Острый миелобластный лейкоз у взрослых > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «11» января 2019 года
Протокол №51

Острый миелобластный лейкоз (миелоидный) – гетерогенное опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся клональной экспансией миелобластов в костном мозге, периферической крови и в других тканях и органах [2].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

	МКБ-10
Код	Название
С 92.0	Острый миелобластный лейкоз
С 92.1	Хронический миелолейкоз (фаза бластного криза)

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:
АЛТ – Аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
БФ – бластная фаза
ГСК – поэтические стволовые клетки
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза
Гр – Грей
Ед – единица измерения
МЕ – международная единица
Мг – Миллиграмм
ИФА – иммунноферментный анализ
ИФТ – иммуннофенотипирование
КП – клинический протокол
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
6-МП – 6-меркаптопурин
Ara-C – Цитарабин
Ida – Идарубицин
DNR – Даунорубицин
Mito – Митоксантрон
аллоТКМ – аллогенная трансплантация костного мозга
CD – кластер дифференцировки
МНО – международное нормализованное отношение
CALGB – Cаncer and Leukemia Group B
EBMT – European Group for blood and Marrow
Transplantation ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека
МКБ – международная классификация болезней
МПО – миелопероксидаза
PICC – peripherally inserted central catheter
Мл – Миллилитр
НЭ – нафтилэстераза
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз
ОАК – общий анализ крови
ОБП – органы брюшной полости
ПХТ – полихимиотерапия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РКИ – рандомизированное клиническое исследование
ТКМ – трансплантация костного мозга
УД – уровень доказательности
УЗДГ – ультразвуковая доплерография
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЭКГ – электрокардиограмма
ПЭТ/КТ – позитронно-эммисионная томография/компьютерная томография
FAB классификация – франко-американско-британская классификационная система
FISH – Fluorescence in situ hybridization
TRM – Тreatment-related mortality

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+) результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов
GPP	Наилучшая клиническая практика

Классификация

Пересмотренная классификация ВОЗ (2016)

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и родственные новообразования
ОМЛ с повторяющимися генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
ОМЛ (промиелоцитарный) с PML-RARA
ОМЛ с t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
ОМЛ с inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1
Временная форма:
ОМЛ с BCR-ABL1
ОМЛ с мутированным NPM1
ОМЛ с биаллельными мутациями CEBPA
Временная форма:
ОМЛ с мутированным RUNX1

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией
Миелоидные новообразования, связанные с терапией
ОМЛ, неуточненные
ОМЛ с минимальными признаками дифференцировки
ОМЛ без признаков созревания
ОМЛ с признаками созревания
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
Истинный эритроидный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый базофильный лейкоз
Острый панмиелоз с миелофиброзом

Миелоидная саркома
Миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна
Преходящий аномальный миелопоэз
Миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна

Новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток
Острые лейкозы (ОЛ) неопределенного линейного происхождения
Острый недифференцированный лейкоз
Острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(9;22)(q34.1;q11.2);
BCR-ABL1+
Острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(v;11q23.3); с перестройкой
KMT2A
Острый лейкоз со смешанным фенотипом В/миелоидный неуточненный
Острый лейкоз со смешанным фенотипом Т/миелоидный неуточненный

Молекулярно-генетическая стратификация пациентов по группам риска ELN 2017

Генетическая группа	Подгруппы
Благоприятная	t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Мутация NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITDlow Биаллельная мутация CEBPA
Промежуточная	Мутация NPM1 и FLT3-ITDhigh Дикий тип NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITDlow (без генетических поломок, относящихся к неблагоприятным) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A Цитогенетические аномалии, не классифицируемые как благоприятные или неблагоприятные
Неблагоприятная	t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A реаранжировка t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM (EVI1) -5 или del(5q); -7; -17/abn(17p) Комплексный кариотип; моносомный кариотип Дикий тип NPM1 и FLT3-ITDhigh Мутация RUNX1 Мутация ASXL1 Мутация TP53

Цитохимическая характеристика FAB подтипов ОМЛ

Вариант ОМЛ	Миелопероксидаза	Судан чёрный	Неспецифическая Эстераза
М₀	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная
М1	Положительная в ≥3% случаев	Положительная	Отрицательная
М₂	Положительная	Положительная	Отрицательная
М₃	Положительная	Положительная	Отрицательная
М₄	Положительная	Положительная	Положительная
М₅	Отрицательная	Отрицательная	Положительная
М₆	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная
М₇	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная

Фенотипическая характеристика FAB подтипов ОМЛ

Подтип ОМЛ	Наиболее распространенный фенотип	Особенности
М0	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD117+,CD7-/+, TdT-/+	Бласты – 90%, бластная
		популяция с низким значением
		SS и FS, возможна экспрессия
		лимфоидных маркеров:
		CD2, CD4, CD7, CD10
М1	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+ (слабее, чем при М0), CD117+,CD7-/+, TdT-/+, CD15-/+	Бласты – 90%
М2	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117+, CD34+, TdT-/+, CD15+, CD65+/-, CD11b+/-	Бласты – 90%, возможна слабая экспрессия CD19
М₃	MPO+, HLA-DR-, CD13+, CD33+, CD34-/+, CD117-/+, CD15+, CD2-/+	Для бластов характерны высокие значения бокового светорассеяния (кроме формы CD2+HLA-DR-)
М₄	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117-/+, CD15+, CD14-/+, СD34-/+, CD38+, CD4-/+, CD11b+/-,CD64+	Экспрессия CD2 коррелирует с вариантом M4E0
М₅	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117-/+, CD15+, CD14-/+, CD36+, CD11b+/-, CD11c, CD4-/+	Крупные бласты, возможна экспрессия CD56
М₆	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117-/+, СD34-/+, CD38+, CD71+, CD235+ (гликофорин А)	Не редко встречается экспрессия CD7
М₇	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117-/+, СD34-/+, CD38+, CD61+, HLA-DR+/-, CD41+, CD42b+	Прилипание тромбоцитов к бластам может исказить результаты исследования

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы и анамнез – в ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость. Геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, гиперполименорреи. При остром миеломонобластном лейкозе и остром миелобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к стоматологу.

Физикальное обследование – признаки пролиферативного синдрома (спленомегалия, увеличение лимфатических узлов), кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляются в 13% случаев и имеют вид узлов c измененным цветом кожи над ними. В остальном проявления малоспецифичены и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитопенией. [5]

Лабораторные исследования
Исследование костного мозга: миелоидная направленность бластов подтверждается на основании следующих признаков:

палочки Ауэра по данным световой микроскопии;
по данным цитохимического исследования позитивная реакция на Судан черный В, миелопероксидазу, хлорацетатэстеразу или неспецифическую эстеразу; [6,7]
по данным проточной цитометрии идентифицируется экспрессия миелоидных антигенов на бластных клетках. В 20% случаев ОМЛ имеется коэкспрессия лимфоидных маркеров (например, CD7, CD19, CD2). «Истинный» лейкоз со смешанным фенотипом (бифенотипический, билинейный) встречается редко (в 2-5% случаев) и диагностируется на основе оценки балов по шкале Европейской группы по иммунологической характеристике лейкемий (EGIL) [8].

Пересмотренная шкала EGIL для бифенотипических острых лейкозов

Баллы	В-линейные	Т-линейные	Миелоидная линия
2	СD79a	CD3 (cyt/m)	Anti-MPO
	cytIgM	Anti-TCR α/β	Anti-Lysocyme
	cytCD22	Anti-TCR γ/δ
1	CD19	CD2	CD13
	CD10	CD5	CD33
	CD20	CD8	CDw65
		CD10	CD117
0,5	TdT	TdT	CD14
	CD24	CD7	CD15
		CD1a	CD64

Для установления диагноза бифенотипического лейкоза необходимо не менее 2 баллов по двум линиям

стандартное цитогенетическое исследование и исследование методом FISH позволяет выявить маркеры благоприятного прогноза (t(8;21)/RUNX1/AML1; inv(16)/CBFB/MYH11) и прогностически неблагоприятные маркеры (моносомальный кариотип, t(9;11)/MLL, комплексные хромосомные абберации и др.) в связи с чем, должно проводиться всем пациентам до начала химиотерапии. Около 50% пациентов имеют те или иные цитогенетические аномалии. [3,9]
молекулярно-генетическое исследование выявляет генетические аномалии, такие как FLT3, NMP1, KIT, CEBPA, MLL имеющие прогностическое значение и позволяющие проводить мониторинг минимальной остаточной болезни. [2-4]

Цитогенетические маркеры необходимо определять в течение первых 5 – 7 дней от момента установления диагноза. Генетические мутации NPM1 и FLT3 необходимо определять в течение 48 – 72 часов (как минимум, у пациентов, являющихся кандидатами для проведения интенсивной химиотерапии и ТКМ), и другие генетические маркеры – в течение первого индукционного цикла. [10]

Диагностический алгоритм

Основные исследования

ОАК с лейкоцитарной формулой
Цитологическое исследование костного мозга
Иммунофенотипирование костного мозга (экспрессия миелоидных антигенов)
Цитохимическое исследование костного мозга - миелопероксидаза и/или (судан черный В, хлорацетатэстераза, или неспецифическая эстераза).

Генетические исследования

Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга

FISH исследование костного мозга по показаниям в случаях, когда в результате стандартного цитогенетического исследования не получено митозов, а также в ситуациях, когда выявлен нормальный кариотип, но при этом имеются яркие клинико-лабораторные симптомы
(FLT3-ITD, NPM1, CEBPA KIT, и другие мутации важны для прогноза у определенной группы пациентов (уровень доказательности 2А) и могут служить для определения тактики терапии (уровень доказательности 2В. Их можно использовать у пациентов с нормальным кариотипом (особенно мутации FLT3-ITD, NPM1). Если в лечебном учреждении определение данных молекулярных аномалий невозможно, необходимо сохранить материал исходного диагностического образца для возможного его молекулярного анализа в другой лаборатории после получения полных цитогенетических данных.FLT3-ITD мутация является фактором высоко риска при установленном нормальном кариотипе во всем остальном, и эти пациенты должны рассматриваться как кандидаты для доступных клинических исследований.

Дополнительные исследования

Исследование спинномозговой жидкости у пациентов с клиническими симптомами поражения ЦНС, при лейкоцитозе более 30*10⁹/л
Гистологическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости) – при получении «сухих» пунктатов
КТ и/или ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза (по показаниям) - оценка размеров, структуры инфильтрированных органов, наличие образований и свободной жидкости
Сбор жалоб, анамнеза – наличие и время появления. Оценка общего состояния (ECOG / ВОЗ)
Биохимический анализ крови (глюкоза, натрий, калий, кальций, креатинин, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, билирубина, мочевины, общий белок, мочевая кислота, креатинин).
Коагуляционные тесты: протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время.)
Общий анализ мочи (может наблюдаться гематурия)
ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster) ВИЧ

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [6, 11]

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Миелодиспластический синдром с избытком бластов	Цитопения в ОАК Количество бластов в ОАК до 19%	Цитологическое исследование костного мозга ИФТ костного мозга на проточном цитофлюориметре (панель острых лейкозов) Гистологическое исследование костного мозга	Количество бластов в костном мозге 5-19%, то есть не превышает 20% Дисмиелопоэз
Хронический миелолейкоз в фазе акселерации/бластного криза	Уровень лейкоцитов > 10×109/л Бластные клетки в периферической крови или костном мозге	Цитологическое Цитогенетическое исследование костного мозга Исследование костного мозга методом FISH (t (9;22) BCR/ABL)	Наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда Отсутствует «лейкемический» провал Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов Костный мозг гиперклеточный, гиперплазия эритроидного ростка Увеличение количества лейкоцитов, размеров селезенки несмотря на проводимую терапию Выявляется t(9;22) и/или химерный ген BCR/ABL
Хронические миелопролиферативные заболевания	Лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 10⁹ /л) Пальпируемая спленомегалия Повышение уровня ЛДГ	Цитологическое исследование костного мозга Гистологическое исследование костного мозга Молекулярно-генетическое исследование периферической крови Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга	Пролиферация и атипия мегакариоцитов, сочетающаяся с ретикулиновым /или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза – повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза Дисплазия в 1 или более миелоидных ростках Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL
Бифенотипический острый лейкоз	Смешанный иммунофенотип популяции бластных клеток Коэкспрессия лимфоидных маркеров	Цитологическое исследование костного мозга ИФТ костного мозга на проточном цитофлюориметре (панель острых лейкозов)	Оценка баллов по шкале ВОЗ, Европейской группы иммунологической характеристики лейкемий (EGIL).

Критерии диагностики острых лейкозов со смешанным фенотипом в соответствии с классификацией ВОЗ [12]

Миелоидная линия
MPO (проточная цитометрия, иммуногистохимия, цитохимия) или моноцитоидная дифференцировка (по крайней мере 2 из перечисленных: α-нафтилацетатэстераза, ингибируемая натрия фторидом, CD11c, CD14, CD64, лизоцим)

Т-лимфоидная линия
Цитоплазматический CD3 (цитофлуориметрически с помощью антитела к ε-цепи CD3; иммуногистохимически (для исследования материала трепанобиопсии костного мозга) с помощью неспецифического поликлонального анти-CD3) или поверхностный CD3 (редко используется для диагностики острого лейкоза смешанного фенотипа)

В-лимфоидная линия
Яркая экспрессия CD19 + один из следующих маркеров: CD79a, cytCD22, CD10; или слабая экспрессия CD19 + яркая экспрессия по крайней мере двух из перечисленных маркеров: CD79a, cytCD22, CD10

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая
Азацитидин (Azacitidine)
Аллопуринол (Allopurinol)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Амлодипин (Amlodipine)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Ацикловир (Acyclovir)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин (Heparin)
Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide)
Даунорубицин (Daunorubicin)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Децитабин (Decitabine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Идарубицин (Idarubicin)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))
Итраконазол (Itraconazole)
Каптоприл (Captopril)
Каспофунгин (Caspofungin)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Концентрат тромбоцитов (КТ)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Меркаптопурин (Mercaptopurine)
Меропенем (Meropenem)
Метотрексат (Methotrexate)
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Митоксантрон (Mitoxantrone)
Надропарин (Nadroparin)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Пиперациллин (Piperacillin)
Плазма свежезамороженная
Повидон (Povidone)
Позаконазол (Posaconazole)
Прокаин (Procaine)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульбактам (Sulbactam)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Филграстим (Filgrastim)
Флударабин (Fludarabine)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Цитарабин (Cytarabine)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эритроцитарная масса
Эртапенем (Ertapenem)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
I этап: для первичных пациентов – выявление заболевания, госпитализация в профильное отделение.
II этап: для пациентов с установленным диагнозом поддерживающая химиотерапия может проводиться в амбулаторных условиях, контроль показателей общего анализа крови (лейкоформула + тромбоциты) каждые 1 – 3 месяца в течение 2-х лет, затем каждые 3 – 6 месяцев до 5 лет.

Немедикаментозное лечение:

режим: общеохранительный
диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Цитарабин	Внутривенное, подкожное введение	А
	Циклофосфамид	Внутривенное введение	В
	Меркаптопурин	Внутрь	В
	Гидроксимочевина	Внутрь	В
Ингибиторы гипометилирования	Децитабин	Подкожное введение	В
Ингибиторы гипометилирования	Азацитидин	Внутривенное, подкожное введение	В
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Ондансетрон	Внутривенное введение Внутрь	С
	Трамадол	Внутривенное введение Внутрь	А

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения)

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	-
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Цефоперазон сульбактам	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	-
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амброксол	Внутрь
	Амлодипин	Внутрь	В
	Дротаверин	Внутривенное введение Внутрь
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	-
	Тобрамицин	Внутривенное введение	-
	Торасемид	Внутрь	-
	Фолиевая кислота	Внутрь	-
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	-

Хирургическое вмешательство не применимо.

Дальнейшее ведение после завершения лечения согласно протоколу, пациенты в течение 1 года получают поддерживающую терапию. При условии сохранения ремиссии заболевания, после окончания поддерживающей терапии, пациенты находятся на «Д» учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе

Критерии ремиссии:
Периферическая кровь

отсутствуют бласты с палочками Ауэра;
отсутствуют экстрамедуллярные очаги;
абсолютное количество нейтрофилов более 1х109/л;
тромбоциты более 100х109/л.

Костный мозг

в костном мозге менее 5% бластов. Подсчет должен быть произведен не менее, чем на 200 клеток. Если результат неоднозначный, то исследование должно быть повторено с интервалом в 5-7 дней. В случае «сухого» прокола (dry tap) должно быть выполнено гистологическое исследование костного мозга.

Нет зависимости от трансфузий эритроцит содержащих сред.

Лечение (скорая помощь)

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ (схемы)

Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.

Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента

Пациенты, которым не может быть выполнена интенсивная химиотерапия, пациенты старше 60 лет,и с плохим соматическим статусом (ECOG≥3)
Азацитидин	75мг/м², п/к, дни 1-7 каждые 4 недели.
Децитабин	20мг/м², в/в, дни 1-5, каждые 4 недели.
Малые дозы Ara-C	10мг/м² каждые 12ч, п/к, в течение 14-28 дней.
Паллиативная терапия	Для пациентов не являющихся кандидатами на интенсивную химиотерапию, включая гидроксикарбамид, 6-меркаптопурин.

Программы индукционной, консолидирующей терапии

Индукция
7+3	Цитарабин	100 мг/м² 2 раза в сутки каждые 12 часов в/в 30 минутная инфузия ИЛИ 100-200 мг/м²непрерывная круглосуточная инфузия в 1-7 дни курса
	Даунорубицин ИЛИ	60 или 90 мг/м² в/в инфузия в течение 10 минут на 50 мл физ.р-ра в 1-3 дни курса, через 2 часа после введения цитарабина
	Идарубицин	12мг/м² в/в в течение 10 минут 1-3 дни курса
«Двойная индукция»		Два курса 7+3, проводимых по принципу двойной индукции (второй курс начинается на 22 или 29 день от начала первого, то есть, на 14 или 21 день перерыва).
Консолидация
НА (18-60 лет)	Цитарабин	1500-3000 мг/м² 2 раза в день каждые 12 часов 3-х часовая в/в инфузия в 1,3,5 дни курса
IDAC (18-60 лет)	Цитарабин	1000-1500 мг/м² 2 раза в день каждые 12 часов 3-х часовая в/в инфузия в 1,3,5 дни курса
IDAC (>60 лет)	Цитарабин	500-1000 мг/м² 2 раза в сутки каждые 12 часов 3-х часовая в/в инфузия в 1,3,5 дни курса
Основные режимы химиотерапии для пациентов с рефрактерными формами ОМЛ (не ответивших на курсы индукционнной терапии, или при рецидивах)
FLAG-Ida	Флударабин	30 мг/м2 в/в в течение 30 мин 1-5 дни курса
	Цитарабин	1500-2000 мг/м2 в/в в течение 3х часов в 1-5 дни курса через 3,5 часа после флударабина
	G-CSF Филграстим	300 мкг п/к 1 раз в сутки за 12 часов до первого введения цитостатиков
	Идарубицин	10 мг/м² в/в в течение 10 минут 1,3,5 дни курса
HAI	Цитарабин	3000мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов в/в капельно в течение 3х часов в 1-3 дни курса
HAI	Идарубицин	12мг/м2 в течение 10 минут в 1,2,3 дни курса
НАМ	Цитарабин	1000-1500 мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов в/в капельно в течение 3х часов в 1-3 дни курса
НАМ	Митоксантрон	10 мг/м2 в/в короткая инфузия (не более 30 минут) на 50 мл физ. раствора в 3-5 день курса

Индукция ремиссии
Стандартным режимом индукции ремиссии у пациентов всех возрастов является схема 7+3. После трёх дней введения антрациклинов и семи дней введения цитарабина полная ремиссия достигается у 60-80% более молодых пациентов и у 40-60% более пожилых пациентов (60 лет и старше) (УД - IА) [13]
Рандомизированные клинические исследования продемонстрировали, что даунорубицин в дозе 45 мг/м2 в течение 3-х дней ассоциируется с низкой частотой достижения полных ремиссий и более высокой частотой рецидивов по сравнению с дозой даунорубицина 90мг/м2 в течение 3-х дней, вводимого в режиме одного цикла индукции [14, 15]. У пациентов в возрасте 60-65 лет повышение дозы даунорубицина до 90 мг/м² сопровождалось повышением вероятности достижения ремиссии после первого курса, но не повлияло на общую выживаемость. [14] У пациентов моложе 50 лет повышение дозы даунорубицина привело к увеличению частоты ремиссий (59% vs 74%) и медианы общей выживаемости (19 месяцев vs 34 месяца) без увеличения токсичности и летальности [16].
Имеющиеся в настоящее время данные позволяют рекомендовать даунорубицин для проведения индукции в режиме «7+3» в дозе не ниже 60 мг/м2 (УД - IIА).
Показатели достижения полной ремиссии при применении идарубицина в дозе 12мг/м2 в течение 3 дней, находятся в диапазоне 60-70% у пациентов в возрасте моложе 50 лет. Проведенный метаанализ 29 рандомизированных контролируемых исследований сравнивали идарубицин с даунорубицином. Как высокая доза даунорубицина, так и идарубицина приводила к 5-летней выживаемости от 40% до 50% [17].
Для более пожилых пациентов (старше 60 лет) с плохим соматическим статусом, которым не может быть выполнена интенсивная терапия, выбор средств альтернативной терапии достаточно ограничен и включает паллиативную помощь, терапию низкой интенсивности, или клинические исследования с применением новых препаратов. К терапии низкой интенсивности относятся малые дозы Ara-C или гипометилирующие препараты. Малые дозы цитарабина обычно хорошо переносится и приводит к полной ремиссии в 15 – 25% случаев, хотя общая непродолжительная выживаемость (медиана 5 – 6 месяцев) считается неудовлетворительным результатом. Лечение гипометилирующими препаратами было изучено в нескольких рандомизированных клинических исследованиях. Было отмечено увеличение общей выживаемости при применении децитабина по сравнению с низкодозным цитарабином (7.7 против 5.0 месяцев). [18] В исследовании AZA-AML-001 азацитидин сравнивался с тремя общепринятыми режимами химиотерапии у пациентов старше 65 лет с количеством бластов более 30% и показал продление выживаемости (медиана выживаемости, 10.4 против 6.5 месяцев). Применение азацитидина может иметь особые преимущества в группе с генетикой неблагоприятного риска. Превосходство азацитидина над общепринятой терапией ранее было показано при остром миелобластном лейкозе с количеством бластных клеток 20 – 30%. (УД - IIА) [19].
Рефрактерные формы заболевания. Первично рефрактерные или резистентные формы ОМЛ, когда не удается достичь полной ремиссии (после 1 – 2 курсов интенсивной индукционной терапии) встречаются в 10% - 40% от общего числа пациентов. В настоящее время не определены высокоэффективные и стандартизованные режимы химиотерапии данных форм ОМЛ. В данных случаях необходимо оценить возможность проведения ТГСК, своевременное проведение HLA-типирования пациента, потенциальных доноров, оценить все характеристические показатели пациента, его возраст, общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний, результаты цитогенетического, молекулярно-генетического исследования и предпочтения самого пациента. Вне клинических исследований в качестве режима терапии применяется курс FLA-IDA, HAI, HAM. Анализ клинических данных продемонстрировал неблагоприятный прогноз у пациентов, рефрактерных к первой индукции, в случаях, когда в костном мозге на 15 день сохраняется высокое содержание бластных клеток, или у пациентов, которые не достигли частичной ремиссии на 15 – 35 день от начала терапии. Принимая во внимание данные факты, существует возможность для более раннего определения интенсификации терапии. При условии наличия аллогенного донора, определяется стратегия терапии пациента в качестве «моста к трансплантации» с целью достижения ремиссии основного заболевания, так как наиболее значимым фактором перед проведением аллогенной ТГСК является статус заболевания. Проведенные исследования, подтверждают достижение полной ремиссии после режима FLAG-IDA в 30 – 50% случаев с возможностью дальнейшего проведения ТГСК по сравнению со стандартными режимами индукции [20-22].

Консолидация ремиссии
Стратегия постремиссионной терапии включает в себя интенсивную и высокодозную терапию, за которой следуют преимущественно аллогенная трансплантация костного мозга. % (УД - IА).
Режимы консолидации включают в себя монотерапию цитарабином или многокомпонентную химиотерапию, которые приводят к одинаковым результатам.
Введение до 4-х курсов высокодозного цитарабина (HiDAC; 2000-3000 мг/м²) широко применяется в рутинной клинической практике. Проведенные крупные исследования поставили под сомнение необходимость применения высоких доз цитарабина. Ни одно из данных исследований не показало преимуществ режимов на основе высокодозного цитарабина у пациентов из группы цитогенетически благоприятного риска. В заключение, суммируя результаты проведенных рандомизированных исследований, отсутствуют убедительные доказательства более высокой эффективности высокодозного цитарабина 3000 мг/м2 по сравнению с цитарабином в промежуточной дозе 1000 – 1500 мг/м2 в монотерапии или в комбинации с антрациклинами. [23, 24] Также отсутствуют четкие данные о преимуществах усиленной консолидации у пациентов из группы высокого риска, особенно у пожилых пациентов [25].
Одно из рандомизированных исследований, включавшим 933 пациентов в возрасте 15-60 лет, в консолидации с митоксантрон и цитарабин в дозе 3000 мг/м 2 по сравнению с аналогичной программой химиотерапии, но с промежуточными дозами цитарабина (IDAC) при применении дозы 1000 мг/ м2, показало одинаковые результаты в обеих группах. [26] Похожие результаты были получены в другом рандомизированном исследовании, в данном исследовании сравнение постремиссионной терапии цитарабином в дозах 3000 мг/м2 и 1500 мг/м2 (n=657 пациентов) не показало различий в общей выживаемости [27, 28].
Абсолютно консолидированное мнение международных и российских экспертов состоит в том, что как можно более ранняя алло-ТКМ от совместимого донора, родственного или неродственного, в настоящее время является терапией выбора для пациентов из группы неблагоприятного риска в первой ремиссии. Исходы алло-ТКМ от полностью совместимого неродственного донора идентичны таковым от родственного донора. Проведение ТКМ позволяет статистически значимо улучшить долгосрочные результаты (общую и безрецидивную выживаемость) [29].
Именно для пациентов группы высокого риска крайне важно соблюдать рекомендации по HLA-типированию пациента до начала первого индукционного курса, а после достижения первой полной ремиссии - начало поиска потенциальных доноров.
Оптимальными курсами консолидации у пациентов ОМЛ в возрасте моложе 60 лет после 1-2 курсов индукции являются 2 - 4 курса консолидации цитарабином (IDAC) [30, 31]. Если по организационным причинам нет возможности выполнить консолидацию проведением курсов IDAC, как дополнительный вариант может рассматриваться выполнение еще двух курсов 7+3 с идарубицином или даунорубицином в индукционных дозах (УД - IIС).
Таким образом, у пациентов из группы высокого и промежуточного риска при отсутствии возможности аллогенной трансплантации ГСК выполняется консолидация не менее, чем двумя курсами. В большинстве случаев, за исключением пациентов молодого возраста с нормальным кариотипом и без дополнительных молекулярных маркеров плохого прогноза могут использоваться режимы со стандартными дозами.
У пожилых пациентов по данным рандомизированного исследования Cancer and Leukemia Group B повышение дозы цитозара не улучшает ответ и повышает частоту побочных эффектов, в особенности нейротоксических. В настоящее время отсутствует консенсус по вопросу постремиссионной терапии у пожилых пациентов. Вопрос решается в основном индивидуально в зависимости от общего состояния и коморбидного статуса и выбор может варьировать от аллогенной транспланатации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности до проведения паллиативной терапии или адекватного ухода без специфического лечения.

Поддерживающая терапия
В настоящее время поддерживающая терапия не является стандартом лечения ОМЛ вследствие отсутствия соответствующей доказательной базы. Международные эксперты указывают, что поддерживающая терапия не назначается пациентам вне клинических испытаний [32, 38]. Российские эксперты считают, что поддерживающая терапия может быть рекомендована (УД - IIB) и должна выполняться в течение как минимум одного года от начала терапии (4 курса индукции/консолидации и 6 курсов поддерживающей терапии) или в течение 2 лет от начала терапии (4 курса индукции/консолидации и 9-12 курсов поддерживающей терапии). Более продолжительное воздействие не имеет преимуществ. Поддерживающая терапия может увеличить выживаемость, свободную от болезни, но не оказывает влияния на общую выживаемость [27, 34]. Длительность поддерживающего лечения увеличивается до 3 лет лишь у пациентов, которым проводят курсы цитарабина в малых дозах. Особое значение поддерживающая терапия имеет у пациентов в возрасте старше 60 лет.

Поддерживающая терапия
5+ЦФ	Цитарабин	100 мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов п/к или в/в 1-5 дни курса
5+ЦФ	Циклофосфамид	650 мг/м² в день в/в инфузия в течение 1 часа на 400 мл физ.раствора в 1-й день курса
5+6-МП	Цитарабин	100 мг/м2 2 раза в день каждые 12 часов п/к или в/в 1-5 дни курса
5+6-МП	6-меркаптопурин	60 мг/м² в день внутрь в 1-5 дни
6-меркаптопурин	6-меркаптопурин	50 мг/м2 в день, принимать внутрь под контролем ОАК, до двух лет

Число лейкоцитов	Число тромбоцитов	Доза 6-МП
более 2,0х10⁹/л	более 100х10⁹/л	100% дозы
от 1,0х10⁹/л	от 50х10⁹/л	50% от дозы
до 2,0х10⁹/л	до 100х10⁹/л
менее 1,0х10⁹/л	менее 50х10⁹/л	0%

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ОМЛ является наиболее частым показанием для проведения аллогенной ТГСК, частота которой ежегодно в мире увеличивается на 10% [35, 36]. Более широкое использование частично совместимых родственных и полностью совместимых неродственных доноров, а также пуповинной крови означает, что донор может быть найден для большинства пациентов. Более того, немиелоаблативные режимы кондиционирования или режимы кондиционирования со сниженной токсичностью (RIC) позволяют проводить аллогенную ТГСК пациентам в возрасте до 75 лет. Тем не менее, только небольшому количеству пациентов с ОМЛ проводится ТГСК по причине более пожилого возраста пациентов, наличия сопутствующих заболеваний, токсичности предшествующей терапии, невозможности достижения полной ремиссии, раннего развития рецидива или рефрактерной формы лейкоза [37]. Принятие решения по поводу проведения трансплантации зависит от оценки соотношения риска и пользы (например, соотношение риска смерти или осложнений, не связанных с рецидивом, к снижению риска рецидива), основанной на цитогенетических и молекулярно-генетических критериях заболевания, а также на соматическом статусе пациента, донора и других факторах предстоящей трансплантации. При остром миелобластном лейкозе с генетикой благоприятного риска проведение ТГСК в первой ремиссии не показано [38]. Как правило, ТГСК рекомендуется проводить, когда риск рецидива в случае не проведения ТГСК превышает 35 – 40%. В группе пациентов с генетикой неблагоприятного риска считается общепринятым, что трансплантацию необходимо проводить сразу после достижения полной ремиссии.
Для пациентов с первично рефрактерной формой заболевания ТГСК является единственным методом, способным привести к выздоровлению. Пациентам с перстистирующей МОБ или с ранним появлением МРБ необходимо проведение терапии спасения с последующей ТГСК до развития гематологического рецидива. В настоящее время применяются 2 подхода для мониторинга МОБ: проточная цитометрия и молекулярные методы, в том числе в режиме реального времени количественной ПЦР для обнаружения генетических изменений. МОБ можно оценить в более ранние сроки, например, после курсов индукции и консолидации для оценки статуса ремиссии, и далее последовательно для определения риска развития морфологического рецидива. Несмотря на то, что ТГСК демонстрирует лучшие результаты по сравнению с химиотерапией, она не способна невелировать отрицательные генетические критерии группы неблагоприятного риска или персистирующую МОБ [39, 40].

Терапевтическая тактика в ходе проведения индукционного лечения
Первым курсом индукции, по мнению российских и международных экспертов, должно быть 7-дневное введение цитарабина в дозе 100-200 мг/м² либо 2 раза в сутки как короткая инфузия либо в виде непрерывной в/в инфузии в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов (даунорубицина в дозе как минимум 60 мг/м² или идарубицина в дозе 12 мг/м²). Схема “7 + 3” в настоящее время является стандартом индукционной терапии. До начала терапии необходимо определить, может ли быть выполнена пациентам интенсивная индукционная химиотерапия. Несмотря на то, что оценка риска смертности, обусловленной интенсивной химиотерапией (TRM), наиболее актуальна для более пожилых пациентов (обычно старше 65 лет), возраст является одним из, но не самым важным, предиктором смертности, обусловленной интенсивной химиотерапией (TRM) (TRM https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/Default.aspx). Более того, в последние годы смертность, обусловленная проводимой химиотерапией, неуклонно снижается вследствие улучшения сопроводительной терапии и более удовлетворительного соматического статуса самих пожилых пациентов. Поэтому, только возраст не должен быть решающим определителем при выборе интенсивности терапии [41, 42]. Если после первой индукции на 14 или 21 день курса констатирована ремиссия, существует несколько подходов к постремиссионной терапии ОМЛ: выполнение ТКМ, традиционная консолидационная ХТ. Трансплантация аллогенного костного мозга или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ/алло-ТГСК) в постремиссионной терапии ассоциирована с самым низким риском развития рецидива. Если ремиссия не достигнута, то пациент ведется по программе «двойной индукции».

Снижение доз препаратов производят:

при почечной недостаточности;
при печеночной недостаточности.

Коррекция дозы препаратов при почечной недостаточности

Даунорубицин (Daunomycin)	Если креатинин >262,2 мкмоль/л, доза снижается на 50%
Идарубицин (Idarubicin)	Если креатинин 106—177мкмоль/л, доза снижается на 50% Если креатинин >177мкмоль/л, не использовать

Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности

Цитарабин (Ara-C)	Если билирубин 26,65 мкмоль/л-51,3 мкмоль/л, доза снижается на 25%; Если билирубин >51,3 мкмоль/л, доза снижается на 50%
Даунорубицин (Daunomycin)	Если билирубин 26,65 мкмоль/л-51,3 мкмоль/л, доза снижается на 25%; Если билирубин 51,01 мкмоль/л-85,5 мкмоль/л, доза снижается на 50%; Если билирубин >85,5 мкмоль/л, продолжать не рекомендуется
Идарубицин (Idarubicin)	Если билирубин 26,65 мкмоль/л-51,3 мкмоль/л, доза снижается на 25%; Если билирубин 51,01 мкмоль/л-85,5 мкмоль/л, доза снижается на 50%; Если билирубин >85,5 мкмоль/л, продолжать не рекомендуется

Нарушения со стороны почек и печени необходимо принимать во внимание не изолированно, а в контексте с другими сопутствующими заболеваниями, при необходимости для снижения доз препаратов, но данные нарушения в чистом виде не должны считаться причиной отнесения пациентов к группе, которой не может быть выполнена интенсивная индукционная терапия. После завершения первого курса химиотерапии необходимо выполнение программы сопроводительной терапии.

Первая контрольная пункция костного мозга выполняется на 14 – 21 день от начала терапии первого индукционного курса (но не позже 21 дня) независимо от показателей периферической крови.
Ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга 5% и менее бластных клеток (при подсчете не менее чем на 200 клеток) при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,5 х10⁹/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100х10⁹/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.
Если при исследовании костного мозга на 14 – 21 день после начала терапии, констатируется выраженная остаточная болезнь без гипоплазии костного мозга (гипоплазия определяется, когда количество клеток <10% -20% и остаточных бластов <5% -10%), то можно повторить второй цикл такого же индукционного режима. При сомнительном результате, необходимо повторить пункцию костного мозга за 5-7 дней до начала следующей терапии. В случае констатирования гипоплазии или значительной циторедукции с низким % остаточных бластов – дождаться восстановления костного мозга – повторить пункцию костного мозга через 7-14 дней.
Исключение: начало курса откладывается при некупирующихся инфекционных осложнениях (пневмонии, инвазивного аспергиллеза, диссеминированного кандидоза, сепсиса и т.д.), вопрос о пролонгировании перерыва после первой индукции решается индивидуально.

Максимальный срок удлинения межкурсового интервала после 7+3 в отсутствии бластоза составляет 35 дней. Обязательно выполняется вторая контрольная пункция уже после восстановления показателей.
Если цитопения после первого индукционного курса очень глубокая – число лейкоцитов 1,0х10⁹/ л и менее сохраняется к 35 дню после курса, то рекомендуется выполнить повторную пункцию костного мозга с подсчетом миелограммы, оценить вероятность инфицирования вирусами (периферическая кровь и костный мозг на маркеры вирусов гепатитов, группы герпеса), выполнить трепанобиопсию (при возможности, следует выполнить и иммуногистохимическое исследование антигенов вирусов семейства герпеса и вирусов гепатитов в трепанобиоптате).

Если в трепанобиоптате на фоне глубокой цитопении продолжительностью более 35 дней выявляется нормоклеточный или гиперклеточный костный мозг независимо от процента бластных клеток в пунктате, то пациентам может быть начат второй курс индукции. Если в трепанобиоптате определяется значительная аплазия при отсутствии увеличенного процента бластных клеток в пунктате, то рекомендуется еще на неделю (+42 день после курса) отложить начало курса консолидации.

До начала второго курса индукции производят перерасчет доз цитостатических препаратов, поскольку высока вероятность того, что после первого курса вес пациента уменьшился, и общая поверхность тела изменилась.

Этот курс требует такого же выполнения алгоритмов сопроводительной терапии, что и первый индукционный (антиэметическая терапия, заместительная терапия компонентами крови, антибиотическая терапия при развитии инфекционных осложнений).

Если у пациента после второго курса индукции на 14 или 21 день в контрольном пунктате костного мозга определяется более 5% бластных клеток то констатируется резистентная форма острого лейкоза, и пациент переводиться на протоколы лечения рефрактерных ОМЛ.
При установлении диагноза ОМЛ всем пациентов и сибсам обязательно проведение HLA-типирования (среднее разрешение).

Терапевтическая тактика в ходе проведения консолидирующего лечения
Обычный срок начала первого курса консолидации - 28-35 день второго курса индукции, максимальный - 42 дня. Максимальный срок определяется лишь наличием тяжелых инфекционных осложнений, не купированных в течение послекурсового периода.
Всем пациентам независимо от возраста целесообразно исследовать функциональное состояние сердечной мышцы (перед курсами консолидации и ТКМ обязательно). При обнаружении значительного снижения сократительной способности миокарда (фракция выброса менее 40%) или повышения концентрации предсердного натрий уретического пептида более 100 нг/мл целесообразна консультация кардиолога и выбор курсов без антрациклинов.

Современные антрациклины, применяемые в терапии ОМЛ, характеризуются различным диапазоном кумулятивных доз, приводящих к развитию кардиотоксичности:

Антрациклины	Кумулятивная доза	Однократная доза
Даунорубицин	450 мг/м²	60 -90 мг/м²
Идарубицин	150 мг/м²	12 мг/м²
Митоксантрон	140 мг/м²	12 мг/м²

Для проведения консолидации рекомендуются режимы, не содержащие антрациклины. Это связано с развитием токсических реакций, обусловленных миелотоксичностью, при применении антрациклинов в режимах консолидации [43].
Дозы цитостатических препаратов в курсах консолидации назначают соответственно площади поверхности тела пациента, определенной перед каждым курсом.

Инфузия цитарабина при проведении курсов IDAC должна осуществляться в течение 3 часов. При избыточно коротком введении (до 1 часа) и очень длительном (круглосуточно) возможно развитие легочного дистресс-синдрома, связанного цитарабиновой эндотелиопатией. Премедикация перед введением цитарабина в высоких дозах проводиться дексаметазоном 4-8 мг в/в или метилпреднизолоном в перерасчете на дексаметазон. За 12 часов до начала курса IDAC пациенту назначаются глазные капли с кортикостеридами и проводится все 5 дней курса + первый день перерыва. Сопроводительная терапия осуществляется по тем же принципам, как и в период индукционного лечения.

Контрольную пункцию костного мозга после каждого курса консолидации производят:
1. После курса «IDAC» – на 28 день;
2. После других программ ПХТ – на 21 день.
Если после программ консолидации показатели периферической крови не восстанавливаются к 35 дню, то необходимо выполнить тот же алгоритм обследования пациента с цитопенией, который описан для индукционного курса.

Критерии низкого риска

T (8;21) (q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
inv (16) (p13.1q22) или T (16; 16) (P13.1; q22); CBFB-MYH11
Мутация NPM1 без FLT3 -ITD или с FLT3 –ITD
Изолированная биаллельная мутация CEBPA

При выявлении только одной из имеющихся генетических аномалий в дебюте заболевания пациента относят к группе низкого риска. В противном случае (наличие двух и более генетических аномалий) пациента относят к группе высокого риска, в т.ч. с нормальным кариотипом.
Если пациент был отнесен к группе низкого риска, но после первого курса индукции, проведенного в полных дозах ремиссии не достигнуто, то пациента относят к группе высокого риска.

Дальнейшее ведение
Перерывы в терапии допустимы только в случаях инфекционных осложнений, в том числе фебрильной нейтропении, в случае отсутствия эффекта от стартовой антибактериальной терапии. Лейкопения (агранулоцитоз) и/или тромбоцитопения сами по себе не являются достаточным основанием для прерывания химиотерапии в периоде индукции. Если число лейкоцитов менее 1,0х10⁹/л, но отсутствуют инфекционные осложнения – терапия не прекращается.

Профилактика, терапия нейролейкоза
Профилактика нейролейкемии с помощью интратекальных введений при миеломонобластном (М4) и монобластном (М5) варианте ОМЛ, при лейкоцитозе свыше 30х109/л, при всех формах ОМЛ, при которых диагностируют экстрамедуллярные образования.
Если у пациента регистрируется исходная глубокая цитопения (лейкоциты менее 1 х 10⁹/л, тромбоциты менее 20 х 10⁹/л), то первая диагностическая пункция должна осуществляться после обязательной трансфузии тромбоцитов. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30 х 10⁹/л и выше, от пункции можно воздержаться до восстановления показателей после курса. Если у больного определяется лейкоцитоз выше 100 х 10⁹/л, то первую люмбальную пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10 х 10⁹/л.
Основной этап профилактики – 5 люмбальных пункций с введением трех препаратов (метотрексат, цитарабин, дексаметазон) – проводится в период индукции/консолидации. Проведение химиотерапии цитарабином в высоких дозах является альтернативой интратекальной терапии метотрексатом, цитарабином и дексаметазоном. Высокодозный цитарабин обладает хорошей способностью проникать через гемато-энцефалический барьер, и может быть использован в качестве альтернативы интратекальной терапии при проведении индукции. В данном случае контроль ликвора необходимо провести после завершения индукции, а последующая интратекальная терапия должна проводиться по общепринятой схеме.
В случае обнаружения в спинномозговой жидкости при первой диагностической люмбальной пункции бластных клеток при любом цитозе или цитоза 15/3 и более (т.е. более 5 клеток в 1 мкл) диагностируется нейролейкемия. Если диагностируется нейролейкемия, после первой диагностической последующие лечебные пункции должны производиться с интервалом в 2—3 дня, то есть, на фоне курса ХТ и после него, но до развития глубокой цитопении (лейкоцитов менее 1 х 10⁹/л, тромбоцитов менее 20 х 10⁹/л). Последующие пункции выполняют после завершения периода агранулоцитоза. Их осуществляют с разрывом в 3 дня перед следующими курсами консолидации. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум три пункции с таким же интервалом между введениями. Если имеются признаки прогрессирования нейролейкемии, продолжают выполнять люмбальные пункции и на фоне цитопении, и на фоне возможных осложнений, с ней связанных, при обязательном трансфузионном обеспечении тромбоцитами. При рефрактерных нейролейкемиях целесообразно присоединить облучение головы в дозе 24 Гр.
Люмбальные пункции у больных с исходной нейролейкемией после завершения этапа лечения нейролейкемии (после получения трех нормальных показателей ликвора) выполняют в дальнейшем перед каждым курсом запланированного протокола.
Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу интратекальных введений, то больным (особенно из группы высокого риска – гиперлейкоцитозы и монобластные варианты) целесообразно выполнить фракционированное краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр.

Особенности лечения у беременных
При диагностике острого лейкоза в первый триместр беременности до начала химиотерапии рекомендуется обсудить вопрос о прерывании беременности. Химиотерапия в первом триместре беременности имеет 10-20% риск развития тяжелых аномалий развития [44]. Необходимо обсудить с пациентом все аргументы за и против искусственного прерывания беременности (УД - IIС). Химиотерапию у беременных рекомендуется начинать не раньше второго триместра (после 14-15 недель гестации), когда завершается формирование гемоплацентарного барьера [45]. Диагностика ОМЛ, начиная со II триместра и до 34 недель беременности, является показанием к проведению индукционной ХТ в полных дозах. Данная тактика направлена на наиболее быстрое достижение полной ремиссии ОЛ, так как родоразрешение, при возможности, должно выполняться на фоне ремиссии ОМЛ вне цитопении, что позволит сделать необходимый для восстановления после родов интервал между курсами цитоститической терапии как минимум 2-3 недели. При применении любых лекарственных препаратов во время беременности необходимо всегда оценивать соотношение риска и пользы (УД - IC). Препараты в высоких дозах, идарубицин, даунорубицин и липосомальный доксорубицин могут проникать через гемоплацентарный барьер и оказывать токсическое влияние на плод, в том числе влиять на функцию миокарда. При выборе антрациклиновых антибиотиков предпочтение скорее должно отдаваться даунорубицину, нежели идарубицину, учитывая его бóльшую липофильность, облегчающую его трансплацентарный транспорт. Кроме того, идарубицин обладает и бóльшей аффинностью к ДНК. В качестве индукционной химиотерапии предпочтительна стандартная комбинация даунорубицина и цитарабина (УД - IB). Расчет доз препаратов должен проводиться на основании фактической массы тела с учетом изменений массы тела во время беременности (УД - IC). При проведении сопроводительной терапии у беременных необходимо исключить использование фторхинолонов (риск развитии артропатии, нарушение остеогенеза), тетрациклинов, сульфаниламидов (дефекты нервной трубки, мальформация сердца) (УД - IB). По данным двух ретроспективных исследований, охвативших соответственно 84 и 111 детей, матери которых получали в период беременности химиотерапию по поводу гемобластозов и других опухолей, в отдаленном периоде (медиана наблюдения 18,7 лет) не выявлено нарушений нервно-психического, полового развития и увеличения риска новообразований. С медицинской точки зрения необходимости аборта в поздние сроки беременности (16—28 нед) нет, более того, риск выполнения этой процедуры (малое кесарево сечение, искусственные роды) превышает риск проведения химиотерапии: вероятность массивного кровотечения, наличие очага инфекции, затягивание начала индукционного курса, возможность гибели плода. При выявлении ОМЛ на сроке беременности более 34 недель целесообразно выполнить родоразрешение с последующим проведением индукционной ПХТ (УД - IIC).
Терапевтическая тактика при ОМЛ определяется необходимостью в срочном начале лечения после оценки гематологического статуса, прогнозом заболевания, риском химиотерапии для плода, риском прерывания беременности или её сохранения. Современные методы лечения позволяют женщинам во время беременности проходить химиотерапию и рожать абсолютно здоровых детей. Шансы на успешное лечение и выживаемость, абсолютно такие же, как и у всех остальных пациентов. Беременность не влияет на исход болезни, если лечение проводится в полной мере и вовремя [46].

Трансфузионная поддержка
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная масса/взвесь (УД - D):

уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
при отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

	Возраст (лет)		Триггерный уровень Hb (г/л)
	<25		35-45
	25-50		40-50
	50-70		55
	>70		60

Концентрат тромбоцитов (УД - D):

при снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10⁹/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х10⁹/л;
при наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательности D):

трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Немедикаментозное лечение

режим: общеохранительный
диета: стол №15 (общая).
лучевая терапия. Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то пациентам рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Цитотоксические и адъювантные лекарственные средства	Цитарабин	Внутривенное, подкожное введение	А
	Даунорубицин	Внутривенное введение	А
	Идарубицин	Внутривенное введение	А
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Ондансетрон	Внутривенное введение Внутрь	С
	Трамадол	Внутривенное введение Внутрь	А

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Цитотоксические и адъювантные лекарственные средства	Митоксантрон	Внутривенное введение	-
	Метотрексат	Интратекальное введение	А
	Циклофосфамид	Внутривенное введение	В
	Меркаптопурин	Внутрь	В
	Гидроксимочевина	Внутрь	В
	Флударабина фосфат	Внутривенное введение	А
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Филграстим	Подкожное введение	А
	Дексаметазон	Внутривенное введение Глазные капли	А
	Аллопуринол	Внутрь	-
Антибактериальные средства	Пиперациллин тазобактам	Внутривенное введение	А
	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Амикацин	Внутривенное введение	В
	Цефоперазон сульбактам	Внутривенное введение	С
	Ванкомицин	Внутривенное введение	А
	Гентамицин	Внутривенное введение	-
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Имипенем	Внутривенное введение	А
	Колистиметат натрия	Внутривенное введение	А
	Меропенем	Внутривенное введение	А
	Линезолид	Внутривенное введение	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	-
	Цефтазидим	Внутривенное введение	А
	Цефепим	Внутривенное введение	С
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Эртапенем	Внутривенное введение	В
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Амфотерицин В	Внутривенное введение	С
	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Каспофунгин	Внутривенное введение	В
	Микофунгин	Внутривенное введение	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Анидулафунгин	Внутривенное введение	В
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Противовирусные лекарственные средства	Ганцикловир	Внутривенное введение	С
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Гепарин	Внутривенное Подкожное введение	С
	Аминокапроновая кислота	Внутривенное введение	С
	Губка гемостатическая	Местно	С
	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
	Антиингибиторный коагулянтный комплекс	Внутривенное введение	В
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM]	Внутривенное введение	А
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амброксол	Внутрь
	Амлодипин	Внутрь	В
	Дротаверин	Внутривенное введение Внутрь
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	-
	Тобрамицин	Внутривенное введение	-
	Торасемид	Внутрь	-
	Фолиевая кислота	Внутрь	-
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	-

Хирургическое вмешательство при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.

Дальнейшее ведение: смотрите амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: смотрите амбулаторный уровень.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации: проведение курсов химиотерапии.

Показания для экстренной госпитализации: впервые выявленный острый миелобластный лейкоз.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
1. 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405. 2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405. 3. JolantaWoźniak, Joanna Kopeć-SzlęzakClinical immunology. 4. Bakst RL, Tallman MS, Douer D, Yahalom J. How I treat extramedullary acute myeloid leukemia. Blood 2011; 118:3785. 5. Charles A Schiffer, John Anastasi Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of acute myeloid leukemia. UpToDate.com, Sept 30, 2011. 6. Baer MR, Stewart CC, Dodge RK, et al. High frequency of immunophenotype changes in acute myeloid leukemia at relapse: implications for residual disease detection (Cancer and Leukemia Group B Study 8361). Blood 2001; 97:3574. 7. Weinberg O.K., Arber D.A. Mixed-phenotype acute leukemia: historical overview and a new definitionLeukemia (2010) 24, 1844–1851. 8. Estey E. High cytogenetic or molecular genetic risk acute myeloid leukemiaHematology Am SocHematolEduc Program. 2010;2010:474-80. 9. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Hartmut Döhner, Elihu Estey, David Grimwade, Sergio Amadori, Frederick R. Appelbaum, Thomas Büchner, Hervé Dombret, Benjamin L. Ebert, Pierre Fenaux, Richard A. Larson, Ross L. Levine, Francesco Lo-Coco, Tomoki Naoe, Dietger Niederwieser, Gert J. Ossenkoppele, Miguel Sanz, Jorge Sierra,15 Martin S. Tallman, Hwei-Fang Tien, Andrew H. Wei, Bob Löwenberg, and Clara D. Bloomfield. Blood. 2017 Jan 26; 129(4): 424–447. 10. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J ClinOncol 2009; 27: 6041–6051. 11. Büchner T, Schlenk RF, Schaich M, Döhner K, Krahl R, Krauter J, Heil G, Krug U, Sauerland MC, Heinecke A, Späth D, Kramer M, Scholl S, Berdel WE, Hiddemann W, Hoelzer D, Hehlmann R, Hasford J, Hoffmann VS, Döhner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser DW, Pfirrmann M. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a common standard arm--combined prospective analysis by the German AML Intergroup. J ClinOncol. 2012 Oct 10;30(29):3604-10. 12. Borowitz M.J., Bene M.C., Harris N.L. et al. Acute leukemias of ambiguous lineage. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed by S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon: IARC Press, 2008: 150–5. 13. Löwenberg B, Ossenkoppele GJ, van Putten W, et al. ; Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON); German AML Study Group (AMLSG); Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia [published correction appears in N Engl J Med. 2010;362(12):1155]. N Engl J Med. 2009;361(13):1235-1248 14. Lee JH, Joo YD, Kim H, et al. ; Cooperative Study Group A for Hematology. A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118(14):3832-3841 15. Padron E, Fernandez H. Anthracycline dose intensification in young adults with acute myeloid leukemia TherAdvHematol. 2012 Feb;3(1):17-27. 16. Pautas C, Merabet F, Thomas X, et al. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):808-814. 17. Teuffel O, Leibundgut K, Lehrnbecher T, et al. Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol 2013;161:192-203. 18. Estey E, Dohner H. Acute myeloid leukaemia.Lancet. 2006;368(9550):1894- 1907. 19. Döhner H, Seymour JF, Butrym A, et al. Overall survival in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) with >30% bone marrow blasts treated with azacitidine by cytogenetic risk status: Results of the AZA-AML-001 study [abstract]. Blood. 2014;124(21). Abstract 621 20. Estey EH. Epigenetics in clinical practice: the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013;27(9):1803-1812 21. Estey EH. Treatment of relapsed and refractory acute myelogenous leukemia. Leukemia. 2000; 14(3):476-479. 22. Rowe JM, Kim HT, Cassileth PA, et al. Adult patients with acute myeloid leukemia who achieve complete remission after 1 or 2 cycles of induction have a similar prognosis: a report on 1980 patients registered to 6 studies conducted by the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer. 2010;116(21):5012-5021. 23. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al.Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013;31(27):3360-3368. 24. Löwenberg B. Sense and nonsense of high-dose cytarabine for acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121(1):26-28 25. Schaich M, Röllig C, Soucek S, et al. Cytarabine dose of 36 g/m2 compared with 12 g/m2 within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. J Clin Oncol. 2011;29(19):2696-2702. 26. Cytarabine dose of 36 g/m² compared with 12 g/m² within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. Schaich M, Röllig C, Soucek S, Kramer M, Thiede C, Mohr B, Oelschlaegel U, Schmitz N, Stuhlmann R, Wandt H, Schäfer-Eckart K, Aulitzky W, Kaufmann M, Bodenstein H, Tischler J, Ho A, Krämer A, Bornhäuser M, Schetelig J, Ehninger G J Clin Oncol. 2011 Jul 1; 29(19):2696-702. 27. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Hunter AE, Kjeldsen L, Yin J, Gibson BE, Wheatley K, Milligan D J Clin Oncol. 2013 Sep 20; 31(27):3360-8. 28. Itzykson R, Gardin C, Pautas C, et al. ; Acute Leukemia French Association (ALFA). Impact of post-remission therapy in patients aged 65-70 years with de novo acute myeloid leukemia: a comparison of two concomitant randomized ALFA trials with overlapping age inclusion criteria. Haematologica. 2011;96(6):837-844 29. Volkova M, Russell R 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment CurrCardiol Rev. 2011 Nov;7(4):214-20. 30. Estey E, Dohner H. Acute myeloid leukaemia.Lancet. 2006;368(9550):1894- 1907. 31. Anderson JE, Kopecky KJ, Willman CL, et al. Outcome after induction chemotherapy for older patients with acute myeloid leukemia is not improved with mitoxantrone and etoposide compared to cytarabine and daunorubicin: a Southwest Oncology Group study. Blood. 2002; 100(12):3869-3876. 32. Cornelissen J.J., Gratwohl A., Schlenk R.F., Sierra J., Bornhäuser M., Juliusson G., et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012; 579—90. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.150. 33. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013;31(27):3360-3368 34. Büchner T., Schlenk R.F., Schaich M., Döhner K., Krahl R., Krauter J., et al. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a common standard arm—combined prospective analysis by the German AML Intergroup. J. Clin. Oncol. 2012; 30(29): 3604—10. doi: 10.1200/JCO.2012.42.2907. 35. Buyse M, Squifflet P, Lange BJ, et al. Individual patient data meta-analysis of randomized trials evaluating IL-2 monotherapy as remission maintenance therapy in acute myeloid leukemia. Blood. 2011;117(26):7007-7013. [PMC free article] [PubMed] 36. Löwenberg B, Beck J, Graux C, et al. ; Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON); German Austrian AML Study Group (AMLSG); Swiss Group for Clinical Cancer Research Collaborative Group (SAKK). Gemtuzumab ozogamicin as postremission treatment in AML at 60 years of age or more: results of a multicenter phase 3 study. Blood. 2010;115(13):2586-2591. 37. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA. 2009;301(22):2349-2361. 38. Gratwohl A, Pasquini MC, Aljurf M, et al. ; Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation (WBMT). One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol. 2015;2(3):e91-e100. 39. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. ; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):476-482 40. Niederwieser D, Baldomero H, Szer J, et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity worldwide in 2012 and a SWOT analysis of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Group including the global survey. Bone Marrow Transplant. 2016;51(6):778-785. 41. Juliusson G, Karlsson K, Lazarevic VL, et al. ; Swedish Acute Leukemia Registry Group, the Swedish Acute Myeloid Leukemia Group, the Swedish Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Group. Hematopoietic stem cell transplantation rates and long-term survival in acute myeloid and lymphoblastic leukemia: real-world population-based data from the Swedish Acute Leukemia Registry 1997-2006. Cancer. 2011;117(18):4238-4246 42. Araki D, Wood BL, Othus M, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia: time to move toward a minimal residual disease-based definition of complete remission? J Clin Oncol. 2016;34(4):329-336 43. Gorin NC, Giebel S, Labopin M, Savani BN, Mohty M, Nagler A. Autologous stem cell transplantation for adult acute leukemia in 2015: time to rethink? Present status and future prospects. Bone Marrow Transplant. 2015;50(12):1495-1502 44. a web-based application for prediction of outcomes. Krug U, Röllig C, Koschmieder A, Heinecke A, Sauerland MC, Schaich M, Thiede C, Kramer M, Braess J, Spiekermann K, Haferlach T, Haferlach C, Koschmieder S, Rohde C, Serve H, Wörmann B, Hiddemann W, Ehninger G, Berdel WE, Büchner T, Müller-Tidow C, German Acute Myeloid Leukaemia Cooperative Group., Study Alliance Leukemia Investigators. Lancet. 2010 Dec 11; 376(9757):2000-8. 45. Othus M, Kantarjian H, Petersdorf S, et al. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given ‘intense’ induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia. 2014;28(2):289-292 46. Cytarabine Plus Idarubicin or Daunorubicin as Induction and Consolidation Therapy for Previously Untreated Adult Patients With Acute Myeloid Leukemia By Peter H. Wiernik, Phillip L.C. Banks, Delvyn C. Case Jr, Zalmen A. Arlin, Phillip 0. Periman, Mary B. Todd, Paul S. Ritch, Robert E. Enck, and Alan B. Weitberg Blood, Vol 79, No 2 (January 15), 1992: pp 313-319 47. . Treatment of acute myeloid leukemia during the second and third trimesters of pregnancy. Niedermeier DM, Frei-Lahr DA, Hall PD Pharmacotherapy. 2005 Aug; 25(8):1134-40. 48. Achtari C, Hohlfeld P. Cardiotoxic transplacental effect of idarubicin administered during the second trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:511–512. doi: 10.1067/mob.2000.105964. 49. Siu BL, Alonzo MR, Vargo TA, Fenrich AL. Transient dilated cardiomyopathy in a newborn exposed to idarubicin and all trans-retinoic acid (ATRA) early in the second trimester of pregnancy. Int J Gynecol Cancer. 2002;12:399–402. doi: 10.1046/j.1525-1438.2002.01128.x.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, КФ UMC «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», руководитель отдела онкогематологии и трансплантации костного мозга.
Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, медицинский директор ТОО «Центр гематологии».
Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», заведующая курсом гематологии.
Габбасова Сауле Тленбаевна – РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
Каракулов Роман Каракулович – доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
Рапильбекова Гульмира Курбановна - доктор медицинских наук, профессор КФ UMC «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.
Макалкина Лариса Геннадьевна – клинический фармаколог, доцент кафедры кардиологии, внутренних болезней, медико-социальной экспертизы и реабилитации АО «Медицинский Университет Астана».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней интернатуры АО «Медицинский Университет Астана».
Пивоварова Ирина Алексеевна – Medicine Doctor, Master of Business Administration, председатель правления ТОО «Центр гематологии», Председатель Республиканское Общественное Объединение «Казахстанское общество врачей гематологов».

Указание условий пересмотра протокола:

пересмотр протокола через 5 лет и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Пациенты – кандидаты для проведения интенсивной терапии (ECOG 0-2; CCI 0-2)

Пациенты – кандидаты для проведения интенсивной терапии (ECOG 0-2; CCI 0-2

Пациенты – кандидаты для проведения интенсивной терапии

Режимы терапии для рефрактерных форм и рецидивов

НАМ Высокодозный цитарабин + митоксантрон
FLAG-Ida Флударабин + цитарабин + гранулоцитарный колониестимулирующий фактор + идарубицин
HAI Высокодозный цитарабин + идарубицин

Пациенты, которым не может быть выполнена интенсивная химиотерапия, пациенты старше 60 лет и с плохим соматическим статусом (ECOG≥3) и высокой коморбидностью
Азацитидин	75мг/м², п/к, дни 1-7 каждые 4 недели.
Децитабин	20мг/м², в/в, дни 1-5, каждые 4 недели.
Малые дозы Ara-C	10мг/м² каждые 12ч, п/к, в течение 14-28 дней.
Паллиативная терапия	Для пациентов не являющихся кандидатами на интенсивную химиотерапию, включая гидроксикарбамид, 6-мекаптопурин.

Диагностика и лечение нейролейкемии (NCCN, 2018)

Диагностика и лечение нейролейкемии (NCCN, 2018)

Прикреплённые файлы

1. ( Острый_миелобластный_лейкоз_+_Приложение.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.