Отравления психотропными средствами, не классифицированными в других рубриках

Содержание.

Рекомендации включают достаточно подробное описание последовательных действий врача-токсиколога, анестезиолога-реаниматолога в определенных клинических ситуациях, связанных с воздействием психотропных лекарственных препаратов при передозировке и отравлении. Углубленная информация об эпидемиологии, этиопатогенезе рассматриваемых процессов представлена в специальных руководствах.

3. КЛИНИКО-ТОКИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ Т43 (кроме Т 43.6)
3.1 Антидепрессанты
Т43.0–Т43.2 трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антидепрессанты – ингибиторы моноаминоксидазы, другими и неуточненными антидепрессантами.

Антидепрессанты применяют главным образом при эндогенных депрессиях. Особенно эффективны при тревожно-депрессивных состояниях, уменьшают тревогу, ажиатацию и собственно депрессивные проявления различной этиологии, особенно при астено-депрессивных состояниях, сопровождающихся моторной и идеаторной заторможенностью, в том числе и при эндогенной депрессии, инволюционной климактерической депрессии, реактивной депрессии, депрессивных состояниях при психопатиях и неврозах, при алкогольных депрессиях, иногда при депрессии у больных шизофренией в комбинации с нейролептиками и т.д. Чаще всего отравления антидепрессантами происходят с суицидальной целью, реже – с целью самолечения. Кроме того, некоторые антидепрессанты употребляются с целью наркотического опьянения (тианептин – коаксил) часто в комбинациях с другими средствами, например, с амфетаминами. Основные представители антидепрессантов представлены ниже:
- трициклические антидепрессанты (ТАД): амитриптилин (триптизол) нортриптилин, имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил), анафранил, хлорпротиксен (труксал), азафен, тианептин (коаксил) и др.
- тетрациклические антидепрессанты: мапротилин (людиомил) и миансерин; различные циклические: тразодон (дезирел, молипаксин), амоксапин, флюоксетин (прозак), номифензин, вилоксазин, пизотифен и др..
- антидепрессанты - избирательные ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО): ниаламид (ниамид, нуредал), фенелзин, транилципрамин (трансамин), моклобемид, пиразидол.
- антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата серотонина: флуокситин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин

В отличие от ТАД остальные антидепрессанты обладают меньшей токсичностью при длительном применении, у них меньше выражено действие на сердце, вследствие чего реже встречаются нарушения внутрисердечной проводимости и аритмии. Однако при отравлении ими чаще возникают судороги (у детей). Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина вызывают еще меньше побочных и токсических эффектов, главные из которых тошнота, реже рвота серотонинергического происхождения.

3.1.1 Механизмы токсического действия, токсические дозы и концентрация, токсикокинетика:

а) Органная токсичность ТАД – токсическое действие на ЦНС и сердце. Данных о преимущественной токсичности на другие органы не отмечается.

ТАД структурно сходны с фенотиазинами и карбамазепином. В основе их действия лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. Антидепрессанты — блокаторы обратного захвата серотонина являются высокоселективными соединениями и в силу этого свойства проявляют умеренные токсические эффекты (тошноту, рвоту, нарушения поведения). Однако они представляют большую опасность при приеме в комбинациях с наркотическими анальгетиками, т. к. тогда вызывают «серотониновый» синдром, который характеризуется высокой летальностью.

Все препараты различаются по аффинности к центральным моноаминергическим нейронам. Так, кломипрамин (анафранил) более специфичен в отношении серотонинергических синапсов, дезипрамин более специфичен по отношению к норадренергическим структурам. ТАД блокируют центральные М-холинореактивные системы, вызывая центральный и периферический холинергический синдром, причем в токсических дозах наиболее выраженная продуктивная симптоматика развивается при отравлении амитриптилином, наименее выраженный психоз — при отравлении дезипрамином. Существенной особенностью препаратов этого класса является альфаадренолитическое дейстие, клинически сопровождающееся ортостатической гипотензией. Оно более выражено у препаратов с четвертичным атомом азота (амитриптилин, доксепин, тримипрамин), по сравнению с соединениями, содержащими вторичный азот (дезипрамин, нортриптилин). Следует отметить, что альфа-адренолитичский эффект и «альфа-адренолитический» синдром регистрируют практически у всех больных с отравлением ТАД при поздних сроках их поступления в стационар. ТАД также оказывают антигистаминное действие, которое усиливает седацию и понижает «судорожный порог», чем способствует возникновению судорог.

Ингибиторы МАО блокируют активность фермента, разрушающего норадреналин, дофамин и серотонин, в результате чего формируется избыток катехоламинов и гипертензионный синдром. Поскольку МАО локализована во многих органах, то отравление препаратами этой группы часто сопровождается развитием ишемических повреждений, таких как некрозы печени, инфаркты миокарда, инфаркты плаценты.

При комбинации иМАО с другими фармакологическими средствами (антигипертензивными, противоаритмическими, наркотическими анальгетиками, блокаторами обратного захвата серотонина) развиваются смертельные исходы, причиной которых считают развитие «серотонинового синдрома» (делирий, гипертермия, гипертензия, мышечная ригидность, рабдомиолиз) в результате фармакодинамического взаимодействия назначаемых препаратов с иМАО.

Ингибиторы МАО способны инактивировать пиридоксинзависимимые ферментные системы (пиридоксин фосфокиназу, дофадекарбоксилазу, глютаматдекарбоксилазу) и тем самым провоцировать развитие судорожного синдрома, который обычно развивается на высоте делирия.

Антидепрессанты, проникая через биологические мембраны, связываются с белками плазмы, тканей, с элементами биологических мембран, проникают в митохондрии, оказывая мембранотоксическое действие на клетки миокарда и печени. В миокарде антидепрессанты вызывают блокаду входа натрия в волокна проводящей системы миокарда, особенно в волокна Пуркинье, подобно хинидину и новокаинамиду. В результате замедляется скорость развития О фазы потенциала действия, снижается проводимость в сердце и сила сердечных сокращений.

Одновременное усиление активности синусового узла (вследствие антихолинергического действия) на фоне снижения проводимости в А-V соединении и особенно в волокнах Пуркинье создает условия для развития эктопии, формирования идиовентрикулярных ритмов с широким комплексом QRS – по сути предтерминальных нарушений.

У препаратов различного химического строения выявлена различная аффинность к холинорецепторам, адренорецепторам и гистаминорецепторам мозга человека. Они позволяют оценить избирательную токсичность в ряду антидепрессантов и прогнозировать выраженность клинических синдромов (делирия, гипотензии, судорог).

Так, наиболее выраженный (и резистентный к лечению) делирий наблюдают при передозировках амитриптилина; наибольшим гипотензивным действием обладает доксепин; максимальная опасность судорожного синдрома существует тоже при отравлении доксепином и тримипрамином.

б) Смертельные дозы и концентрации.



3.1.2 Токсикокинетика антидепрессантов
Адсорбция. Являясь липофильными соединениями, антидепрессанты быстро адсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность в ряду составляет: амитриптилин 30—60%, дезипрамин 33—51%, доксепин 13—45%, имипрамин 22—77%, нортриптилин 46—70%. В среднем время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1 ч.

Распределение. Соотношение распределения между кровью и тканями составляет 1:10, 1:30, с преимущественным накоплением препаратов в ткани мозга, печени и миокарда. Этот факт объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа при отравлении антидепрессантами.

Связь с белками плазмы составляет у амитриптилина – 95%, дезипрамина – 92%, имипрамина – 85%, нортриптилина – 93%.

Объем распределения для амитриптилина – 20 л/кг, кломипрамина от 7 до 20 л/кг, дезипрамина от 33 до 42 л/кг, доксепина – 20 л/кг, имипрамина – 15 л/кг, нортриптилина –18 л/кг.

Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени. При этом некоторые антидепрессанты образуют более токсичные метаболиты, по сравнению с исходной молекулой.

Элиминация. Главный способ элиминации — биотрансформация в печени. Амитриптилин выводятся почками, в основном, в виде метаболитов, в неизмененном виде выделяется 0,2-5% от введенной дозы. Дезипрамин, доксепин, имипрамин и нортитриптилин выводятся почками в неизмененном виде, составляющем за 24 часа 2,6%, 1%, 1,7% и 3% от общего количества принятого препарата соответственно.

Периоды полувыведения из плазмы крови составляют для амитриптилина – 17-40 ч., кломипрамина около 21 ч, доксепина – 8-25 часов. Для препаратов этой группы характерным является энтерогепатический цикл, что способствует длительному течению токсикогенной стадии.

3.1.3 Клиническая картина отравления антидепрессантами:
Симптомы отравления в основном возникают через 2—3 ч после приема. Степень выраженности клинических проявлений интоксикации зависит от механизма действия антидепрессанта, принятой дозы и экспозиции токсиканта от момента приема до госпитализации пострадавшего в стационар.

При приеме антидепрессантов могут наблюдаться сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, психомоторное возбуждение, ослабление перистальтики кишечника, задержка мочеиспускания, мышечные подергивания и гиперкинезы, а также сонливость, головокружение, тремор рук, парестезии, аллергические реакции, нарушение сердечного ритма.

3.1.3.1 При клиническом течении отравлений антидепрессантами наблюдаются следующие синдромы:
1. Синдром нарушения ЦНС, в том числе сопорозное состояние; поверхностная кома (потеря сознания со снижением рефлексов); глубокая кома (арефлексия). 2. Холинолитический (антихолинэргический) синдром периферического и центрального типа (ХЛС)
3. Синдром нарушения внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному и центральному типу.
4. Синдром нарушения гемодинамики – экзотоксический шок.
5. Токсическое поражение сердца – первичный кардиотоксический эффект (ПКЭ).
6. Судорожный синдром.

Избирательное токсическое поражение сердца при отравлениях в клинической токсикологии принято обозначать как первичный специфический кардиотоксический эффект (ПКЭ), а токсиканты, вызывающие этот синдром, квалифицируют как кардиотоксические препараты.

ПКЭ – это комплекс остро возникающих расстройств ритма и проводимости сердца в токсикогенной стадии отравления на высоте определенной концентрации токсичного вещества в крови.

ПКЭ при отравлениях антидепрессантами указанных групп препаратов (преимущественно ТАД) возникает, как правило, при тяжелой степени отравления у 21,5% больных при концентрации препарата в крови свыше 4,5 мкг/мл.

Характерными ЭКГ-признаками ПКЭ является развитие полной блокады одной из ножек пучка Гиса; при этом в половине случаев в сочетании с AV-блокадой 1 степени. Уширение комплекса QRS свыше 0,12 сек. и его деформация являются угрожающими признаками и в 11,5% приводят к развитию острой контрактильной недостаточности (ОКН). Клинически при этом отмечается бледность (мраморность) кожных покровов, глухие тоны сердца, слабое наполнение пульса в пределах 60-70 в минуту, низкое АД, снижение ударного и минутного объема крови, компенсаторного повышения ОПСС в 2,5- 4,5 раза. Гиповолемия при этом имеет относительный характер и снижение массы циркулирующей крови отмечается не более чем на 12-25%. Указанные клинические признаки свидетельствуют о развитии экзотоксического шока по кардиогенному типу. При этом отмечается снижение на 40-60% сократительной функции сердца (СФС). Внезапная остановка сердца наблюдается при снижении СФС более чем на 50%.

Кроме изменений ЭКГ, характерных для ПКЭ у больных с отравлениями ТАД изредка (1-1,5%) наблюдаются пароксизмальные формы нарушения ритма: пароксимальная тахикардия наджелудочкового и желудочкового типа. Эти формы аритмии наблюдаются при ХЛС и связаны с выраженным парасимпатолитическим действием ТАД.

Тяжесть отравления антидепрессантами определяется по степени расстройства сознания и нарушений сердечной деятельности (наличие и выраженность ПКЭ). Диагностика острой сердечной (контрактильной) недостаточности (ОСН) определяется наличием клинических признаков синдрома малого выброса сердца, снижением и нестабильностью АД - ниже 100/60 мм рт.ст.

Дифференциальный диагноз между ПКЭ у лиц пожилого возраста или наличия блокады, связанной с сопутствующим заболеванием сердца, проводится по ЭКГ в динамике в совокупности с остальными указанными признаками отравления.

Концентрация токсичного вещества в крови также может учитываться при определении тяжести отравления антидепрессантами, однако, ввиду весьма широкого диапазона концентраций решающего значения не имеет.

3.1.3.2 Клиническая картина по степени тяжести, осложнения
Легкая степень отравления характеризуется начальными симптомами расстройства сознания: сонливостью, оглушением, дезориентацией. У 30 % больных развивается ХЛС периферического типа (гиперемия кожи, сухость слизистых оболочек, мидриаз, тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, зрительные галлюцинации).

Средняя степень тяжести отравления сопровождается поверхностным или глубоким сопором у всех больных. ХЛС периферического типа наблюдается у 40-45% больных. В 8-10 % при сопорозном состоянии возникает ХЛС центрального типа (двигательное возбуждение, слуховые галлюцинации) при сохранении характерных для ХЛС периферического типа тахикардии, артериальной гипертензии, мидриаза. Нарушение внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному типу отмечается у 2,1%, судорожный синдром - у 0,8-1% больных.

Тяжелое отравление отличается глубоким расстройством сознания (кома). В 24,6% коматозное состояние приводит к нарушению внешнего дыхания смешанного типа (механическое и центральное нарушение). ХЛС наблюдается только после выхода из коматозного состояния и протекает вначале по центральному типу, переходя в периферический тип ХЛС. Судорожный синдром отмечается у 6% больных. Характерным является наличие ПКЭ с расширением комплекса QRS до 0,11-0,12 и более сек. вплоть до полной поперечной блокады, сопровождающейся брадикардией, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Отмечается также клиническая картина экзотоксического шока.

Осложнения следует рассматривать с двух позиций - токсикогенной и соматогенной стадий. Для первой характерны экзотоксический шок, ПКЭ, нарушение дыхания, судороги, которые можно охарактеризовать как клинические проявления тяжелого отравления антидепрессантами. В соматогенной стадии чаще всего наблюдаются трахеобронхит, пневмония, отек головного мозга, миоренальный синдром с острой почечной недостаточностью. Частота развития этих осложнений будет зависеть от того, насколько быстро пострадавший был госпитализирован, обследован, начато адекватное лечение.

Непосредственной причиной смерти являются: в токсикогенной стадии – ПКЭ с угрожающим жизни нарушением внутрисердечной проводимости, фибрилляция желудочков, экзотоксический декомпенсированный шок, эпилептический статус с гипертермией, нарушение дыхания (чаще по смешанному типу). Поэтому, при подозрении или установленном диагнозе отравления антидепрессантами больному обязательно необходимо провести ЭКГ исследование, в случае отравления средней и тяжелой степени обеспечить круглосуточным мониторированием сердечной деятельности, артериального давления и поместить в отделение/палату реанимации и интенсивной терапии до восстановления сознания, нормализации ЭКГ (комплекс QRS должен быть менее 0,1 сек.), при наличии самостоятельного адекватного дыхания.

В соматогенной стадии причиной смерти может быть сердечно-сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность на фоне тяжелых воспалительных изменений, сепсиса, отека головного мозга, острого эндотоксикоза, полиорганной недостаточности вследствие позиционной травмы, миоренального синдрома.

3.2 Антипсихотические и нейролептические препараты, другие психотропные средства, не классифицированные в других рубриках, неуточненные

Т43.3-43.5, Т43.8-43.9 – Антипсихотические и нейролептические препараты, нейролептики – производные фенотиазинового ряда, бутирофенона и тиоксантена, другие психотропные средства, не классифицированные в других рубриках, психотропные средства неуточненные назначают для лечения различных форм шизофрении, маниакальных состояний, при проведении профилактики суицидального поведения у лиц с пограничными расстройствами, используют в наркологии для лечения тяжелых форм «абстинентного» синдрома, в анестезиологии для потенцирования наркоза, анальгезии, профилактики послеоперационных психозов, в терапии, акушерстве, кардиологии и многих других областях.

Наиболее частыми причинами отравления являются попытки самоубийства, с целью одурманивания, с криминальной целью, самолечение.

Т43.3 Антипсихотические и нейролептические препараты: клозапин (лепонекс, азалептин), пимозид, рисперидон, метоклопрамид (реглан) и др.

Т43.4. Нейролептики - производные фенотиазинового ряда, бутирофенона и тиоксантена: хлорпромазин, тиоридазин (сонапакс, меллерил), левомепромазин (тизерцин), этаперазин, галоперидол, дроперидол, сульпирид (флуспирилен, эглонил), хлорпротиксен, трифлуперидол (триседил), тиаприд и др.

Т43.2, 43.5, 43.8, 43.9 – Другие и неуточненные антидепрессанты, антипсихотические, нейролептические и психотропные средства: паксил (пароксетин), вилоксазин, циталопрам, гидроксизин, сультоприд, трифтазин (стелазин), тиопроперазин (мажептил), френолон (метофеназин), фторфеназин (модитен), препараты лития, и др.

С клинической точки зрения целесообразно выделить седативные нейролептики (хлорпромазин - аминазин, тизерцин, сординол, пропазин, труксал), успокаивающегостимулирующего действия (этаперазин, меллерил, френолон, суксилеп, флуфеназин, флушпирилен), избирательного антипсихотического действия (сульпирид, пимозид, галоперидол, трифтазин), общего (недифференцированного) антипсихотического действия (мажептил, лепонекс, триседил).

3.2.1 Механизм токсического действия антипсихотических нейролептиков
Основной механизм действия антипсихотических нейролептиков заключается в формировании блокады дофаминергических систем в мезолимбической области, на уровне базальных ганглиев и гипоталамуса. В зону действия антипсихотических нейролептиков первично вовлекается стриопаллидарная система ЦНС, в частности нигростриальные и нигро-каудальные проводящие пути, а также ядра гипоталамуса и триггерная зона. Изменения в других медиаторных системах являются вторичными, однако они весьма существенны по последствиям.

Считают, что чем более выражен дофаминолитический эффект препарата, тем выше его антипсихотический потенциал и тем в большей степени формируются экстрапирамидные нарушения.

При развернутом экстрапирамидном синдроме по типу серийных припадков в процесс вовлекаются глютаматергические, пуринергические и ГАМКергические структуры ЦНС. Изменяются взаимоотношения нейротрансмиссии и связанные с ней процессы переноса ионов, особенно кальция, с освобождением которого может произойти развитие контрактур и необратимых изменений в клетке по типу рабдомиолиза. Нарушается обусловленная дофамином гормональная регуляция организма.

Многообразие эффектов и их последствий приводит к многочисленным клиническим проявлениям при отравлении антипсихотическими нейролептиками, которые связаны не только с нарушением двигательной активности, но и с изменением уровня гормональных процессов (гиперпролактинемия), терморегуляции (злокачественный нейролептический синдром, ″серотониновый синдром″), с нарушениями вегетативных функций (жизнеопасные изменения ритма, диэнцефальные расстройства, гепатиты, гемолитические анемии) и, наконец, с психическими нарушениями.

3.2.1.1 Клозапин (Азалептин; Алемоксан; Ипрокс; Клазарил; Клозарил; Лапенакс; Лепонекс; Лепотекс; Azaleptin; Azaleptinum; Alemoxan; Clozaril; Clazaril; Iprox; Lapenax; Lepotex; Leponex)

В отечественной фармацевтической промышленности данный препарат выпускается под торговым названием азалептин (лепонекс).

а) Фармакокинетика.

Азалептин быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ при пероральном и внутримышечном путях введения в организм. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1- 4 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, легких, почках. Наибольшее накопление препарата и его основного метаболита (норклозапина) отмечается в легких. Азалептин характеризуется высокой липофильностью, его связь с белками достигает 90–95%, абсолютная биодоступность – 50–60%. Объем его распределения достаточно высок – 2–5 г/кг, что обусловливает невысокое содержание препарата и его метаболитов в крови.

Метаболизм азалептина происходит, главным образом, в печени цитохромом Р– 4501А2 и Р–4503А4 в процессе деметилирования, окисления ароматического кольца и конъюгации. Основными метаболитами печеночного окисления являются дезметилклозапин (норклозапин) и его глюкурониды, клозапин-NO (клозапин-N-оксид), 7-гидрокси-8-хлор-клозапин, Д-клозапин-сульфат и другие, которые обладают высокой связывающей способностью с белками сыворотки крови. Элиминация почками 50%; фекалиями 30%.

б) Терапевтическая, токсическая и летальная концентрации

Концентрации в сыворотке крови: терапевтическая 0,1-0,6 мкг/мл; токсическая 0,6- 1,3 мкг/мл; летальная 3 мкг/мл. Летальная концентрация в цельной крови 4,5 мкг/мл; при этом концентрация в моче может достигать 11 мкг/мл.

в) Клиническая характеристика отравления по степени тяжести

Отравление легкой степени характеризуется начальными симптомами расстройства сознания: вялостью, сонливостью, адинамией в сочетании с умеренной тахикардией. Повышенная влажность кожных покровов отмечена лишь в 10% случаев, бледность – в 70% наблюдений. Зрачки средних размеров.

Отравление средней степени тяжести характеризуется развитием нейролептического синдрома (НЛС) и сопора – поверхностной комы (56,3%). НЛС, предшествующий переходу сопора в кому, по времени появления характеризуется как "ранний", отмечаемый при поступлении больных в стационар, и проявляется спутанностью сознания; зрительными галлюцинациями, которые чаще бывают однообразными, малодинамичными; психомоторным возбуждением, протекающим по типу центрального холинолитического (двигательное возбуждение не выражено, ограничено пределами постели); гиперсаливацией, бледностью кожных покровов, тахикардией, склонностью к гипотензии, тенденцией к сужению зрачков. Развиваются нарушение внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному типу. Зрачки у большинства больных средних размеров. Отмечена склонность к гипотонии и тахикардии. Повышенная саливация была отмечена у 47,2% больных.

Отравление тяжелой степени отличается глубоким расстройством сознания (кома), которое в 46,6% приводит к нарушению внешнего дыхания, требующего проведения интубации трахеи и в 52% наблюдений – ИВЛ. Повышенная саливация была отмечена у 57% больных, тахикардия и гипотензия – у подавляющего числа пациентов.

После выхода больного из коматозного состояния развивается т.н. "поздний" НЛС, который отличается упорным течением, что связано с длительной задержкой токсиканта в организме. В отличие от "раннего", "поздний" НЛС характеризуется менее выраженной продуктивной психотической симптоматикой.

Психические расстройства и тахикардия, наблюдаемые при НЛС, вызванным отравлением клозапином, имеют определенное сходство с центральным ХЛС, развивающемся при отравлении ТАД, холинолитиками, антигистаминными и противопаркинсоническими препаратами. К дифференциально-диагностическим признакам следует отнести тенденцию к миозу, гиперсаливацию, бледность кожных покровов при действии клозапина и мидриаз, сухость кожи и слизистых при отравлении холинолитиками и другими препаратами антихолинэргического действия.

К типичным осложнениям отравления клозапином следует отнести пневмонию и отек головного мозга, вторичный соматогенный коллапс, развивающиеся на фоне пневмонии и длительно текущего НЛС вследствие характерной для клозапина длительной задержки в организме. Эти осложнения, как правило, являются ведущими причинами наступления смертельного исхода.

3.2.1.2 Производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, другие нейролептики и антипсихотические средства.

а) Механизм токсического действия

Все нейролептики являются конкурентными антагонистами ряда медиаторов: норадреналина, ацетилхолина, серотонина, гистамина, дофамина.

Антипсихотические средства способны подавлять энергетический обмен в тканях, угнетая ферменты дыхательной цепи, в т.ч. цитохромоксидазу, а также АТФазу, карбоангидразу, дегидрогеназы и пр. При приеме больших доз препаратов, помимо их основного седативного эффекта, проявляются также гипотензивный и гипотермический эффекты, возникают угнетение дыхательного центра, миорелаксация, нарушение рефлексов и судороги.

Совокупность всех вызываемых ими нарушений функций может быть представлена тремя основными группами:
— побочные и токсические эффекты, сопровождающиеся развитием чувства дискомфорта у больных: тахикардия, аритмия, поносы, запоры, нарушения зрения, сухость во рту, головокружение, фотосенсибилизация и т. д.
— жизнеопасные побочные и токсические эффекты, которые требуют оказания экстренной медицинской помощи при острой передозировке препарата: нарушение сознания, синдром оглушения, сопор, кома, нарушение гемодинамики, экзотоксический шок, экстрапирамидные и другие неврологические расстройства (судорожный синдром), нарушения водно-электролитного баланса и КОС (гипертоническая гипергидратация, ацидоз), рабдомиолиз, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
— побочные и токсические эффекты, субъективно не оцениваемые больными: эозинофилия, увеличение СОЭ, повышение трансаминазной активности,

б) Смертельные дозы и концентрации


в) Фармакокинетика

Нейролептики, в особенности производные фенотиазина хорошо растворяются в воде и липидах, он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимум концентрации в крови достигается через 2—4 ч после приема. При использовании терапевтических доз часть препарата выводится с фекалиями, часть с мочой. Время полувыведения препарата равно 6—12 ч (в зависимости от состояния функции печени).

При приеме очень больших доз выведение растягивается до 6 дней. Следует учесть, что действие препарата может сохраняться даже после почти полного его выведения из организма.

Препараты этой группы циркулируют в составе энтерогепатического цикла, биотрансформация, в частности, фенотиазинов происходит в печени, метаболиты (и в незначительном количестве исходные продукты) выводятся печенью и почками. В результате длительность эффекта зависит от трех факторов: действия токсиканта, энтерогепатической циркуляции и активности метаболитов.

г) Клиническая картина отравления

Общими для клинической картины отравления нейролептиками и антипсихотическими препаратами являются, прежде всего, психоневрологические расстройства, имеющие свою специфику для каждого вида препаратов. В соответствии с их влиянием на различные медиаторы проявляются соматовегетативные расстройства.

Специфичность, отмечаемая при применении препаратов в терапевтических дозах, исчезает с нарастанием интоксикации: наблюдается течение, подобное отравлению снотворными средствами. Токсичность существенно повышается при одновременном воздействии алкоголя, опиатов, наркотических и снотворных препаратов, психофармакологических веществ, симпатомиметических средств (возможно парадоксальное действие) или вследствие предшествовавших заболеваний ЦНС, печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Очень типично появление в начале отравления чувства тяжести в подложечной области, тошноты и рвоты. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется, и рвоту вызвать не удается, даже при применении специальных средств.

Совокупность представленных нарушений проявляется в клинической картине отравления. Развитие интоксикации характеризуется синдромом оглушения, при котором происходит постепенная смена фаз процесса из-за воздействия нейролептиков на различные медиаторные системы. Так, при отравлениях производными фенотиазина, тиоксантена средней степени тяжести регистрируется «антихолинергический» синдром при дальнейшем развитии интоксикации формируется «альфа-адренолитический» синдром, который переходит в экзотоксический шок. Следует отметить, что фенотиазины вызывают глубокую блокаду альфа-адренорецепторов терминального отдела сосудистого русла, с чем связана его резистентность к проводимому лечению, в частности, нарушения гемодинамики (потеря чувствительности к вазопрессорам). Также необходимо помнить о возможности возникновения судорожного синдрома и элементов экстрапирамидных нарушений, поскольку фенотиазинам присущи гистаминолитическое и дофаминолитическое действие.

При отравлении легкой степени основным симптомом является апатия и вялость. Больные жалуются на слабость, головокружение. В дальнейшем появляется сонливость, расслабление тонуса мышц и, наконец, длительный сон, из которого отравленные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время.. В некоторых случаях регистрируют расширение зрачков с нарушением реакции на свет (хлорпротиксен), для отравления производными фенотиазина, галоперидолом, характерен миоз. Никаких расстройств функции дыхательной или сердечно-сосудистой систем обычно не наблюдают. Возможно лишь появление умеренно выраженной тахикардии.

Для отравления средней тяжести характерно угнетение нервной системы до состояния сопора, на фоне которого периодически появляются признаки ее возбуждения. Характерно сужение зрачков, но может быть и их расширение. Рефлексы могут быть ослабленными, но чаще наблюдают гиперрефлексию; возможно возникновение дистонии мышц. Отмечают ригидность мышц затылка, тризм с вынужденными гримасами, спастичность конечностей, кривошея, судороги типа атетоза, иногда появляются патологические рефлексы, каталептоидные состояния.

Возможно возникновение одышки. При длительном нарушении дыхания и гипотензии возможно появление цианоза. Обычно регистрируется снижение температуры тела, однако в некоторых случаях отравление средней тяжести протекает с гипертермией. Сравнительно часто возникает парез кишечника. Мочеотделение, как правило, задержано. В крови отмечена лейкопения, содержание сахара и калия в крови умеренно повышается; щелочные резервы и хлориды снижаются. В моче появляются белок, эритроциты, лейкоциты, сахар, ацетоновые тела.

Отравление тяжелой степени характеризуются развитием комы. Дыхание становится поверхностным, стонущим и хрипящим, а в дальнейшем приобретает характер периодического типа Чейн - Стокса. Кожа бледная, покрывается липким холодным потом.

Появляется цианоз. Рефлексы могут быть усилены, но потом утрачиваются. Исчезает и реакция зрачков на свет. Сердечная деятельность ослабевает, и артериальное давление падает. Пульс обычно учащен, слабого наполнения и напряжен. На этой стадии часто возникают судороги, которые могут быть и клоническими, и тоническими, типа опистотонуса, и типа карпопедального спазма. Обычно судороги бывают слабыми, но длительными и повторными.

По времени возникновения судороги могут и предшествовать угнетению дыхательного центра, и возникать уже на фоне развившейся комы или коллапса.

Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра или падения артериального давления и сердечной недостаточности. Даже без лечения после приема большой дозы препарата смерть обычно не бывает мгновенной. Наиболее часто она наступает на 2-3-и сутки. Выздоровление в среднем наблюдается на 4-5-й день, однако после исчезновения острых явлений возможны длительные головные боли и нарушение психики типа депрессии. После тяжелых отравлений может возникать ретроградная амнезия.

Осложнения способствуют наступлению летального исхода. Они могут возникнуть на разных стадиях и при разных степенях тяжести интоксикации. Типичным осложнением ведущим к смертельному исходу, является пневмония. На фоне восстановления функций ЦНС даже после исчезновения симптомов острого отравления, могут возникать паркинсоидные явления с тремором, спастичностью, что более типично для детей старшего возраста.

Экстрапирамидный синдром
Нарушения функции ЦНС, включающие экстрапирамидные синдромы, акатезию, хореоатетоз и злокачественный нейролептический синдром, характерны для отравления нейролептиками.

Клиническая картина экстрапирамидных расстройств идентична симптомам, возникающим при болезни Паркинсона. Выделяют следующие клинические варианты:
– акинето-гипертонический (повышение мышечного тонуса сгибателей и разгибателей, нарушение координированных движений, вегетативные дисфункции в виде саливации и гипергидроза);
– гиперкинето-гипертонический синдром (наличие тремора, гиперкинезов, акатезии в виде склонности к изменению положения тела, тонус мышц повышен);
– гиперкинетический синдром (выраженная тахикинезия с непреодолимой потребностью двигаться, больные «елозят» в кровати, не находя удобного положения, наблюдаются суетливость, ажитация, общее психомоторное возбуждение);
– дискинетический синдром в виде дистонии (пароксизмальные сокращения различных групп мышц).

Пароксизмы экстрапирамидного синдрома классифицируют как по времени их возникновения (при формировании комы или при выходе из нее — аналогично тому, как развивается психическая гиперпродукция при отравлении холиноблокаторами), так и по степени тяжести их проявлений (единичные или серийные разряды, острые или стертые формы).

В легких случаях возникает гипокинезия, ригидность мышц затылка, тризм, тремор, которые могут проходить самостоятельно.

При проявлениях средней степени тяжести может наблюдаться тортиколиз (кривошея), окулогирный криз (судорога взора), акинето-гипертонический синдром в целом.

Тяжелые формы экстрапирамидного синдрома включают в себя развитие серийных торзионных спазмов (тоническое сокращение мышц туловища с перекручиванием), серийных пароксизмов синдрома Куленкамфа-Тарнова (шейно-язычно-массеторовый синдром), а также любые двигательные кризы с дискинезиями и вегетативными нарушениями (экситомоторные кризы), проявляющиеся в форме серийных припадков. Они способны провоцировать развитие висцеро-висцеральных рефлексов (например, тонзилокардиальных), которые могут приводить к экстрасистолам, фибрилляции желудочков и так называемому синдрому «внезапной смерти».

Акатезии. Большинство авторов относят к одному из вариантов развития экстрапирамидных синдромов (синдром «беспокойных ног»).

Хореоатетоз. Представляет собой двигательные расстройства, обусловленные избыточной дофаминергической трансмиссией. Основной «токсикологической причиной» развития хореоатетоза является применение кустарно изготовленных амфетаминов с «необратимым нейролептическим действием» с целью получения наркотического действия. Хореоатетозы подобного типа являются злокачественными, часто приводят к смертельным исходам или глубокой инвалидизации больных, т. к. только что названный «препарат» избирательно разрушает нигральные дофаминергические нейроны, увеличивает уровень моноаминоксидазы, что приводит к развитию хореоатетоза, психоза, инфаркта миокарда и аритмий.

Дифференциальная диагностика экстрапирамидного синдрома
Среди органических заболеваний, клинические проявления которых могут протекать с развитием экстрапирамидных нарушений, следует отметить: энцефалиты и менингиты, синдром Рея с судорожным компонентом, гепатоцеребральную дегенерацию, ригидные формы хореи Гентингтона, алкогольный делирий, истинные формы болезни Паркинсона, очаговые поражения сосудистой, опухолевой и травматической этиологии, тиреотоксикоз.

Иногда дифференциальная диагностика представляет большие трудности, особенно при брадикардитических формах акатезии, однако следует помнить, что экстрапирамидные нарушения лекарственной природы характеризуются остротой, лабильностью клиники, обычно быстро и полно купируются препаратами-корректорами. Проведение люмбальной пункции позволяет отдифференцировать инфекционные и травматические поражения. «Антихолинергический» синдром приводит к выраженному снижению моторики кишечника, чего не наблюдают при тиреотоксикозе. Неоценимую помощь оказывает химико-токсикологическая диагностика биосред.

Злокачественный нейролептический синдром является редким и тяжелым осложнением, он характеризуется прогредиентно нарастающим повышением температуры тела и ригидностью мышц на фоне вегетативных нарушений. Летальность достигает 15%—22%. Точные причины развития этого синдрома неизвестны. Считают, что в основе его развития лежит блокада центральных дофаминергических рецепторов, интенсивная продукция тепла, неадекватная кожная вазоконстрикция; отмечена роль высокой температуры внешней среды, способствующей усилению выработки пролактина.

Развитие синдрома начинается с увеличения температуры тела, которая не купируется обычными средствами, нарастает ригидность мышц. Клиническая симптоматика нарастает в течение 24—72 ч, синдром протекает на фоне гипергидроза, что ведет к дополнительной потере жидкости. Обратное развитие симптомов происходит в течение 5—10 дней (при отравлении длительно действующими препаратами — 10— 21 день).

Последствием злокачественного нейролептического синдрома являются:

Диагноз злокачественного нейролептического синдрома может быть поставлен после исключения инфекций ЦНС, ригидной формы хореи Гентингтона, тяжелых дистонических реакций, а также при тепловом «ударе» у лиц, получающих нейролептики в терапевтических дозах для лечения других заболеваний.

В большинстве случаев злокачественный нейролептический синдром развивается после приема галоперидола и флуфеназина, однако описаны случаи подобного осложнения после отравления фенотиазинами и тиоксантенами.

Водно-электролитный обмен — высокие (даже однократно вводимые дозы) аминазина способны увеличить секрецию антидиуретического гормона, задержать выведение Nа+, тем самым увеличить экстрацеллюлярный объем, что, в конечном счете, сопровождается задержкой жидкости в организме и развитием гипертонической гипергидратации. Развитие дисгидрии сопровождается дальнейшими нарушениями ионного баланса и в первую очередь по К+, CI–, НСОз− и Са++.

РАЗРАБОТЧИКИ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Главный редактор Остапенко Юрий Николаевич, кандидат медицинских наук, доцент, директора ФГБУ «Научно-практический токсикологический центр ФМБА России

АЛАТ - Аланинтрансфераза

АСАТ - Аспаргаттрансфераза

ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГБО - Гипербарическая оксигенация

ГГТП - Гамма-глютамилтранспептидаза

ГГТФ - Гамма-глютамилтрансфераза

ГЖХ - Газожидкостная хроматография

ГС - Гемосорбция

ГХ-МС - Газовая хроматография-масссепктрометрия

ГХН - Гипохлорит натрия

ИВЛ - Искусственная вентиляция легких

иМАО - Ингибитор моноаминоксидазы

ИФА - Иммуноферментный анализ

ИХА - Иммуно-химический анализ

КТ - Компьютерная томография

КОС - Кислотно-основное состояние

КФК - Креатинфосфокиназа

ЛДГ - Лактатдегидрогеназа

ЛОК - Лазерное облучение крови

ЛФК - Лечебная физкультура

МКБ10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем 10 пересмотра

МОК - Магнитная обработка крови

МРТ - Магнито-резонансная томография

НЛС - Нейролептический синдром

ОПСС - Общее периферическое сопротивление сосудов

ОСН - Острая сердечная недостаточность

ОЦК - Объем циркулирующей крови

ПКЭ - Первичный кардиотоксический эффект

СМ - Средние молекулы

СОЭ - Скорость оседания эритроцитов

СФС - Сократительная функция сердца

ТАД - Трициклические антидепрессанты

ТСХ - Тонкослойная хроматография

УЗИ - Ультразвуковое исследование

УФОК - Ультрафиолетовое облучение крови

ФБС - Фибробронхоскопия

ХЛС - Холинолитический синдром

ЦВД - Центральное венозное давление

ЦНС - Центральная нервная система

ЩФ - Щелочная фосфатаза

ЭГДС - Эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - Электрокардиография (кардиограмма))

ЭТШ - Экзотоксический шок

ЭхоЭГ - Эхо Энцефалография

ЭЭГ - Электроэнцефалография