Мантийноклеточная лимфома у взрослых
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)
Неходжкинская лимфома: Мелкоклеточная (диффузная) (C83.0)
Онкогематология
Общая информация
Краткое описание
Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «10» ноября 2016 года
Протокол №15
Мантийноклеточная лимфома или лимфома из клеток мантийной зоны[1] (ЛКМЗ)— В-клеточная опухоль, выявляемая преимущественно у мужчин среднего и пожилого возраста, цитогенетически характеризующаяся транслокацией t(11;14)(q13;q32) или ее редкими вариантами t(2;11)(p11;q13) и t(11;22)(q13;q11), приводящими к перестройке протоонкогена ССND1 (BCL1, PRAD1) в локусы генов легких цепей иммуноглобулинов (менее 1% случаев).
Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | Название |
| С83.0 | Диффузная неходжкинская лимфома мелкоклеточная | 40.11 | Биопсия лимфатической структуры |
| 40.21 | Иссечение глубокого шейного лимфатического узла | ||
| 40.23 | Иссечение подмышечного лимфатического узла | ||
| 40.24 | Иссечение пахового лимфатического узла | ||
| 40.29 | Простое иссечение другой лимфатической структуры | ||
| 40.30 | Локальное иссечение лимфоузла | ||
| 41.50 | Полная спленэктомия | ||
| 86.11 | Биопсия кожи и подкожных тканей | ||
Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
Таблица 1. Шкала уровней доказательности [1]
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
[1] МКЛ ране представлялось как генерализованная лимфатическая опухоль, характеризующаяся агрессивным течением, малой эффективностью стандартной химиотерапии; частной бластной трансформацией, короткой общей выживаемостью. В работах последних лет было показано, что клиническая картина лимфомы из клеток мантийной зоны гетерогенна в широких пределах: опухоль может быть генерализованной или может поражать преимущественно лимфатические узлы, или селезенку, или исключительно экстранодальные области – веки, ЖКТ, оболочки головного мозга, костный мозг. Выделяют нескольно морфологических вариантов – классический, мелкоклеточный, бластоидный (крупноклеточный) и плеоморфный. Практически во всех случаях заболевания выявляется патогенетическая транслокация t(11;14)(q13;q32), приводящая к гиперэкспресии ядерного белка циклинаD1 и нарушению регуляции клеточного цикла. Поэтому сегодня термин «лимфома из клеток мантийной зоны» является собирательным понятием, объединяющим группу В-клеточных опухолей, характеризующихся транслокацией или амплификацией локуса 11q13, что приводит к гиперэкспресии ядерного белка циклина D1.
Классификация
Классификация [3,4]
Клинические формы МКЛ:
· Индолентная МКЛ;
· In situ мантийно-клеточная неоплазия;
· Симптомная МКЛ.
Для стадировании МКЛ используется классификация Ann-Arbor (см. Приложение 3), как при лимфоме Ходжкина и большинстве других лимфопролиферативных заболеваний. Однако, из-за высокой частоты вовлечения периферической крови и костного мозга стадирование по Ann-Arbor не имеет прогностического значения.
Упрощенный вариант прогностического индекса для лимфомы из клеток мантии:
| Баллы | Возраст | ECOG | ЛДГ (от нормы) | Лейкоциты, 109/л |
| 0 | <50 | 0-1 | <0,67 | <6,7 |
| 1 | 50-59 | 0,67 – 0,99 | 6,7-9,9 | |
| 2 | 60-69 | 2-4 | 1,0 – 1,49 | 10,0 – 14,9 |
| 3 | >70 | >1,5 | >15 | |
| Низкий риск – 0-3 балла, промежуточный риск – 4-5 баллов, высокий риск – 6-11 баллов | ||||
Другими, наиболее часто выделяемыми факторами неблагоприятного прогноза являются бластоидный вариант заболевания и высокий уровень β-2 микроглобулина в сыворотке крови.
Эффективность проведения позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при опухоли, исходно характеризующейся множественными экстранодальными поражениями очевидна по данным ретроспективных исследований: показана роль ПЭТ в оценке эффективности после завершения терапии. Проведение ПЭТ не исключает трепанобиопсии и исследования ЖКТ.
Диагностика (амбулатория)
ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3,4]
Диагностические критерии:
Жалобы:
· увеличение лимфоузлов (чаще безболезненное);
· тяжесть в левом подреберье — за счет увеличения селезенки;
· кожный зуд, преимущественно в области увеличившихся лимфоузлов, реже – по всему телу;
· повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время;
· снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев);
· общая слабость, повышенная утомляемость;
· усиленное потоотделение, особенно в ночное время.
Физикальное обследование:
· определяется цвет кожных покровов (возможна бледность);
· при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов;
· при пальпации определяется увеличение лимфоузлов.
· при перкуссии: возможно увеличение селезенки
· пульс может быть учащенным, а артериальное давление — сниженным.
Лабораторные исследования:
· общий анализ крови - подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина Цветной показатель обычно остается в пределах нормы. Количество лейкоцитов чаще остается в пределах нормы. Уровень тромбоцитов может быть в пределах нормы, но чаще течение агрессивных лимфом сопровождается умеренным тромоцитозом.
· биохимический анализ крови- лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота - для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
· коагулограмма: чаще повышение уровня Д-димеров.
Инструментальные исследования:
· УЗИ периферических и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
· цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
· гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
· иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ
Диагностические критерии ЛКМЗ:
| Методы | Характерно | |
| Основные | Гистология | В большинстве случаев при диагностике заболевания выявляется зрелоклеточная опухоль, в гистологических препаратах крупных трансформированных клеток практически нет. При этом может определяться нодулярный, нодулярно-диффузный или диффузный тип роста. Наиболее частый клеточный тип при ЛКМЗ – клетка, более крупная, чем малый лимфоцит, с ядром неправильной формы (расщепленные, зазубренные ядра) и средних размеров ободком бледной или слабобазофильной цитоплазмы. Хроматин ядра мелкоглыбчатый, в цитологических препаратах препаратах-отпечатках обычно встречаются единичные клетки с ровным, «шагреневым», мелкозернистым рисунком. В то же время в значительном числе случаев клетки опухоли могут соответствовать малым лимфоцитам. |
| ИГХ | Клетки МКЛ несут поверхностные иммуноглобулины классов IgM и IgD. Они положительны на CD20 и CD79a, и, как правило, также положительны на CD5, CD43 и FMC7. До 94 % всех случаев экспрессируют CD43, однако лишь 80 % случаев, как показывают некоторые исследования, CD5-положительны, остальные 20 % CD5-отрицательны. Клетки МКЛ чаще всего отрицательны на CD10 и, как правило, отрицательны на CD23. Белок Bcl-2 может быть как положительным, так и отрицательным. Окрашивание на MUM1/IRF4 отрицательно. Характерно положительное окрашивание на ядерный циклин D1. Ещё реже циклин D1 отрицателен, но вместо него экспрессируются циклины D2 или D3. Такие циклин D1-отрицательные случаи, подтверждённые профилированием экспрессии генов, могут представлять значительные трудности в диагностике. | |
| Характерный иммунофенотип | CD20+, CD5+/CD43+, Cyclin D1+, BCL- 2+, CD3-, CD23- (редкие случаи могут экспрессировать CD10, CD23, BCL-6) | |
| Дополнительно | Цитогенетика/FISH | t(11;14)(q13;q32), реже t(2;11)(p11;q13) и t(11;22)(q13;q11) |
Диагностический алгоритм: Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен.
Диагностика (стационар)
ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2,7]
Диагностические критерии:
Решающее значение для верификации диагноза лимфомы имеют гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска.
Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике ЛПЗ, но неспецифичны в связи, с чем не относятся к диагностическим критериям.
Диагностика МКЛ основывается на гистологическом исследовании пораженного лимфатического узла. См. таблицу диагностические критерии ЛКМЗ (см. амбулаторный уровень).
Лабораторные исследования:
NB! Основные принципы:
· Диагноз должен быть установлен на основании исследования хирургически удаленного (резекция) лимфоузла или участка экстранодального поражения, при этом количество материала должно быть достаточным для фиксации в формалине и приготовления парафиновых блоков. Обязательно выполнение иммуногистохимического исследования с использованием минимальной панели антител (CD20, CD45, CD3);
· Пункционная биопсия или трепанобиопсия опухоли с диагностической целью могут быть выполнены только в исключительных случаях, при необходимости немедленного лечения;
· Возможна также заморозка части свежего биопсийного материала для молекулярных исследований, однако определение профиля экспрессии генов остается исследовательским подходом;
· Морфологическое исследование должно быть максимально достоверным, выполненным патологом экспертом и соответствовать критериям текущей классификации ВОЗ.
Диагностический алгоритм: Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен. Схема (см. амбулаторный уровень).
Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови- подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина Цветной показатель обычно остается в пределах нормы. Количество лейкоцитов чаще остается в пределах нормы. Уровень тромоцитов может быть в пределах нормы, но чаще течение агрессивных лимфом сопровождается умеренным тромбоцитозом;
· УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
· цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
· гистологическое исследование – основной метод диагностики заболевания. Позволяет установить диагноз и оценить степень злокачественности лимфомы в зависимости от состава клеток, что определяет выбор дальнейшего лечения.
· иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· миелограмма – определение цитологического состава костного мозга. Проводится с целью выявления поражения костного мозга опухолевыми клетками;
· цитогенетическое исследование костного мозга - метод выявления нарушений в хромосомах;
· иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре - проводится с целью дифференциации клеток в образцах крови, костного мозга, лимфатических узлах;
· гистологическое исследование костного мозга - наиболее точно характеризует состояние костного мозга. Выявляет распространение опухоли на костный мозг;
· исследование костного мозга методом FISH - метод выявления нарушений в хромосомах;
· FISH-исследование отпечатков биопсийного материала - метод выявления нарушений в хромосомах;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ПЭТ/КТ всего тела;
· ультразвуковое исследование органов брюшной полости - печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки, щитовидная железа, у мужчин - предстательной железы, у женщин - малого таза;
· группа крови и резус фактор – по показаниям (при неоходимости в переливании компонентов крови);
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, СРБ, креатинин, мочевина,мочевая кислота, щелочная фосфатаза) – по показаниям;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов, ИФА на маркеры ВИЧ – по показаниям;
· ЭКГ, ЭХО–кардиография, ФГДС, УЗДГ сосудов, бронхоскопия, колоноскопия, спирография – по показаниям;
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
Таблица. Дифференциальная диагностика [7]
Основными критериями исключения синдромосходных заболеваний являются: цитологические, гистологические, иммуногистохимические, цитогенетические, молекулярно-генетические исследования.
Дополнительные исследования для дифференциальной диагностики не проводятся.
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide) |
| Губка гемостатическая |
| Азитромицин (Azithromycin) |
| Аллопуринол (Allopurinol) |
| Альбумин человека (Albumin human) |
| Амброксол (Ambroxol) |
| Амикацин (Amikacin) |
| Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) |
| Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral)) |
| Аминофиллин (Aminophylline) |
| Амиодарон (Amiodarone) |
| Амлодипин (Amlodipine) |
| Амоксициллин (Amoxicillin) |
| Амфотерицин B (Amphotericin B) |
| Анидулафунгин (Anidulafungin) |
| Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex) |
| Апрепитант (Aprepitant) |
| Атенолол (Atenolol) |
| Атракурия бесилат (Atracurium besylate) |
| Атропин (Atropine) |
| Ацетилцистеин (Acetylcysteine) |
| Ацикловир (Acyclovir) |
| Бендамустин (Bendamustine) |
| Бортезомиб (Bortezomib) |
| Бупивакаин (Bupivacaine) |
| Валацикловир (Valacyclovir) |
| Валганцикловир (Valganciclovir) |
| Ванкомицин (Vancomycin) |
| Варфарин (Warfarin) |
| Винбластин (Vinblastine) |
| Винкристин (Vincristine) |
| Вода для инъекций (Water for Injection) |
| Вориконазол (Voriconazole) |
| Ганцикловир (Ganciclovir) |
| Гентамицин (Gentamicin) |
| Гепарин натрия (Heparin sodium) |
| Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch) |
| Далтепарин (Dalteparin) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Декстроза (Dextrose) |
| Диазепам (Diazepam) |
| Дифенгидрамин (Diphenhydramine) |
| Добутамин (Dobutamine) |
| Доксорубицин (Doxorubicin) |
| Допамин (Dopamine) |
| Дротаверин (Drotaverinum) |
| Ибрутиниб (Ibrutinib) |
| Иделалисиб (Idelalisib) |
| Имипенем (Imipenem) |
| Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM)) |
| Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin) |
| Инсулин человеческий (Insulin human) |
| Итраконазол (Itraconazole) |
| Калия хлорид (Potassium chloride) |
| Кальция глюконат (Calcium gluconate) |
| Кальция фолинат (Calcium folinate) |
| Кальция хлорид (Calcium chloride) |
| Каптоприл (Captopril) |
| Каспофунгин (Caspofungin) |
| Кетамин (Ketamine) |
| Кетопрофен (Ketoprofen) |
| Клавулановая кислота (Clavulanic acid) |
| Кладрибин (Cladribine) |
| Клотримазол (Clotrimazole) |
| Колистиметат натрия (Colistimethate sodium) |
| Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition) |
| Лактулоза (Lactulose) |
| Левофлоксацин (Levofloxacin) |
| Леналидомид (Lenalidomide) |
| Лидокаин (Lidocaine) |
| Лизиноприл (Lisinopril) |
| Линезолид (Linezolid) |
| Магния сульфат (Magnesium sulfate) |
| Маннитол (Mannitol) |
| Меропенем (Meropenem) |
| Месна (Mesna) |
| Метилпреднизолон (Methylprednisolone) |
| Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine)) |
| Метотрексат (Methotrexate) |
| Метронидазол (Metronidazole) |
| Микафунгин (Micafungin) |
| Митоксантрон (Mitoxantrone) |
| Моксифлоксацин (Moxifloxacin) |
| Морфин (Morphine) |
| Надропарин кальция (Nadroparin calcium) |
| Натрия ацетат (Sodium acetate) |
| Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate) |
| Натрия фолинат (Sodium folinate) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Нафазолин (Naphazoline) |
| Ницерголин (Nicergoline) |
| Норэпинефрин (Norepinephrine) |
| Оланзапин (Olanzapine) |
| Омепразол (Omeprazole) |
| Ондансетрон (Ondansetron) |
| Ондансетрон (Ondansetron) |
| Офлоксацин (Ofloxacin) |
| Памидроновая кислота (Pamidronic acid) |
| Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide) |
| Пиперациллин (Piperacillin) |
| Повидон - йод (Povidone - iodine) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Преднизон (Prednisone) |
| Прокаин (Procaine) |
| Прокарбазин (Procarbazine) |
| Пропофол (Propofol) |
| Ритуксимаб (Rituximab) |
| Рокурония бромид (Rocuronium) |
| Сальбутамол (Salbutamol) |
| Спиронолактон (Spironolactone) |
| Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole) |
| Тазобактам (Tazobactam) |
| Талидомид (Thalidomide) |
| Темсиролимус (Temsirolimus) |
| Тигециклин (Tigecycline) |
| Тикарциллин (Ticarcillin) |
| Тинзапарин натрия (Tinzaparin sodium) |
| Тиопентал-натрий (Thiopental sodium) |
| Тобрамицин (Tobramycin) |
| Торасемид (Torasemide) |
| Трамадол (Tramadol) |
| Тримекаин (Trimecaine) |
| Триметоприм (Trimethoprim) |
| Фамотидин (Famotidine) |
| Фамцикловир (Famciclovir) |
| Фенилэфрин (Phenylephrine) |
| Фенобарбитал (Phenobarbital) |
| Фентанил (Fentanyl) |
| Филграстим (Filgrastim) |
| Флударабин (Fludarabine) |
| Флуконазол (Fluconazole) |
| Фолиевая кислота (Folic acid) |
| Фондапаринукс натрия (Fondaparinux sodium) |
| Фуросемид (Furosemide) |
| Хлорамфеникол (Chloramphenicol) |
| Хлоргексидин (Chlorhexidine) |
| Хлоропирамин (Chloropyramine) |
| Цефепим (Cefepime) |
| Цефоперазон (Cefoperazone) |
| Циклофосфамид (Cyclophosphamide) |
| Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) |
| Цисплатин (Cisplatin) |
| Цитарабин (Cytarabine) |
| Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) |
| Эпинефрин (Epinephrine) |
| Эритромицин (Erythromycin) |
| Эртапенем (Ertapenem) |
| Этопозид (Etoposide) |
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
| (A10AB) Инсулины и их аналоги короткого действия |
Лечение (амбулатория)
ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3,4]
Тактика лечения [10]: тактика лечения на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится к выявлению лимфопролиферативного заболевания и верификации диагноза (если позволяет соматический статус пациента). Для пациентов с установленным диагнозом амбулаторное лечение сводится к низкотоксичным курсам и химиотерапии и лучевой терапии.
Немедикаментозное лечение:
· Режим: общеохранительный.
· Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД - В)[10]:
Медикаментозное лечение: на этапе дообследования, по индивидуальным показаниям возможно проведение симптоматической терапии.
После верификации диагноза: применение низкотоксичных курсов ХТ и лучевой терапии.
Перечень основных лекарственных средств, применяемых на амбулаторном уровне:
· дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· ибрутиниб, капсулы 140 мг;
· иделалисиб* таблетки 150 мг,;
· ленолидамид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг;
· преднизолон 30мг, раствор для инъекций;
· преднизон* таблетки 1 мг, 2мг, 5 мг;
· прокарбазин*, капсулы 50 мг;
· ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора 100 мг/10 мл, 500 мг/50мл;
· талидомид*, таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг;
Перечень дополнительных лекарственных средств:
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· трамадол 50 мг, капсулы (после регистрации);
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· омепразол, капсула 20 мг;
Антибактериальные средства:
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· метронидазол, таблетка, 250 мг;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг,100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг;
Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, таблетка, 400 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· вальганцикловир, таблетка, 450мг;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки, 500мг №14.
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг;
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл; (для люмбальных пункций)
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл,таблетка, 5 мг.
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· аминокапроновая кислота, раствор для инфузий 5%, 100 мл;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл,8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· атенолол, таблетка 25мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;
· гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· инсулин человеческий 100ЕД;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· омепразол, капсула 20 мг;
· повидон – йод, раствор для наружного применения 1 л;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл
· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.
Другие виды лечения: нет.
Показания для консультации специалистов:
· консультация онколога - при подозрении на лимфопролиферативные заболевания;
· консультации других узких специалистов – по показаниям.
Профилактические мероприятия:
· профилактика послеоперационных, цитотоксических, постлучевых осложнений – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониестимулирующая, дезинтоксикационная, дегидратационная, гормонотерапия, и т.д.).
Мониторинг состояния пациента:
· оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с подозрением на них и, при необходимости, направление больного в онкологический диспансер;
· лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным со ЗНО;
· диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами предопухолевых заболеваний;
· консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
· контроль за своевременной госпитализацией больных для специального, паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от госпитализации;
· анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно-поликлинических учреждений;
· методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
· в день установления диагноза направляется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования” в онкологическое учреждение регионального уровня (областное, республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-дневный срок с момента заполнения.
Индикаторы эффективности лечения:
Для первичных пациентов:
· своевременное направление пациента в специализированное учреждение.
Для пациентов получающих химиотерапию:
· эффективность лечения оценивается по критериям перечисленных в стационарном уровне.
Лечение (скорая помощь)
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.
Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.
Лечение (стационар)
ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2,7]
Тактика лечения [2,8-12,13]: лечебная тактика МКЛ определяется распространенностью (стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и соматическим статусом больных. Определяющим в стратификации больных является возможность проведения высокодозной индукционной ПХТ/консолидации аутологичной ТСКК на стационарном уровне.
Немедикаментозное лечение [8-12]:
· Режим: общеохранительный.
· Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД- В).
При почечной недостаточности используется диета №7.
Медикаментозное лечение:
Перечень основных лекарственных средств:
Антинеопластические, иммуносупрессивные и антибактериальные лекарственные средства:
· бендамустин, порошок для приготовления раствора для инъекций 25мг, 100 мг;
· бортезомиб, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг, 3,5 мг;
· винбластин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг
· винкристин, * раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· доксорубицин, для инфузий, 10мг и 50 мг;
· ибрутиниб, капсулы 140 мг;
· иделалисиб* таблетки 150 мг,;
· кладрибин, раствор для инъекций 1 мг/мл
· ленолидамид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг
· метотрексат, раствор для инъекций10 мг/ 0,5мл, 15 мг/0,75 мл, 50 мг/мл, таблетки 2.5 мг
· митоксантрон, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл;
· преднизолон 30мг, раствор для инъекций
· преднизон*, таблетки 1 мг, 5 мг, 20 мг, 50мг.
· прокарбазин *, капсулы 50 мг;
· ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10мг/50мл, 10мг/10мл;
· талидомид*, таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг;
· флударабин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг
· циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;
· цисплатин*, концентрат для приготовления раствора для инфузий 0.5 мг/мл, 50 мг/100 мл;
· цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг;
· этопозид, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 100 мг/5 мл
Перечень дополнительных лекарственных средств:
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· кальция фолинат ИЛИ натрия фолинат, раствор;
· омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· памидроновая кислота 90мг/10мл *,концентрат для приготовления раствора для инфузий;
· трамадол 100мг/2 мл, раствор для инъекций (после регистрации);
· урометиксан;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл.
Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл;таблетка, 500 мг;
· линезолид,раствор для инфузий2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*,лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг;1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл; таблетка, 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.
Противогрибковые лекарственные средства:
· амфотерицин В*,лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол,порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол, таблетка, 250 мг;раствор для инфузий 0,5% 100мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг;раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.
Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;таблетка, 400 мг;порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· вальганцикловир , таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл;таблетка 480 мг.
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл;таблетка, 5 мг.
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
· альбумин, раствор для инфузий 10 % - 100мл, 20 % - 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 500мл;
· декстроза, раствор для инъекций 40% - 10 мл, 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид,раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% - 250мл, 500мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л;
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;
· нутрикомп* 500 мл в контейнерах.
Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атракурийбезилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*,раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/концентрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*,раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурониябромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол,эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл - 20 мл, 50 мл;
· рокурониябромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопенталнатрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторныйкоагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл - 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1;
· губка гемостатическая рассасывающаяся, размер 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл,раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл - 100мл;
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· атенолол, таблетка 25мг;
· ацетилцистеин,порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM]раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· каптоприл,таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г,раствор для наружного применения 1% 15мл;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г;
· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· омепразол, капсула 20 мг,порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· спиронолактон,капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл
· торасемид,таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл,раствор для приема внутрь (капли) 100 мг/1 мл 10 мл(после регистрации);
· трамадол, таблетки 50 мг(после регистрации);
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных) ;
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.
Лечебная тактика при ЛКМЗ
Индолентная МКЛ:
Стратегия «watch&wait» оправдана в случае индолентной формы МКЛ с систематическим контрольным исследованием через короткие промежутки времени. Лечение пациентов из данной группы инициируется при подозрение на прогрессирование [13].
Первая линия терапии
Пациенты в возрасте ≤ 65 лет:
Стандартом терапии молодым пациентам (≤65 лет) являются интенсивные курсы химиотерапии (индукция плюс высокодозные консолидирующие курсы ХТ с последующей аутоТКМ, или блоки Hyper CVAD), подобная тактика приводит к значительному увеличению безпрогрессивной и общей выживаемости. [14] А цитарабин-содержащие режимы дополнительно увеличивают безпрогрессивную выживаемость[15].
Пациенты в возрасте > 65 лет:
Комбинационной схемы лечения приемлемые для "пожилых пациентов" являются режимы R-CHOP и R-Bendamustine [16]; а режим R-FC исключительно при лейкемических случаях. Тем не менее, у большинства пациентов ожидается рецидив в течение первых трех лет из-за агрессивного течения заболевания.[17] Поддерживающая терапия ритуксимабом после R-CHOP приводит к значительному продлению срока ремиссий и общей выживаемости. [17] [18]
Алгоритм. Первая линия терапии МКЛ
Терапия рецидивов МКЛ [19,20]:
Проведение ИХТ является стандартом терапии больных с поздним рецидивом (продолжительность ремиссии ≥ 6 месяцев). Выбор режима второй линии терапии зависит от того какие схемы были использованы в первой линии терапии.
В поздних рецидивах результаты лечения ингибиторами тирозинкиназ – Темсиролимус превосходят результаты лечения моно- и полихимиотерапии.
Другие перспективные режимы лечения – ингибиторы протеасом (бортезомиб)[19, 21] и иммуномодулирующие средства (талидомид, леналидомид) [22, 23]. Однако, рандомизированные исследования на данный момент отсутствуют.
Консолидация/Поддерживающая терапия [17]:
В случае если аутоТКМ не выполнена в первой линии терапии, к этому вопросу следует вернуться во время первого рецидива.
В случае рецидива после ВДХТ+аутоТКМ у молодых пациентов обсуждается вопрос о возможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга[24].
Проведение радиоиммунотерапии может быть альтернативным вариантом для консолидирующего курса.
Поддерживающая терапия ритуксимабом приводит к значительному увеличению безпрогрессивной выживаемости, и могут быть приемлемы в отдельных клинических случаях.
| Таблица. Тактика по выбору медикаментозного лечения при МКЛ [13] | |
| Первая линия терапии: | Вторая линия терапии: |
|
Агрессивные режимы терапии: CALGB [32] (УД B) HyperCVAD [33], [34] (УД B) maxiR-CHOP/RDHAP [35] (УД C) R-CHOP/RDHAP [36][37] (УД B) R-CHOP/RICE [38] (УД B) Бендамустин+ритуксимаб [39][40] (УД B) VR-CAP [41] (УД D) Кладрибин+ритуксимаб[25] [42] [43] (УД C) Пациенты > 65 лет: HyperCVAD (модифицированный) [44] (УД C) R-B[39][40] (УД B) VсR-CAP[41] (УД D) |
Бендамустин+/-Ритуксимаб [48] Бортезомиб+/-Ритуксимаб[49] Кладрибин +/-Ритуксимаб [25] [42] [43] (УД C) FC-R[26] (УД C) FCMR[27] (УД C) FMR [51] (УД C) Леналидомид+/-ритуксимаб [51] [52] [53] PEPC +/-ритуксимаб[30] (УД C) |
| Первая линия консолидирующей терапии для пациентов являющихся кандидатами на ВДХТ+аутоТКМ | Вторая линия консолидирующей терапии |
| ВДХТ+аутоТКМ с поддержкой ритуксимабом [45][46][47] (УД B) | Аллогенная трансплантация костного мозга (немиелоаблативный или миелоаблативные режимы кондиционирования) (см. клинический протокол «Аллогенная трансплантация костного мозга». |
| Первая линия консолидирующей терапии для пациентов НЕ являющихся кандидатами на ВДХТ+аутоТКМ | |
| Поддержка ритуксимабом [47] (УД B) | |
Лучевая терапия:
Рекомендуемая суммарная доза облучения для ранних стадий МКЛ - 30-36 Гр.
Трансплантация:
Высокодозная химиотерапия и последующая аутотрансплантация гемопоэтическихстволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения пациентов с множественной миеломой, рецидивами и первично-резистентными формами лимфом.
Показания к ТГСК:
Европейской группой по трансплантации костного мозга и крови (EBMT) определены следующие показания для ТГСК при неходжкинских лимфомах (2014год).
Показания к ТГСК при неходжкинских лимфомах[54]:
| Диагноз | Статус | Совместимая родственная алло ТГСК | Совместимая неродственная алло ТГСК |
Несовместимая по1 антигену неродственная или несовместимая родственная аллоТГСК |
аутоТГСК |
| ПР1 | Терапевтическая опция | Метод разрабатывается | Обычно не рекомендуется | Стандарт | ПР1 |
| Химиочувствительный рецидив, ≥ПР2 | Терапевтическая опция | Метод разрабатывается | Обычно не рекомендуется | Обычно не рекомендуется | Химиочувствительный рецидив, ≥ПР2 |
| Рефрактерность | Метод разрабатывается | Метод разрабатывается | Обычно не рекомендуется | Обычно не рекомендуется | Рефрактерность |
Противопоказания к ТГСК[54]:
Основное противопоказание к аутоТГСК – это доказанная химиорезистентность ко второй линии терапии. АллоТГСК противопоказана при активной лимфоме с большой опухолевой массой. Кроме того, противопоказаниями для проведения как ауто, так и аллоТГСК являются активные инфекции, в том числе грибковые и вирусные, несанированные скрытые очаги инфекций, различные некомпенсированные сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, психические заболевания или расстройства, статус Карновского менее 80 или ECOG статус выше 2. Следует оценить возможность переносимости высокодозной химиотерапии пациентами старше 60 лет. Рекомендовано ориентироваться не на фактический, а на биологический возраст пациента.
Сопроводительная терапия:
| Проблема | Рекомендации |
| Тошнота и рвота |
Все препараты из группы 5-НТ3 антагонистов первого поколения обладают схожей эффективностью. Вопрос о возможно большей эффективности препаратов второго поколения изучается. Дексаметазон усиливает эффекты 5-НТ3 антагонистов и в большей степени уменьшает отсроченную тошноту и ровту. При использовании с препаратами второго поколения 5-НТ3 антагонистов доза дексаметазона может быть снижена до 8 мг. Пациентам, которые получают высоко- и средне- эметогенные химиопрепараты рекомендуется назначать NK1 антагонисты. Рекомендуемая схема профилактики тошноты: ондансетрон 8 мг 2 раза в сутки, апрепитант 125 мг 1 р/сутки, 80 мг во 2 и 3 сутки, дексаметазон 12 мг 1 р/сутки. Оланзапин – атипичный нейролептик, который эффективнее,чем апрепитант профилактирует отсроченные тошноту и рвоту. |
| Гранулоцитарный, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующие факторы | Не оказывают влияния на общую выживаемость и летальность пациентов с фебрильной нейтропенией. Могут применяться для достижения более полного выполнения протоколов лечения. Филграстим в дозе 5 мкг/кг назначается на следующий или через 3-4 дня после завершения химиотерапии и вводится до повышения уровня нейтрофилов выше надира. Основным показанием для назначения Г(ГМ)-КСФ является мобилизация ГСК для ауто- или аллогенной трансплантации костного мозга. |
| Ассоциированные с лимфомой тромботические и тромбоэмболические осложнения | Смотреть Приложение 7, настоящего КП. |
| Синдром лизиса опухоли | Смотреть Приложение 8, настоящего КП |
| Коррекция водно-электролитных нарушений | Смотреть Приложение 9, настоящего КП |
Основные схемы химиотерапии:
| 1, 3, 5, 7-й курсы (R-HyperCVAD) | 2, 4, 6, 8-й курсы (R-HMA) |
| Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в, день 1 | Ритуксимаб, 375 мг/м2, день 1 |
|
Циклофосфан, 300 мг/м2 в/в в течение 3 ча_ сов, 2 введения в сутки, дни 2—4 (всего 6 введений) |
Метотрексат, 1000 мг/м2 в/в постоянная инфузия в течение 24 часов — первые 200 мг/м2 за 2 часа, оставшиеся 800 мг/м2 за 22 часа, день 2 |
|
Доксорубицин, 16,6 мг/м2/сутки в/в (50 мг/м2 за 3 дня), постоянная инфузия в течение 72 часов, дни 4—7 |
Цитарабин, 3000 мг/м2 в/в инфузия в тече_ ние 2 часов 2 раза в сутки, дни 3 и 4 (всего 4 инфузии)1 |
|
Винкристин, 1,4 мг/м2 в/в (максимум 2 мг), дни 5 и 12 |
|
|
Дексаметазон, 40 мг в/в или внутрь 1 раз в сутки, дни 2—5 и 12—17 |
|
|
Начало очередного курса на 29-й день, считая от начала предыдущего курса (интервал 28 дней) |
|
|
|
|
| 1, 3, 5-й курсы (R-MaxiCHOP) | 2, 4, 6-й курсы (R-HD-AraC) |
| Циклофосфамид 1200 мг/м2 в/в, день 1 | Цитарабин 3 г/м2 (у больных старше 60 лет – 2 г/м2) в/в каждые 12 часов, дни 1-2 (всего 4 введения) |
| Доксорубицин 75 мг/м2 в/в, день 1 | |
| Винкристин 2 мг в/в, день 1 | |
| Преднизолон 100 мг в/в или внутрь, дни 1-5 | |
| Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в или ритуксимаб 1400 мг п/к (кроме первого введения), день 1 каждого цикла | |
| Лечение возобновляется на 22 день или после восстановления показателей периферической крови | |
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Бортезомиб | 1,3 мг/м2 | 1,4,8,11 | в/в, капельно, |
| Курс повторяют каждые 3 недели | |||
Ибрутиниб
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ибрутиниб | 560 мг | ежедневно | Перорально, длительно |
| Принимать длительно, до признаков прогрессии заболевания. | |||
Иделалисиб
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
|
Иделалисиб |
150 мг | ежедневно | Перорально, 2 р/сутки, длительно |
| Принимать длительно, до признаков прогрессии заболевания. | |||
Бендамустин+Ритуксимаб (BR)
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Бендамустин | 90 мг/м2 | 1-2 | в/в, в течение 1-2х часов. |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 1 | в/в, капельно |
| Курс повторяется каждый 21 день (максимально до 8 циклов) | |||
Ритуксимаб
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 1 | в/в, капельно, вводится 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 введения) |
| Курс повторяют через 8 недель (при необходимости). | |||
Монотерапия Ритуксимабом (поддерживающая терапия)
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 1 | в/в, капельно, |
| Курс повторяют через 8 недель в течение 2 лет. | |||
R-CHOP
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 0 или 1 | в/в, капельно |
| Доксорубицин | 50 мг/м2 | 1 | в/в, капельно |
| Циклофосфамид | 750 мг/м2 | 1 | в/в, капельно |
| Винкристин | 1,4 мг/м2 | 1 | в/в (суммарно не более 2 мг) |
| Преднизолон | 100 мг | 1-5 | внутрь |
| Курс повторяют каждые 21 день. | |||
R-DHAP
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 0 или 1 | в/в, капельно |
| Дексаметазон | 40 мг | 1-4 | внутрь |
| Цисплатин | 100 мг/м2 | 2 | в/в |
| Цитарабин | 2000 мг/м2 | 2 | в/в, 2 раза в сутки через 12 часов |
| Курс повторяют каждые 21 день. | |||
FCR
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 0 | в/в, капельно |
| Флударабин | 25 мг/м2 | 1-3 | в/в, капельно |
| Циклофосфамид | 300 мг/м2 | 1-3 | в/в, капельно, в течение 2-х часов |
| Межкурсовой перерыв 25 дней. Проводиться до 6 курсов, с дальнейшей поддержкой ритуксамабом (любые локализации кроме конъюктивы). | |||
FCMR
| Название препарата | Расчетная доза | Дни введения | Примечания |
| Ритуксимаб | 375 мг/м2 | 0 | в/в, капельно |
| Флударабин | 25 мг/м2 | 1-3 | в/в, капельно |
| Циклофосфамид | 200 мг/м2 | 1-3 | в/в, капельно, в течение 2-х часов |
| Митоксантрон | 6 мг/м2 | 1 | в/в |
| Курс повторяется каждые 4 недели (проводиться до 6ти курсов) | |||
PEPC
| Название препарата | Расчетная доза | Примечания | Дни введения |
| Преднизолон | 20 мг | внутрь | Препараты принимаются ежедневно до снижения уровня лейкоцитов ниже 3 × 109/л, и возобновляется после восстановления показателей крови в ежедневном режиме, через день или в фракционированном режиме (5 дней в неделю, 2 дня перерыв) в зависимости от индивидуальной переносимости. Ежедневная доза препаратов всегда остается постоянной, возможно только изменение количества дней в неделю, которые принимаются препараты |
| Циклофосфамид | 50 мг | внутрь | |
| Этопозид | 50 мг | внутрь | |
| Прокарбазин | 50 мг | внутрь |
Хирургическое вмешательство, с указанием показаний для оперативного вмешательства:
· иссечение глубокого шейного лимфатического узла;
· иссечение подмышечного лимфатического узла;
· иссечение пахового лимфатического узла;
· простое иссечение другой лимфатической структуры;
· локальное иссечение лимфоузла;
· полная спленэктомия;
· биопсия кожи и подкожных тканей.
Показания: исключение/подтверждение диагноза ЛПЗ.
Показания для консультации специалистов:
· консультации узких специалистов – по индивидуальным показаниям.
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· нарушение витальных функций.
Индикаторы эффективности лечения[31]:
Эффективность проведенного лечения оценивается с помощью методов лучевой диагностики ПЭТ/КТ или КТ с контрастированием (если ПЭТ/КТ недоступно). Критерии ответа (смотреть Приложение 4, настоящего КП).
Радиологические исследования должны проводиться в середине лечения и после завершения химиотерапии:
· Пациенты, которые достигают результатов ниже ЧО, должны рассматриваться в отношении возможности раннего применения терапии «спасения».
· Пациенты, достигшие ЧО, могут достичь полного ответа после применения пост-индукционной терапии
Использование минимальной остаточной болезни (МОБ) в качестве независимого прогностического фактора в обычной клинической практике не рекомендуется, за исключением случаев, когда после аллоТКМ вводятся лимфоциты донора.
Дальнейшее ведение[11]:
· анамнез, физическое обследование, ОАК и БАК каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 4-6 месяцев в течение 3х следующих лет и впоследствии один раз в год;
· ежегодно оценка функции щитовидной железы у пациентов с облучением шеи;
· возможно выполнение КТ (или рентгенография грудной клетки/УЗИ исследования для снижения экспозиции радиации) каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет и каждые 6-12 месяцев в течение вплоть до 5 лет, в то время как для контроля ПЭТ-КТ применять не следует.
Превентивное лечение может быть достаточным, однако может проводиться скрининг в отношении минимальной остаточной болезни (МОБ), но он не должен определять выбор терапевтических стратегий за рамками клинических исследований.
МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ: нет.
ПАЛЛИАТИВНАЯ ПОМОЩЬ: нет.
Госпитализация
Показания для плановой госпитализации:
· проведение курсов химиотерапии;
· проведение биопсии лимфатического узла или экстранодального образования;
· мобилизация гемопоэтических стволовых клеток;
· аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленная первичная лимфома ЛКМЗ;
· инфекционные осложнения (генерализованная герпетическая инфекция, сепсис, пневмония и др.).
· соматически тяжелый пациент (ECOG≥3).
Информация
Источники и литература
-
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
- 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2) Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, под.ред. проф.Поддубной, проф.Савченко. 2015. 3) Steven H. Swerdlow,1 Elias Campo at al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. 4) Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 111:558-565, 2008. 5) Determann O, Hoster E, Ott G, et al: Ki-67 predicts outcome in advanced stage mantle cell lymphoma patients treated with anti-CD20 immunochemo-therapy: results from randomized trials of the European MCL Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group. Blood 111:2385-2387, 2008. 6) Oncopedia. Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases. Guidelines` 2016. 7) M. Dreyling, C. Geisler, O. Hermine. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii83–iii92, 2014. 8) Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33 9) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 10) Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 11) Boeckh M. Neutropenic diet-- good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 12) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392 13) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Non- Hodgkin`s Lymphomas. www.nccn.org 3.2016 14) Dreyling M, Lenz G, Hoster E, van Hoof A, et al. Early consolidation with myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression - free survival in mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 105: 2677-2684, 2005. 15) Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT in Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). Blood, Volume 116, Number 21, 19 November 2010, #110. 16) Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al., Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. 17) Hoster E, Unterhalt M, Wörmann B, et al. The addition of rituximab to first-line chemotherapy (R-CHOP) results in superior response rates, time to treatment failure and response duration in patients with advanced stage mantle cell lymphoma: long term results of a randomized GLSG trial. Blood 2008; 112: 11: Abstract 3049. 18) Kluin-Nelemans JC, Hoster E, Walewski J, et al: R-CHOP Versus R-FC Followed by Maintenance with Rituximab Versus Interferon-Alfa: Outcome of the First Randomized Trial for Elderly Patients with Mantle Cell Lymphoma. Blood 118, Number 21, 18 November 2011, Abstract 493, 2011. 19) Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, et al: Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 Pinnacle study. Ann Oncol. 2009 Mar;20:520-525. 20) Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2011 Jul;22(7):1622-7. Epub 2011 Jan 12. 21) Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al., Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006 Oct 20;24(30):4867-74. Epub 2006 Sep 25. 22) Eve HE1, Carey S, Richardson SJ, Single-agent lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: results from a UK phase II study suggest activity and possible gender differences. Br J Haematol. 2012 Oct;159(2):154-63. doi: 10.1111/bjh.12008. Epub 2012 Aug 9. 23) Goy A, Sinha R, Williams ME. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95. 24) Dreyling M, Hiddemann W. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:542-551. 25) Spurgeon SE, Pindyck T, Okada C, Chen Y, Chen Z, Mater E, Abbi K, Epner EM. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011 Aug;52(8):1488-94 26) Cohen BJ, Moskowitz C, Strau et al., Cyclophosphamide/ fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2001 Sep-Oct;42(5):1015-22. 27) Forstpointner R, Dreyling M, Repp R et al., The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71. Epub 2004 Jul 29 28) Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP., Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):88-94. 29) Wang ML, Rule S, Martin P. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16. 30) Coleman M, Martin P, Ruan J, et al., Prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide (PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: low-dose metronomic, multidrug therapy. Cancer. 2008 May 15;112(10):2228-32. 31) Lauren E. Abrey, Tracy T. Batchelor, Andrés J.M. Report of an International Workshop to Standardize Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma, Clin Oncol 23:5034-5043. © 2005 by American Society of Clinical Oncology. 32) Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 2009;27:6101-6108. 33) Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023. 34) Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012;156:346-353. 35) Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A non-randomized phase-II multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687-2693 36) Pott C, Hoster E, Beldjord K, et al. R-CHOP/R-DHAP compared to R-CHOP induction followed by high dose therapy with autologous stem cell transplantation induces higher rates of molecular remission in MCL: Results of the MCL Younger Intergroup Trial of the European MCL Network [abstract]. Blood 2010;116:Abstract 965. 37) Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) in mantle cell lymphoma (MCL): a phase II study from the GELA. Blood 2013;121:48-53. 38) Schaffel R, Hedvat CV, Teruya-Feldstein J, et al. Prognostic impact of proliferative index determined by quantitative image analysis and the International Prognostic Index in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2010;21:133-139. 39) Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210. 40) Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Open-label, randomized, noninferiority study of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of advanced indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952. 41) Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2015;372:944-953. 42) Inwards DJ, Fishkin PA, Hillman DW, et al. Long-term results of the treatment of patients with mantle cell lymphoma with cladribine (2-CDA) alone (95-80-53) or 2-CDA and rituximab (N0189) in the North Central Cancer Treawtment Group. Cancer 2008;113:108-116. 43) Spurgeon SE, Pindyck T, Okada C, et al. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2011;52:1488-1494. 44) Kahl BS, Long WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: A pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Ann Oncol 2006;17:1418-1423. 45) Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005;105:2677-2684 46) Thieblemont C, Antal D, Lacotte-Thierry L, et al. Chemotherapy with rituximab followed by high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Cancer 2005;104:1434-1441. 47) Ritchie D, Seymour J, Grigg A, et al. The hyper-CVAD–rituximab chemotherapy programme followed by high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann Hematol 2007;86:101-105. van 't Veer MB, de Jong D, MacKenzie M, et al. High-dose Ara-C and beam with autograft rescue in R-CHOP responsive mantle cell lymphoma patients. Br J Haematol 2009;144:524-530. 48) Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26:4473-4479. 49) Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:3383-3389. 50) Levine AM, Tulpule A, Smith L, Espina BM, Mohrbacher AF, Feinstein DI. Results of a pilot trial of fludarabine, mitoxantrone and rituxan in mantle cell lymphoma [abstract]. Blood 2005;106:Abstract 945. 51) Habermann TM, Lossos IS, Justice G, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces a high response rate in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2009;145:344-349. 52) Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2011;22:1622-1627. 53) Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study J Clin Oncol 2013;31:3688-3695. 54) Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. The 2014 revised edition of the EBMT-ESH Handbook on Haemopoietic Stem Cell Transplantation.
Информация
Сокращения, используемые в протоколе:
| * | препараты, закупаемые в рамках разового ввоза |
| АЛаТ | аланинаминотрансфераза |
| АСаТ | аспартатаминотрансфераза |
| БАК | Биохимический анализ крови |
| ВДХТ | высокодозная химиотерапия |
| ВИЧ | вирус иммунодефицита человека |
| ВОЗ | всемирная организация здравоохранения |
| ЖКТ | желудочно-кишечный тракт |
| ЗНО | Злокачественное новообразование |
| ИФА | иммуноферментный анализ |
| КП | клинический протокол |
| КТ | компьютерная томография |
| ЛДГ | лактатдегидрогеназа |
| ЛКМЗ | лимфома из клеток мантийной зоны |
| ЛПЗ | лимфопролиферативное заболевание |
| ЛТ | лучевая терапия |
| МКБ | международная классификация болезней |
| МКЛ | мантийноклеточная лимфома |
| МОБ | минимальная остаточная болезнь |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| ПХТ | полихимиотерапия |
| ПЭТ/КТ | позитронно-эмиссионная томография/Компьютерная томография |
| РКИ | рандомизированное контролируемое исследование |
| СРБ | с-реактивный белок |
| ТСКК | трансплантация стволовых кроветворных клеток |
| УД | уровень доказательности |
| УЗДГ | ультразвуковая доплерография |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ФГДС | фиброгастродуоденоскопия |
| ФЛ | фолликулярная лимфома |
| ХТ | химиотерапия |
| ЧО | Частичный ответ |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭхоКГ | Эхокардиография |
| CD | сluster of differentiation |
| FDG | Fludeoxyglucose (англ. фтордезоксиглюкоза) |
| FISH | fluorescence in situ hybridization |
| IPI | International Prognostic Index |
| NCCN | the National Comprehensive Cancer Network |
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", Директор департатмента онкологии, Главный внештатный гематолог МЗиСР РК.
2) Гайнутдинова Ольга Владимировна - врач гематолог, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии".
3) Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, врач гематолог, «Центр гематологии».
4) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, заведующая курсом гематологии, АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».
5) ГаббасоваСаулеТелембаевна -заведующая отделением гемобластозов, РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
6) КаракуловРоманКаракулович – доктор медицинских наук, Академик МАИ, главный научный сотрудник отделения гемобластозов «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
7) Калиева Мира Маратовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КазНМУ им. С. Асфендиярова.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Список рецензентов:
1) Тургунова Людмила Геннадиевна – доктор медицинских наук, профессор
РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», заведующая кафедрой терапевтических дисциплин факультета непрерывного
профессионального развития, врач-гематолог.
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Приложение 1
Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ
Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).
| Индекс Карновского | Активность,% | Шкала ECOG-ВОЗ | Балл |
| Состояние нормальное жалоб нет | 100 | Нормальная активность | 0 |
| Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания | 90 | Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию | 1 |
| Нормальная активность с усилием | 80 | ||
| Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе | 70 | Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе | 2 |
| Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей | 60 | ||
| Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании | 50 | Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени | 3 |
| Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской | 40 | ||
| Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть не предстоит | 30 | Не способен обслуживать себя, прикован к постели | 4 |
| Тяжелый больной. Необходимы активное лечение и госпитализация | 20 | ||
| Умирающий | 10 |
Приложение 2
Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.
В- клеточные опухоли:
· Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
· Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
· В-пролимфоцитарный лейкоз;
· Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
· Волосатоклеточный лейкоз;
· Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:
- Диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы
селезенки;
- Волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.
· Лимфоплазмоцитарная лимфома
- Макроглобулинемия Вальденстрема
· Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:
- Болезнь α- тяжелых цепей;
- Болезнь γ- тяжелых цепей;
- Болезнь μ- тяжелых цепей.
· Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:
- Плазмоклеточная миелома;
- Солитарная плазмоцитома кости;
- Экстрамедуллярная миелома;
- Болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.
· Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
· Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
· Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
· Фолликулярная лимфома:
- In situ фолликулярная неоплазия;
- Фолликулярная лимфома дуоденального типа.
· Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
· Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
· Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
· Лимфома из клеток мантии:
- In situ неоплазия из клеток мантии;
· Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:
- GCB-тип(анг. germinal center B-cell-like);
- ABC-тип (англ. activated B-cell-like).
· В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
· Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
· Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с поражением нижних конечностей;
· EBV1+ DLBCL, NOS;
· EBV1+, кожно-слизистая язва;
· ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
· Лимфоматоидный гранулематоз;
· Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная лимфома;
· Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
· ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
· Плазмобластная лимфома;
· Первичная экссудативная лимфома;
· HHV81 DLBCL, NOS*;
· Лимфома Беркитта;
· Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
· В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC и BCL2 и /или BCL6;
· В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
· В- клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;
Т/ NK- клеточные опухоли:
· Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
· Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
· Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
· Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
· Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
· Гидроаоспенновидно- подобнаялимфома;
· Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
· Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
· Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
· Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
· Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
· Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
· Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
· Грибовидный микоз;
· Синдром Сезари;
· Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
· Лимфоматоидный папуллез;
· Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
· Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
· Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т- клеточная лимфома;
· Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
· Первичная кожная периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
· Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
· Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
· Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
· Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
· Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
· Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
· Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
· Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная лимфома;
Лимфома Ходжкина:
· Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
· Классическая лимфома Ходжкина;
· Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
· Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
· Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
· Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.
Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):
· Плазматическая гиперплазия (PTLD);
· Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
· Багровая фолликулярная гиперплазия;
· Полиморфная PTLD;
· Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы)
· Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).
Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:
· Гистиоцитарная саркома;
· Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
· Саркома из клеток Лангергаса;
· Неопределенный опухоль дендритных клеток;
· Саркома из дендритных клеток;
· Саркома фолликулярных дендритных клеток;
· Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
· Рассеянная юношеская ксантогранулома
· Болезнь Эрдгейма-Честер
Приложение 3
Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold
| Стадия I |
· Поражение одной лимфатической зоны или структуры* · Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента |
| Стадия II |
· Поражение двух или более** лимфатических зон по одну сторону диафрагмы · Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы |
| Стадия III |
· Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы*** · Локализованное в пределах одного сегмента поражение одного экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических областей по обе стороны диафрагмы |
| Стадия IV |
· Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с или без поражения лимфатических узлов · Изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов · Поражение печени и/или костного мозга |
| Для всех стадий | |
| А | · Отсутствие признаков В-стадии |
| В**** |
Один или более из следующих симптомов: · Лихорадка выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления · Ночные профузные поты · Похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев |
| E | · Локализованное экстранодальное поражение (при I-IIIстадиях) |
| S | · Поражение селезенки (при I-IIIстадиях) |
| Х | · Массивное (bulky) опухолевое поражение –очаг более 10 см в диаметре или медиастинально-торакальный индекс***** более 1/3 |
** При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4)
*** Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов
**** Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации
***** Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6на стандартных прямых рентгенограммах
Приложение 4
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ
ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).
| Ответ | Локализация (Вовлечение органов и систем) | ПЭТ КТ (метаболический ответ) | КТ (радиологический ответ)d | |
| Лимфатические узлы и экстралимфатические поражения | 1,2 или 3* балла по шкале Deauville, с/без остаточной массой | Все критерии из перечисленных: | ||
|
Лимфатические узлы / нодальные массы должны регрессировать к ≤1.5 см Без экстралимфатического поражения |
||||
| Полный ответ |
Не измеряемые очаги |
Не применяется | Отсутствуют | |
| Увеличение в размерах внутренних органов | Не применяется | Уменьшение до нормальных размеров | ||
| Новые очаги | Не обнаружено | Не обнаружено | ||
| Костный мозг | Нет данных за накопление фтордезоксиглюкозы в мозге | Нормальная по морфологии; при сомнительном результате - проточная цитометрии и негативная ИГХ | ||
| Лимфатические узлы и экстралимфатические поражения |
4 или 5 баллов по шкале Deauville с меньшим накоплением FDG по сравнению результатом в дебюте. Нет новых очагов поражения или прогрессирования. В промежуточном рестадировании эти данные свидетельствуют об ответе заболевания на лечение. В конце лечения эти результаты могут свидетельствовать об остаточной болезни. |
Все критерии из перечисленных: -уменьшение размеров лимфатических узлов и экстралимфатических поражений на ≥ 50%; -когда степень поражения невозможно оценить на КТ из-за малых размеров (ориентировочный размер 5х5 мм); -полное отсутствие поражения, 0х0 мм; -для узлов >5 мм х 5 мм, но меньше, чем в норме, (рекомендовано использование фактического измерения для расчета); |
||
| Частичный ответ | Неизмеряемые очаги | Не применяется | Отсутствуют / нормальные, регресиированные, но нет увеличения | |
| Увеличение в размерах внутренних органов | Не применяется | Уменьшение размеров селезенки на 50% в длину (но не достигших размеров нормы) | ||
| Новые очаги | Не обнаружены | Не обнаружены | ||
| Костный мозг | Остаточное поглощение FDG выше, чем поглощение в нормальном костном мозге, но снижено по сравнению с исходным уровнем (диффузное поглощение сочетается с реактивными изменениями после проведенной химиотерапии). Если имеются стойкие очаговые изменения в костном мозге на фоне ответа, рассмотреть дальнейшую оценку ответа с биопсией, или интервал сканирования. | Не применяется | ||
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ
ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).
| Ответ | Локализация (Вовлечение органов и систем) | ПЭТ КТ (метаболический ответ) | КТ (радиологический ответ)d | |
| Нет ответа или стабилизация заболевания |
Целевые узлы и узловые массы Экстралимфатические поражения |
Результат 4 или 5bбаллов без каких-либо существенных изменений в поглощении FDG от исходного уровня в промежуточном исследовании или в конце лечения. Нет новых очагов или нет признаков прогрессирования | Уменьшение размеров лимфатических узлов и экстралимфатических поражений менее чем 50%; нет критериев соответствующих прогрессии заболевания | |
| Неизмеряемые очаги | Не применяется | Нет никакого увеличения | ||
| Увеличение в размерах внутренних органов | Не применяется | Нет никакого увеличения | ||
| Новые очаги | Не обнаружены | Не обнаружены | ||
| Костный мозг | Нет изменении по сравнению со значениями в дебюте. | Не применяется | ||
|
Целевые узлы и узловые массы Экстралимфатические поражения |
Результат 4 или 5bбаллов по шкале Deauville с увеличением интенсивности поглощения от первоначальных значении и / или Новые FDG-накапливаемые фокусы в промежуточном исследовании или в конце лечения. |
Требуется по крайней мере одно из перечисленных: PPD прогрессия: Отдельный узел / поражения должно быть ненормальным с: LDi>1.5 см и Увеличение на> 50% по сравнению с PPD минимального Увеличение LDi или SDi от минимального 0,5 см для поражений <2 см 1.0 см для поражений >2 см Спленомегалия: Селезеночная длина должна увеличится на> 50% от первоначальных значении. Если это не первичная cпленомегалия,то длина должна увеличиться, по крайней мере, 2 см от первоначальных значений. Новая или рецидивирующая спленомегалия |
||
| Прогрессирование заболевания | ||||
| Неизмеряемые очаги | Не обнаружены |
Новые очаги или явное прогрессирование первично существующих не измеряемых очагов |
||
| Новые очаги |
Новые FDG -накапливаемые фокусы в соответствии с лимфомой, а не другой этиологии (например, инфекция, воспаление). Если есть неопределенность в отношении этиологии новых очагов, то необходима биопсия или пересмотреть интервал сканирования. |
Дальнейший рост первичных очагов Новый узел> 1,5 см в любой оси Новое экстранодальное порвжение размером > 1,0 см в любой оси; если <1,0 смлюбая ось, то его этиология должно быть точно отнесена к лимфоме. Оцениваемое заболевание любого размера однозначно относящаяся к лимфоме. |
||
| Костный мозг | Новые или рецидивирующие, FDG -накапливаемые фокусы | Новые или рецидивирующие очаги | ||
LDi - самый длинный поперечный диаметр поражения
SDi - короткая ось перпендикулярна к LDI
PPD - крест произведение LDI и перпендикулярного диаметра
Приложение 5
Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville
Приложение 6
Клинические и технические требования к лучевой терапии
Клинические требования
Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель).
Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса (МТИ) по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.
До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ.
При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.
Технические требования
Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.
Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник.
В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере- или недооблучения) до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани.
Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).
При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется объёмное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии (3D CRT).
При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап).
Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.
Объёмы облучения
Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).
Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах
Приложение 7
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид
| Факторы риска | Рекомендуемые действия |
|
Индивидуальные факторы риска · Ожирение (ИМТ более 30 кг/м2); · Предшествующие тромботические события; · Центральный венозный катетер или искусственный водитель ритма; · Ассоциированные заболевания и состояния: заболевания ССС, хроническая болезнь почек, диабет, острые инфекции, иммобилизация; · Хирургические вмешательства: общая хирургия, травма, любая анестезия; · Использование эритропоэтина; · Тромбофилии. |
· Нет факторов риска или один фактор риска (индивидуальный или связанный с лимфопролиферативным заболеванием): ацетилсалициловая кислота 80-325 мг 1 раз в сутки; · 2 и более индивидуальных или связанных с лимфопролиферативным заболеванием факторов риска: - Низкомолекулярные гепарины (эквивалент эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки); ИЛИ - Полная доза варфарина (целевое значение МНО 2-3) |
|
Факторы риска связанные с лимфопролиферативным заболеванием: · Само наличие лимфомы, миеломы в особенности при большой инициальной опухолевой массе; · Повышенная вязкость крови. |
|
|
Факторы, связанные с лечением: Сочетание талидомида или леналидомида с: · Высокими дозами дексаметазона (более 480 мг в месяц); · Доксорубицином; · Полихимиотерапией. |
· Низкомолекулярные гепарины (эквивалент эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки); ИЛИ · Полная доза варфарина (целевое значение МНО 2-3). |
Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией тромбоэмболических осложнений KhoranaА.А. и соавт.
| Характеристики пациента | Баллы | |
| Верифицированная лимфома | 1 | |
| Количество тромбцитов до начала химотерапии 350 тыс/мкл и выше | 1 | |
| Уровень гемоглобина ниже 100 г/л или использование эритропоэтинов | 1 | |
| Уровень лейкоцитов до начала химиотерапии выше 11 тыс/мкл | 1 | |
| ИМТ выше 35 кг/м2 | 1 | |
| Общее количество баллов | Категория риска | Риск симптомной тромбоэмболии |
| 0 | Низкий | 0,8-3% |
| 1, 2 | Промежуточный | 1,8-8,4% |
| 3 и более | Высокий | 7,1-41% |
Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*
| Цель | Препарат | Схема1 |
| Профилактика | ||
| Госпитализированные онкологи- ческие больные хирургического или терапевтического профиля3 | Нефракционированный гепарин | 5000 ЕД каждые 8 ч2 |
| Далтепарин | 5000 МЕ/сут | |
| Эноксапарин | 40 мг/сут | |
| Фондапаринукс4 | 2,5 мг/сут | |
| Лечение ТВ и ТЭЛА | ||
| Начальное5 | Далтепарин4 | 100 МЕ/кг каждые 12 ч |
| 200 МЕ/кг/сут7 | ||
| Эноксапарин6 | 1 мг/кг каждые 12 ч | |
| 1,5 мг/кг/сут6 | ||
| Гепарин | 80 ЕД/кг в/в струйно, затем 18 ЕД/кг/ч в/в (скорость введения корректируют с учетом АЧТВ**) | |
| Фондапаринукс6 | < 50 кг — 5 мг/сут | |
| 50–100 кг — 7,5 мг/сут | ||
| > 100 кг —10 мг/сут | ||
| Тинзапарин | 175 МЕ/кг/сут | |
| Долгосрочное3 | Далтепарин | 200 МЕ/кг/сут в течение 1 мес., затем 150 МЕ/кг/сут |
| Варфарин | 5–10 мг/сут внутрь, дозу корректируют так, чтобы МНО составляло 2–3 | |
|
*ПРИМЕЧАНИЯ. Общая длительность антикоагулянтной терапии зависит от особенностей случая. Больным с активным злокачественным процессом обычно требуется терапия продолжительностью не менее 6 мес. Относительные противопоказания к назначению антикоагулянтов включают следующее: § некупируемое кровотечение; § острая стадия внутричерепного кровоизлияния; § расслаивающая аневризма аорты или аневризма сосудов головного мозга; § бактериальный эндокардит; § перикардит; § обострение язвы желудка или других отделов ЖКТ; § тяжелая, злокачественная артериальная гипертензия или гипертензия без надлежащего лечения; § тяжелая травма головы; § беременность (варфарин); § гепариновая тромбоцитопения (гепарин, нефракционированный и низкомолекулярный); § введение эпидурального катетера. Сокращения: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение. 1Если нет особых показаний, все дозы вводятся подкожно. 2Используется также введение 5000 МЕ каждые 12 ч, но этот режим, по-видимому, менее эффективен. 3Длительность равна сроку госпитализации или времени до перехода на амбулаторное лечение. 4FDA США не одобрило применение для этой цели. 5Минимальный срок 5–7 дней; переход на варфарин возможен, только если МНО находится в допустимых границах 2 дня подряд. 6Большую роль играет выведение почками. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат назначать нежелательно; если применение все-таки необходимо, следует ориентироваться на анти-Ха-активность. 7Как правило, используется АЧТВ, в 1,5–2,5 раза превышающее контрольное значение. Лучший метод определения терапевтического диапазона АЧТВ, соответствующего уровню гепарина 0,3–0,7 МЕ/мл, — это хромогенное определение уровня фактора Xa. |
||
Приложение 8
Синдром лизиса опухоли
При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина ® ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.
Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.
При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.
Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.
Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/ час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.
Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин) добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.
Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.
Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.
Профилактика синдрома лизиса опухоли
1. Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
2. Инфузионная терапия:
· Объем = 3000-5000 мл/м2/сутки.
· 5% раствор глюкозы « 0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
· Удельная плотность мочи < 1010.
· Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием.
· Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
· Интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и возрасту пациента.
· при недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин.
· Инициальная инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия - желательна.
· Защелачивание мочи: - NaHCO340 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
· Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи
· значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.
Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl-, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.
Приложение 9
Коррекция водно-электролитных нарушений
| Гиперурекимия |
· увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки. · стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина. |
| Гипекалиемия |
при К+>6 ммоль/л: · подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа; · как неотложное мероприятие: глюкоза – 1г/кг + инсулин 0,3 Eд/кг, в качестве 30-минутной инфузии (это приводит только к перераспределению K+ внутри клетки, а через 2 - 4 часа распределение K+ возвращается к исходному. Следовательно, это только выигрыш во времени для подготовки к гемодиализу). · при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% - 0,5 - 1(-2) мл/кг внутривенно медленно (опасность брадикардии) + NaHCO3 - 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно. при К>7 ммоль/л: срочно - гемодиализ! и если есть техническая возможность - трансвенозный сердечный регулятор ритма. |
| Гиперфосфатемия |
(P++ >1,5 mmol/l или 3 мг/100 мл) · увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки. · pH мочи не должен быть более 7,0 · назначить aluminiumhydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи). · при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% - 0,5 - 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии). · если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ |
| Гипокальциемия |
Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии: · глюконат кальция 10% - 0,5 - 1 мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии); · контроль концентрации Mg++ При гипомагнезиемии: коррекция магния - 0,2 - 0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки). |
| Олиго-/анурия |
Отделение мочи менее 50 мл/м2 в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час «Обычное» определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости. Возможные причины: · УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей; Инфильтрация почек. · лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат. · моча: кристаллы уратов, кристаллы фосфата кальция. · терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L. |
| Показания к гемодиализу |
· K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики; · фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт CaxP> 6,0 ммоль/л · отделение мочи менее 50 мл/м2 в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час · двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей |
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.