Злокачественные новообразования ободочной кишки

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем в конкретной клинической ситуации оно определяется инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с учетом описанных в инструкциях мер предосторожности; также возможна коррекция доз в зависимости от состояния пациента.
 

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком ободочной кишки или ректосигмоидного отдела толстой кишки [16].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия.
 

• При раннем раке ободочной кишки 0–I стадии (Tis–T1sm1N0M0) рекомендуется рассмотреть возможность применения высокоэффективных органосохраняющих и функционально-щадящих способов лечения (эндоскопическая резекция слизистой оболочки с диссекцией в подслизистом слое) [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при определении тактики лечения следует учитывать прогностические факторы. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической подслизистой диссекции [42]. При выявлении после эндоскопического удаления факторов неблагоприятного прогноза выполняют резекцию соответствующего участка ободочной кишки.

Факторы неблагоприятного прогноза:

o   стадия ≥G3,

o   поражение краев резекции,

o   лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия,

o   IV уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки толстой кишки), >pT1sm1.

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки допускается при инвазивных формах рака ободочной кишки (уровни I–III по классификации Haggitt) при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза. Выявление по данным патолого-анатомического исследования биопсийного материала низкой степени дифференцировки опухоли и/или определение при эндоскопическом исследовании уровня IV по классификации Haggitt и/или глубины инвазии >uT1sm1 (при эндоскопическом УЗИ) является абсолютным противопоказанием к выполнению эндоскопической резекции слизистой оболочки (требуется удаление сегмента кишки). Наличие инвазивного рака в полипах на широком основании (≥T1sm1) приравнивается к уровню IV по классификации Haggitt и требует резекции соответствующего участка ободочной кишки. Остальные факторы неблагоприятного прогноза (поражение краев резекции, лимфатическая, сосудистая, периневральная инвазия) определяются после эндоскопической резекции. При их выявлении осуществляют дополнительную резекцию соответствующего сегмента кишки. Адъювантная терапия не проводится [45].
 

• При резектабельном локализованном и местно-распространенном раке ободочной кишки I–III стадий (Т1sm2–4N0–2M0) рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на 1-м этапе проводить хирургическое лечение; объем операции определяется локализацией и местным распространением опухоли [46].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при резектабельном местно-распространенном раке ободочной кишки III стадии (T1–4N1–2M0) левосторонней локализации и отсутствии MSI следует рассмотреть возможность проведения в течение 6–12 недель химиотерапии по схеме FOLFOX или XELOX при отсутствии абсолютных противопоказаний и невозможности проведения на 1-м этапе хирургического лечения [136].
 

• При резектабельном локализованном и местно-распространенном раке ободочной кишки II–III стадий (Т1–4N1–2M0, T4N0–2M0) рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию при выявлении поражения регионарных лимфатических узлов, прорастании опухоли сквозь серозную оболочку (pT4a), врастании в соседние органы (pT4b) и наличии факторов риска (см. пункт 3.2 «Адъювантная химиотерапия») [47].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
 

• При нерезектабельном раке ободочной кишки (сТ4N0–2M0) рекомендуется направлять пациентов в крупные медицинские организации, в которых имеется опыт лечения данной группы пациентов, для повторной оценки возможности удаления опухоли [48].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при невозможности проведения хирургического лечения в объеме R0–1 операции возможны только при высоком риске развития кишечной непроходимости и ограничиваются формированием обходных анастомозов/колостомы/илеостомы. В дальнейшем пациентам показана паллиативная химиотерапия.
 

• При генерализованном раке ободочной кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени или легких (М1а) рекомендуется при исходной возможности выполнения R0-резекции метастазов рака ободочной кишки в печени или легких, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проводить резекцию указанных органов с метастазами в объеме R0 [16, 49–51, 125].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Рекомендуется тактику лечения всех пациентов с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно с торакальными хирургами или абдоминальными хирургами, или хирургами, специализирующимися на хирургии печени, с целью корректной и своевременной оценки резектабельности метастатических очагов [16, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов можно добиться при достижении края резекции ≥1 мм [49–52]. Операцию в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к «исчезновению» части метастазов, что затруднит их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (при угрозе кишечной непроходимости или кровотечения) на 1-м этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная абляция метастазов в печени или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом лечения при невозможности хирургического удаления [54]. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в 1-й линии терапии.
 

• При исходно резектабельных метастатических очагах рекомендуется их хирургическое удаление, при этом в случае функциональной переносимости предпочтение отдается одномоментным хирургическим вмешательствам [16, 49–52].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения резекции в объеме R0 или R1 рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии (6 мес лечения по схеме FOLFOX, XELOX, применение аналогов пиримидинов в монорежиме) [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). Данный вариант стратегии следует выбрать при высоком риске прогрессирования заболевания (например, при высоком риске по классификации Fong или любой другой). После 8–12 недель терапии выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Добавление моноклональных антител (МКА) к химиотерапии при резектабельных метастазах в печени не показано, так как оно может ухудшить отдаленные результаты [51, 53].
 

• При потенциально резектабельных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, цель которой – достижение объективного эффекта и переход нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) [16, 42,54, 57, 58, 111–113].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: оптимальной опцией для повышения резектабельности является применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI [57, 58]. После 4–6 циклов следует повторно оценить резектабельность, при отсутствии прогрессирования осуществляют одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее проводится адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до достижения суммарной продолжительности 6 мес (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования метастатических очагов или невозможности их удаления лечение проводят в соответствии с принципами, которые указаны в пункте, описывающем лечение пациентов с нерезектабельными метастазами [16].
 

• При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS и BRAF и отсутствия MSI рекомендуется рассмотреть возможность добавления к химиотерапии (режимы FOLFIRI, FOLFOX, FOLFOXIRI) цетуксимаба** или панитумумаба** независимо от локализации первичной опухоли [16, 39–42, 57].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае наличия мутации RAS рекомендовано рассмотреть возможность добавления бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии независимо от локализации первичной опухоли [16, 39, 42, 59].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF и отсутствии MSI рекомендовано добавление бевацизумаба*** к режимам химиотерапии FOLFOX, XELOX или FOLFOXIRI  [16, 57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в случае назначения таргетных препаратов после перехода метастазов в резектабельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов проводится химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб** и иринотекан** следует в послеоперационном периоде отменить. При резекции в объеме R1–R2 возможно продолжение терапии предоперационной комбинацией химиопрепаратов и МКА до достижения суммарной продолжительности 6 мес с последующим переходом на поддерживающую терапию.
 

• При потенциально резектабельных метастазах при MSI-H рекомендовано назначение в 1-й линии комбинации ниволумаба** и ипилимумаба** или, при отсутствии мутаций в генах RAS, пембролизумаба** в монорежиме до прогрессирования или перехода опухоли в резектабельное состояние. Оптимальная продолжительность иммунотерапии после выполнения R0-резекции точно не определена, но при удовлетворительной переносимости рекомендуется продолжать до 1 года с учетом предоперационного этапа [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• При генерализованном раке ободочной кишки с незеректабельными синхронными метастазами рекомендуется применение комбинаций химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) с добавлением или без добавления таргетных препаратов (цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб**) [16] или, при MSI-H, монотерапии анти-PD1-антителами – ниволумабом** или пембролизумабом** – в монорежиме, или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба** [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: цетуксимаб** или панитумумаб** применяются при отсутствии мутации RAS, BRAF и отсутствии MSI-H, а также при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки (границей которых считают селезеночный изгиб ободочной кишки), бевацизумаб** – вне зависимости от статуса RAS и BRAF и локализации первичной опухоли [16, 40, 42]. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться в комбинации с капецитабином** (монотерапия капецитабином**, режимы XELOX и XELIRI) или аналогами пиримидинов в струйных режимах (режим Мейо, FLOX). Цель лечения – максимально длительный контроль заболевания при сохранении удовлетворительного качества жизни; у ряда пациентов возможно добиться перехода нерезектабельных метастазов в резектабельные. В процессе химиотерапии каждые 1,5–2,5 мес проводится повторная оценка резектабельности.

Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпании возможностей системной терапии. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перехода метастазов в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению (см. раздел 3.3).
 

• В случае метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазов рака ободочной кишки в печени или легких рекомендуется проводить операцию с адъювантной химиотерапией в течение 6 мес (FOLFOX или XELOX) или периоперационную химиотерапию в режимах FOLFOX или XELOX (в течение 3 мес до операции и 3 мес после нее), если ранее адъювантная химиотерапия не проводилась или с момента ее окончания прошло более 12 мес. В остальном лечение проводят в соответствии с принципами, описанными выше [16, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• При функционально-неоперабельном раке ободочной кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения либо симптоматической терапии (см. раздел 3.3). Возможно стентирование опухоли или формирование разгрузочной кишечной стомы [60, 114, 115].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: данная ситуация может рассматриваться, когда риск, связанный с проведением операции, превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.
 

• При рецидиве рака ободочной кишки рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения [61, 62]; при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия (см. раздел 3.3).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в сложных клинических случаях лечебную тактику определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием проктолога, абдоминального хирурга, радиотерапевта и онколога на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.
 

1. Хирургическое лечение
 

• Эндоскопическое лечение раннего рака ободочной кишки рекомендуется при:

o   тубулярно-ворсинчатых аденомах с дисплазией эпителия тяжелой степени;

o   аденокарциномах с инвазией в пределах слизистого и подслизистого слоев по данным эндоскопического УЗИ;

o   аденокарциномах с умеренной или высокой степенью дифференцировки [16, 29].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: противопоказания:

o   низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома;

o   лимфоваскулярная инвазия;

o   стадия >uT1sm1.

Возможные варианты:

o   эндоскопическая полипэктомия;

o   эндоскопическая подслизистая резекция.

Наиболее частые осложнения  – болевой синдром, кровотечение, перфорация.

Следует учитывать, что при последующем патолого-анатомическом исследовании материала эндоскопически резецированного раннего рака ободочной кишки будут выявлены пациенты, которым потребуется резекция соответствующего участка толстой кишки, например пациенты со стадией >pT1sm1 или поражением краев резекции.
 

• Не рекомендуется рутинная механическая подготовка кишечника [63].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: установлено, что механическая подготовка кишечника не влияла на частоту осложнений, однако она может выполняться по усмотрению оперирующего хирурга [63].
 

• Рекомендуется при технической доступности и наличии хирургической бригады соответствующей квалификации проводить хирургическое лечение рака ободочной кишки с использованием лапароскопического доступа [29, 64–67, 116].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: лапароскопические резекции ободочной кишки имеют ряд преимуществ: ранняя реабилитация пациентов, снижение частоты развития спаечного процесса и его выраженности, меньшая потребность в использовании опиоидных анальгетиков, сокращение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж [64–67]. Диссекция должна осуществляться вдоль эмбриональных (фасциальных) слоев со стремлением к обеспечению целостности фасции мезоколона. Возможно использование роботического хирургического доступа, однако его преимущества перед лапароскопическим не доказаны.
 

• Рекомендуется при локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки выполнять правостороннюю гемиколэктомию или расширенную правостороннюю гемиколэктомию с обязательным лигированием у основания a. ileocolica, a. colica dextra, а также a. colica media у основания либо правой ветви a. colica media [64–67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при локализации опухоли в средней трети поперечной ободочной кишки решение об объеме хирургического вмешательства принимать индивидуально, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, размеров и распространенности опухоли. Допустима резекция поперечной ободочной кишки, расширенная право- или левосторонняя гемиколэктомия (в зависимости от более точной локализации опухоли), однако предпочтительный объем – субтотальная колэктомия [62–65].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при локализации опухоли в дистальной трети поперечной ободочной кишки, селезеночном изгибе ободочной кишки, нисходящей ободочной кишке, проксимальной трети сигмовидной кишки выполнять левостороннюю гемиколэктомию или расширенную левостороннюю гемиколэктомию с лигированием a. colica sinistra у места отхождения, а также левой ветви a. colica media либо самой a. colica media у места отхождения [64–67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при локализации опухоли в средней трети сигмовидной кишки выполнять резекцию сигмовидной кишки или операцию типа Гартмана (при наличии противопоказаний к формированию первичного анастомоза) с лигированием нижней брыжеечной артерии [64–67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при локализации опухоли в дистальной трети сигмовидной кишки выполнять резекцию сигмовидной кишки с чрезбрюшной резекцией прямой кишки или операцию типа Гартмана с лигированием нижней брыжеечной артерии у основания либо непосредственно дистальнее уровня отхождения левой ободочной артерии [64–67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется соблюдение края резекции ≥10 см от опухоли при операциях по поводу рака ободочной кишки, ≥5 см – при операциях по поводу рака дистальной трети сигмовидной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки [64–67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: необходимо учитывать тот факт, что объем оперативного вмешательства не должен различаться при экстренном и плановом хирургическом лечении рака ободочной кишки, поэтому объем оперативного вмешательства по экстренным показаниям определяется индивидуально. Если соблюдение онкологических принципов вмешательства невозможно (вследствие отсутствия технической возможности, квалификации, наличия изменений органов брюшной полости на фоне острой хирургической патологии), а также если из-за тяжести состояния пациента высок риск выполнения расширенной операции, рекомендуется проводить симптоматическую операцию (формирование кишечной стомы или обходного анастомоза) с последующим направлением пациента на плановое хирургическое лечение в специализированную клинику. При локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки допустимо формирование первичного анастомоза [68, 69].
 

• При проведении экстренного хирургического лечения по поводу рака левых отделов толстой кишки рекомендуется выполнение операций Микулича, типа Гартмана. Допустимо формирование первичного анастомоза после декомпрессии кишки [70].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
 

2. Адъювантная химиотерапия
 

• Рекомендуется выявлять факторы риска прогрессирования у пациентов со II стадией заболевания с целью определения прогноза и выбора адъювантного лечения [47].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендовано назначать адъювантную химиотерапию пациентам с раком pT4N0 или рТ1–4N+, а также она может быть рекомендована пациентам с раком ободочной кишки pТ3N0M0 и факторами неблагоприятного прогноза (низкой степенью дифференцировки, лимфоваскулярной/периневральной инвазией, при проведении операции в условиях кишечной непроходимости/перфорации/перитонита, при операции с неадекватным объемом лимфодиссекции (если изучено <12 лимфатических узлов), tumor-budding (BD3), уровне РЭА >2,5 нг/мл после операции) [47].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: необходимо исследование биопсийного (операционного) материала на наличие микросателлитных повторов ДНК методом ПЦР (MSI) или иммуногистохимическое исследование на наличие дефицита белков системы репарации неспаренных оснований при II стадии болезни с целью определения показаний к адъювантной химиотерапии [47, 71, 72].
 

• При раке ободочной кишки pТ3N0M0 с единственным фактором неблагоприятного прогноза при неизвестном статусе MSI или при микросателлитной стабильности рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии аналогами пиримидина в монорежиме в течение 6 мес или по схеме XELOX (расшифровка схем представлена в табл. 3 в течение 3 мес (4 курса). При MSI-H в случае pТ3N0M0 с факторами риска рекомендуется наблюдение. При выявлении 2 и более неблагоприятных факторов прогноза рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 мес (4 курса), или по схеме FOLFOX в течение 6 мес (12 курсов), или аналогами пиримидина в течение 6 мес [12, 47, 71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 3. Режимы применения оксалиплатина** и аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

• При раке ободочной кишки pТ4N0M0 вне зависимости от статуса MSI рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX в течение 3 мес или по схеме FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам со стадией pT1–3N1M0 рака ободочной кишки рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию по схеме XELOX в течение 3 мес либо по схеме FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по результатам объединенного анализа 6 рандомизированных исследований 3-месячная терапия по схеме XELOX (но не FOLFOX) обладает не меньшей эффективностью в отношении 3-летней выживаемости без признаков болезни, чем 6-месячная [73].
 

• При раке ободочной кишки рN2 или рT4N1 рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX или FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по опубликованным данным, абсолютные различия 5-летней общей выживаемости после 3- и 6-месячной адъювантной химиотерапии не превышают 1 % [139]. Поэтому даже при неблагоприятном прогнозе после 4 курсов терапии в режиме XELOX при неудовлетворительной ее переносимости возможно обсуждение с пациентом возможности ее прекращения или, что более оптимально, переход на монотерапию аналогами пиримидинами [164]. Оптимальный срок начала адъювантной терапии – в течение 28 дней с момента оперативного лечения в случае отсутствия послеоперационных осложнений. При сроке >2 мес проведение адъювантной химиотерапии малоэффективно. Если адъювантное лечение не было начато в течение

3–4 мес при отсутствии признаков прогрессирования, пациент остается под динамическим наблюдением. Комбинация оксалиплатина** со струйным введением фторурацила** (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но высокой токсичностью (является вариантом выбора при развитии кардиотоксичности при применении капецитабина** или 46-часовых инфузий фторурацила**) (табл. 3). При развитии в процессе химиотерапии симптомов полинейропатии II степени рекомендуется отмена оксалиплатина** и продолжение монотерапии аналогами пиримидина. В адъювантной терапии колоректального рака не должны применяться иринотекан** и таргетные препараты, в частности бевацизумаб**, цетуксимаб**, панитумумаб**, афлиберцепт**, регорафениб**; нет данных и об эффективности иммунотерапии в адъювантном режиме [74, 75]. Выигрыш от добавления оксалиплатина** к аналогам пиримидиниа у пациентов 70 лет и старше уступает таковому у более молодых пациентов. В связи с этим применение оксалиплатина** в этой возрастной группе решается индивидуально – в зависимости от стадии, сопутствующей патологии и ожидаемой продолжительности жизни [140, 141].
 

3. Паллиативная химиотерапия
 

• Пациентам со злокачественными опухолями толстой кишки рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствии с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии [165].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• У пациентов с нерезектабельными метастазами и малосимптомной первичной опухолью рекомендуется не удалять первичную опухоль [142].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по результатам проспективного рандомизированного исследования, удаление бессимптомной первичной опухоли при нерезектабельных метастазах не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость, однако ухудшает переносимость химиотерапии.
 

• Рекомендуется у отдельных пациентов с малосимптомным процессом (в объективном состоянии, оцениваемом в 0–1 балл по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (приложение Г4)) при невозможности назначения в терапии 1-й линии иринотекана** или оксалиплатина** назначать в качестве 1-й линии монотерапию аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетных препаратов в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в 3-й линии – иринотекана** в редуцированных дозах [16, 76–78].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 4. Режимы применения аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

• Пациентам с удовлетворительным соматическим статусом рекомендуются и другие возможные варианты 1-й линии химиотерапии – применение двойных комбинаций препаратов FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI (расшифровка схем представлена в табл. 3–6) на протяжении не менее 3–4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: терапия оксалиплатином** в монорежиме малоэффективна, он должен применяться в комбинации с аналогами пиримидина. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFOXIRI возможно назначение филграстима** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов, или пэгфилграстима** – 6 мг п/к, или эмпэгфилграстима** – 7,5 мг п/к и через 24 часа после окончания химиотерапии 1 раз в 15 дней [201].
 

• У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1–2) и обширной диссеминацией рекомендуется использование в 1-й линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3–4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: если после 1-й линии терапии опухолевый процесс прогрессирует, 2-я линия терапии может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (≤2 балла по шкале ECOG). При резистентности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве 2-й линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при резистентности к иринотекану** в 1-й линии в режиме FOLFIRI/XELIRI – FOLFOX/XELOX (см. табл. 3, 5) [80]. В случае химиорезистентной опухоли (если заболевание прогрессирует в ходе терапии или в ближайшее время после окончания терапии с включением иринотекана**, оксалиплатина** и аналогов пиримидина) проведение дальнейшей химиотерапии не показано (может быть рассмотрена возможность проведения таргетной терапии). Если прогрессирование заболевания наблюдается в ходе адъювантной химиотерапии или в течение 12 мес после нее, оптимальным вариантом 1-й линии терапии будет режим с применением иринотекана** (FOLFIRI/XELIRI), который, по данным поданализов рандомизированных исследований, дает лучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии 1-й линии по схеме FOLFOXIRI оптимальным режимом 2-й линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI.
 

• У пациентов с MSI-H в 1-й линии рекомендуется назначить пембролизумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба– А (уровень достоверности доказательств – 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у пациентов с мутацией в гене KRAS пембролизумаб** в монорежиме был менее эффективен в 1-й линии, чем у пациентов без мутаций; при применении ипилимумаба** с ниволумабом** данной тенденции отмечено не было. Ввиду риска раннего прогрессирования при монотерапии рака толстой кишки анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения следует рассмотреть возможность назначения комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Эффективность комбинации FOLFOX/XELOX c анти-PD1-антителами в 1-й линии продемонстрирована в рандомизированных исследованиях III фазы при распространенном раке желудка [204]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-атителами [167]. 

Таблица 5. Режимы с применением иринотекана**, таргетных препаратов и иммунопрепаратов в лечении колоректального рака

* Режим характеризуется более высокой, чем FOLFIRI, частотой развития диареи.

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов.
 

• Ослабленным пациентам с оценкой состояния >2 баллов по шкале ECOG рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетной терапии в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли или симптоматическая терапия; пациентам с MSI-H можно назначить пембролизумаб** или ниволумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [16].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется к режимам химиотерапии на основе иринотекана**, оксалиплатина**, фторурацила** и капецитабина** при неоперабельном генерализованном раке толстой кишки рассмотреть возможность добавления МКА: бевацизумаба**, цетуксимаба** или панитумумаба**, что увеличивает продолжительность жизни [16, 81, 117].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: в режиме монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с аналогами пиримидина до прогрессирования заболевания. В случае, когда результат мутационного анализа задерживается, возможно начинать химиотерапию, а в дальнейшем, при получении результата, добавлять таргетный препарат со 2–4-го курса. В случае прогрессирования возможно продолжение применения бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных МКА – афлиберцепта** или рамуцирумаба** [170], которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. При развитии значимой токсичности возможно продолжать терапию афлиберцептом** или рамуцирумабом** или в сочетании с режимом De Gramont или иринотеканом**. В отличие от бевацизумаба* при неоперабельных метастазах цетуксимаб* или панитумумаб** активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации в генах RAS и BRAF и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться с капецитабином*, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба* и панитумумаба** позволяет рекомендовать их применение в режиме монотерапии в качестве 3–4-й линии. На поздних линиях возможно применение панитумумаба** или цетуксимаба** и в случае правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Совместное применение бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** ухудшает результаты лечения и не рекомендуется.

Цели паллиативной химиотерапии – увеличение продолжительности жизни, уменьшение выраженности симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все 3 активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и аналоги пиримидина), имеют достоверно бóльшую продолжительность жизни. При этом неважно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор неясна оптимальная продолжительность 1-й линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений;

2) проведение лечения на протяжении не менее чем 6 мес с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее чем 3–4 мес с последующей поддержкой аналогами пиримидина (стратегия поддерживающей терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** и аналогами пиримидина должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или развития неприемлемых токсических явлений. При использовании комбинации химиотерапии с цетуксимабом** или панитумумабом** также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината**, фторурацила** и цетуксимаба** или панитумумаба** или монотерапия МКА до прогрессирования заболевания [26].

На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в 1-й линии терапии был назначен бевацизумаб**, то во 2-й линии оптимально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что дает преимущество в отношении выживаемости в сравнении с таковой у пациентов, которым во 2-й линии назначали цетуксимаб** или панитумумаб** [151, 152]. Если в 1-й линии был назначен цетуксимаб или панитумумаб, во 2-й линии оптимально использовать схемы с включением бевацизумаба**, или афлиберцепта**, или рамуцирумаба**. Продолжение применения цетуксимаба** или панитумумаба** при прогрессировании не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF [153].
 

• У пациентов с прогрессированием заболевания при применении оксалиплатина*, иринотекана* и аналогов пиримидина, бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** (для последний двух препаратов – при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF) рекомендовано назначение регорафениба** [214].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: исследования показали, что возможно проводить терапию #регорафенибом** в режиме 80 мг в сутки внутрь в 1-ю неделю, 120 мг в сутки внутрь во 2-ю неделю, 160 мг в сутки внутрь в 3-ю неделю, затем 1 нед перерыва. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

• Во 2-й и последующих линиях терапии при наличии в опухоли MSI-H рекомендована, если ранее не проводилась, монотерапия ниволумабом** или пембролизумабом** в монорежиме или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба**. Последний вариант характеризуется большей частотой получения объективного ответа, однако данные о сравнении отдаленных параметров выживаемости в научной литературе не представлены [82–84]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-атителами [167].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• В 3-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu и отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF рекомендовано назначение комбинаций #трастузумаба** и #лапатиниба** или #трастузумаба** и #пертузумаба** (табл. 5) [132, 133].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• В 3-й и последующих линиях терапии рекомендовано повторное назначение режимов химиотерапии с добавлением или без добавления таргетной терапии, которые были эффективны в ранее проведенных линиях лечения [154, 215].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• Рекомендуется при мутациях в гене BRAF в качестве 1-й линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний назначать режим FOLFOXIRI или FOLFOX в комбинации с применением МКА бевацизумаба** [58, 155].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: применение режима FOLFOXIRI с бевацизумабом определяет большую частоту объективных эффектов, но не увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в сравнении с двойными комбинациями с бевацизумабом. При прогрессировании заболевания в ходе 1-й линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афлиберцепта*/бевацизумаба*/рамуцирумаба** [85] или комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с #вемурафенибом*/#дабрафенибом* и #траметинибом** [86, 87] (табл. 6). В случае невозможности назначения химиотерапии в первой линии терапии при мутации в гене BRAF возможно рассмотреть терапию комбинацией цетуксимаба** или панитумумаба** с #вемурафенибом*/#дабрафенибом*, с #траметинибом** или без него.  При сочетании мутации в гене BRAF и MSI-H предпочтение отдается иммунотерапии – комбинации ипилимумаба** с ниволумабом** или пембролизумабу**/ниволумабу** в монорежиме.
 

• Длительные (свыше 6 часов) инфузии фторурацила** рекомендовано проводить через центральный венозный доступ с использованием инфузоматов [88].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Таблица 6. Режимы применения препаратов во 2-й и последующих линиях терапии колоректального рака с мутацией в гене BRAF

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов.
 

4. Симптоматическая терапия
 

• Пациентам с острым кровотечением рекомендуется выполнить срочное эндоскопическое исследование органов желудочно-кишечного тракта, системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза проводится экстренное хирургическое вмешательство [89].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• При опухолевом стенозе рекомендуется эндоскопическое стентирование зоны опухолевого стеноза или оперативное лечение [89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Для лечения хронического болевого синдрома рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии, медикаментозной терапии, локорегионарной анестезии в зависимости от причины болевого синдрома [89].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• При лечении асцита рекомендуется рассмотреть возможность применения лапароцентеза [91].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: целями так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) являются профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае рака ободочной кишки меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни.
 

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в «Практических рекомендациях по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных» [184].

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» [185].

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении» [186].

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией» [187].

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» [188].

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» [189].

Принципы нутритивной поддержки пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» [190].

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» [191].

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» [192].

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» [193].

Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями» [194].

Принципы профилактики и лечения анемии у пациентов с раком ободочной кишки соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях», размещенных в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России [195].