов недостаточно.
М₀	признаков отдаленных метастазов нет.
М₁	имеются отдаленные метастазы.

Категории М₁ и рМ₁ могут быть более уточнены в соответствии со следующими условными обозначениями:

Пораженный орган	Обозначение	Пораженный орган	Обозначение
Легкие	PUL	Костный мозг	MAR
Кости	OSS	Плевра	PLE
Печень	HEP	Брюшина	PER
Мозг	BRA	Надпочечники	ADR
Лимфоузлы	LUM	Кожа	SKI
Другие	OTN

Таблица 3. Группировка по стадиям:

Стадия	Т	N	M
Стадия 0	T_is	N₀	M₀
Стадия I	T₁, Т₁_mic	N₀	M₀
Стадия IIА	T₀	N₁	M₀
	T₁, Т₁_mic	N₁	M₀
	T₂	N₀	M₀
Стадия IIB	T₂	N₁	M₀
Стадия IIB	T₃	N₀	M₀
Стадия IIIА	T₀	N₂	M₀
	T₁, Т₁_mic	N₂	M₀
	T₂	N₂	M₀
	_T₃	N₁, N₂	M₀
Стадия IIIB	T₄	N₀, N₁, N₂	M₀
Стадия IIIC	любая Т	N₃	M₀
Стадия IV	любая T	любая N	M₁

Патогистологическая классификация – рTNM[2] (УД – А):
рТ – первичная опухоль
Для патогистологической классификации требуется исследование первичной карциномы при отсутствии макроскопической опухоли по краям резекции.
Случай можно классифицировать как рТ, если по краю имеется только микроскопическая опухоль.
Категории рТ соответствуют категориям Т.
Примечание. При классификации рТ размер опухоли есть величина инвазивного компонента. Если имеется большой компонент insitu (например, 4 см) и малый инвазивный компонент (например, 0,5 см), опухоль классифицируется как рТ1_а.
рN – регионарные лимфатические узлы
Для гистопатологической классификации может быть предпринято исследование одного или более сторожевых лимфоузлов. Если классификация основывается только на биопсии сторожевого лимфоузла без последующей диссекции подмышечных лимфоузлов, то ее следует обозначать (sn) (sentinel node – сторожевой узел), например: pN1 (sn).

рN1_mi	микрометастаз (более 0,2 мм, но не больше 2 мм в наибольшем измерении).
рN₁	метастазы в 1-3 ипсилатеральных подмышечных лимфоузлах (е) и/или в ипсилатеральных внутримаммарных узлах с микроскопическими метастазами, выявленными в результате диссекции сторожевого лимфоузла, но клинически не явными.
рN_1а	метастазы в 1-3 подмышечных лимфоузлах (е), среди них, по крайней мере, один более 2 мм в наибольшем измерении.
рN₁_b рN_1с	внутримаммарные лимфоузлы с микроскопическими метастазами, выявленными в результате диссекции сторожевого лимфоузла, но клинически не явными. метастазы в 1-3 подмышечных лимфоузлах и внутримаммарных лимфоузлах с микроскопическими метастазами, выявленными в результате диссекции сторожевого лимфоузла, но клинически не явными.
рN₂	метастазы в 4-9 ипсилатеральных подмышечных лимфоузлах или в клинически явных ипсилатеральных внутримаммарных лимфоузлах при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах.
Примечание. «Клинически не явные» означает не выявленные в результате клинического исследования или применения средств визуализации (за исключением лимфосцинтиграфии); «клинически явные» означает выявленные в результате клинического исследования или применения средств визуализации (за исключением лимфосцинтиграфии), или макроскопически визуальные.
рN_2а	метастазы в 4-9 подмышечных лимфоузлах, среди них, по крайней мере, один размером более 2 мм.
рN₂_b	метастаз в клинически явном внутримаммарном лимфоузле (ах) при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах.
рN₃	метастазы в 10 или более ипсилатеральных подмышечных лимфоузлах; или в ипсилатеральных подключичных лимфоузлах; или в клинически явных ипсилатеральных внутримаммарных лимфоузлах при наличии одного или более пораженных подмышечных лимфоузлов; или в более чем 3 подмышечных лимфоузлах с клинически не явными микроскопическими метастазами во внутримаммарных лимфоузлах; или в ипсилатеральных надключичных лимфоузлах.
рN_3а	метастазы в 10 или более подмышечных лимфоузлах (по крайней мере, один из них больше 2 мм) или метастазы в подключичных лимфоузлах.
рN₃_b	метастаз в клинически явном внутримаммарном лимфоузле (ах) при наличии пораженного подмышечного лимфоузла (ов); или метастазы в более чем 3 подмышечных лимфоузлах и во внутримаммарных лимфоузлах с микроскопическим метастазом, выявленным при диссекции сторожевого лимфоузла, но клинически не явным.
рN_3с	метастаз в надключичном лимфоузле (ах).

рМ – отдаленные метастазы.
Категории рМ соответствуют категориям М.

Гистопатологическая классификация – G:
G1 – высокая степень дифференцировки;
G2 – средняя степень дифференцировки;
G3 – низкая степень дифференцировки.

Таблица 4. Гистологическая классификация (Международный противораковый союз, 6-е издание, 2002г [3](УД – А);

А	Неинвазивный рак (in situ)	Внутрипротоковый (интраканаликулярный) рак in situ
		Дольковый (лобулярный) рак in situ
В	Инвазивный рак (инфильтрирующая карцинома)	Протоковый
		Дольковый
		Слизистый (муцинозный)
		Медуллярный (мозговидный)
		Тубулярный
		Апокриновый
		Другие формы (папиллярный, плоскоклеточный, ювенильный, веретеноклеточный, псевдосаркоматозный и др.)
С	Особые (анатомо-клинические) формы	Рак Педжета
		Воспалительный рак

Классификация R:
Отсутствие или наличие остаточной опухоли после лечения описывается символом R. Определения R классификации:
R_X – наличие остаточной опухоли не может быть установлено;
R₀ – остаточная опухоль отсутствует.
R₁ – микроскопическая остаточная опухоль.
R₂ – макроскопическая остаточная опухоль.

Таблица5. Классификация по фенотипу, основанная на биологических особенностях РМЖ[ 4-6] (УД – А)

Фенотипы	Описание
Люминальный А	РЭ(+) и/или РП(+) Her-2/neu – негативный* Ki 67 – низкий (<20%)
Люминальный В	Her-2/neu – негативный	РЭ(+) и/или РП(+) Her-2/neu – негативный Ki 67 – высокий (>20%)
	Her-2/neu – позитивный	РЭ(+) и/или РП(+) Her-2/Neu – позитивный** Ki 67 – любой
Тройной негативный	РЭ(-), РП(-) Her-2/neu – негативный
Her-2-позитивный	РЭ(-), РП(-) Her-2/neu – позитивный (не люминальный)

* Примечание:Her-2/neu – негативный – отсутствие экспрессии и амплификации;
**Примечание: Her-2/neu – позитивный – гиперэкспрессия и амплификация.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии постановки диагноза

Жалобы:

наличие образования в молочной железе;
увеличение подмышечных, над и подключичных лимфатических узлов;
наличие кожных изменений на молочной железе;
отечность молочной железы.

Анамнез:

наличие онкологических заболеваний у близких родственников;
начало месячных;
возраст первой беременности и первых родов, прием ОК или ГЗТ, гинекологические заболевания.

Физикальное обследования:

Осмотр молочных желез:

симметричность расположения и форма;
уровень стояния сосков и их вид (втяжение, отклонение в сторону);
состояние кожи (гиперемия, отек, морщинистость, втяжения или выпячивания на ней, сужение ареолярного поля и т.д.);
патологические выделения из соска (количество, цвет, длительность);
наличие отека руки на стороне поражения.

Пальпация:

молочных желез (в вертикальном и горизонтальном положениях);
регионарных и шейно-надключичных лимфатических узлов (как правило, производят в вертикальном положении).

Лабораторные исследования:

цитологическое исследование (увеличение размеров атипических клеток вплоть до гигантских, изменение формы и количества внутриклеточных элементов, увеличение размеров ядра, его контуров, разная степень зрелости ядра и других элементов клетки, изменение количества и формы ядрышек);
гистологическое исследование (крупные полигональные или шиповидные клетки с хорошо выраженной цитоплазмой, округлыми ядрами с четкими ядрышками, с наличием митозов, клетки располагаются в виде ячеек и тяжей с или без образования кератина, наличие опухолевых эмболов в сосудах, выраженность лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации, митотическая активность опухолевых клеток).

Инструментальные исследования:

УЗИ молочных желез, регионарных лимфоузлов (наличие гипоэхогенной структуры образования с крупными/мелкими микрокальцинатами в структуре, контуры неровные, звездчатые, возможно наличие участков смешанной эхогенности, структура узла неоднородная, возможна повышенная васкуляризация);

Маммография (на маммограммах в двух проекциях визуализируется бесформенные неоднородные уплотнения с множественными микрокальцинатами в структуре, выраженная деформация стромы, утолщение кожи, сосково- ареолярного комплекса, сосок может быть втянут, наличие охваченных лимфатических узлов);
Контрастная спектральная маммография (метод CESM) заключается в проведении маммографии с получением мягких и жестких снимков. Снимки делаются после внутривенного введения пациентке йодсодержащего контрастного вещества (ультравист, омнипак). Мягкий и жесткий снимки выполняют следом друг за другом в течение которого промежутка времени (со второй по седьмую минуты) при одинаковой компрессии молочной железы. Метод CESM является информативным в диагностике ранних форм рака молочной железы, позволяет обнаружить патологию в плотной части молочной железы, сокращает время между постановкой диагноза и лечением, используется в качестве дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований, используется для оценки распространенности рака молочной железы. Является конкурирующим методом с МР-маммографией и является более специфичным, меньшим по стоимости и времени исследования. Перед проведением исследования, оценивают показатели креатинина и мочевины в крови. Йодсодержащее контрастное вещество вводится внутривенно в количестве 1,0-1,5 мл на кг массы пациентки. Снимки выполняют в двух проекциях, в кранио-каудальной (СС) и медиа-латеральной (MLO), в промежуток времени от 2 до 7 минут после введения контрастного препарата.
Дуктография (при наличии внутрипротокового образования позади соска, проводится для уточнения размеров, и расстояния образования от сосково- ареолярного комплекса);
Пункционная биопсия опухолевого образования (при цитологическом исследовании материала-увеличение размеров клетки вплоть до гигантских, изменение формы и количества внутриклеточных элементов, увеличение размеров ядра, его контуров, разная степень зрелости ядра и других элементов клетки, изменение количества и формы ядрышек);

Трепан-биопсия или секторальная резекция молочной железы с экспресс- гистологией (гистологическая верификация опухоли: при гистологическом исследовании материала-крупные полигональные или шиповидные клетки с хорошо выраженной цитоплазмой, округлыми ядрами с четкими ядрышками, с наличием митозов, клетки располагаются в виде ячеек и тяжей с или без образования кератина, наличие опухолевых эмболов в сосудах, выраженность лимфоцитарно – плазмоцитарной инфильтрации, митотическая активность опухолевых клеток). Стереотаксическая биопсия (под рентген- контролем) проводится для обнаружения точной локализации подозрительного новообразования в молочной железе, используется компьютерная система и рентгеновские изображения под двумя разными углами. Используя полученные с помощью компьютера координаты, рентгенолог вводит иглу через кожу и продвигает ее к подозрительному очагу в тканях, после чего проводит биопсию.

УЗИ органов брюшной полости (при метастатических поражениях печени структура ее неоднородная, лоцируются округлой формы неровными четкими контурами, с гипоэхогенным ободком по периферии единичные либо множественные образования);
Обзорная рентгенологическое исследование ОГК (при метастатическом поражении легких по всем легочным полям либо в сегменте определяются множественные/единичные среднеочаговые тени с четкими контурами, различных размеров);
Сцинтиграфия костей скелета (гиперфиксация остеотропного препарата в очагах патологического костеобразования);
ПЭТ (накопление препарата патологическими очагами).

Показания для консультации узких специалистов:

консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС);
консультация гинеколога (при наличии симптомов объемного образования органов малого таза, для исключения семейных форм рака, сочетанных ЗНО);
консультация невропатолога (при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания);
консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов).

Диагностический алгоритм

Дифференциальный диагноз

Таблица 6. Доброкачественные опухоли молочной железы

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Мастит	-Боль в области пораженной молочной железы; -Отечность в области воспаления; -Повышение температуры; -Наличие гнойных полостей, с участком флюктуации; -Пульсация или стреляющие боли в груди; - Чувство распирания пораженной груди; -покраснение над пораженной областью груди.	-УЗИ молочных желез и регионарных зон; -Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование; -Бактериологический посев на флору и чувствительность к антибиотикам;	-Местная воспалительная реакция с перидуктальным фиброзом, с накоплением плазмотических клеток (плазмоцитарный мастит); гранулёматозных клеток (гранулёматозный мастит) или лимфоцитарных клеток (лимфоцитарный мастит); -Вокруг протоков образуются типичные секреторные кальцинаты по типу "прута" (кальций окружает, а не заполняет проток), выявляемые при маммографии.
Фиброаденома молочной железы	- Размеры варьирует от 0,5 до 5,0 см и более; -Подвижная и смещаемая при пальпации; -Чаще округлой или овальной формы; -Имеет плотно эластичную консистенцию и гладкую поверхность; -Границы четкие; -Не спаянная с кожей; -Безболезненная.		Удлинение и кистозным расширение протоков, в просвет которых выступают массивные сосочки из рыхлой отечной или миксоматозной соединительной ткани, расположенные на широком основании; -Имеет характерный весьма причудливый вид.
Киста молочной железы	-Имеет круглую, овальную или неправильную форму; - Контуры кист чёткие, ровные; - Отмечается умеренная болезненность при увеличении кист молочных желез более 1см; -Единичные либо множественные; Поликистоз определяется не только слиянием кист, но и формированием многокамерных скоплений; -Однокамерные или многокамерные кисты; -Кисты с воспалением или без.	-УЗИ молочных желез и регионарных зон; -Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование;	не определяет наличия клеточной массы; -если гистологическое исследование выявляет эпителиальные клетки в кистозном содержимом, это может свидетельствовать о развитии опухолевого процесса.
Туберкулез молочной железы	-безболезненное уплотнение; -без четких контуров -изменение кожи (симптом "площадки", втяжения); -увеличение регионарных лимфатических узлов; -повышение температуры тела до 38 ⁰C, иногда до лихорадочного состояния; -усиление потоотделения в ночное и утренние время.	-УЗИ молочных желез и регионарных зон; -Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование; -Трепан биопсия образования на гистологическое исследование;	-Эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова— Лангханса; -В нативных и специально окрашенных препаратах находят лейкоциты, эритроциты, клетки плоского и цилиндрического эпителия, альвеолярные макрофаги, пылевые, эпителиоидные клетки; -Гигантские и опухолевые клетки, кристаллы холестерина и Шарко—Лейдена, неизмененные, обызвествленные коралловидные волокна, микобактерии туберкулеза, неспецифическую флору, друзы актиномицетов, аспергиллы, дрожжевые грибы, сферулы кокцидиоидного микоза и т. д.
Аденоз и фиброаденоз молочной железы		-УЗИ молочных желез и регионарных зон; Маммография (старше 40 лет) -Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование; -Трепан биопсия образования на гистологическое исследование; -ОАК, ОАМ, биохимич.ан.крови (сахар, печеночные ферменты и прочее) с целью выявления соматической патологии; Гормональные исследования: Пролактин, ФСГ, ЛГ; -По показанием исследуется концентрация гормонов щитовидной железы и надпочечников;	В мазке определяется отсутствие наличие/атипичных клеток, в биопсийном материала оценивается степень пролиферации клеток образования.

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминофиллин (Aminophylline)
Анастрозол (Anastrozole)
Апрепитант (Aprepitant)
Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)
Бевацизумаб (Bevacizumab)
Бромгексин (Bromhexine)
Бусерелин (Buserelin)
Винорелбин (Vinorelbine)
Гемцитабин (Gemcitabine)
Гепарин (Heparin)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Гозерелин (Goserelin)
Гранисетрон (Granisetron)
Дарбэпоэтин альфа (Darbepoetin alfa)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстран (Dextran)
Декстроза (Dextrose)
Денозумаб (Denozumab)
Диклофенак (Diclofenac)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Доксорубицин (Doxorubicin)
Доцетаксел (Docetaxel)
Дротаверин (Drotaverinum)
Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane)
Железа (III) гидроксид полимальтозат (Ferric (III) hydroxide polymaltosate)
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)
Железа карбоксимальтозат (Ferric carboxymaltosate)
Золедроновая кислота (Zoledronic Acid)
Иксабепилон (Ixabepilone)
Имипенем (Imipenem)
Инсулин человеческий (Insulin human)
Капецитабин (Capecitabine)
Карбоплатин (Carboplatin)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Лапатиниб (Lapatinib)
Лейпрорелин (Leuprorelin)
Ленограстим (Lenograstim)
Летрозол (Letrozole)
Липэгфилграстим (Lipegfilgrastim)
Мегестрол (Megestrol)
Медроксипрогестерона ацетат (Medroxyprogesterone acetate)
Метоклопрамид (Metoclopramide)
Метотрексат (Methotrexate)
Метронидазол (Metronidazole)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulfate)
Нетупитант (Netupitant)
Оланзапин (Olanzapine)
Олапариб (Olaparib)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Паклитаксел (Paclitaxel)
Палбоциклиб (Palbociclib)
Палоносетрон (Palonosetron)
Памидроновая кислота (Pamidronic acid)
Парацетамол (Paracetamol)
Пертузумаб (Pertuzumab)
Платифиллин (Platifillin)
Преднизолон (Prednisolone)
Пэгфилграстим (Pegfilgrastim)
Рибоциклиб (Ribociklib)
Ролапитант (rolapitant)
Спиронолактон (Spironolactone)
Тамоксифен (Tamoxifen)
Теофиллин (Theophylline)
Торемифен (Toremifene)
Тофизопам (Tofisopam)
Трамадол (Tramadol)
Трастузумаб (Trastuzumab)
Трастузумаб эмтанзин (Trastuzumab emtansine)
Трипторелин (Triptorelin)
Трописетрон (Tropisetron)
Филграстим (Filgrastim)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фосапрепитант (Fosaprepitant)
Фторурацил (Fluorouracil)
Фулвестрант (Fulvestrant)
Фуросемид (Furosemide)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефазолин (Cefazolin)
Цефепим (Cefepime)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)
Цефуроксим (Cefuroxime)
Цианокобаламин (Cyanocobalamin)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Циластатин (Cilastatin)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Цисплатин (Cisplatin)
Эверолимус (Everolimus)
Эксеместан (Exemestane)
Эмпэгфилграстим (Empegfilgrastimum)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпирубицин (Epirubicin)
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa)
Эпоэтин бета (Epoetin Beta)
Эпоэтин тета (Epoetin theta)
Эрибулин (Eribulin)
Этамзилат (Etamsylate)
Этамзилат (Etamsylate)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(L02BA) Антиэстрогены
(L02BG) Ингибиторы ферментов

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

На амбулаторном уровне специализированное лечение проводится препаратами кабинета амбулаторной химиотерапии(см. пункт 3.2)

Немедикаментозное лечение
Режим:

режим больного при проведении консервативного лечения – общий;
в ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии);
в послеоперационном периоде – палатный.

Диета

стол – №15, после хирургического лечения – №1.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
В рамках амбулаторного приема лекарственной терапии, рекомендовано применение гормонотерапии в адъювантном режиме пациенткам с гормон-позитивным РМЖ не менее 5 лет (тамоксифен, летрозол, анастразол, гозерелин, трипторелин) и при прогрессировании или метастатическом люминальном РМЖ до прогрессирования (тамоксифен, летрозол, анастразол, гозерелин, трипторелин, торемифен, фулвестрант, эксеместан, эверолимус);

Применение бисфосфонат терапии при выявлении метастатического поражения костей рекомендовано в течении минимум одного года (золедроновая и памидроновая кислота, деносумаб);
Назначение ингибиторов CD4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб) рекомендовано пациенткам с метастатическим люминальным РМЖ с отрицательным статусом HER2 в сочетании с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности;
Применение таргетной терапии (лапатиниб) рекомендовано пациенткам с метастатическим РМЖ положительным HER2 статусом в монотерапии, либо в сочетании с приемом капецитабина или/и трастузумаба, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения)

Тамоксифен 20 мг/сут

летрозол 2,5 мг/сут

анастрозол1 мг/сут

Капецитабин 2000-2500 мг/м2 внутрь

Олапариб 300 мг внутрь

Лапатиниб 1000 мг/сут

Золедроновая кислота 4 мг в/в

Памидроновая кислота 90 мг в/в

Деносумаб 120 мг 1 раз каждые 4 недели п/к

Гозерелин 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней

Трипторелин 3,6мг, 11,25мг

Торемифен 60 мг/сут. внутрь ежедневно

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес.

Палбоциклиб 125 мг/сут

Эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно

Эверолимус 10 мг/сут. внутрь ежедневно

Рибоциклиб 600мг/сут каждые 21 день

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения): нет.

Хирургическое вмешательство:

открытая биопсия молочной железы;
иссечение ткани молочной железы (рецидивное образование опухолевого процесса);
секторальная резекция молочной железы под местной анестезией;
ежедневные перевязки после радикальных операций на молочной железе;

В амбулаторных условиях хирургические вмешательства проводятся в целях диагностики: открытая биопсия молочной железы: иссечение ткани молочной железы (рецидивное образование опухолевого процесса); секторальная резекция молочной железы под местной анестезией.
3.4 Дальнейшее ведение (напр.: послеоперационное, реабилитация, сопровождение пациента на амбулаторном уровне).
Послеоперационное ведение пациента, проведение перевязок осуществляется в кабинете амбулаторной хирургии(перевязочный кабинет) по месту жительства.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе (напр.: отсутствие признаков воспаления брюшины, отсутствие послеоперационных осложнений), с указанием диагностических критериев наблюдения за эффективностью проводимых лечебных мероприятий.
Осмотр молочных желез через 5-7 дней после проведения различных видов биопсии: отсутствие гематомы, лихорадки, наружных кровотечений.
В послеоперационном периоде через 1 месяц проводится УЗИ исследование п/о зоны, для исключения лимфореи.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

ликвидация опухолевого очага и метастазов;
достижение полной или частичной регрессии, стабилизации опухолевого процесса;
увеличение продолжительности жизни.

Карта наблюдение пациента, маршрутизации пациента

Менструальный статус		I-IIA стадия		IIB-IIIC стадия		IV стадия
Менструальный статус		Неоадъювант	адъювант	неоадъювант	адъювант
Пре менопауза	Низкий	Оперативное Лечение	Тамоксифен 20 мг/сут + А-ГРГ	Тамоксифен 20 мг/сут + А-ГРГ Оперативное лечение	Тамоксифен 20 мг/сут. + А-ГРГ	1-линия: Тамоксифен 20 мг/сут. + А-ГРГ 2-линия: ИА 3-линия: Фулвестрант 500 мг
	Умеренный	Оперативное Лечение	ХТ/ ХТТ ±Тамоксифен 20 мг/сут.	ХТ/ ХТТ Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. ± А-ГРГ	ХТ/ ХТТ + Тамоксифен 20 мг/сут. ± А-ГРГ
	Высокий	ХТ/ ХТТ Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ	ХТ/ ХТТ Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ +Тамоксифен 20 мг/сут.+ А-ГРГ	ХТ/ ХТТ+ Тамоксифен 20 мг/сут. ± А-ГРГ
Постменопауза	Низкий	Оперативное лечение	Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА	Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА Оперативное лечение	Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА	1-линия: Тамоксифен 20 мг/сут. 2-линия: ИА 3-линия: Фулвестрант 500 мг
	Умеренный	Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА	ХТ/ ХТТ Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА / Фулвестрант 500 мг
	Высокий	Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА	ХТ/ ХТТ Оперативное лечение	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА	ХТ/ ХТТ ± Тамоксифен 20 мг/сут. / ИА / Фулвестрант 500 мг

Немедикаментозное лечение
Режим:

режим больного при проведении консервативного лечения – общий;
в ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии);
в послеоперационном периоде – палатный.

Диета:

стол – №15, после хирургического лечения – №1.

Лучевая терапия

Показания к лучевой терапии:

морфологически установленный диагноз злокачественного новообразования;
при рецидивах, продолженном росте опухоли или прогрессирование заболевания после ранее проведенного комбинированного или комплексного лечения

Методы лучевой терапии:

Непрерывная лучевая терапия;
Однофракционная лучевая терапия при SRS;
Фракционированная лучевая терапия приРОД от 1,6 Гр до 12,0 Гр 2-5 фракций в неделю:
- стандартное фракционирование;
- гипофракционирование;
- гиперфракционирование;
- ускоренное фракционирование;
- мультифракционирование.

Дистанционная лучевая терапия проводится 2D, 3D, IMRT, RapidArc, IGRT конформного облучения РОД 1,8-2,0-2,66 Гр 5 фракций в неделю до СОД42,56Гр, 50Гр и 70 Гр в самостоятельном режиме, СОД10-16 Гр («Boost») в послеоперационном режиме после органосохраняющих операций. Используется непрерывный курс лучевой терапии. Облучение проводится на гамматерапевтических аппаратах или линейных ускорителях.

Томотерапия на томоаппаратах. Одним из вариантов высокотехнологичной лучевой терапии РТМ является Томотерапия – спиральное (гелическое “helical”) облучение, проводимое на специализированных линейных ускорителях – томоаппаратах. При их работе происходит одновременное ротационное движение во время сеанса облучения головки аппарата и лепестков (секторное IMRT) с одновременным поступательным продольным смещением стола. Спиральная томотерапия это сверхточная лучевая терапия управляемая по изображениям (IGRT), с помощью, которой осуществляется прецизионное подведение луча вращающего радиационного пучка к опухоли с одновременной защитой окружающих здоровых тканей, за счет визуализации и локализации анатомическихструктур на протяжении процесса лечения.Используемые в каждом направлении модулированные пучки, не только сверхточно фокусируется, но и характеризуется высокой конформностью. Существует много систем, которые позволяют создать сферическое распределение мелких доз, но томотерапия, позволяет изменить форму этой дозы при несферических и даже весьма сложных, вогнутых мишенях. Используются как стандартные методики фракционирования при подведении разовых и суммарных очаговых доз. Однако упор при томотерапии делается на гипофракционирование при РОД<2,5 Гр.

Интраоперационная применяется при органосохраняющих операциях на молочной железе при T1-2N0-1M0. Облучается ложе удаленной опухоли электронным пучком в РОД 10-20 Гр с целью девитализации оставшихся в ней злокачественных клеток.

Лучевая терапия в зависимости от стадии процесса
Стадия (ТisN0М0).
Внутрипротоковая карцинома insitu.
После выполнения радикальной резекции обязательно проведение послеоперационной лучевой терапии на всю молочную железу, РОД 1,8-2Гр, СОД 45-50 Гр.
При расстоянии от края опухоли до края кожи менее 2 мм обязательным является дополнительная локальная лучевая терапия на ложе опухоли, РОД 2 Гр, СОД 10-16Гр.
Возможно применение режима гипофракционирование лучевой терапии РОД 2,66 Гр, 16 фракций, СОД 42,56 Гр на всю молочную железу.
После выполнения мастэктомии с лимфодиссекцией послеоперационная лучевая терапия не проводится.
Дольковая кацинома insitu:
Варианты хирургического лечения аналогичны таковым при внутрипротоковой карциноме insitu.
Послеоперационная лучевая терапия не проводится за исключением плеоморфного варианта, лечение которого проводится как и внутрипротоковой карциноме insitu

I стадия(T1N0M0)
После органосохраняющей операции проводится послеоперационное облучение всей молочной железы, в РОД 1,8-2 Гр, СОД 50 Гр с дополнительным локальным облучением ложа опухоли, в РОД 2 Гр,
СОД 10-16 Гр (фотонное излучение, брахитерапия, электронный пучок).

Интраоперационная лучевая терапия применяется при органосохраняющих операциях на молочной железе при T1-2N0-1M0. Облучается ложе удаленной опухоли электронным пучком в РОД 10-20 Гр с целью девитализации оставшихся в ней злокачественных клеток. Интраоперационная лучевая терапия может проводиться на ложе подмышечных лимфатических узлов при N1-2 с той же целью. Пациентам после ИОЛТ «буст» облучение не показано. Облучение «буст» показано больным до 50 лет, но может и не проводиться при сочетании факторов низкого риска развития местного рецидива (широкие края резекции, N0, отсутствие опухолевой инвазии). У больных старше 70 лет с сопутствующей со стороны ССС с гормонозависимыми опухолями и негативными краями резекции возможен отказ от лучевой терапии без ущерба выживаемости.
Может быть использован режим гипофракционирования лучевой терапии РОД 2,66 Гр, 16 фракций, СОД 42,56 Грна молочную железу.
NB! После мастэктомии лучевая терапия не проводится.
2)      Радикальная мастэктомия:
При I стадии заболевания возможно выполнение радикальной мастэктомии с восстановлением формы железы или без восстановления (по желанию пациентки).
3)      Системное лечение:

химиотерапия у больных до 50 лет при инвазивных формах;
у постменопаузальных больных с положительными гормональными рецепторами – гормонотерапия антиэстрогенами (смотрите Приложение 1) или ингибиторами ароматазы (смотрите Приложение 1) в течение 5 лет;
больным младше 50 лет с сохраненной менструальной функцией: двухсторонняя овариэктомия или LH-RH-аналоги (смотрите Приложение 1) в течение 2 лет. В дальнейшем – назначение антиэстрогена;
больным с отрицательными РЭ, РП, с неблагоприятными прогностическими факторами с положительным Her-2/neu, гормонотерапия не проводится, рекомендована химиотерапия или химиотаргетная терапия (смотрите. Приложение 1).
При гиперэкспрессии Her-2/neu проводится таргетная терапия трастузумабом Длительность таргетной терапии в адъювантном режиме – не менее 18 циклов (трехнедельная схема [9](УД – А);

II стадия (T0N1M0; T1N1M0; T2N0M0).
II B стадия (T2N1M0; T3N0M0) или IIIA стадия (T3N1M0)
Возможны следующие варианты хирургического лечения: органосохраняющая операция с лимфаденэктомией I-II уровней, либо мастэктомия с лимфаденэктомией I-II уровней. Удаление лимфатических узлов 3 уровня при лимфодиссекции производится при признаках распространенности опухолевого процесса по данным, полученным при удалении лимфатических узлов I-II уровней. По желанию больной выполняется реконструктивно-восстановительная операция. Хирургическое лечение предпочтительно выполнять с максимальным сохранением сосудисто-нервных структур подмышечно-подлопаточной области.
После органосохраняющей операции:
при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах проводится послеоперационное облучение всей молочной железы: РОД 1,8-2 Гр СОД 45-50 Гр с дополнительным локальным облучением ложа опухоли( по показаниям) в СОД 10-16 Гр (фотонное излучение, брахитерапия либо электронный пучок);
При поражении регионарных лимфатических узлов обязательно проводится послеоперационная лучевая терапия на над- и подключичную области на стороне поражения: РОД 1,8-2 Гр СОД 45-50 Гр.
Интрооперационная лучевая терапия проводится РОД 10-12Гр однократно.
NB! Пациентам после ИОЛТ «буст» облучение не показано.

Таблица 7. Объемы облучения при проведении послеоперационной ЛТ после органосохраняющих операций

	0 стадия Внутри-протоковая карцинома insitu	I стадия	IIA стадия (T0N1M0; T1N1M0; T2N0M0) IIB стадия (T2N1M0; T3N0M0) IIIA стадия (T3N1M0)		IIIA стадия (T0N2M0; T1N2M0; T2N2M0; T3N2M0) IIIB стадия (T4N0M0; T4N1M0; T4N2M0)
Органо-сохраня-ющая операция	CTV (ткань молочной железы) PTV (CTV + 5-7 мм) При дополнительном локальном облучении ложа опухоли РОД 2 Гр, СОД 16 Гр: CTV – ложе опухоли должно быть маркировано скрепками PTV – (CTV + 5-7 мм) Из зоны ЛТ исключается musculuspectoralismajor PTV должно быть на 5 мм ниже поверхности кожи		При отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах (N-)	CTV (ткань молочной железы) PTV (CTV + 5-7 мм) При дополнительном локальном облучении ложа опухоли РОД 2 Гр, СОД 16 Гр: CTV – ложе опухоли должно быть промаркировано скрепками PTV – (CTV + 10 мм) Из зоны ЛТ исключается musculuspectoralismajor PTV должно быть на 5 мм ниже поверхности кожи	CTV (ткань молочной железы) PTV (CTV + 5-7 мм) При дополнительном локальном облучении ложа опухоли РОД 2 Гр, СОД 16 Гр: CTV – ложе опухоли должно быть маркировано скрепками PTV – (CTV + 10 мм) PTV должно быть на 5 мм ниже поверхности кожи Из зоны ЛТ исключается musculuspectoralismajor Зоны субклинического распространения: Надключичные л/у Подключичные л/у CTV (лимфоузлы) PTV (CTV + 3-5 мм)
			С наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах (N+)	CTV (ткань молочной железы) PTV (CTV + 3-5 мм) При дополнительном локальном облучении ложа опухоли РОД 2 Гр, СОД 16 Гр: CTV – ложе опухоли должно быть маркировано скрепками PTV – (CTV + 10 мм) Из зоны ЛТ исключается musculuspectoralismajor PTV должно быть на 5 мм ниже поверхности кожи Зоны субклинического распространения: Надключичные л/у Подключичные л/у

Таблица 8. Объемы облучения при проведении послеоперационной ЛТ после радикальной мастэктомии

-	0 стадия Внутри-прото-ковая карци-номаinsitu	I стадия	IIA стадия (T0N1M0; T1N1M0; T2N0M0) IIB стадия (T2N1M0; T3N0M0) IIIA стадия (T3N1M0)		IIIA стадия (T0N2M0; T1N2M0; T2N2M0; T3N2M0) IIIB стадия (T4N0M0; T4N1M0; T4N2M0)	IIIС стадия (TлюбаяN3M0)
Ради-кальная маст-эктомия	Лучевая терапия не проводится		- отсутствие метастатического поражения подмышечных лимфоузлов, - размер опухоли < 5 см, - позитивный край резекции	CTV (все ткани, включая грудную стенку) PTV (CTV +5-7 мм)	CTV (все ткани, включая грудную стенку) PTV (CTV + 5-7 мм) Зоны субклинического распространения: Надключичные л/у Подключичные л/у CTV (лимфоузлы) PTV (CTV + 5-7 мм)	CTV (все ткани, включая грудную стенку) PTV (CTV + 3-5 мм) Зоны субклинического распространения: Подмышечные Надключичные л/у Подключичные л/у CTV (лимфоузлы) PTV (CTV + 3-5 мм)
			- отсутствие метастатического поражения подмышечных лимфоузлов и размер опухоли > 5 см, Т4 - поражение подмышечных лимфоузлов (N+, T0-3), - положительный край резекции	CTV (все ткани, включая грудную стенку) PTV (CTV + 5-7 мм) Зоны субклинического распространения: Надключичные л/у Подключичные л/у CTV (лимфоузлы) PTV (CTV + 5-7 мм)

Все пациенты со II стадией должны получать адъювантную системную химиотерапию: AC, ТАС, АС+Т, FAC, CАF, FЕC, CMF, VC (см. Приложение [9](УД – А);

При IIА стадии (Отсутствие метастазов в подмышечных лимфатических узлах) общие воздействия назначают:

Таблица 9. Системная терапия РМЖ в зависимости от риска.

Менструальный статус	Низкий риск	Высокий риск
Гормоночувствительные опухоли
Менструирующие	Антиэстрогены	Химиотерапия + антиэстроген (при выключении функции яичников)
Постменопауза	Антиэстрогены; Ингибиторы ароматазы	Гормонотерапия (антиэстрогены; ингибиторы ароматазы) или Химиотерапия + Гормонотерапия (антиэстрогены; ингибиторы ароматазы)
Гормонорезистентные опухоли
Менструирующие	–	Химиотерапия
Постменопауза	–	Химиотерапия

При IIВ стадии в пременопаузе и наличии 8 и более метастатических лимфатических узлов после завершения 6 курсов ПХТ и продолжающейся менструальной функции показано выполнение двусторонней овариэктомии или выключение функции яичников назначением агонистов релизинг-гормона ЛГГ с последующим назначением антиэстрогена в течение 5 лет. При прекращении менструальной функции после 6 курсов ПХТ и определения уровня эстрадиола в крови для подтверждения истинной менопаузы назначают антиэстроген.
При РЭ+ – гормонотерапия: антиэстрогены в течение 5 лет, у женщин в постменопаузе в адъювантном режиме могут назначаться так же ингибиторы ароматазы.
При РЭ – химиотерапия.
При гиперэкспрессии Her-2/neu (ИГХ 3+ или положительная амплификация ISH) проводится таргетная терапия трастузумабом не менее 18 циклов (трехнедельная схема введения)[9]( УД- А);

IIIа и IIIb, IIIc (при N3a, N3b) стадии:

Оперативное вмешательство через 3 недели после окончания лечения. Оперативное пособие выполняется по общепринятой методике в объеме радикальной мастэктомии (по Madden, Patey). Объем хирургического вмешательства (вариант мастэктомии) определяется распространенностью опухолевого процесса. Во всех случаях показано удаление регионарных лимфатических узлов трех уровней: подмышечных, подключичных, подлопаточных с их последующей маркировкой. Опухоль подлежит маркировке в соответствии с размерами и локализацией по квадрантам молочной железы.
Возможно одномоментное или отсроченное выполнение реконструктивно-восстановительной операции (по желанию пациентки).
Послеоперационная лучевая терапия. Послеоперационная ЛТ проводится в режиме классического фракционирования дозы (РОД 2 Гр, СОД до эквивалентной дозы 50 Гр). Поля облучения: надподключичное, подмышечное, парастернальное, грудная стенка (при рТ3, 4)[11,12](УД – А);

IV стадия – паллиативная химиотерапия или химиолучевая терапия.
Хирургическое лечение:

санитарная/простая мастэктомия (при угрозе кровотечений по жизненным показаниям);
50.12 открытая биопсия печени (диагностическая операция при подозрениях на метастазы в печени);
50.19 другие диагностические манипуляции на печени (резекция печени при наличии единичных метастатических очагов в печени);
01.51 иссечение пораженного участка или ткани мозговых оболочек (при наличии солитарных метастатических очагов оболочек головного мозга);
01.59 прочие виды иссечения или деструкции поврежденного участка или ткани головного мозга (при наличии солитарных метастатических очагов в головном мозге);
32.30 прецизионная резекция сегмента легкого (при наличии солитарных метастатических очагов в легких);
65.41 лапароскопическая сальпингоовариэктомия (профилактическое двустороннее удаление придатков при гормонозависимых опухолях (РЭ+,РП+)РМЖ у пациенток предменопаузе);
68.41 тотальная гистерэктомия с придатками (при метастатических поражениях яичников, тела матки);
электрохимиотерапия при внутрикожных метастатических поражениях.

Лучевая терапия при метастазах рака молочной железы
202.1. Метастазы в головном мозге.
При солитарном метастазе в головном мозге тактика лечения должна определяться консилиумом с участием хирурга-маммолога, радиационного онколога, химиотерапевта и нейрохирурга для определения тактики лечения (хирургическое, радио-, химиотерапевтическое, назначение темозоломида).
Облучается весь головной мозг в РОД 3 Гр, СОД 30Гр затем прицельно облучается зона метастаза РОД 2 Гр, СОД10Гр до эквивалента 40 Гр с учетом всего курса лучевой терапии на головной мозг.
После окончания облучения обязательна консультация химиотерапевта.

Метастатическое поражение костей
При поражении позвоночника в облучаемый объем включают пораженный позвонок и по одному выше и ниже лежащим позвонкам. При локализации метастатического поражения в шейном и грудном отделах подводится РОД2.5Гр, 3Гр, 4 Гр, 8Гр до СОД25Гр, 30Гр, 24 Гр и при длине поля облучения свыше 10 см. При локальном облучении зоны менее 10 см СОД может быть увеличена до 28 Гр. При единичном поражении других костей скелета СОД может составить 60 Гр с учетом толерантности окружающих нормальных тканей.
При множественных поражениях скелета возможно применения радионуклидной терапии стронцием и самарием.
При выраженном болевом синдроме и отсутствии сдавления спинного мозга в зоне планируемого облучения с симптоматической обезболивающей целью возможно проведение однократного локального облучения зоны поражения вСОД 8 Гр.
Метастазы в печени.
При выявлении метахронного солитарного метастатического очага в печени тактика лечения определяется консилиумом с участием хирурга, радиолога и химиотерапевта. При отказе от проведения системной терапии и от хирургического удаления метастаза проводится лучевая терапия.
При локальном поражении (солитарный очаг) проводится облучение прицельно на зону метастаза РОД 2 Гр, СОД 60 Гр.
При множественном поражении возможно облучение печени РОД 2 Гр, СОД 30-40 Гр.

Лучевая терапия при метастатических поражениях головного мозга
1. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:

РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40 Гр;
РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35 Гр;
РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33 Гр;
РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20 Гр.

Локальное облучение головного мозга

стереотаксическая радиохирургия (SRS) - РОД 10,0 – 30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см в диаметре;
стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0 см;
локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр.

Критерии эффективности лечения:
Полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4х недель.
Частичный эффект – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.
Стабилизация– (без изменений) уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения.
Прогрессирование – увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения [7] (УД – А).

Медикаментозное лечение

Химиотерапия:
Существует несколько видов химиотерапии, которые отличаются по цели назначения:

неоадъювантная химиотерапия опухолей назначается до операции, с целью уменьшения неоперабельной опухоли для проведения операции, а так же для выявления чувствительности раковых клеток к препаратам для дальнейшего назначения после операции.
адъювантная химиотерапия назначается после хирургического лечения для предотвращения метастазирования и снижения риска рецидивов.
лечебная химиотерапия назначается для уменьшения метастатических раковых опухолей.

В зависимости от локализации и вида опухоли химиотерапия назначается по разным схемам и имеет свои особенности.
Все представленные далее режимы и препараты относятся к уровню доказательности А.

Показания к химиотерапии:

цитологически и гистологически верифицированные РМЖ;
при лечении местно- распространенных опухолей;
метастазы в регионарных лимфатических узлах/ отдаленные органы – легкие, печень, головной мозг, костная структура;
рецидив опухоли;
удовлетворительная картина крови у пациента: нормальные показатели гемоглобина и гемокрита, абсолютное число гранулоцитов – более 200, тромбоцитов – более 100000;
сохраненная функция печени, почек, дыхательной системы и ССС;
возможность перевода неоперабельного опухолевого процесса в операбельный;
отказа пациента от операции;
улучшение отдаленных результатов лечения при неблагоприятных фенотипах опухоли (тройной негативный, Her2-негативный рак).

Противопоказания к химиотерапии:
Противопоказания к химиотерапии можно разделить на две группы: абсолютные и относительные.
Абсолютные противопоказания:

гипертермия >38 градусов;
заболевание в стадии декомпенсации (сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы печени, почек);
наличие острых инфекционных заболеваний;
психические заболевания;
неэффективность данного вида лечения, подтвержденная одним или несколькими специалистами;
распад опухоли (угроза кровотечения);
тяжелое состояние больного по шкале Карновского 50% и меньше (смотри приложение 1).

Относительные противопоказания:

беременность;
интоксикация организма;
активный туберкулез легких;
стойкие патологические изменения состава крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
кахексия.

Ниже приведены схемы наиболее часто используемых режимов полихимиотерапии при РМЖ, они могут быть использованы при проведении как неоадъювантной (индукционной) химиотерапии так и адъювантной полихимиотерапии, с последующим хирургическим вмешательством или лучевой терапией, а так же при рецидивных или метастатических опухолях.

Неоадъювантная терапия
Обоснованиями для назначения неоадъювантной системной терапии МРРМЖ являются:

высокая вероятность скрытого (микрометастатического) распространения;
возможность сократить объем хирургического вмешательства в пределах «чистых» резекционных краев;
возможность оценить клинический ответ на терапию in vivo;
доступность точной патоморфологической оценки степени регрессии опухоли;
возможность специальных исследований биопсийного опухолевого материала до, во время и после завершения первичного системного лечения.

NB! При медуллярном раке и аденокистозной карциноме адъювантная химиотерапия может не потребоваться (при отсутствии поражения лимфатических узлов);

Адъювантная/неоадъювантная* системная терапия в зависимости от молекулярно-биологического подтипа

Люминальный А тип. Только гормонотерапия в большинстве случаев назначение адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (в дополнение к гормонотерапии) возможно при:
- распространенном процессе (≥ 4 пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов; ≥Т3);
- G III.
Люминальный В (HER2 отрицательный). Гормонотерапия + химиотерапия в большинстве случаев;
- При T1a (≤ 5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. В остальных случаях, химиотерапия антрациклин- и таксаносодержащими схемами в дополнение к гормонотерапии;
Люминальный В тип (HER2 положительный).Химиотерапия + анти-HER2 терапия + гормонотерапия;
- При T1a (≤ 5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и трастузумаб не показаны;
- При T1b, с (> 5 мм, но ≤ 20 мм) и N0: возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом (с последующей гормонотерапией);
- При Т2-Т4 (> 20 мм) или N+: первым этапом антрациклины, далее таксаны + трастузумаб (с последующей гормонотерапией);
- При противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим ТСН;
HER2 положительный (не люминальный).Химиотерапия + анти-HER2 терапия.

При T1a (≤ 5 мм) и N0: системная терапия не показана;
При T1b (> 5 мм, но ≤ 10 мм) и N0: возможно проведение химиотерапии таксанами (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом;
При Т1с-Т4 (> 10 мм) или N+: первым этапом антрациклины, далее таксаны + трастузумаб;
При противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим ТСН;

Тройной негативный (протоковый).Химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов;

При T1a (≤ 5 мм) и N0: системная терапия не показана;
Добавление препаратов платинового ряда в режим адъювантной химиотерапии только в случае наличии мутации гена BRCA.

*Адъювантная химиотерапия не рекомендуется больным, получившим неоадъювантную химиотерапию в полном объеме. В тех случаях, когда неоадъювантная химиотерапия по каким‑либо причинам не была полностью проведена до операции, рекомендуется проведение недостающих курсов в послеоперационном периоде. Больным РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную химиотерапию антрациклинами и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли может быть назначена адъювантная химиотерапия капецитабином (2000 мг / м2 в 1‑й – 14‑й дни каждые 3 нед. в течение 6 мес.).

Адъювантная (неоадъювантная) химиотерапия РМЖ.
Режимы нео- и адъювантной химиотерапии HER2-отрицательного рака молочной железы.

доксорубицин 60 мг/м² в/в в 1-й день + циклофосфамид600 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса (АС)*.
АС1 раз в 3 недели, 4 цикла, далее

доцетаксел75-100 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса, или
паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений, или
паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса.

АС1 раз в 3 недели, 4 цикла, далее

доцетаксел75-100 мг/м² в/в в 1-й день + карбоплатинAUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса**, или
паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно + карбоплатинAUC 2 в/в в еженедельно, 12 введений**, или
паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно + карбоплатинAUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 курса**, или
паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатинAUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 курса**.

АС в 1-й день, каждые 2 недели, 4 курса*^,†. С 3 по 8-й дни каждого курса назначить КСФ – граноцит 33,6млн.МЕ п/к. далее

паклитаксел 80мг/м2 еженедельно, 12 недель, или
доцетаксел 75-100мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса, или
паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса.
при выявлении мутации BRCA1,2 к режиму с таксанами возможно добавление платиновых препаратов – цисплатин 75мг/м2 или карбоплатин AUC 5-6 – 4 курса.

циклофосфамид 100 мг/м²внутрь в 1-й – 14-й дни + метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни + 5‑фторурацил 600 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни 1 раз в 4 недели, 4-6 курсов***.
доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день + циклофосфамид600 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов^***.
доцетаксел 75 мг/м²в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + доксорубицин 50мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед.+ циклофосфамид 500мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4-6 курсов. Проводится с поддержкой препаратами Г-КСФ (филграстим, граноцит, пэгфилграстим).

* При невозможности или наличия противопоказаний для назначения доксорубицина, возможно заменить препарат на эпирубицин 75-100мг/м2 в/в кап в 1-й день.
** При BRCA-ассоциированном РМЖ.
† Является приоритетными для пациенток молодого возраста, с высоким риском рецидивирования, отечно-инфильтративной формой или местно-распространенным РМЖ.
*** При наличии противопоказаний для назначения антрациклинов.

Режимы нео- и адъювантной химиотерапии HER2-положительного рака молочной железы

Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса (АС) ^[1]. Далее

доцетаксел75-100 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели +трастузумаб6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день, 1 раз в 3 недели, 4 курса ^[2,3,4], или
паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно + трастузумаб2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в в 1-й день, еженедельно, 12 введений ^[2,3,4], или
паклитаксел 175 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день, 1 раз в 3 недели^[2,3,4], 4 курса.
паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно + трастузумаб2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в в 1-й день, еженедельно, 12 введений ^[2,3,4].
паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день, 1 раз в 3 недели, 4 курса ^[2,3,4].
доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов ^[2,3,4,5].
АС 1 раз в 3 недели, 4 курса. Далее доцетаксел75–100 мг/м² в/в в 1-й день + трасту‑ зумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + пертузумаб420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса ^[2,3,4,6].
доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + карбоплатин AUC5-6в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов ^{[2,3,4,5,6,7]}
5‑фторурацил 500 мг/м² в/в в 1-й день + эпирубицин 100 мг/м² в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 3 цикла. Далее доцетаксел 75–100 мг/м² в/в в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг)в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса ^[2,3,4,6].

¹ При невозможности или наличия противопоказаний для назначения доксорубицина, возможно заменить препарат на эпирубицин 75-100мг/м2 в/в кап в 1-й день.
² При назначении трастузумаба обязательно проведение эхокардиографии каждые три месяца, контроль фракции выброса (ФВ). При показателях ФВ менее 50% или снижение более чем на 10% от показателей ФВ до начала химиотерапии назначение трастузумаба (пертузумаба) отменяется до восстановления показателей.
³ Введение трастузумаба начинается одновременно с таксанами (доцетакселом или паклитакселом). Длительность введения трастузумаба в составе неоадъювантной терапии должна составлять не менее 9–12 нед. Минимальная продолжительность введения трастузумаба в адъювантном режиме составляет 12 недель (4 введения 1 раз в 3 нед. или 12 введений еженедельно), оптимальная продолжительность введения трастузумаба с адъювантной целью составляет 1 год (включая дооперационный этап).
⁴ Возможно использование лекарственной формы трастузумаба для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед.; нагрузочная доза не требуется.
⁵ При BRCA-ассоциированном РМЖ.
⁶ Режим рекомендуется только в качестве неоадъювантной терапии при опухолях ≥Т2 или ≥N1.
При наличии противопоказаний для назначения антрациклинов.

Адъювантная (неоадъювантная) гормонотерапия РМЖ
Гормонотерапия для пациенток пременопаузального возраста

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно, в течение 5 лет.
Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно, в течение 10 лет. При наличии, по крайней мере, одного фактора неблагоприятного прогноза:

возраст ≤ 35 лет;
сохранная функция яичников после адъювантной химиотерапии;
Т3–4;
поражение ≥ 4 подмышечных лимфоузлов;
G III;
положительный HER2, высокий Ki67.

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно, в течение 5 лет, далее ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно, или анастрозол1 мг/сут. внутрь ежедневно, или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) в течение 5 лет. Для больных, достигших стойкой менопаузы к моменту окончания приема тамоксифена, при наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза:

возраст ≤ 35 лет;
сохранная функция яичников после адъювантной химиотерапии;
Т3–4;
поражение ≥ 4 подмышечных лимфоузлов;
G III;
положительный HER2, высокий Ki67.

Овариальная супрессия¹ + тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно /ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно, или анастрозол1 мг/сут. внутрь ежедневно, или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) в течение 5 лет. При наличии показаний к проведению адъювантной химиотерапии и сохранной функции яичников после завершения химиотерапии.

¹ Для достижения овариальной супрессии возможно использовать следующие методы:
•      хирургический (билатеральная овариэктомия); вызывает необратимое выключение функции яичников;
•      лекарственный (аналоги ЛГРГ: гозерелин3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней; или бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней; или лейпрорелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней): вызывает обратимое подавление функции яичников; не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста.
Для подтверждения полной овариальной супрес сии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови; определение ФСГ в период лечения аналогами ЛГРГ неинформативно; прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6–8 недель после первого введения аналогов ЛГРГ. Аналоги ЛГРГ вводятся ежемесячно.
•      лучевой; вызывает необратимое выключение функции яичников.
Оптимальный метод овариальной супрессии не определен, обычно назначается на срок 2–5 лет.

Гормонотерапия РМЖ для пациенток менопаузального возраста

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно, в течение 5 лет.
Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно, или анастрозол 1 мг/сут. внутрь ежедневно, или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) в течение 5 лет. При наличии, по крайней мере, одного фактора неблагоприятного прогноза:

сохранная функция яичников после адъювантной химиотерапии;
Т3–4;
поражение ≥ 4 подмышечных лимфоузлов;
G III;
положительный HER2, высокий Ki67;

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно, в течение 10 лет. При наличии, по крайней мере, одного фактора неблагоприятного прогноза:

сохранная функция яичников после адъювантной химиотерапии;
Т3–4;
поражение ≥ 4 подмышечных лимфоузлов;
G III;
положительный HER2, высокий Ki67.

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно, в течение 5 лет, далее ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно, или анастрозол 1 мг/сут. внутрь ежедневно, или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) в течение 5 лет. Для больных, достигших стойкой менопаузы к моменту окончания приема тамоксифена, при наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза:

сохранная функция яичников после адъювантной химиотерапии;
Т3–4;
поражение ≥ 4 подмышечных лимфоузлов;
G III;
положительный HER2, высокий Ki67.

РЕЦИДИВНЫЙ И МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

При люминальном А типе РМЖ первым этапом проводят гормонотерапию антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы у больных в постменопаузе. При этом эффект химиотерапии должен оцениваться не ранее, чем через 3 месяца после начала лечения. При прогрессировании заболевания на фоне I линии гормонотерапии, больную переводят на II, затем III линии химиотерапии.
Химиотерапия мРМЖ назначается пациенткам с орицательными РЭ и РП, а также у больных с высоким уровнем Кi67>20% и Her-2/neu (3+).
В качестве химиотерапии I линии используют антрациклин-содержащие схемы: АС, FAC, FEC, CAF, АТ, СТ.
При прогрессировании процесса 2-3 линия химиотерапии с включением таксанов, винорельбина, капецитабина, препаратов платины, гемцитабина.
При противопоказании к антрациклинам CMF, монотерапия капецитабином.
Высокий риск: пациенты с быстро прогрессирующим заболеванием, висцеральным поражением, гормонотрицательными рецепторами:
FAC, CAF, AT, СТ, капецитабин;
при прогрессировании процесса проведение 2-3 линии химиотерапии с таксановыми препаратами;
при резистентности к таксанам в схему подключают капецитабин, гемцитабин, винорельбин, препараты платины, липосомальный доксорубицин. Химиопрепараты могут быть использованы в комбинации или в монорежиме, а так же в комбинации с таргетными препаратами при гиперэкспрессии Her-2-neu (трастузумаб, лапатиниб);
химиопрепараты могут быть использованы в комбинации или в монорежиме, а так же в комбинации с таргетными препаратами при гиперэкспрессии Her-2-neu (пертузумаб+трастузумаб+доцетаксел (1-я линия терапии мРМЖ), трастузумаб, лапатиниб);
при частичном или отрицательном ответе продолжают пробные курсы химиотерапии препаратами, проявляющими чувствительность к РМЖ;
при отсутствии ответа на все линии противоопухолевой терапии, больные переводятся на поддерживающую терапию (категория В).

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом РМЖ
Предпочтительные монорежимы:
Антрациклины:

Доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;
пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при наличии противопоказаний к назначению антрациклинов);

Таксаны:

Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели, или 80 мг/м2 в/в еженедельно;

Антиметаболиты:

Капецитабин 2000-2500 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни каждые 3 недели;
Гемцитабин 800-1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели;

Микротрубочковые ингибиторы:

Винорельбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели;
Эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели;

PARP ингибиторы:

Олапариб 300 мг внутрь, два раза в день, каждые 28 дней (при наличии мутации BRCA).

Другие монорежимы:

Циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно с 1-21 день, каждые 28 дней;
Карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день каждые 3-4 недели;
Доцестаксел 60–100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
Альбумин-связанный паклитаксел 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели, или 100-125 мг/м2 в/в в 1,8, и 15-й дни, каждые 28;
Цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
Эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
Иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину).

Комбинированные режимы:

CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, 5‑фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели;
FAC: 5‑фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
FEC: 5‑фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50-100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели;
CMF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + 5‑фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели;
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 1900мг/м2 внутрь в 1–14-й дни каждые 3 недели;
GT: паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, дни каждые 3 недели;
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC2 в/в в 1-й,8-й дни, каждые 3 недели;
Паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно (или карбоплатин AUC5-6 каждые 3 недели, или цисплатин 75мг/м2 каждые 3 недели);
Паклитаксел 90 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни + бевацизумаб 10мг/кг в 1-й и 15-й дни, каждые 4 недели;
Циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим);

Таргетная (анти-HER2) терапия

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели (предпочтительный режим в 1-й линии терапии)
Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели или 80 мг/м2 в/в еженедельно. (предпочтительный режим в 1-й линии терапии).
Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели.
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза – 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день, каждые 3 недели.
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза – 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + паклитаксел или 80 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й день + карбоплатин AUC 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й день, каждые 4 недели.
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза – 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 80-90 мг/м2 в/в еженедельно.
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза – 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели.
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза – 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + винорельбин 30-35 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели или 25 мг/м2 в/в еженедельно.
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза – 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + капецитабин 2000-2500 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни каждые 3 недели.
Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2/сут. внутрь в 1-й–14-й дни каждые 3 недели.
Лапатиниб 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза – 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели.
Лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно + ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно).

Остеомодифицирующие препараты при метастатическом поражении костных структур

Бисфосфонаты:

Золедроновая кислота 4 мг в/в, в течение 15 минут каждые 4 недели или каждые 3 месяца;
Памидроновая кислота 90 мг в/в, в течение 2-4 ч каждые 4 недели или каждые 3 месяца.

Применение бисфосфонатов должно начинаться сразу же после обнаружения и рентгенологического подтверждения наличия костных метастазов и продолжаться неопределенно долго, в зависимости от переносимости, при регулярном мониторировании функции почек (определение уровня креатинина перед очередным введение препарата). Для предупреждения гипокальциемии целесообразна коррекция предсуществующих гипокальциемии и недостаточности витамина D, а также использование препаратов Са и витамина D в процессе терапии.

Деносумаб (Эксджива)

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз каждые 4 недели подкожно в область живота, плеча или бедра. В течение первого месяца терапии дополнительно препарат вводится в дозе 120мг п/к в 8-й и 15-й дни. В течение курса лечения рекомендовано дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Препараты, рекомендуемые для гормонотерапии метастатического рака молочной железы

Аналоги ЛГРГ¹

Гозерелин 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней
Бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней
Лейпрорелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов²

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно
Торемифен 60 мг/сут. внутрь ежедневно

Антагонисты рецепторов эстрогенов³

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый мес. – по 500 мг в 1-й и 15-й дни)
Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + палбоциклиб 125 мг/сут. внутрь в 1–21-й дни, интервал 1 недели. ^3,4

Ингибиторы ароматазы третьего поколения (нестероидные)³

Анастрозол 1 мг/сут. внутрь ежедневно
Летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно
Летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно + палбоциклиб 125 мг/сут. внутрь в 1-21-й дни, интервал 1 недели. ^3,5

Ингибиторы ароматазы третьего поколения (стероидные)³

Эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно
Эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно + эверолимус 10 мг/сут. внутрь ежедневно ^3,6

Прогестагены³

Медроксипрогестерона ацетат 500 мг/сут. внутрь ежедневно
Мегестрола ацетат 160 мг/сут. внутрь ежедневно

Примечание:
1 Только для больных в пременопаузе.
2 Для больных в пременопаузе и менопаузе.
3 Только для больных в менопаузе.
4 Для больных HER2-отрицательным РМЖ; нет данных об эффективности данного режима у боль- ных, получавших ранее комбинацию «летрозол + палбоциклиб», а также «эксеместан + эверолимус».
5 Для больных HER2-отрицательным РМЖ в качестве первой линии гормонотерапии; при прогрессировании на фоне терапии летрозолом и палбоциклибом нет данных об эффективности другой линии гормонотерапии с включением палбоциклиба.
6 Для больных HER2-отрицательным РМЖ в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ингибиторам ароматазы (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом или в ближайшие 12 мес. после завершения приема этих препаратов ± одна линия химиотерапии); при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом нет данных об эффективности другой линии гормонотерапии с включением эверолимуса.

Гормонотерапия для эстроген и/или прогестерон-позитивного рецидивного или диссеминированного рака молочной железы (
Пременопаузальный возраст и HER2-отрицательный тип
•        Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (тамоксифен или торемифен) или хирургическая кастрация /подавление функции яичников плюс гормнотерапия, как для женщин в постменопаузе.
Пременопаузальный возраст и HER2-позитивный тип
•        Тамоксифен ± трастузумаб или
•        хирургическая кастрация /подавление функции яичников плюс гормнотерапия, как для женщин в постменопаузе.
Постменопаузальный возраст и HER2-отрицательный тип
•        Нестероидные ингибиторы ароматазы (анастразол, летрозол)
•        Стероидные ингибиторы ароматазы (эксеместан)
•        Эксеместан + эверолимус ^1,2(УД-В)
•        Эверолимус + фулвестрант (УД-В)
•        Эверолимус + тамоксифен (УД-В)
•        Палбоциклиб + ингибиторы ароматазы (УД - А)^2,3
•        Палбоциклиб + фулвестант (УД - А)^2,4
•        Рибоциклиб + ингибиторы ароматазы (УД - А)^2,3
•        Антагонисты рецепторов эстрогенов (фулвестрант) (УД - А)⁶
•        Тамоксифен или торемифен
•        Мегестрола ацетат

Постменопаузальный возраст и HER2-позитивный тип
•        Ингибиторы ароматазы ± трастузумаб
•        Ингибиторы ароматазы ± лапатиниб
•        Ингибиторы ароматазы ± лапатиниб + трастузумаб
•        Фулвестрант ± трастузумаб
•        Тамоксифен ± трастузумаб

Комбинация экземестана с эверолимусом может быть рассмотрена для пациентов, которые отвечают критериям отбора клинического исследования BOLERO-2 (прогрессирование в течение 12 месяцев после окончания лечения или при приеме нестероидных ингибиторов ароматазы).
При прогрессировании на терапии CDK4/6 ингибиторами, нет данных для продолжения лечения режимом, содержащим CDK4/6 - ингибитор. Аналогичным образом, если есть прогрессирование заболевания, при использовании режима, содержащего эверолимус, нет данных для продолжения лечения режимом, содержащим эверолимус.
Палбоциклиб или рибоциклиб в сочетании с ингибиторами ароматазы (анастрозол, летрозол или экземестан) можно рассматривать как вариант терапии первой линии для пациентов в пре-постменопаузе с положительным гормональным статусом и HER2-негативным метастатическим раком молочной железы.
Для женщин в постменопаузе или женщин в пременопаузе, получавших агонисты ЛГРГ, с положительным гормональным статусом и HER2-негативным рецептором метастатического рака молочной железы, на фоне прогрессирования после предшествующей адъювантной или эндокринной терапии.
Назначается после прогрессирования после предшествующей эндокринной терапии.
В клиническом исследовании (S0226) у женщин с гормон-положительным раком молочной железы, без предшествующей химиотерапии или эндокринной терапии по поводу метастатического процесса показало, что добавление фулвестранта к анастрозолу привело к продлению времени до прогрессирования. Подгрупповой анализ показал, что пациенты без предшествующего назначения в адъювантном режиме тамоксифена, и прошествии более 10 лет после постановки диагноза получили наилучший результат от лечения. Два исследования с аналогичным дизайном (FACT и SOFEA) не продемонстрировали преимущества во времени до прогрессирования при добавлении фулвестранта к анастрозолу.
Назначается после прогрессирования на предшествующей гормонотерапии или предшествующей химиотерапии при прогрессировании процесса.

Низкий риск: пациенты с длительным безрецидивным периодом, положительными гормональными рецепторами, или только костным поражением, без поражения внутренних органов;
Проведение гормонотерапии у менопаузальных больных ингибиторами ароматазы,
При прогрессировании процесса больным назначаются антиэстрогены;
При дальнейшем прогрессировании процесса III линия гормонотерапии – фулвестрант;
При рефрактерности к фулвестранту переходят на химиотерапию;
У женщин в пременопаузе при наличии 8 и более метастатических лимфатических узлов после завершения ПХТ и при достижении стабильного клинического эффекта, продолжающейся менструальной функции показано выключение функции яичников (агонисты рилизинг-гормонов ЛГГ или овариэктомия) с последующим назначением антиэстрогена до прогрессирования процесса;
При гиперэкспресси Her 2/neu (+3) или Her-2/neu (2+), подтвержденная ISH (амплификация +) в схему лечения химиотерапии включается трастузумаб. У больных с прогрессированием на таргетной терапии трастузумабом возможен переход на вторую линию таргетной терапии с включением лапатиниба 1250 мг/сут в комбинации с капецитабином или паклитакселом, при дальнейшем прогрессировании – трастузумаб эмтанзин 3,6 мг/кг 1 раз в 21 день до прогрессии или развития непереносимой токсичности;
Для больных с люминальным В типом РМЖ рекомендовано таргетная терапия лапатинибом 1250 мг/сут в комбинации с гормональной терапией – ингибиторами ароматазы;
При наличии костных метастазов при любых стадиях заболевания включение в схему лечения бисфосфонатов (памидроновая кислота, золедроновая кислота, денозумаб);
При необходимости – подключение ЛТ.

При наличии метастазов головного мозга:

химиолучевая терапия с включением всех тропных препаратов, проникающих через ГЭБ, в т.ч. и темодала;
больным РМЖ с изъязвленной опухолью, осложненной инфицированием, кровотечением, выполняется паллиативная мастэктомия с санитарной целью. Лечение дополняется химиолучевой, гормональной терапией.

Рак молочной железы у мужчин:

Рак молочной железы у мужчин лечится также, как и рак молочной железы у женщин при центральной локализации опухоли. Следует помнить, что органосохраняющие операции у мужчин не выполняются. Во всех случаях производится мастэктомия.

Рак Педжета:

При отсутствии опухолевого узла в молочной железе проводится только хирургическое лечение (мастэктомия по Madden или Patey). Допустимо выполнение широкой центральной резекции с послеоперационной лучевой терапией на молочную железу. При наличии опухоли в молочной железе болезнь Педжета лечится как рак соответствующей стадии.

Отечно-инфильтративный рак:

При рецептор положительной опухоли у больных в постменопаузе лечение может быть начато с гормонотерапии: антиэстрогены либо ингибиторы ароматазы у больных в постменопаузы. Эффективность гормонотерапии оценивается не ранее чем через 3 месяца после начала лечения. В случае прогрессирования больная переводится на II линию гормонотерапии – ингибиоторы ароматазы или антиэстрогены, в зависимости от того, какой препарат использовался в первой линии гормонотерапии, при прогрессировании на II линии гормонотерапии, больная переводится на III линии гормонотерапии – фулвестрантом. При прогрессировании на фулвестранте пациентка переводится на химиотерапию. Принципы химиотерапии те же, что и при лечении метастатического рака молочной железы.
Лучевая терапия по радикальной программе (РОД 2 Гр 5 фракций на молочную железу и регионарные зоны суммарной дозы 60). В промежутке между первым и вторым этапами может быть выполнена двусторонняя орхиэктомия (до начала лечения таким больным целесообразно выполнить трепан-биопсию для изучения гормонорецепторного статуса опухоли).
В дальнейшем – наблюдение либо паллиативная мастэктомия (при возобновлении роста опухоли или метастазов в лимфатических узлах).

Профилактическая гормонотерапия (анастразол, летрозол, тамоксифен, торемифен, эверолимус, экземестан, мегестрол) назначается длительно, в течение 3-5 лет, либо до прогрессирования процесса. Ингибиторы половых гормонов (гозерелин, трипторелин, фулвестрант) назначаются в процессе комплексного лечения, далее с продолжением терапии до 2х лет. Бисфосфонат-терапия (золедроновая кислота, памидроновая кислота, клодроновая кислота) назначаемое при метастазах в костные структуры до 2х лет.
Таргетные препараты назначаются в процессе комплексного лечения, с продолжительностью до 1 года/до прогрессирования опухолевого процесса( трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб или трастузумаб эмтанзин в монорежиме).

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
Антибактериальная терапия;
Цефазолин 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 3 раза в день, 7 дней;
Цефтазидим 100мг, по 100мг в/м 3 раза в день, 7 дней;
Цефтриаксон 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Цефуроксим натрия 1,0гр, по 1,0гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Цефепим1,0 гр, по 1,0 гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Имипенем + циластатин 500мг, по в/м 2 раза в день, 5-7 дней;
Амикацин 500мг, из расчета 10мг/кг в/м 2 раза в день, 7 дней;
Ципрофолоксацин 100мг, по 100мг в/в 2 раза в день, 5 – 7 дней;
Офлоксацин 0,2гр, по 0,2 гр в/в2 раза в день, 7 дней;
Метронидазол 100 мл, по 100 мл в/в 2 раза в день, 5 дней.

Противогрибковая терапия;
Флуконазол 100 мг, по 100мг в/в – однократно.

Плазмозаменящая терапия;
Гидроксиэтилкрахмал 200мл, по 500 мл в/в 1 раз в день до 3 дней;
Декстран 400мл, по 400 мл в/в 2 раза в день 2 – 3 дня.

Парентеральное питание;
Комплекс аминокислот для парентерального питания 500мл, по 500мл в/в 1 раз в день, 5 – 7 дней;
Декстроза 5% - 400мл, по 400мл в/в 2 раза в день, 5 – 7 дней.

Регидратационная терапия;
Натрия хлорид 0,9% - 400мл, по 400 мл в/в 2 – 3 раза в день. 5 – 7 дней.

Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2 – 3 раза в день 5 – 7 дней;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза в день 7 – 10 дней;
рамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день.

Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день 1 – 5 дней;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день 1 – 5 дней;
Инсулин человеческий 40 ЕД, 4 – 6 ЕД 1 раз в день 2 – 10 дней.

Спазмолитическаятерапия
Дротоверин 2,0 мл, по 2,0 мл в/м, в/в 1 – 3 раза в день 1 – 7 дней;
Платифиллина гидротартарарат 1,0 мл, по 1 мл в/м, в/в 1-3 раза в день 1-7 дней.

Бронхолитиеская терапия
Аминофиллин10мл, по 6 – 10мг/кг/сут в/м 3 раза в день,10 дней;
Теофиллин 0,2гр, по 0,2 гр peros 2 – 4 раза в день, 10 – 15 дней.

Антикоагулянтная терапия
Надропарин кальция 0,3 мл, по 0,3 мл 1 раз в день п/к;
Эноксапарин натрия0,2 мл, по 0,2 мл 1 раз в день п/к;
Гепарин 10тысЕД, по 5000-10000 ЕД в/в или п/к 1 раз в день.

Муколитическая терапия
Бромгексин 8 мг, по 8 мг peros 3 раза в день, 7 – 10 дней;
Амброксол 2 мл, по 2 мл в/м, 3 раза в день, 7 – 10 дней.

Противорвотная терапия
Ондансетрон 4мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 – 24 мг в/в, в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Метоклопрамид 10 мг, по 10 – 20 мг в\м, в/в 1 – 2 – 3 раз в день,1 – 5 дней.

Седативная терапия
Тофизопам 50 мг, по 50 мг peros1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Неостигмина метилсульфат1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней.

Жаропонижающая терапия
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.

Гемостатическая терапия
Аминокапроновая кислота 5% - 100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день, 1 – 5 дней.
Этамзилат 12,5% - 2мл, по 2 мл в/м 2 раза в день, 1 – 5 дней.
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

Диуретическая терапия
Фуросемид 1% - 2 мл, по 2 мл в/м, в/в 1-3 раза в день, 1 –5 дней;
Спиронолактон 100мг, по 100 мг peros 1 раз в день, 5 – 14 дней.

Антианемическая терапия
Железа (III) гидроксид полиизомальтозад по 100-200 мг в/м, в/в 3-5 раз в неделю;
Железа (III) гидроксид декстран по 100-200 мг в/м, в/в 3-5 раз в неделю;

Гемопоэтическая терапия
Филграстим 1 мл – 0,3гр, 5 мг/кг п/к, 1 – 3дня.

Антигистаминная терапия
Дифенгидрамин 1 мл – 10 мг, 10 мг в/м 1 – 2 раз в день;
Хлоропирамин 25 мг, по 25 мг per os 3 – 4 раза в день;

Спазмолитическаятерапия
Дротоверин 2,0 мл, по 2,0 мл в/м, в/в 1 – 3 раза в день 1 – 7 дней;
Платифиллина гидротартарарат 1,0 мл, по 1 мл в/м, в/в 1 – 3 раза в день 1 – 7 дней;

Противорвотная терапия
Ондансетрон 4мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 – 24 мг в/в, в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Метоклопрамид 10 мг, по 10 – 20 мг в/м, в/в 1 – 2 – 3 раз в день,1 – 5 дней;

Седативная терапия
Тофизопам 50 мг, по 50 мг peros1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Неостигмина метилсульфат1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней;

Сопроводительная терапия с целью профилактики и лечения побочных эффектов лекарственной терапии представлено в приложении 1.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи:
Ссылка на протоколы:
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися тошнотой и рвотой.
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися кахексией, астенией.
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися хроническим болевым синдромом.
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися диареей.
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися запорами.
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися кровотечением.
Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися нарушением функции дыхания и\или накоплением жидкости в плевральной полости.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Оперативное лечение– основной, а в ряде случаев – единственный метод лечения (cancer in situ).
1) Стандартная радикальная мастэктомия (W.Halsted, 1989) – одноблочное удаление молочной железы вместе с большой и малой грудной мышцами и их фасциями, подключичной, подмышечной и подлопаточной клетчаткой с лимфатическими узлами в пределах анатомических футляров(Код 85.38).
2) Расширенная подмышечно-грудинная радикальная мастэктомия (M.A.Margottini, 1949) – одноблочное удаление молочной железы с грудинными мышцами, подключично-подмышечной и подлопаточной клетчаткой, а также с участком грудной стенки с парастернальными лимфатическими узлами и внутренними грудными сосудами(Код 85.47).
3) Функционально щадящие операции:

Модифицированная радикальная мастэктомия (D. Patey, W.Dyson, 1948) – отличается от мастэктомии по Холстеду сохранением большой грудной мышцы(Код 85.46).
Модифицированная мастэктомия (J.Madden, 1965) – отличается от мастэктомии по Холстеду сохранением обеих грудных мышц(Код85.45).

4) Простая мастэктомия (ампутация) – удаление молочной железы с фасцией большой грудной мышцы. Показания: распадающаяся опухоль, преклонный возраст, тяжелые сопутствующие заболевания(Код 85.37)
5) Радикальная секторальная резекция – удаление сектора вместе с опухолью, части подлежащей фасции большой и малой грудной мышцы, подключичной, подмышечной, подлопаточной клетчатки с лимфатическими узлами в одном блоке(Код 85.22)
6) Секторальная резекция – удаление сектора молочной железы до подлежащей фасции. Выполняется только в диагностических целях или в комбинации с лучевой терапией при раке in situ(Код 85.18);
7) Биопсия сторожевого лимфоузла проводится с диагностической и лечебной целью при ранних стадиях заболевания. Проводится удаление лимфоузлов 1го уровня с последующим гистологическим экспресс- исследованием(40.23);

Показания:

наличие узловой формы рака размером до 2,5 см;
отсутствие мультицентричности и мультифокальности опухолевого роста (на маммо-граммах, УЗИ клинически);
медленный и умеренный темпы роста, удвоение размера опухоли не быстрее чем за 3 месяца (по данным анамнеза);
благоприятное соотношение размеров молочной железы и опухоли для получения хорошего косметического результата операции;
отсутствие отдаленных метастазов;
допустимо наличие одиночных метастазов в подмышечной области;
желание больной сохранить молочную железу.

Реконструктивно-восстановительные операции могут выполняться при I–III стадиях РМЖ по желанию пациентки при любой локализации опухоли. Код(85.45.14)
Женщина должна быть ознакомлена со всеми видами хирургических вмешательств.

Реконструкция молочной железы с помощью эндопротеза (импланта). Данный вид операции подразумевает установку временного (эспандера) или постоянного протеза под большую грудную мышцу позволяющего компенсировать дефект за счёт своего объёма, после мастэктомии.
Одномоментная реконструкция: выполняется кожесосоксберегающая мастэктомия с фасцией большой грудной мышцы. В случае выявлении опухолевых клеток в ткани за соском при экспресс-гистологическом исследовании, сосок с ареолой удаляется.
Отсроченная реконструкция молочной железы (эндопротезом/аутотканями) Метод лечения больных раком молочной железы, заключается в хирургическом ремоделировании отсутствующей молочной железы после радикального лечения. Данный вид лечения не требует длительного пребывания в стационаре, характеризуется коротким периодом реабилитации и низким уровнем ассоциированных осложнений и сохранением высокого уровня жизни женщин, утративших молочную железу. Показаниями к выполнению отсроченной реконструкции является выраженный косметический дефект после проведенного радикального оперативного лечения у больных РМЖ, т.е. отсутствие железы. Эта категория пациенток, которым невозможно выполнить одномоментную РМЭ с реконструкцией, т.к. проведение послеоперационной лучевой терапии может отрицательно влиять на эстетические результаты данного вида операции, наличие у больных местно-распространенного процесса, когда риск возникновения рецидива вероятен без адекватного адъювантного лечения.
Реконструкция молочной железы собственными тканями (аутопластика);
Данный вид реконструкции подразумевает замещение дефекта за счёт собственных тканей.В основном используются 2 вида операций:
Реконструкция молочной железы путем замещения TRAM лоскутом;
Использование лоскута на основе прямых мышц живота (TRAM-лоскута);
Реконструкция молочной железы путем замещения TDL лоскутом.

Торакодорзальный лоскут (ТДЛ) – это кожно-мышечный лоскут на основе широчайшей мышцы спины на торакодорзальных кровеносных сосудах. Наиболее частым показанием к использованию торакодорзального лоскута является замещение дефекта после органосохраняющей операции (удаление части молочной железы). Реже лоскут используется для восстановления молочной железы после мастэктомии (удаление всей молочной железы). Также ТДЛ может использоваться вместе с протезом для реконструкции молочной железы.
– паллиативная химиотерапия или химиолучевая терапия.

Хирургическое лечение при IV стадии:

санитарная/простая мастэктомия(при угрозе кровотечений по жизненным показаниям);
50.12 открытая биопсия печени (диагностическая операция при подозрениях на метастазы в печени);
50.19 другие диагностические манипуляции на печени (резекция печени при наличии единичных метастатических очагов в печени);
01.51 иссечение пораженного участка или ткани мозговых оболочек (при наличии солитарных метастатических очагов оболочек головного мозга);
01.59 прочие виды иссечения или деструкции поврежденного участка или ткани головного мозга (при наличии солитарных метастатических очагов в головном мозге);
32.30 прецизионная резекция сегмента легкого (при наличии солитарных метастатических очагов в легких);
65.41 лапароскопическая сальпингоовариэктомия (профилактическое двустороннее удаление придатков при гормонзависимых опухолях (РЭ+,РП+) РМЖ у пациенток предменопаузе);
68.41 тотальная гистерэктомия с придатками (при метастатических поражениях яичников, тела матки).

Противопоказания к хирургическому лечению при РМЖ:

наличие у больного признаков неоперабельности и тяжелой сопутствующей патологии;
отдаленные метастазирования, наличие диссеминированного опухолевого процесса;
синхронно существующий и распространенный неоперабельный опухолевый процесс другой локализации, например рак легкого и т.д.;
хронические декомпенсированные и/или острые функциональные нарушения дыхательной, сердечно – сосудистой, мочевыделительной системы, желудочно– кишечного тракта;
аллергия на препараты, используемые при общем наркозе [8] (УД – В).

Профилактические мероприятия
Первичная профилактика – это предупреждение заболевания путем изучения этиологических факторов и факторов риска.

нормализация семейной жизни;
своевременное осуществление детородной функции;
грудное вскармливание младенца;
исключение браков при обоюдной онкологической отягощенности.

Вторичная профилактика

раннее выявление и лечение предопухолевых заболеваний молочных желез;
различные формы мастопатии, фиброаденом;
другие доброкачественные опухоли;
заболевания женских половых органов.

Третичная профилактика: предупреждение, ранняя диагностика и лечение рецидивов, метастазов.
Применение лекарственных препаратов позволяющих восстановить иммунную систему после противоопухолевого лечения (антиоксиданты, поливитаминные комплексы), полноценные режим питания богатый витаминами, белками, отказ от вредных привычек (курение, употребление алкоголя), профилактика вирусных инфекций и сопутствующих заболеваний, регулярные профилактические осмотры у онколога, регулярные диагностические процедуры (рентгенография легких, УЗИ печени, почек, лимфоузлов шеи).
Профилактическая мастэктомия – это в некоторых случаях достаточно эффективный вариант профилактики наследственного рака молочной железы.

Дальнейшее ведение:
Диспансерное наблюдение за излеченными больными:
·          в течение первого года после завершения лечения – 1 раз каждые 3 месяца;
·          в течение второго года после завершения лечения – 1 раз каждые 6 месяцев;
·          с третьего года после завершения лечения – 1 раз в год в течение 3 лет.
Методы обследования:
·        локальный контроль- при каждом обследовании;
·        пальпация регионарных лимфатических узлов - при каждом обследовании;
·        в объем контрольного обследования входят: УЗИ молочных желез, послеоперационных рубцов и регионарных зон метастазирование;
·        маммография противоположной молочной железы;
·        рентгенографическое исследование органов грудной клетки - один раз в год;
·        ультразвуковое исследование органов брюшной полости – один раз в 6 месяцев (при первично-распространенных и метастатических опухолях).

Индикаторы эффективности лечения:
·          «ответ опухоли» - регрессия опухоли после проведенного лечения;
·          безрецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
«качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические обследования:

УЗИ молочных желез и регионарных зон метастазирования [5] (УД – А);
Морфологическая верификация заболевания с установлением гистологического типа и степени дифференцировки опухоли (пункционная или трепан-биопсия) [5](УД – В);
Мазок отпечатков (при выделений из соска) [5](УД – С);
ИГХ-исследование (РЭ, РП, Her2/neu, Ki-67) [5](УД – В).

Дополнительные диагностические обследования:

УЗИ органов брюшной полости[5](УД – В);
УЗИ органов малого таза [5](УД – В);

Таблица 20.Диагностическая ценность методов диагностики во время беременности

Диагностический тест	I	II	III
Осмотр	+	+	+
Пальпация	+	+	+
УЗИ	+	+	+
Маммография	-	-	-
ТАБ	-	-	-
Core-биопсия под контролем УЗИ молочных желез	+	+	+
Магнитно-резонансная томография молочных желез	-	-	-
Компьютерная томография молочных желез	-	-	-

Таблица 21. Алгоритм выбора терапии больных РМЖ, ассоциированным с беременностью

Триместр	Хирургическое лечение	Адъювантная лекарственная терапия
I	При желании сохранения беременности – мастэктомия	Адъювантная химиотерапия во II триместре ± адъювантная лучевая терапия после р / р ± адъювантная гормонотерапия после р / р
II / III ранний	Мастэктомия, или органосохраняющая операция, или неоадъювантная химиотерапия	Адъювантная химиотерапия + адъювантная лучевая терапия после р / р ± адъювантная анти-HER-2-терапия после р / р + адъювантная гормонотерапия после р / р
III поздний	Мастэктомия, или органосохраняющая операция	Адъювантная химиотерапия + адъювантная лучевая терапия после р / р ± адъювантная анти-HER-2-терапия после р / р ± адъювантная гормонотерапия после р / р

Примечание: р/р–родоразрешение (вагинальные или абдоминальные роды по показаниям).

Таблица 22.Системное лекарственное лечение больных РМЖ в зависимости от срока гестации (триместра) и биологического подтипа опухоли при желании сохранить беременность и завершить деторождение (адаптированные рекомендации ESMO, 2013)

Подтип РМЖ	Рекомендации по лекарственному лечению РМЖ в зависимости от срока гестации
	триместр		ранний РМЖ (нео-, адъювантная)	метастатический РМЖ
Гормоночувствительный люминальный А (ER+ / PR > 20 % / HER-2– / Ki-67 < 20 %)	Гормонотерапия противопоказана
	I	Гормонотерапия после родоразрешения, наблюдение	Наблюдение до II триместра
	II		Антрациклинсодержащая химиотерапия
	III		Антрациклинсодержащая химиотерапия
Люминальный В (ER+ / PR ≥20 % / HER-2– / Ki-67 > 20 %)	I	Наблюдение до II триместра	Наблюдение до II триместра
	II	Антрациклинсодержащая химиотерапия	Антрациклинсодержащая химиотерапия
	III	Антрациклинсодержащая химиотерапия	Антрациклинсодержащая химиотерапия
ЛюминальныйВ(ER+/PR>20%/HER-2+/Ki-67>20 %); HER-2позитивный тип (HER-2+ /ER–/PR–)	Таргетная анти-HER-2-терапия трастузумабом противопоказана
	I	Наблюдение до II триместра	Если необходима химиотерапия и / или анти-HER-2-терапия, то обсуждение медицинского аборта
	II	Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости; трастузумаб после родоразрешения	Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости; трастузумаб после родоразрешения
	III	Химиотерапия до 34 нед (предпочтениеродам в срок)
Трижды негативный (ER–/ PR–/ HER-2–)	I	Наблюдение до II триместра	Если необходима химиотерапия, то обсуждение медицинского аборта
	II	Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости;	Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости
	III	Химиотерапия до 34 нед (предпочтение родам в срок)

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ:

Показания для плановой госпитализации:

наличие верифицированной опухоли молочной железы.

Показания для экстренной госпитализации:

эрозивное кровотечение при распадающейся опухоли молочной железы;
выраженный болевой синдром;

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
1. 1) Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2016 год; 2) Перевод с английского оригинального издания TNM Classification of Malignant tumors, 8 edition, Wiley-Blackwell, 2017; 3) Международный противораковый союз, 6-е издание, 2002г; 4) Руководство Общие St.Gallen – 2015 по лечению раннего рака молочной железы (адаптированные экспертами Российского Общество Онкомаммологов [РООМ]). В.Ф. Семиглазов, К.Ш. Нургазиев, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, Р.М. Палтуев, Т.Ю. Семиглазова, П.В. Криворотько, К.С. Николаев; 5) Clinical practice guideline for management of breast cancerhttp://www.moh.gov.my/attachments/6915.pdf 6) Клинические рекомендации ESMO 2014; 7) Периодические протоколы диагностики и лечения злокачественных новообразований 2012г. 8) Онкология. Клинические рекомендации. 2-е исправленное издание. Под редакцией В.И. Чиссова, проф. С.Л. Дарьялова. Москва. 2009; 9) Клинические рекомендации NCCN, версия 2.2018; 10) The START Trialists’ Group. The UK Standardization of Breast Radiotherapy (START). Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomized trial. Lancet, March 29, 2008; 371: 1098–107; 11) Fujii O., Hiratsuka J., Nagase N. et al. Whole-breast radiotherapy with shorter fractionation schedules following breast conserving surgery: short-term morbidity and preliminary outcomes. Breast Cancer 2008; 15(1):86–92; 12) Лучевая терапия. Учебник. Г.Е. Труфанова «ГЭОТАР- Медицина»2012г; 13) Первые результаты послеопероационной IMRT Рака молочной железы I-II стадии в режиме гипофракционирования Д.В. Окунцев, Н.И.. ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г.Минск, Беларусь 2013г; 14) Основы лучевой терапии. Россия, РОНЦ им Н. Блохина, Москва 2012г; 15) Клинические рекомендации Европейского общества лучевых терапевтов//ESTRO. – 2012, 2013 гг.(http://www.estro.org); 16) Клинические рекомендации Американского общества лучевых терапевтов //АSTRO. – 2011, 2012. (https://www.astro.org); 17) Guidance document on delivery, treatment planning and clinical implementation of IMRT: Report of the IMRT subcommittee of AAPM radiation therapy committee; 18) Ezzell G.A., Galvin 2. J.M., Low D. et al. SciVerse PubMed Europe PubMedCentral. 19) Diagnosis and treatment Issued: February 2009 last modified: July 2014; 20) NICE clinical guideline 81guidance.nice.org.uk/cg81NICEhttp://www.nice.org.uk/guidance/cg81/resources/guidance-advanced-breast-cancer-update-pdf. 21) Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New Engl J Med. 1999;340(3):190-195. 22) Griffin AM, Butow PN, Coates AS, et al. On the receiving end V: patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol. 1996;7(2):189-195. 23) Osaba D, Zee B, Warr D, Kaizer L, Latreille J, Pater J. Quality of life studies in chemotherapy-induced emesis. Oncology. 1996;53(suppl 1):92-95. 24) Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer. 1998;6:244-247. 25) Bilgrami S, Fallon BG. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Postgrad Med. 1993;94(5):55-58, 62-64. 26) Адаптировано из 1 - Berger AM, Clark-Snow RA. In Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515–2523; Antiemetic Subcommittee Ann Oncol 1998;9:811–819. 27) J.D. Hainsworth “Nausea and vomiting”, Abeloff’s Clinical Oncology (Fifth Edition), 2014, 626-634 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781455728657000424 28) Roila F et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Clinical practice guidelines. Annals of Oncology 27: v 119-133, 2016. 29) Antiemetic guidelines: MASCC/ESMO 2016 http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.2.pdf. 30) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. Version 2.2017 – March 2018, 2017 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. 31) P. Hesketh, M. G. Kris, et al. “Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update”. Journal of Clinical Oncology. Volume 35 (28), October 1, 2017 http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2017.74.4789.

Информация

Сокращения, используемые в протоколе:

Her2/neu	–	рецептор эпидермального фактора
Ki67	–	пролиферативный индекс;
LH RH	–	ЛГ рилизинг гормон;
RW	–	реакция Вассермана
ВИЧ	–	вирус иммунодефицита человека
ГЗТ	–	гормоно – заместительная терапия
Гр	–	Грей
ГЭБ	–	гемато – энцефалический барьер
КТ	–	компьютерно – томографическое исследование
ЛГГ	–	лютеинизирующий гонадотропный гормон
ЛД	–	лимфодиссекция
ЛТ	–	лучевая терапия
МРРМЖ	–	местно – распространенный рак молочной железы
МРТ	–	магнитно – резонансная томография
Мтс	–	Метастаз
ОБП	–	органы брюшной полости;
ОГК	–	органы грудной клетки;
ОК	–	оральные контрацептивы
ОМТ	–	органы малого таза
ПМСП	–	первичная медико санитарная помощь
ПХТ	–	полихимиотерапия
ПЭТ	–	позитронно эмиссионная томография
РМЖ	–	рак молочной железы
РОД	–	разовая очаговая доза
РП	–	рецептор прогестерона
РЭ	–	рецептор эстрогена
СОД	–	суммарная очаговая доза
ССС	–	сердечно сосудистая система;
УЗИ	–	ультразвуковое исследование
ЭКГ	–	электрокардиография
ЗНО	-	Злокачественное новообразование

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

Абдрахманова Алия Жаналыковна – доктор медицинских наук, руководитель маммологического центра АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии»;
Омарбаева Назгуль Айдарбековна – врач Маммологического Центра АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии»;
Савхатова Акмарал Досполовна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением дневного стационара лучевой терапии АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии»;
Смагулова Калдыгуль Кабаковна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением дневного стационара химиотерапии АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии»;
Уколова Елена Андреевна – врач химиотерапевт дневного стационара химиотерапии АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
Бабажанова Анар Бейбитовна – клинический фармаколог, ООД Мангыстауской области.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

Омарова Индира Милатовна – профессор кафедры постдипломного образования Карагандинского государственного медицинского университета, зав.отд ХТ Карагандинского областного онкологического центра, д.м.н.
Есенкулова Сауле Аскеровна – доцент кафедры онкологии АО «Национальный медицинский университет», д.м.н.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антиэметическая терапия
Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.
Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).
Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).
Факторы, связанные с терапией:
Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,
Комбинированная терапия
Режим и способ введения препаратов
Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).
Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO

Уровень эметогенности	Противоопухолевые препараты для внутривенного введения	Противоопухолевые препараты для приема per os
Высокий (рвота у 90 % больных и более)	Цисплатин Мехлорэтамин Стрептозоцин Циклофосфан ≥ 1500 мг / м2 Кармустин (BCNU) Дакарбазин	Гексаметилмеламин Прокарбазин
Высокий (рвота у 90 % больных и более)	Схема «АС»: • эпирубицин 100 мг / м2 или • доксорубицин 60 мг / м2 + – циклофосфамид 600 мг / м2 . 2) Режимы на основе карбоплатина	Гексаметилмеламин Прокарбазин
Умеренный (рвота у 30–90 % больных)	Оксалиплатин Цитарабин > 1 г / м2 Карбоплатин Ифосфамид Циклофосфамид < 1500 мг / м2 Доксорубицин Даунорубицин Эпирубицин Идарубицин Иринотекан Азацитидин Бендамустиин Клофарабин Алемтузумаб Трабектидин Ромидепсин Тиотепа	Циклофосфамид Темозоломид Винорельбин Иматиниб Кризотиниб Церитиниб Босутиниб
Низкий (рвота у 10–30 %)	(Nab-) Паклитаксел Доцетаксел Митоксантрон Доксорубицин липосомальный Иксабепилон Топотекан Этопозид Пеметрексед Метотрексат Митомицин Гемцитабин Цитарабин ≤ 1000 мг / м2 5-фторурацил Винфлунин Темсиролимус Бортезомиб Цетуксимаб Трастузумаб(-эмтанзин) Панитумумаб Катумаксумаб Пертузумаб Афлиберцепт Ипилимумаб	Капецитабин Тегафур Флюдарабин Этопозид Сунитиниб Эверолимус Лапатиниб Леналидомид Талидомид Афатиниб Дабрафениб Дазатиниб Ибрутиниб Олапариб Нилотиниб Пвзопаниб Регорафениб Вандетаниб Вариностат
Минимальный (< 10 % больных)	Блеомицин Бусульфан 2-хлордеоксиаденозин Флюдарабин Винбластин Винкристин Винорельбин Бевацизумаб Офатумумаб Ниволумаб Пембролизумаб Пискантрон Пралатрексат	Хлорамбуцил Гидроксиуреа L-фенилаланин мустард 6-тиогуанин Метотрексат Гефитиниб Эрлотиниб Сорафениб Мелфалан Вемурафениб Помалидомид Руксолитинб Висмодегиб

ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ
По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).
Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.
Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.
Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.
Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.

ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ
1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты
1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.

Антиэметики:
I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):

Ондансетрон (УД - А)
Гранисетрон (УД - А)
Трописетрон (УД - А)
Палоносетрон (УД - А)

II. Кортикостероиды: Дексаметазон (УД - А)
III. Антагонисты рецепторов NK₁:

Апрепитант (УД - А)
Фосапрепитант (УД - А)
Ролапитант (УД - А)
Нетупитант (УД - А)

IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):

Оланзапин (УД - А) (проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов).

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).

Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Острая тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	5-НТ3 + DEX+NK 1
Высокий (АС)	5-НТ3 + DEX+NK 1
Карбоплатин	5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина)	5-НТ3 + DEX
Низкий	5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный	Нет рутинной профилактики

ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией
MASCC - Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology
5-НТ3 - антогонисты серотиновых рецепторов
DEX- дексаметазон
NK 1 - антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или
Фосапрепитант или
Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).
DOP- антогонист допаминовых рецепторов
ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.

Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Отсроченная тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	DEX или (если APR 125мг для острой: (МСР+DEX) или (DEX+APR)
Высокий (АС)	Нет или (если APR 125мг для острой:APR+DEX)
Карбоплатин	Нет или (если APR 125мг для острой:APR)
Средний (не карбоплатин)	DEX можно использовать
Низкий	Профилактика не предусмотрена
Минимальный	Профилактика не предусмотрена

DEX - дексаметазон
APR - апрепитант
MCP - метоклопромид

Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:
Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.
Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.
Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ (11, 12).

Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:
Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.
Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1 должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).
Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).

Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017
Взрослые пациенты

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Высокий (АС)	5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Карбоплатин	5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина)	5-НТ3 + DEX
Низкий	5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный	Нет рутинной профилактики

* - дексаметазон и оланзапин нужно продолжать на 2-4 день

Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты.

Препарат	Путь введения	Доза
Ондансетрон	в/в	8мг или 0,15мг/кг
Ондансетрон	пероральный	16мг*
Гранисетрон	в/в	1мг или 0,01мг/кг
Гранисетрон	пероральный	2мг (или 1мг**)
Трописетрон	в/в	5мг
Трописетрон	пероральный	5мг
Палоносетрон	в/в	0,25мг
Палоносетрон	пероральный	0,5мг

* В рандомизированных исследованиях был протестирован режим 8 мг два раза в день.
** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна

Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)*

Дексаметазон		Дозы и Кратность
Высокий риск	Острая рвота	20мг однократно (12мг когда используется апрепитант или нетупитант) )**
Высокий риск	Отсроченная рвота	8мг в течение 3-4 дней (8мг один раз в день когда используется апрепитант или нетупитант )
Умеренный риск	Острая рвота	8 мг однократно
Умеренный риск	Отсроченная рвота	8 мг ежедневно в течение 2-3 дней
Низкий риск	Острая рвота	4-8 мг один раз в день

* Несмотря на то, что другие кортикостероиды также являются эффективными антиэметиками, режим дозирования для дексаметазона, как препарата выбора, основан на широком распространении препарата, с несколькими формами дозирования
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях

Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.

Антагонисты NK1 Рецепторов	Дозы и кратность
Апрепитант* и фосапрепитант *острая рвота*	Апрепитант 125мг внутрь однократно в день химиотерапии* -или- Фосапрепитант 150 в/в, однократно в день химиотерапии
Апрепитант* и фосапрепитант *отсроченная рвота*	Апрепитант 80мг внутрь однократно в течении 2-х дней после химиотерапии
Ролапитант	180мг внутрь однократно в день химиотерапии
Нетупитант	300 мг нетупитант / 0,5 мг палоносетрон перорально один раз в день химиотерапии

* Апрепитант 165 мг, одна доза перед химиотерапией (не применяется на 2-3 день). Рекомендовано ЕМА и другими органами.

Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты
Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.
Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.
Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.

Кардиотоксичность
Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию(фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).
Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).
При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.
При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.

Колониестимулирующая терапия:
Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:

Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;
Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность антибактериальной (АБ) терапии в случае развития ФН;
Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.
Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении.

Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.

Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ

МНН	Группа КСФ	Режим введения
Филграстим*	Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ	5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН
Пэгфилграстим*	Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия	6 мг (без учета массы тела) однократно п/к не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Липэгфилграстим*	Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия	100 мкг/кг или 6 мг (без учета массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ
Эмпэгфилграстим*	Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия	7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Ленограстим*	Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ	19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м² поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН

* (УД - А)

Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов

Первичная профилактика	Вторичная профилактика
при режимах ХТ с высоким риском ФН (≥20%); в других ситуациях, ассоциирующихся с высоким риском ФН: – небольшой резерв костного мозга (АЧН <1,5 × 109 /л), например, при облучении более 20% костного мозга; – ВИЧ-инфекция; – пациенты в возрасте ≥65 лет, получающие ХТ с целью излечения; – для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на сроки жизни.	Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса ХТ; невозможность изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами ХТ); нейтропения, не позволяющая начать ХТ; модификация режима лечения (интервал, дозы) может привести к уменьшению эффективности (частоты эффектов, времени без прогрессирования и общей выживаемости). на фоне ЛТ; показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из-за угнетения функции костного мозга на фоне ЛТ, при этом РОД от 3 до 10 Гр.
!!! Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти.

Коррекция анемии:
Анемия при новообразованиях (В63.0 код по МКБ 10) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.

Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных

Группа препарата	Препарат, рекомендованная доза
Эритропоэзстимулирующие препараты (УД - А)	Эпоэтин альфа 150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
	Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
	Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
	Дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к
Препараты железа (УД - А)	Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс 200 мг × 3 раза в нед. в/в струйно 7 мг железа/кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа, в/в инфузия не менее 3,5 часов
	Железа карбоксимальтозат 200 мг железа × 3 раза в нед. в/в струйно 20 мг максимального железа/кг массы тела в однократной дозе не более 1000 мг, в/в капельно не менее 15 мин.
	Железа [III] гидроксид декстран 100–200 мг × 2–3 раза в нед. в/в струйно 20 мг/кг железа в/в инфузия 4–6 часов
Витамины	Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл – 1,0 мл, п/к через день
Витамины	Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой медицинской помощи:
Гемостатическая терапия;
Аминокапроновая кислота 5% -100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день;
Этамзилат 12,5%-2мл, по 2 мл в/м 2 раза в день;
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

Жаропонижающая терапия;
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.

Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2-3 раза в день;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день;

Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день;

Прикреплённые файлы

1. ( Рак_молочной_железы_2018.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.