Множественная миелома

Утратил силу — Архив

Искать в актуальных клинических протоколах и материалах

Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015 (Казахстан)

Категории МКБ: Множественная миелома (C90.0)

Разделы медицины: Онкогематология

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение:
Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризуется инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей. В соответствии с классификацией ВОЗ множественная миелома (ММ) относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям [2].

Название протокола: Множественная миелома.

Код протокола:

Код МКБ -10:
С90.0 – множественная миелома.

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза;
БТЦ – болезнь тяжелых цепей;
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки;
ИЭФ-исследование – Иммуноэлектрофоретическое исследование;
ЛДГ – лактатдегидрогеназа;
МВ – макроглобулинемия Вальденстрема;
МГ – моноклональные гаммапатии;
ММ – множественная миелома;
ОХЧО – очень хороший частичный объективный ответ;
ОАК – общий анализ крови;
ОАМ – общий анализ мочи;
ПОО – полный объективный ответ4
РКИ – рандомизированное клиническое исследование;
СD –cluster of differentiation;
СЛЦ – свободные легкие цепи;
СМВ – синдром повышенной вязкости крови;
сПОО – строгий полный объективный ответ;
СРБ – С-реактивный белок;
ХПН – хроническая почечная недостаточность;
ЧОО – частичный объективный ответ;
ЭКГ – электрокардиограмма;

ЯМРТ/ПЭТ – Ядерно-магнитная резонансная томография/Позитронно-эмиссионная томография;

BJ-протеин – белок Бенс-Джонса;
Bend – бендамустин;
Bor – бортезомид;
Cy – циклофосфан;
Dex – дексаметазон;
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация;
HLA – Human Leucocyte Antigens;
IgA – иммуноглобулин А;
IgG – иммуноглобулин G;
IgM – иммуноглобулин М;
IMWG – International Myeloma Working Group;
ISS – Международная система стадирования множественной миеломы;
M –мелфалан;
MGUS -Monoclonal gammopathy of undetermined significance;
P – преднизолон;
POEMS синдром –osteosclerotic myeloma: Polyneuropathy - полинейропатия, Organomegaly-органомегалия, Endocrinopathy - эндокринопатия, Monoclonalprotein – моноклональная гаммапатия, Skinchanges – поражения кожи;
R – леналидомид;
Thal – талидомид;
Vel – велкейд

Категория пациентов: взрослые пациенты.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности. [1]

Уровень доказательность	Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или
	Неконтролируемое исследование или
	Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация [2-10]:

Международная система стадирования множественной миеломы (ISS). [7]

Стадия	Альбумин сыворотки крови, г/л	β2-микроглобулинсыворотки крови, мг/л
I	≥35	<3,5
II	≥35	3,5-5,5
II	<35	<3,5
III	–	≥5,5

Система стадирования множественной миеломы по Durie–SalmonPLUS. [8]

Стадия	Кальций, ммоль/л	Гемоглобин, г/л	Количество очагов деструкции по данным ЯМРТ/ПЭТ
IА	<2,6	>100	Может бытьсолитарная плазмацитома или одиночный очаг деструкции
IВ	<2,6	>100	0 – 4
IIA или В	2,6 – 3,0	85 – 100	5 – 20
IIIA или В	≥3,0	<85	Более 20 или тяжелое диффузное поражение костей
Субклассификация: А – сохранная функция почек (уровень креатинина <177 мкмоль/л); В – нарушение функции почек (уровень креатинина ≥177 мкмоль/л)

Формы множественной миеломы в зависимости от активности заболевания. [9, 10]

Форма множественной миеломы	Критерии
«Тлеющая» (англ. Smoldering) Синоним: асимптомная	М-градиент в сыворотке более 30 г/л И/ИЛИ Клональных плазматических клеток в костном мозге ≥10% Нет органной дисфункции, остеолитических очагов или симптомов
Активная (англ. Active) Синоним: симптомная	CRAB (см. ниже п.12) или другие признаки активности заболевания: AL-амилоидоз, рецидивирующие инфекции, синдром повышенной вязкости крови с клиническими проявлениями

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·         ОАК (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
·         миелограмма (количество плазматических клеток в костном мозге);
·         иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией;
·         Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, ЛДГ, СРБ, β2-микроглобулин, креатинин, мочевина, электролиты, обязательно кальций, в т.ч. ионизированный);
·         ОАМ (количество белка);
·         суточная протеинурия;
·         рентгенологическое исследование костей.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·           исследование костного мозга:
      цитологическое исследование;
      иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре (СD38, CD138, CD56, легкие цепи, IgM).
·         коагулограмма;
·           группа крови и резус фактор;
·           биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
·           ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·           ИФА на маркеры ВИЧ;
·           ИФА на маркеры вирусов герпес – группы;
·           ЭКГ;
·           УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
·           рентгенография органов грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
·           ОАК (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
·           миелограмма (количество плазматических клеток);
·         ОАМ (белок);
·           суточная протеинурия;
·           группа крови и резус фактор;
·           биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
·           УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
·           УЗИ органов малого таза – для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·         ОАК (подсчет лейкоформулы, количество тромбоцитов в мазке);
·         миелограмма (количество плазматических клеток в костном мозге);
·         ОАМ (белок);
·           суточная протеинурия;
·           группа крови и резус фактор;
·         биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, ЛДГ, СРБ, β2-микроглобулин, креатинин, мочевина, электролиты, обязательно кальций, в т.ч. ионизированный);
·         иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки и качественная реакция мочи на белок Бенс-Джонса;
·         иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре (СD38, CD138, CD56, легкие цепи, IgM);
·         рентгенологическое исследование костей.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·           ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·           ИФА на маркеры ВИЧ;
·           исследование вязкости крови;
·           проба Реберга-Тареева;
·           HLA типирование;
·           цитогенетическое исследование костного мозга;
·           исследование костного мозга методом FISH (del 13, del 17p13, t(4;14), t(14;16), амплификация 1q21);
·           исследование костного мозга или подкожного жира (или биоптата прямой кишки или десны) для диагностики амилоидоза;
·           односторонняя трепанобиопсия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием костного мозга (при недостаточной информации - биопсия пораженного участка кости, мягкотканного образования);
·           гистологическое исследование (при диффузно-очаговой форме)
·           иммуногистохимическое исследование (при диффузно-очаговой форме)
·           рентгенография придаточных пазух носа;
·           рентгенография костей и суставов;
·           КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
·           ПЭТ/КТ всего тела;
·           ЯМРТ всех отделов позвоночника, головы для выявления и уточнения локализации мягкотканых образований, КТ по показаниям, ПЭТ/КТ;
·           ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), щитовидная железа, у мужчин - предстательной железы, у женщин - малого таза;
·           ЭКГ;
·           ЭХО – кардиография;
·           денситометрия костей;
·           ФГДС;
·           УЗДГ сосудов;
·           бронхоскопия;
·           колоноскопия;
·           спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
·           сбор жалоб и анамнеза заболевания;
·           физикальное обследование.

Диагностические критерии постановки диагноза:

Жалобы и анамнез[12]:
·         боли в костях и за грудиной;
·         головокружение и головные боли;
·         одышка;
·         сердцебиение;
·         слабость;
·         утомляемость;
·         потеря массы тела;
·         носовые и десневые кровотечения;
·         спонтанные переломы костей;
·         лихорадка;
·         дизурические расстройства.

Анамнез: следует обратить внимание на:
·           резкие боли в каком-либо отделе скелета;
·           появление спонтанных переломов костей;
·           длительно сохраняющуюся слабость;
·           быструю утомляемость;
·           частые инфекционные заболевания;
·           повышенную кровоточивость;
·           появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
·           дизурические и диспепсические явления.

Физикальное обследование[12]:
- бледность кожных покровов;
- патологическая подвижность суставов;
- геморрагические высыпания – петехии, экхимозы по всему телу;
- одышка;
- тахикардия;
- увеличение размеров печени и селезенки.

Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла):

Шкала ECOG-ВОЗ	Балл
Нормальная активность	0
Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию	1

Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе	2

Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени	3

Не способен обслуживать себя, прикован к постели	4

Лабораторные исследования:
Основными диагностическими критериями постановки диагноза являются:
·         моноклональная гаммапатия – наличие М-градиента (более 30 г/л PIgG, более 20 г/л PIgA, протеинурия Бенс-Джонса более 1 г/сут) или аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулинов;
·         наличие моноклональных плазматических клеток в костном мозге по данным проточной цитометрии или иммуногистохимического исследования (оценивается по соотношению k/l не менее, чем в 100 плазматических клетках; аномальное соотношение, указывающее на присутствие аномального клона, - это k/l >4:1 или < 1:2) и увеличение количества плазматических клеток в костном мозге более 10%;
ПЛЮС один из следующих признаков органной дисфункции, который не может быть объяснен другими причинами, помимо плазмоклеточной опухоли (мнемоническая абревиатура CRAB):
·         гиперкальциемия (hyperCalcemia) – повышение уровня сывороточного кальция более 2,8 ммоль/л (11,5 мг/дл);
·         почечная недостаточность (Renal insufficiency) – повышение уровня креатинина более 173 мкмоль/л;
·         анемия (Anemia) – нормохромная, нормоцитарная анемия с уровнем гемоглобина менее 100 г/л;
Остеодеструкции (Bone lesions) – остеолитические очаги, остеопороз или патологические переломы

Лабораторные исследования:
·                общий анализ крови: для ММ характерна нормохромная, нормоцитарная анемия с уровнем гемоглобина менее 100 г\л, снижение уровня ретикулоцитов, косвенным призаком является повышение уровня СОЭ.
·                общий анализ мочи: количественное увеличение выделения белка с мочой
·                биохимический анализ крови: повышение уровня сывороточного кальция и кретинина.
·                морфологическое исследование: в костном мозге множество плазматических клеток;
·                проточная цитометрия: характерно наличие моноклональных плазматических клеток в костном мозге
·                электофорез белков сыворотки крови и мочи: обнаружение моноклонального иммуноглобулина в крови и белка Бенс-Джонса в моче.
·                иммунофиксация белков: иммунотипирование парапротеинов, образующих М-градиент
·                молекулярно-генетическое исследование костного мозга методом FISH: для ММ характерны: del 13, del 17p13, t(4;14), t(14;16), амплификация 1q21.

Инструментальные исследования[4-6]:
·                     Рентгенография костей и КТ скелета: характерныостеолитические очаги, признаки остеопороза или наличие патологических переломов;
·                     УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
·                     Гистологическое/иммуногистохимическое исследование: У больных с множественно-очаговой формой ММ или с солитарной миеломой пункция костного мозга не является информативной. В этих случаях необходимо проводить биопсию остеолитического очага с последующим гистологическим исследованием;
·                     ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце;
·                     ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

Показания для консультации узких специалистов:
·         Врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
·         Гепатолог– для диагностики и лечения вирусного гепатита;
·         Гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
·         дерматовенеролог – кожный синдром
·         инфекционист –подозрение на вирусные инфекции;
·         кардиолог –неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
·         невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
·         нейрохирург–острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
·         нефролог (эфферентолог) – почечная недостаточность;
·         онколог – подозрение на солидные опухоли;
·         оториноларинголог– для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
·         офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
·         проктолог – анальная трещина, парапроктит;
·         психиатр –психозы;
·         психолог –депрессия, анорексия и т.п.;
·         реаниматолог – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
·         ревматолог –синдром Свита;
·         торакальный хирург –экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
·       травматолог –показания: наличие патологических переломов.
·       трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
·         уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
·         фтизиатр – подозрение на туберкулез;
·         хирург –хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
·         челюстно-лицевой хирург – инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы;

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз[11-13]
Дифференциальный диагноз ММ основывается на результатах лабораторных тестов и клинических данных. Следует иметь ввиду, что плазмоцитоз в сочетании с умеренно выраженной парапротеинемией может наблюдаться прицелом ряде других заболеваний и реактивных состояний. Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере они определяются нарушением продукции кроветворных клеток, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным образом, плоских костей) и нарушением функции почек. Однако, в первую очередь следует обратить внимание на наличие трех основных критериев, которые являются ведущими при диагностике ММ:
·        Выявление в пунктате костного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток. Хотя при солитарной миеломе пунктат костного мозга, полученный из грудины, оказывается нормальным. В таких ситуациях диагностические сомнении могут быть разрешены обнаружением плазмоклеточной инфильтрации в месте остеолитических дефектов или костных опухолей, пораженных участков кости, экстрамедуллярных очагах и т.д.
·        Моноклональный иммуноглобулин при иммуноэлектрофорезе, (главные диагностические критерии – пик моноклонального IgG составляет более 3.5/100 мл, IgA – более 2.0/100 мл или секреция легких цепей с мочой- более 1.0 за 24 часа)
·        Обнаружение на рентгенограмме костей скелета генерализованного остеопороза, очагов деструкции костной ткани, патологических переломов костей, компрессии тел позвонков с уменьшением их высоты и т.д.
Диагноз множественной миеломы не вызывает сомнений при наличии двух первых признаков, третий – является дополнительным, так как отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а выявление совершенно недостаточно для постановки диагноза.

Доброкачественные моноклональные гаммапатии (MGUS). Главный диагностический критерий доброкачественной парапротеинемии – не прогрессирование, сохранение устойчивого уровня моноколонального парапротеина в течение длительного времени без развитая дополнительных симптомов. При электрофоретическом исследовании белков сывороток крови: содержание не вовлеченных в моноклональный пик иммуноглобулинов при МГ нормальное, тогда как при ММ – сниженное.Важное значение имеет стабильность уровня парапротеина, поэтому обязательно повторное его исследование с интервалом в 4-6 месяцев. В отличие от ММ, при которой наблюдается снижение содержания нормальных иммуглобулинов, у больных с МГ их содержание обычно остается в пределах нормы. Гиперкальциемия не типична для МГ. Выявление в костном мозге моноклональных плазматических клеток свидетельствует в пользу ММ. При фенотипировании при ММ выявляются резидуальные поликлональные плазматические клетки (CD38, CD138, CD19, CD56, CD28, CD117 и sIG) при МГ частота их выявления существенно ниже[12].
Лабораторно-инструментальные диагностические критерии MGUS:
·              уровень парапротеина: IgG в крови ≤30 г/л, IgА в крови ≤20 г/л, BJ-протеин в моче ≤1 г/24 ч;
·              <10 % плазматических клеток в костном мозге;
·              отсутствие костных поражений и других симптомов, связанных с болезнью, прежде всего анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности;
·              отсутствие клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болезни отложения легких/тяжелых цепей иммуноглобулинов.
Макроглобулинемия Вальденстрема. Для МВ характерна лейкемическая пролиферация специфических лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, с другой стороны – присутствием PIgМ сыворотке крови и нередко белка Бенс-Джонса в моче.В цитологических препарат костного мозге преобладают крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения PIgМ. Гистологически в костном мозге чаще выявляется диффузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. В отличие от ММ, часто встречается фиброз стромы костного мозга. Не характерны литические очаги в костях. Остеодеструктивный процесс встречается у 55-65% больных МВ, лишь в поздних фазах болезни наблюдается частое поражение скелета. Гиперкальциемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. У 40% больных выявляется синдром повышенной вязкости (СПВ). По сравнению с ММ он выявляется чаще и выражен значительно резче. Практически для распознавания МВ достаточно два критерия: морфологическое доказательство костно-мозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональной макроглобулинемии. [13]
Болезнь тяжелых цепей. Диагностика всех вариантов БТЦ основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить структурно неполноценные Н-цепи, не связанные с легкими цепями. При этом характерно отсутствие типичного М-градиента на электрофореграмме, выражена анодная подвижность и гетерогеность моноклонального белка при ИЭФ-исследовании, образование очень крупного и светлого (из-за низкой плотности преципитата) кольца при исследовании сыворотки методом радиальной иммунодиффузии с антисывороткой к соответствующим Н-цепям. Болезньγ-цепей проявляется лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией, выявлением моноклонального пика тяжелых γ-цепей в сыворотке и моче. Морфологическую основу опухоли составляют лимфоидные и плазматические элементы (разной степени зрелости). Поражение костного мозга обнаруживается примерно в половине случаев БТЦ. БТЦ- γ представлена всеми четырьмя подклассами IgG., главным образом – IgG1. У больных, как правило отсутствует секреция белка Бенс-Джонса. БТЦ-α встречается у детей и лиц моложе 30 лет. В половине случаев на электрофореграммах сыворотки крови больных аномальных белковых изменений не обнаруживается, в остальных – гетерогенная широкая полоса в зоне α2- и β1 глобулинов может указывать на возможное присутствие в сыворотке патологического белка. Фрагменты α-цепей определяются не только в крови и моче, но и содержимом двенадцатиперстной и тонкой кишки, в слюне больных. Болезнь μ-цепей является редким вариантом хронического лимфолейкоза, при котором гиппогаммаглобулинемия сочетается с экскрецией большого количества свободных μ-цепей с мочой. Выявляется гепатоспленомегалия, в костном мозге – лимфатическая инфильтрация, увеличение количества плазматических клеток, нередко – вакуолизированные лимфоциты и плазмоциты. Менее типичны остеодеструктивные изменения, изредка – амилоидоз. Типичного М-градиента при электрофорезе белков сыворотки не бывает. [11]
Первичный амилоидоз. При амилоидозе в крови и моче часто находят моноклональный белок, в том числе и Бенс-Джонса, в костном мозге – плазмоцитоз. Но при содержании в костном мозге более 10% плазматических клеток с тенденцией к нарастанию и выявлении остедеструктивного синдрома диагноз ММ становится более вероятным. Основной и наиболее объективный метод диагностики амилоидоза – биопсия органов или ткани (почек, селезенки, печени, слизистой оболочки кишечника, десны, костного мозга, лимфатических узлов, кожи и подкожной клетчатки). Окончательно диагноз верифицируется на основании результатов гистологического исследования биоптатов ткани после окраски Конго красным. Под электронным микроскопом определяется типичная для всех видов амилоида фибриллярная структура белковых отложений. [13]
POEMS синдром. POEMS- это аббревиатура, состоящая из первых букв английских терминов, обозначающих наиболее характерные признаки и симптомы данного синдрома (osteosclerotic myeloma: Polyneuropathy - полинейропатия, Organomegaly-органомегалия, Endocrinopathy - эндокринопатия, Monoclonalprotein – моноклональная гаммапатия, Skinchanges – поражения кожи). POEMS-синдром – это моноклональное заболевание из плазматических клеток, сопровождающееся симптомами и/или признаками периферической нейропатии, остеостклеротическими поражениями, болезнью Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов), органомегалии, эндокринопатии (за исключением сахарного диабета или гипотиреоза), отек, типичные изменения кожи, и/или отек диска зрительного нерва. Эти пациенты, как правило, имеют повышенные уровни сыворотки VEGF (vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов). Симптомы полинейропатии при классической ММ встречаются редко, а если они присутствуют, то как правило, из-за наличия амилоидоза. Наличие анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, патологические переломы, и высокий процент плазматических клеток в костном мозге – это то, что отличает классическую ММ от синдрома POEMS. [11]

Лечение

Цели лечения:
· Достижение и удержание достигнутого ответа: сППО, ПОО, ОХЧО (критерии ответа см п.15)

Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В). [14-19]
При почечной недостаточности используется диета №7.

Медикаментозное лечение:
Пациенты с «тлеющей» миеломой могут не нуждаться в лечении в течение многих лет. К данной группе относятся также бессимптомные пациенты с IAстадией заболевания по классификации Durie–SalmonPLUS. [1]

Алгоритм. Выбор режима ХТ при ММ[2] в модификации

Таблица. Схемы химиотерапии, используемые для лечения ММ.
Линии терапии	Предпочтительные режимы	Другие режимы
Первая линия терапии для пациентов являющихся кандидатами на ТКМ (оценка ответа после 2 курсов ХТ)	Бортезомиб/Дексаметазон (Vel/Dex или VD) (Уровень доказательности А) [20-21] Бортезомиб/Циклофосфан/Дексаметазон (CyBorD или VCD) (Уровень доказательности А) [22-26] Бортезомиб/Доксорубицин/Дексаметазон (PAD) (Уровень доказательности А) [27-28]	Бендамустин (Уровень доказательности В) [29] Дексаметазон (Уровень доказательности В) [21] Доксорубицин/Винкристин/Дексаметазон (DVD) (Уровень доказательности В) [26] Талидомид/Дексаметазон (Thal+Dex) (Уровень доказательности В) [31,39] Бендамустин+ Преднизолон+ Бортезомиб± Талидомид (ВРВ±Т) (Уровень доказательности В) [40]
Первая линия терапии для пациентов НЕ являющихся кандидатами на ТКМ (оценка ответа после 2 курсов ХТ)	Бортезомид/Дексаметазон (Vel/Dex или VD) (Уровень доказательности В) [20-21] Мелфалан/преднизолон (МР) (Уровень доказательности В) [41] Мелфалан/Преднизолон/Бортезомиб (МРВ/VMP) (Уровень доказательности А) [33-36]	Дексаметазон (Уровень доказательности В) [21] Доксорубицин/Винкристин/Дексаметазон(DVD) (Уровень доказательности В) [26] Талидомид/Дексаметазон (Thal+Dex) (Уровень доказательности В) [38,39,42] Винкристин/Доксорубицин/Дексаметазон (VAD) (Уровень доказательности В) [26]
Поддерживающая терапия	Бортезомиб (Bor) (Уровень доказательности А) [20-21] Леналидомид (R) (Уровень доказательности А) [29] Талидомид (Thal) (Уровень доказательности А) [30-31]	Бортезомиб+преднизолон (Уровень доказательности В) [20-21] Бортезомиб/Талидомид (Bor-Thal) (Уровень доказательности В) [31] Интерфероны (Уровень доказательности C) Глюкокортикостероиды (Уровень доказательности C) Талидомид+преднизолон (Уровень доказательности C) [31]
Терапия рецидивирующей, рефрактерной миеломы (терапия «спасения»)	Бортезомиб (Уровень доказательности А) [20-21] Карфилзомиб+дексаметазон+/-леналидомид (Car+d+\-R) (Уровень доказательности А) [44] Бортезомиб/Талидомид/Дексаметазон (Thal+Dex+Vel) 1q (Уровень доказательности А) [30-31] Леналидомид/Дексаметазон (RD) (Уровень доказательности А) [29] Леналидомид/малые дозы дексаметазаона (Rd) (Уровень доказательности А) [29] Мелфалан/Преднизолон/Леналидомид (МРL) (Уровень доказательности А) [34] Мелфалан/Преднизолон/Талидомид (МРТ) (Уровень доказательности А) [30-31][35]	Бендамустин (Уровень доказательности В) [29] Леналидомид/бендамустин/ дексаметазон(Уровень доказательности А) [29] Карфилзомиб/Леналидомид/Дексаметазон (Уровень доказательности А) (Сar+Rd [43-44] Бортезомиб/Леналидомид/Дексаметазон (RVD) (Уровень доказательности В) [29] Талидомид/дексаметазон (Уровень доказательности В) [31] Дексаметазон/Циклофосфамид/Этопозид/Цисплатин (DCEP) (Уровень доказательности B) [31] Дексаметазон/Талидомид/Цисплатин/Доксорубицин/Циклофосфамид/Этопозид (DT-PACE) ±Бортезомиб (VTD-PACE). Уровень доказательности B) [37] Цисплатин/Выские дозы цитарабина/декксаметазон (DHAP) (Уровень доказательности В) [35] Высокие дозы циклофосфамида. (Уровень доказательности А) [38]

Инициальная терапия. В Республике Казахстан в настоящее время для терапии первичных пациентов с активной множественной миеломой рекомендуется использовать один из трех протоколов: – Бортезомиб+Дексаметазон(Vel/DexилиVD), Бортезомиб+Доксорубицин+Дексаметазон (PAD),
Циклофосфамид+Бортезомиб +Дексаметазон (CyBorD или VCD) (см. таблицу: «Выбор ХТ при ММ»).
Оптимальными режимами на сегодняшний день являются VD и VCD, которые при сопоставимой эффективности менее токсичны и более просты в сравнении со схемой PAD.
Схемы терапии с включением иммуномодулирующих препаратов (Леналидомид и Талидомид) подтвердили свою высокую эффективность и также могут использоваться в качестве режимов инициальной терапии (схемы RD, Rd, RVD) (см. таблицу: «Выбор ХТ при ММ»). Возможно применение леналидомида и талидомида в первой линии терапии [43].
После проведения не менее четырех курсов химиотерапии рекомендуется рестадирование. (см. Алгоритм). При условии достижения ответа не хуже, чем частичный объективный в соответствии с критериями IMWG (критерии ответа см.п.15) рассматривается возможность проведения мобилизации ГСК с последующей аутологичной трансплантацией. (уровень доказательности A) [2-5] При недостаточном эффекте на терапию, при условии отсутствия признаков прогрессирования, проводится еще 2-4 курса по аналогичным программам. При прогрессии заболевания меняется тактика лечения (терапия «спасения»).
У пациентов, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации ГСК в качестве начальной терапии могут быть использованы те же протоколы химиотерапии, что и у других пациентов. Курсы, включающие Бортезомиб и высокие дозы Дексаметазона в особенности рекомендуются пациентам, имеющим прогрессирующее ухудшение почечной функции и плазмацитомы, сопровождающиеся компрессионным синдром (см. таблицу: «Выбор ХТ при ММ»). У пациентов, не являющимся кандидатами на аутологичную трансплантацию ГСК, в отличие от кандидатов, можно использовать мелфалан, бендамустин и леналидомид -содержащие курсы в первой линии терапии(см. таблицу: «Выбор ХТ при ММ»)[43]. У пациентов старше 65 лет, особенно с отягощенным кардиальным анамнезом, вместо Дексаметазона целесообразно использовать курсы химиотерапии с менее токсичным Преднизолоном.
Поддерживающая терапия. Стратегия поддерживающей терапии наиболее оправдана у пациентов после аутологичной трансплантации ГСК. В рамках клинических исследований Талидомид назначался в широком диапазоне доз – от 50 до 400 мг. В сочетании с Памидронатом может увеличивать общую и бессобытийную выживаемость. Поддерживающая терапия леналидомидом после проведения аутологичной трансплантации активно исследуется в рамках клинических исследованийв дозах 10-15 мг в день в зависимости от переносимости. Показано высоко значимое увеличение беспрогрессивной выживаемости пациентов и снижение риска прогрессирования заболевания на более, чем 50% по сравнению с больными, которые не получали поддерживающую терапию леналидомидом. [59]
Назначение Бортезомиба по 1,3 мг/м² 1 раз в 2 недели в течение 2х лет после аутотрансплантации значительно увеличивает общую выживаемость.
Применение Преднизолона и других кортикостероидов, Интерферонов, Мелфалана в качестве поддерживающей терапии не рекомендуется.
Данные по использованию поддерживающей терапии у пациентов без аутологичной трансплантации ГСК ограничены. Предпочтительным является использование Талидомида в монотерапии и Леналидомида. Исследования показали хорошую переносимость и увеличение беспрогрессивной выживаемости при длительной терапии леналидомидом у пациентов, непригодных к трансплантации.Результаты свидетельствуют, что поддерживающая терапия Бортезомибом может увеличивать частоту полных о очень хороших частичных ответов без существенного увеличения частоты полинейропатии.
Терапия «спасения» (лечение рецидивирующей/рефрактерной миеломы). Терапия «спасения» используется в различных клинических ситуациях – рецидив после трансплантации ГСК, первично-прогрессирующее течение миеломы, прогрессия после инициальной химиотерапии. Если рецидив происходит после 6 месяцев после получения ответа на терапию, то пациенту может быть проведено лечение, аналогичное инициальной терапии.
При выборе программы для лечения рецидива ММ следует учитывать, как эффективность предшествующей терапии, так и соматический статус пациента и характеристики рецидива. При рецидиве нужно принять решение о том, повторять ли схему первой линии терапии или перейти на другую схему. При продолжительной ремиссии, достигнутой в результате нескольких курсов индукционной терапии, и при нетяжелых нежелательных явлениях можно повторить схему 1-й линии терапии. Если же 1-я линия была длительной и обеспечивала лишь короткую ремиссию, то необходимо перейти на другую схему. Трансплантацию при рецидиве целесообразно проводить только в том случае, если первая трансплантация сопровождалась длительной ремиссией.
Кроме того, при выборе средств лечения рецидива нужно учитывать ранее применявшиеся препараты. Ранний рецидив после использования бортезомиба в 1-й линии терапии может быть показанием для перехода на схемы, включающие иммуномодуляторы. С другой стороны, при хорошем эффекте и длительной ремиссии после начального применения бортезомиба допускается возможность повторного применения этого препарата
На выбор лечения рецидива влияют также особенности заболевания и наличие токсичности.
Комбинация Ревлимид + Дексаметазон является одной из наиболее эффективных схем лечения пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой (категория 1). Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторного 28-дневного цикла (см. Алгоритм). Изменение дозы должно производиться на основании клиническихи лабораторных данных. Наибольшая эффективность леналидомида показана при раннем его назначении (при развитии 1-го рецидива). Лечение следует проводить в максимальных переносимых дозах, до развития рецидива или прогрессирования заболевания.
Отмечена высокая эффективность при монотерапии Карфилзамибом при ММ рефрактеной к лечению бортезомибом, леналидомидои и талидамидом. При рецидивирующей миеломе, добавление Карфилзамиба к схеме Леналидомид+Дексаметазон значительно влияет как на общую, так и на безрецидивную выживаемость. (уровень доказательности А) [43-44]
Бендамустин в дозах 90-100 мг/м² эффективен при прогрессирующей миеломе или рецидиве после высокодозной химиотерапии с трансплантацией ГСК. Возможны комбинации Бендамустина с Бортезомибом и/или иммуномодулирующими препаратами.
У пациентов с хорошим соматическим статусом без выраженных нарушений функции почек могут быть использованы схемы DT-PACE (категория В), VTD-PACE, DCEP, DHAP (см. Алгоритм).
Основные схемы химиотерапии
Бортезомиб+Дексаметазон (Vel/Dex или VD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.

Бортезомиб (PS-341)	1,3 мг/м2 в/в болюсно в течение 3-5 секунд 1, 4, 8, 11 дни курса
Дексаметазон	20мг/сут в/в или внутрь 1-2, 4-5, 7-8, 10-11 дни курса

Леналидомид +Дексаметазон (RD)курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид	25 мг внутрь 1раз в день, с 1 по 21 день
Десаметазон (высокие дозы)	40 мг 1 раз в день в 1–4; 9-12; 7-20 дни первых 4–х курсов, при последующих курсах с 1 по 4 день

Леналидомид +Дексаметазон (Rd) курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид	25 мг в день с 1 по 21 день
Дексаметазон (низкие дозы)	40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни

Леналидомид в качестве поддерживающей терапии(R+/-d) в течение 3х лет

Леналидомид

10 мг в день в течение 3х месяцев, затем при хорошей переносимости увеличение дозы до 15 мг в день.

Бортезомиб+Дексаметазон+Леналидомид (RVD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.

Леналидомид	25 мг в день с 1 по 14 день
Бортезомиб (PS-341)	1,3 мг/м2 в/в болюсно в течение 3-5 секунд 1, 4, 8, 11 дни курса
Дексаметазон	20мг/сут в/в или внутрь 1-2, 4-5, 7-8, 10-11 дни курса

Бортезомиб+Доксорубицин+Дексаметазон (PAD)*курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.

Бортезомиб (PS-341)	1,3 мг/м² в/в болюсно в течение 3-5 секунд 1, 4, 8, 11 дни курса
Доксорубицин	9 мг/м²в/в в течение 24 часов (круглосуточная инфузия) с 1 по 4 дни курса включительно.
Дексаметазон	40 мг/сут в/в 1-4, 8-11, 15-18 дни курса – первый курс. В последующие курсы дексаметазон вводится в 1-4 дни.

* Для проведения продленной инфузии доксорубицина необходима установка центрального венозного катетера

Циклофосфамид+Бортезомиб+Дексаметазон (CyBorD или VCD) курс повторяется каждые 28 дней. Перерыв между курсами 6 дней.

Циклофосфамид	300 мг/м²внутривенно в 1, 8, 15 дни
Бортезомиб (PS-341)	1,3 мг/м² внутривенно в 1, 4, 8 и 11 дни
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно в дни 1-2, 4-5, 8-9, 11-12

Бортезомиб+Мелфалан+Преднизолон (VMP)*курс повторяется каждые 35 дней. Перерыв между курсами 13 дней.

Бортезомиб (PS-341)	1,3 мг/м2болюсно 1, 4, 15, 22 дни курса
Мелфалан	9 мг/м² внутрь 1-4 дни курса
Преднизолон	60 мг/м² внутрь или в/в 1-4 дни курса

Мелфалан+Преднизолон(MP) курс повторяется каждые 31 день. Перерыв между курсами 28 дней

Мелфалан	15 мг/м² в/в в1 день курса. Ежедневная доза может быть увеличена в последующих курсах, если лейкоциты >3000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл.
Преднизолон	40-60 мг/м² внутрь 1-4 дни курса

Мелфалан+Преднизолон+Талидомид (МPT) курс повторяется каждые 28 дней. Перерыв между курсами 23 дня.

Мелфалан	4 мг/м² внутрь в 1-7 дни курса
Преднизолон	40 мг/м² внутрь или в/вв 1-7 дни курса
Талидомид	100 мг внутрь ежедневно до появления признаков прогрессирования заболевания (не менее, чем в течение 6 месяцев)

Талидомид+ Дексаметазон(Thal+Dex) курс повторяется каждые 28 дней. Перерыв между курсами 28 дней

Талидомид	200 мг внутрь каждый день курса. Стартовая доза 50мг в день, увеличена до 100 мг в день на 15 день курса и до 200мг в день с 1 дня второго курса.
Дексаметазон	20-40 мг внутрь (или внутривенно) в 1-4, 9-12, 17-20 дни курса

Дексаметазон+Цитарабин+Цисплатин (DHAP)курс повторяется каждые 21дней. Максимально 3 курса.

Дексаметазон	40 мг внутрь или внутривенно в 1-4 дни курса
Цитарабин	2000мг/м² в/в инфузия в течение 2-3 часов каждые 12 часов во 2 день курса
Цисплатин	100 мг/м² в/в в течение 24 часов в 1 день курса

Бендамустин (Bendamustine) курс повторяется каждые 21 дней. Максимально 8 курсов.

Бендамустин

60 мг/м² в/вв течение 2 часов в 1+2 дни курса. Суммарная доза курса 120мг/м²

Бендамустин + Преднизолон + Бортезомиб ± Талидомид (BPB) курс повторяется каждые 28дней.

Бендамустин	60 мг/м² в/вв течение 2 часов в 1 и 2 дни курса. Суммарная доза курса 120мг/м²
Преднизолон	100мг внутрь в 1, 2, 4, 8 и 11 дни
Бортезомиб	1,3мг/м²в/вболюснов 1, 4, 8 и 11 дни
Талидомид	200 мг внутрь каждый день курса. Стартовая доза 50мг в день, увеличена до 100 мг в день на 15 день курса и до 200мг в день с 1 дня второго курса.

Талидомид + Дексаметазон + Бортезомиб (Thal+Dex+Vel) курс повторяется каждые 28 дней. Продолжительность курса 21 день. Максимально 4 курса.

Талидомид	200 мг внутрь каждый день курса. Стартовая доза 50мг в день, увеличена до 100 мг в день на 15 день курса и до 200мг в день с 1 дня второго курса.
Дексаметазон	20м/м²или 40мг внутрь или внутривеннов 1-4 дни курса
Бортезомиб	1,3мг/м²внутривенно 1, 4, 8 и 11 дни

Дексаметазон + Талидомид + Цисплатин + Доксорубицин + Циклофосфамид +Этопозид(DT-PACE)
Курс повторяется каждые 28 дней, если абсолютное количество нейтрофилов более чем 1000/мкл и тромбоцитовболее100000/мкл.

Дексаметазон	40 мг внутрь ежедневно в течение 1-4 день
Талидомид	400 мг внутрь на ночь
Цисплатин*	10 мг/м²/сут (общая доза за цикл 40 мг/м²) в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии
Циклофосфамид*	400 мг/м²/сут в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии (общая доза за цикл 1600 мг/м²).
Этопозид*	40 мг/м²/сут в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии (общая доза за цикл 160мг/м²)
Доксорубицин	10 мг/м²/ сут в виде 4-дневной непрерывной 24х часовой инфузии (общая доза за цикл 40 мг/м2)

* Цисплатин, Циклофосфамид и Этопозид могут смешиваться в одном флаконе физиологического раствора хлорида натрия объемом не менее 1 литра и вводится через один ход центрального венозного катетера
Tal-Dex ± Циклофосфамид

Талидомид	100 или 200 мг внутрь ежедневно
Дексаметазон	160 мг/месяц (40 мг в/в 1-4 дни курса)
Циклофосфамид	1000 мг/м² в/в в течение 1 часа в 1 день курса или 50-100мг/день внутрь ежедневно. Доза снижается до 50 мг/сут при снижении нейтрофилов менее 1 тыс/мкл и тромбоцитов менее 30 тыс/мкл. При лейкопении менее 0,5тыс/мкл терапия циклофосфаном временно прекращается.

Карфилзамиб+Леналидомид +Дексаметазон (Car+Rd) курс повторяется каждые 28 дней (l8 курсов)

Карфилзамиб	Вводится в виде 10-минутной инфузии на 1-2, 8-9, 15-16 дни курса (стартовая доза 20 мг/м2 в дни 1-2 курса 1; затем вводится целевая доза - 27 мг/м2) в течение курсовс 1-12; и в дни 1-2, 15- 16 во время курсов с 13-18, после чего введение препарата прекращают.
Леналидомид	25 мг в день с 1 по 21 день
Дексаметазон (низкие дозы)	40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни

Сопроводительная терапия [45-49]

· Костная патология. Бифосфонаты (Памидронат и Золендроновая кислота):

Все пациенты с множественной миеломой, нуждающиеся в проведении химиотерапии, должны также получать бифосфонаты (категория А);
Использование бифосфонатов при «тлеющей» миеломе возможно только в рамках клинических исследований;
В ходе терапии бифосфонатами обязателен мониторинг функции почек;
При появлении симптомов необходимо исключать остеонекроз челюсти;
·               Лучевая терапия. Лучевая терапия у пациентов с множественной миеломой показана при компрессии мягкоткаными образованиями спинного или головного мозга, черепно-мозговых или спино-мозговых нервов при наличии симптомов и неэффективности химиотерапии;
Лучевая терапия не должна рутинно использоваться у первичных пациентов с множественной миеломой, поскольку может приводить к снижению клеточности костного мозга и снижать вероятность забора достаточного для аутологичной трансплатнации количества гемопоэтических стволовых клеток;
Лучевая терапия в низких дозах (10-30 Гр) может применяться в качестве паллиативной терапии при неконтролируемой боли, угрозе патологического перелома, но в этих случаях коллегиально должны быть обсуждены все возможности альтернативного лечения;
При наличии переломов длинных трубчатых костей, нестабильности позвоночника и компрессии спинного мозга показана консультация ортопеда и нейрохирурга;
При симптомных компрессионных переломах позвоночника может рассматриваться возможность проведения чрескожной вертебропластики и кифопластики.
·               Гиперкальциемия. Гидратация, сальуретики (фуросемид), бифосфонаты (Золендроновая кислота или Памидронат предпочтительно), стероиды и/или кальцитонин.
·               Синдром повышенной вязкости. При гипервискозном синдроме плазмаферез может быть использован в качестве дополнительного лечения одновременно с химиотерапией, но не как самостоятельный вид лечения.
·               Анемия.У пациентов с анемией, обусловленной костно-мозговой недостаточностью или связанной с уремией применяются эритропоэтины

· Инфекционные осложнения. Внутривенный человеческий иммуноглобулин не рекомендован для рутинного использования у всех пациентов с гипоглобулинемией. (уровень доказательности А) Но может использоваться по индивидуальным показаниям у пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекционных осложнений из расчета 0,4 мг/кг в/в ежемесячно[58].

Вакцинация антипневмококковой и антигриппозной вакциной может проводится, но её роль у пациентов с множественной миеломой еще нуждается в уточнении;
У пациентов, получающих бортезомиб, должна проводится профилактика herpeszoster.

· Почечная дисфункция. Адекватная гидратация позволяет избежать развития почечной недостаточности;

Противопоказано использование рентгеноконстрастных средств, нестероидных противовоспалительных средств;
Наличие почечной недостаточности усложняет проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но не является абсолютным противопоказанием. Каждый случай нуждается в индивидуальном обсуждении;
У пациентов, получающих бифосфонаты необходим регулярный мониторинг почечной функции.

· Коагуляция/Тромбозы. Профилактику тромботических осложнений следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) назначают внутрь 1 раз в сутки в стандартной профилактической дозе на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, тромбозы в анамнезе, большая опухолевая масса, использование адриабластина, эритропоэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, ожирение, сахарный диабет, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов. В случае непереносимости аспирина возможно применение других антиагрегантных средств (клопидогрела).

При включении в тактику терапии иммуномодуляторов (леналидомид) в комбинации с дексаметазоном объем профилактики также зависит от степени риска конкретного пациента. Пациентам со стандартным риском тромбоэмболических осложнений назначают аспирин в дозах от 80 до 100 мг (Dimopoulos, 2011). В некоторых клинических исследованиях аспирин применяли в дозах 100 – 325 мг. Больным с высоким риском (2 и более факторов риска) рекомендовано назначение низкомолекулярных гепаринов. Одновременно можно рассмотреть вопрос о снижении дозы дексаметазона.
При развитии тромбозов у пациентов, получавших профилактические дозы аспирина, назначают низкомолекулярные гепарины, а у больных, получавших профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов, дозу увеличивают до лечебной.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
−         перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства.
Глюкокортикостероиды:
·       Дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·       Преднизолон 30мг, раствор для инъекций.

Иммуносупрессивные лекарственные средства:
·       Талидомид 25 мг*, капсулы;
·       Леналидомид 25мг, капсулы.

−                  перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
Колониестимулирующие факторы - стимуляторы лейкопоэза
·       Филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл.
Опиоидные анальгетики
·       трамадол 50мг, капсулы.
Противорвотные
·       ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.
Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства
·       омепразол, капсула 20 мг.

Антибактериальные средства:
·       азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
·       амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
·       моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
·       офлоксацин, таблетка, 400 мг;
·       ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
·       метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
·       эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:
·       анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·       вориконазол, таблетка, 50 мг;
·       итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·       каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·       клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·       микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·       флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:
·       ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·       валацикловир, таблетка, 500мг;
·       валганцикловир, таблетка, 450мг;
·       фамцикловир, таблетки, 500мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·       сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
·       вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·       декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
·       натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·       гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
·       надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·       ривароксабан, таблетка;
·       транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
·       эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
·            амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·            амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·            атенолол, таблетка   25мг;
·            ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·            дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·            дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·            дротаверин, таблетка 40 мг;
·            кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·            лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·            левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
·            лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·            лизиноприл, таблетка   5мг;
·            метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·            метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·            омепразол, капсула 20 мг;
·            повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·            преднизолон, таблетка, 5 мг;
·            смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·            спиронолактон, капсула 100 мг;
·            торасемид, таблетка 10мг;
·            фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
·            хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·            хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
·            хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
−       перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
-Глюкокортикостероиды
·       дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·       преднизолон 30мг, раствор для инъекций.

-Иммуносупрессивные лекарственные средства
·       бортезомиб 3,5 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения;
·       доксорубицин 10мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий;
·       циклофосфамид 200 мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения;
·       мелфалан 2 мг*, таблетки, покрытые оболочкой;
·       талидомид 25 мг*, капсулы;
·       цитарабин 1000 мг/20мл*, раствор для инъекций и инфузий;
·       цисплатин 50мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий;
·       мелфалан 50мг* раствор для инъекций;
·       бендамустин 100 мг* порошок д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инф. фл;
·       леналидомид 25мг, капсулы.

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
-Бифосфонаты
·       клодроновая кислота 60мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий;
·       золедроновая кислота 4мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий
·       памидроновая кислота 90 мг/10мл*, концентрат для приготовления раствора для инфузий.

−                  перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
Опиоидные анальгетики
·       трамадол 100мг/2 мл, раствор для инъекций
Колониестимулирующие факторы - стимуляторы лейкопоэза
·       филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
Противорвотные
·       ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства
·       омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·       фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг.

Антибактериальные средства:
·            азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
·            амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
·            амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
·            ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
·            гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
·            имипинем, циластатин   порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
·            колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
·            метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
·            левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
·            линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
·            меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
·            моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
·            офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
·            пиперациллин, тазобактам     порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
·            тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
·            тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
·            цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
·            цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
·            ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
·            эритромицин, таблетка 250мг;
·            эртапенем    лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства:
·            амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
·            анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·            вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
·            вориконазол, таблетка, 50 мг;
·            итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·            каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·            клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·            микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·            флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:
·            ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
·            валацикловир, таблетка, 500мг;
·            валганцикловир, таблетка, 450мг;
·            ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·            фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·            сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·            дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
·            метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
·            преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
·            альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
·            вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·            декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
·            калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
·            кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
·            кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
·            магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
·            маннитол, раствор для инъекций 15% – 200,0;
·            натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% – 500мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый       раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
·            натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат       раствор для инфузий 400мл;
·            L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
·            гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
·            комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
·            аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
·            амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
·            атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
·            атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
·            диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
·            добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
·            допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
·            инсулин простой;
·            кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
·            морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
·            норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
·            пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
·            пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
·            рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
·            тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
·            фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
·            человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
·            эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·         аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
·         антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
·            гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·            губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
·            надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·            эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
·       бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
·       лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·       прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
·       иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
·       омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·       фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
·       амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·       амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·       ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·       дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·       дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·       дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
·       каптоприл, таблетка   50мг;
·       кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·       лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·       левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин         мазь для наружного применения 40г;
·       лизиноприл, таблетка 5мг;
·       метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·       нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
·       ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
·       повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·       сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
·       смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·       спиронолактон, капсула 100 мг;
·       тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
·       торасемид, таблетка 10мг;
·       трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
·       фенобарбитал, таблетка 100мг;
·       фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
·       фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
·       фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
·       хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·       хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
·       хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:
Плазмаферез. При гипервискозном синдроме плазмаферез может быть использован в качестве дополнительного лечения одновременно с химиотерапией, но не как самостоятельный вид лечения.

Лучевая терапия применяется при солитарной миеломе. [2] Лучевая терапия у пациентов с множественной миеломой показана при компрессии мягкоткаными образованиями спинного или головного мозга, черепно-мозговых или спинномозговых нервов при наличии симптомов и неэффективности химиотерапии.
Лучевая терапия не должна рутинно использоваться у первичных пациентов с множественной миеломой, поскольку может приводить к снижению клеточности костного мозга и снижать вероятность забора достаточного для аутологичной трансплантации количества гемопоэтических стволовых клеток.
Лучевая терапия в низких дозах (10-30 Гр) может применяться в качестве паллиативной терапии при неконтролируемой боли, угрозе патологического перелома, но в этих случаях коллегиально должны быть обсуждены все возможности альтернативного лечения.

Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
Аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. После проведения не менее четырех курсов химиотерапии рекомендуется рестадирование. При условии достижения ответа не хуже, чем частичный объективный в соответствии с критериями IMWG рассматривается возможность проведения мобилизации ГСК с последующей аутологичной трансплантацией. (A) При недостаточном эффекте на терапию, при условии отсутствия признаков прогрессирования, проводится еще 2-4 курса по аналогичным программам[50-54].
Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Аллогенная трансплантация ГСК, обычно после аутотрансплантации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности у пациентов моложе 55 лет в качестве «front-line-терапии» изучается в клинических исследованиях. Может использоваться как терапия «спасения». [56,57].

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.
При симптомных компрессионных переломах позвоночника может рассматриваться возможность проведения чрескожной вертебропластики и кифопластики.

Дальнейшее ведение:
После завершения лечения (3 года от момента достижения ремиссии) пациентам проводят контрольное обследование:
·                     пункция костного мозга с исследованием цитогенетических и/или молекулярных маркеров;
·                     анализ периферической крови;
·                     УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
·                     рентгенография органов грудной клетки.
При отсутствии данных за лейкемический процесс, больной снимается с терапии. Наблюдение осуществляют в течение 5 лет от момента достижения ремиссии. Контрольные исследования костного мозга выполняют 3 раза в год в течение 2 лет (до 5 лет от момента достижения полной ремиссии).

Индикаторы эффективности лечения:
Критериальная оценка ответа на терапию при множественной миеломе является важнейшим элементом планирования лечения, особенно на его начальных этапах. Наиболее приемлемыми являются критерии ответа, разработанные Международной рабочей группой по множественной миеломе (IMWG). [10]

Критерии объективного ответа на лечение Международной рабочей группы по миеломе (IMWG):

Субкатегория ответа	Критерии ответа
Строгий полный объективный ответ (сПОО)	ПОО определяется как указано ниже плюс нормальное соотношение свободных легких цепей и отсутствие клональных клеток в костном мозге (подтверждения с помощью повторной биопсии не требуется), определенное иммуногистохимическим методом или проточной цитометрией
Полный объективный ответ (ПОО)	Отрицательные результаты иммунофиксации по сыворотке и моче Исчезновение любых плазмацитом в мягких тканях, а также ≤5% плазматических клеток в костном мозге
Очень хороший частичный объективный ответ (ОХЧО)	Выявление М-белка в сыворотке или моче методом иммунофиксации, но не методом электрофореза, или снижение М-белка в сыворотке на 90% и более плюс уровень М-белка в моче менее 100 мг за 24 часа
Частичный объективный ответ (ЧОО)	≥50%-ное снижение М-белка в сыворотке и уменьшение суточной экскреции М-белка на ≥90% или до менее 200 мг за 24 часа. Если М-белок в сыворотке и моче не определяется, то вместо критерия по М-белку требуется снижение разницы между концентрациями вовлеченных и невовлеченных СЛЦ на ≥50%. Если М-белок в сыворотке и моче не определяется, и легкие цепи в сыворотке также не определяются, то вместо М-белка требуется уменьшение числа плазматических клеток на ≥50%, при условии, что исходный процент плазматических клеток в костном мозге был ≥ 30%. Помимо выше указанных критериев, если исходно имелись плазмацитомы мягких тканей, то необходимо уменьшение их размера на ≥50%
Стабилизация заболевания	Если отсутствуют критерии ПОО, ОХЧО, ЧОО или прогрессирования заболевания

Единые критерии прогрессирования и рецидива заболевания Международной рабочей группы по миеломе(IMWG)[10]

Субкатегория рецидива	Критерии рецидива
Прогрессирование заболевания	Прогрессирование заболевания требует любого одного и более из следующих признаков: 1. Повышение на ≥25% от исходногоМ-белка в сыворотке и/или (абсолютное повышение должно быть ≥5 г/л) М-белка в моче и/или (абсолютное возрастание должно быть ≥200 мг/24 часа). Только у пациентов без измеряемых концентраций М-белка в сыворотке и моче: разница между уровнями вовлеченными и невовлеченными СЛЦ (абсолютный рост должен быть >10 мг/дл); 2. Процент плазматических клеток в костном мозге ≥10% (более 5% если был ПОО); 3. Появление новых костных очагов или мягкотканых плазмацитом или увеличение размеров существующих костных очагов или мягкотканных образований; 4. Развитие гиперкальциемии (>2,65 ммоль/л или 11,5 мг/дл), которую м 5. ожно связать исключительно с пролиферацией опухолевых плазматических клеток
Клинический рецидив	Клинический рецидив требует одного или более из следующих признаков: 1. Непосредственные индикаторы распространения болезни и/или терминальной органной недостаточности (признаки CRAB) 2. Развитие новых мягкотканых плазмацитом или костных очагов 3. Увеличение размера существующих плазмацитом или костных очагов (повышение сумм произведений перпендикулярных диаметров определяемых очагов на 50% (не менее 1 см); 4. Гиперкальциемия; 5. Снижение уровня гемоглобина на ≥ 20 г/л 6. Повышение уровня креатинина в сыворотке до 177 мкмоль/л или более
Рецидив после ПОО (д.б. подтвержден в 2-х исследованиях до начала терапии)	Любой один или более из следующих признаков: · Повторное появление М-белка в сыворотке или моче, определенного методом иммунофиксации или электрофореза · Появление ≥ 5% плазматических клеток в костном мозге · Появление любого другого признака прогрессирования (например, новых плазмацитом, литических костных очагов или гиперкальциемии)

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая
Азитромицин (Azithromycin)
Альбумин человека (Albumin human)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))
Аминофиллин (Aminophylline)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Атенолол (Atenolol)
Атракурия бесилат (Atracurium besylate)
Атропин (Atropine)
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацикловир (Acyclovir)
Бендамустин (Bendamustine)
Бортезомиб (Bortezomib)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Валацикловир (Valacyclovir)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вода для инъекций (Water for Injection)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Диазепам (Diazepam)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Добутамин (Dobutamine)
Доксорубицин (Doxorubicin)
Допамин (Dopamine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Золедроновая кислота (Zoledronic Acid)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Итраконазол (Itraconazole)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Кальция хлорид (Calcium chloride)
Каптоприл (Captopril)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетамин (Ketamine)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Клодроновая кислота (Clodronic acid)
Клотримазол (Clotrimazole)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Леналидомид (Lenalidomide)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Магния сульфат (Magnesium sulfate)
Маннитол (Mannitol)
Мелфалан (Melphalan)
Меропенем (Meropenem)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Морфин (Morphine)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нафазолин (Naphazoline)
Ницерголин (Nicergoline)
Норэпинефрин (Norepinephrine)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Памидроновая кислота (Pamidronic acid)
Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)
Пиперациллин (Piperacillin)
Повидон - йод (Povidone - iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Прокаин (Procaine)
Пропофол (Propofol)
Ривароксабан (Rivaroxaban)
Рокурония бромид (Rocuronium)
Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Талидомид (Thalidomide)
Тигециклин (Tigecycline)
Тикарциллин (Ticarcillin)
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Тримекаин (Trimecaine)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фамцикловир (Famciclovir)
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фентанил (Fentanyl)
Филграстим (Filgrastim)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Циластатин (Cilastatin)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Цисплатин (Cisplatin)
Цитарабин (Cytarabine)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпинефрин (Epinephrine)
Эритромицин (Erythromycin)
Эртапенем (Ertapenem)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(A10AB) Инсулины и их аналоги короткого действия

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
·       активная (симптомная) миелома впервые выявленная;
·       нарушение сознания в связи с синдромом повышенной вязкости;
·       острая почечная недостаточность на фоне миеломной нефропатии;
·       инфекционные осложнения (генерализованная герпетическая инфекция, сепсис, пневмония и др.).

Показания для плановой госпитализации:
·       проведение курсов химиотерапии;
·       мобилизация гемопоэтических стволовых клеток;
·       аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика

Профилактические мероприятия: не проводится.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
1. Список использованной литературы: 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Multiple Myeloma. www.nccn.org 3) Клиническая онкогематология под редакцией М.А.Волковой. Издание второе, переработанное и дополненное. МОСКВА «МЕДИЦИНА» 2007. 4) Jenny Bird, Roger Owen, Shirley d‟Sa, John Snowden BCSH and UKMF Guidelines on the Management and Diagnosis of Multiple Myeloma Sept 2010. 5) P. Moreau, J. San Miguel, H. Ludwig, H. Schouten, M. Mohty, M. Dimopoulos, M. Dreyling Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137. 6) Greipp P, San Miquel J, Durie B et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:34 12-3420 7) Durie BGM, Salmon SE: A clonical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975;36 (9):842-854. Copyright (1975) American Cancer Society. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc. 8) Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haemotol 2003; 12 (5): 749-57. 9) Reprinted by permission from Macmillan Publesher Ltd. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20:1467-73. 10) International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121:749. 11) Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 593-665 12) Schuster SR, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. IgM multiple myeloma: disease definition, prognosis, and differentiation from Waldenstrom's macroglobulinemia. Am J Hematol 2010; 85:853. 13) Einsele H, Liebisch P, Langer C, et al. Velcade, intravenous cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa Trial) [abstract]. Blood 2009;114:Abstract 131. 14) Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33. 15) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 16) Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 17) Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 18) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392 19) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 20) Davies FE, Wu P, Jenner M, et al. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone and velcade plus dexamethasone. Haematologica 2007;92:1149-1150. 21) Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial. Leukemia 2009;23:1337-1341. 22) Einsele H, Liebisch P, Langer C, et al. Velcade, intravenous cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa Trial) [abstract]. Blood 2009;114:Abstract 131 23) Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012; 119:4375-4382. 24) Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Once- versus twice-weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;115:3416-3417 25) Davies FE, Wu P, Jenner M, et al. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone and velcade plus dexamethasone. Haematologica 2007;92:1149-1150 26) Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnos ed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28:4621-4629. 27) Rifkin R, Gregory SA, Mohrbacher A, Hussein M. Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant eduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a phase III multicenter randomized trial. Cancer 2006; 106:848-858. 28) Zonder JA, Crowley J, Hussein MA, et al. Superiority of lenalidomide (Len) plus high-dose dexamethasone (HD) compared to HD alone as treatment of newly-diagnosed multiple myeloma (NDMM): Results of the randomized, double-blinded, placebo-controlled SWOG Trial S0232 [abstract]. Blood 2007;110 29) Continuously until progression. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Continuous lenalidomide and low-dose dexamethasone demonstrates a significant PFS and OS advantage in transplant ineligible NDMM patients. The FIRST: MM-020/IFM0701 [oral]. Oral presented at: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2013; December 7-10; New Orleans, LA USA 30) Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T, et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011; 118:5752-5758; quiz 5982. 31) Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, et al. A randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group [abstract]. Blood 2007;110:Abstract 74 32) San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-917 33) San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2013;31:448-455. 34) Yeh Y, Chambers J, Gaugris S, Jansen J. Indirect comparison of the efficacy of melphalan-prednisone-bortezomib relative to melphalan-prednisone-thalidomide and melphalan-prednisone for the first line treatment of Multiple myeloma [abstract]. Blood 2008;112:Abstract 2367 35) Harousseau JL, Palumbo A, Richardson PG, et al. Superior outcomes associated with complete response in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with nonintensive therapy: analysis of the phase 3 VISTA study of bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone. Blood 2010;116:3743-3750. 36) Lee C, Barlogie B, Munshi N, et al. DTPACE: an effective, novel combination chemotherapy with thalidomide for previously treated patients with myeloma. J Clin Oncol 2003;21:2732-2739. 37) Lenhard RE, Jr., Oken MM, Barnes JM, et al. High-dose cyclophosphamide. An effective treatment for advanced refractory multiple myeloma. Cancer 1984;53:1456-1460 38) Rajkumar S, Blood EA, Vesole D, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24:431-436. 39) Michael M, Bruns I, Bolke E, et al. Bendamustine in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Med Res 2010;15:13-19. 40) Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006;367:825-831. 41) Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front velcade-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma [abstract] Blood 2008;112:Abstract 158. 42) David S. Siegel, Thomas Martin, Michael Wang, Ravi Vij, Andrzej J. Jakubowiak, Sagar Lonial, Suzanne Trudel, Vishal Kukreti, Nizar Bahlis, Melissa Alsina, Asher Chanan-Khan, Francis Buadi, Frederic J. Reu, George Somlo, Jeffrey Zonder, Kevin Song, A. Keith Stewart, Edward Stadtmauer, Lori Kunkel, Sandra Wear, Alvin F. Wong, Robert Z. Orlowski and Sundar Jagannath. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012 120: 2817-2825 43) A. Keith Stewart, M.B., Ch.B., S. Vincent Rajkumar, M.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., Tamás Masszi, M.D., Ph.D.,. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. J The new england journal of medicine. 2014, 12/6 44) Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Long-term follow-up of MRC Myeloma IX trial: Survival outcomes with bisphosphonate and thalidomide treatment. Clin Cancer Res 2013;19:6030-6038. 45) Morgan GJ, Davies F, Gregory W, et al. Defining the biological subgroup of multiple myeloma patients which benefits maximally from the overall survival (OS) benefit associated with treatment with zoledronic acid (ZOL) [abstract]. J Clin Oncol 2011;29: 46) Lindsley H, Teller D, Noonan B, et al. Hyperviscosity syndrome in multiple myeloma. A reversible, concentration-dependent aggregation of the myeloma protein. Am J Med 1973;54:682-688. 47) Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Engl J Med 1990;322:1693-1699. 48) Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma--a randomized multicenter study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin's Lymphoma. Blood 1996;87:2675-2682. 49) Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2014;32:587-600 50) Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous Transplantation and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2014;371:895-905 51) Somlo G, Spielberger R, Frankel P, et al. Total marrow irradiation: a new ablative regimen as part of tandem autologous stem cell transplantation for patients with multiple myeloma. Clin Cancer Res 2011;17:174-182. 52) Fermand J, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years:long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233. 53) Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012;119:4375-4382. 54) Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002; 346:564 55) Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicentersequential randomized clinical trial. Blood 1998;92:3131-3136. 56) Rosinol L, Perez-Simon JA, Sureda A, et al. A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008;112:3591-3593. 57) Stadtmauer E, Krishnan A, Pasquini M, et al. Tandem autologous stem cell transplants (auto-auto) with or without maintenance therapy versus single autologous transplant followed by HLA-matched sibling non- myeloablative allogeneic stem cell transplant (auto-allo) for patients (pts) with high risk (HR) multiple myeloma (MM): Results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN) 0102 trial [abstract]. Blood 2010;116: 58) Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis.Leuk Lymphoma. 2009;50:764–72 59) AttalM, Lauwers-CancesV, MaritG, et al.(2012) Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 366(19):1782–1791

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1)           Кемайкин Вадим Матвеевич– кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2)           Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3)           Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4)           Габбасова Сауле Телембаевна – РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5)           Каракулов Роман Каракулович – доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6)           Табаров Адлет Берикболович – Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1)                Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2)                Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы – доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3)                Пивоварова Ирина Алексеевна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

1. ( 9_Множественная_миелома.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.