Злокачественные неоплазии тела матки
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2018 (Казахстан)
Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации (C55), Злокачественное новообразование тела матки (C54)
Онкология
Общая информация
Краткое описание
Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «14» марта 2019 года
Протокол №58
Злокачественные неоплазии тела матки объединяют злокачественные эпителиальные опухоли (карцинома или рак эндометрия) и злокачественные мезенхимальные опухоли (саркома).
Рак эндометрия (карцинома эндометрия) – это злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителиальных клеток слизистой оболочки матки.
Саркома матки относится к группе редко встречающихся злокачественных опухолей мезенхимальной природы и характеризуется высокой частотой рецидивирования и метастазирования. Саркома матки возникает из соединительно-тканных элементов недифференцированных мышечных клеток миометрия, а также из стромы эндометрия (подслизистая саркома). Саркома обнаруживается как в теле, так и в шейке матки, но чаще поражает тело матки.
В экономически развитых странах, где удалось снизить смертность от рака шеики матки до 50% благодаря эффективным скрининговым программам, рак тела матки остаться одной из ведущих локализации гинекологического рака наряду со злокачественными опухолями яичников. Частота рака эндометрия от 2 на 100 тыс. женщин младше 40 лет возрастает до 40-50 на 100 тыс. в группе женщин старше 60 лет (1). Этиология рака эндометрия до конца не изучена, несмотря на то, что эндометриоидная карцинома имеет предопухолевую стадию заболевания в виде интраэндометриальнои неоплазии в большинстве случаев (3). Другие формы, такие как серозно-папиллярные карциномы вероятнее всего являются результатом до конца не понятных мутации, к примеру, известно, что мутированныи ген р53 определяется в тканях серозно-папиллярного рака. До недавнего времени было сравнительно мало клинических данных, на которых можно было бы построить адекватные руководства по лечению данной локализации рака, но в последние 10 лет заметно возрос интерес клиницистов к этои проблеме, в связи с чем были инициированы многочисленные клинические исследования. По данным литературы, до 5% рака эндометрия связаны с синдромом Линча II типа (известный как наследственный рак толстой кишки без полипоза); у тех, у кого этот синдром, риск развития рака эндометрия составляет 30-60%. Существует все больше доказательств того, что использование комбинированных оральных контрацептивов снижает риск эндометриальной неоплазии, уменьшая ее заболеваемость у женщин в доменопаузальном периоде и у женщин в период менопаузы.
Ранняя манифестация, проявляющаяся в постменопаузальном кровотечении, ассоциируется с хорошим прогнозом при раке эндометрия, но лечение должно быть основано на строгих протоколах, и, где это возможно, проводится в специализированных центрах, где есть мультидисплинарная команда специалистов.
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Название протокола: Злокачественные неоплазии тела матки
Коды МКБ-10:
| C54 | Злокачественное новообразование тела матки |
| C54.0 | Злокачественное новообразование перешейка тела матки |
| C54.1 | Злокачественное новообразование эндометрия тела матки |
| C54.2 | Злокачественное новообразование миометрия тела матки |
| C54.3 | Злокачественное новообразование дна тела матки |
| C54.8 | Поражение тела матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций |
| C54.9 | Злокачественное новообразование тела матки неуточненной локализации |
| C55 | Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2015год (пересмотр 2018 г.)
Пользователи протоколов: онкологи, онкогинекологи, акушер-гинекологи, хирурги, врачи общей практики, терапевты.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С |
Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++или+), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов. |
Классификация
Классификация рака тела матки, саркомы матки (УД – А)
Стадирование
Онкологический комитет FIGO, рекомендует для рака эндометрия только хирургическое стадирование. Обязательным условием является морфологическая верификация.
Таблица 1. Стадирование РТМ, пересмотр FIGO 2009
| Стадия | Описание | |
| Стадия I | Опухоль ограничена телом матки | |
| IA | Нет инвазии, либо инвазия менее половины толщины миометрия | |
| IB | Инвазия равная или больше половины толщины миометрия | |
| Стадия II | Опухоль вовлекает строму шейки матки, но не распространяется за | |
| пределы матки | ||
| Стадия III | Местное или регионарное распространение опухоли | |
| IIIA | Опухоль прорастает серозный покров матки и/или придатки | |
| IIIB | Вовлечение влагалища и/или параметрия | |
| IIIC | Метастазы в тазовые и парааортальные лимфоузлы | |
| IIIC1 | Метастазы в тазовые лимфоузлы | |
| IIIC2 | Метастазы в парааортальные лимфоузлы | |
| Стадия IV | Опухоль прорастает мочевой пузырь и/или слизистую кишечника, | |
| или отдаленные метастазы | ||
| IVA | Опухоль прорастает мочевой пузырь и/или слизистую кишечника | |
| IVB | Отдаленные метастазы, включая метастазы в брюшной полости и в паховых лимфоузлах | |
| Стадирование лейомиосарком | ||
| Стадия I | Опухоль ограничена маткой | |
| IA | < 5.0 см | |
| IB | > 5.0 см | |
| Стадия II | Опухоль распространяется на малый таз | |
| IIA | Вовлечение придатков | |
| IIB | Другие ткани малого таза | |
| Стадия III | Опухоль распространяется на ткани и органы брюшной полости | |
| IIIA | Один орган | |
| IIIB | Более одного органа | |
| IIIC | Метастазы в тазовые и парааортальные лимфоузлы | |
| Стадия IV | Опухоль прорастает в мочевой пузырь/прямую кишку и/или | |
| отдаленные метастазы | ||
| IVA | Опухоль прорастает в мочевой пузырь/прямую кишку | |
| IVB | Отдаленные метастазы | |
| Стадирование для эндометриальной стромальной саркомы и аденосаркомы | ||
| Стадия I | Опухоль ограничена маткой | |
| IA | Опухоль ограничена эндометрием, эндоцервиксом без инвазии в миометрий | |
| IB | Инвазия менее или половина толщины миометрия | |
| IC | Инвазия более половины толщины миометрия | |
| Стадия II | Распространение на малый таз | |
| IIA | Вовлечение придатков | |
| IIB | Другие структуры малого таза | |
| Стадия III | Опухоль распространяется на ткани и органы брюшной полости | |
| IIIA | Один орган | |
| IIIB | Более одного органа | |
| IIIC | Метастазы в тазовые и парааортальные лимфоузлы | |
| Стадия IV | Опухоль прорастает в мочевой пузырь/прямую кишку и/или отдаленные метастазы | |
| IVA | Опухоль прорастает в мочевой пузырь/прямую кишку | |
| IVB | Отдаленные метастазы | |
|
Стадирование для карциносарком такое же как для карцином эндометрия |
||
|
Примечание: синхронные опухоли тела матки и яичников/малого таза ассоциированные с эндометриозом яичников/тазовой брюшины должны быть классифицированы как две первичные опухоли. Наличие буллезного отека слизистой не достаточно для стадирования опухоли как IVA. |
||
Правила стадирования
В настоящее время рак тела матки стадируется только хирургически, поэтому использование методов обследования, применявшихся ранее не допустимо (например: гистологические находки при раздельном кюретаже матки и цервикального канала для определения 1 и 2 стадии).
Самое важное достижение заключается в том, что очень малое количество больных раком тела матки получает в качестве первичного лечения лучевую терапию. В этих случаях допустимо использовать клиническое стадирование FIGO.
Стадирующая лапаротомия при РТМ заключается в обязательном выполнении следующего алгоритма:
- Нижнесрединная лапаротомия с обходом пупка слева (при достаточном опыте и наличии подготовленных специалистов возможен малоинвазивный доступ)
- Взятие смывов из брюшной полости и малого таза;
- Тщательная ревизия органов брюшнои полости (большои сальник,печень, латеральные каналы, поверхность придатков матки должны быть исследованы на предмет наличия возможных метастазов, пальпация и определение всех увеличенных лимфатических узлов в малом тазу и парааортальной области);
- Глубина инвазии в миометрий определяется визуально, после разреза удаленной матки, которая затем отражается в протоколе операции. Идеальным является определение толщины миометрия отдельно от глубины инвазии опухоли;
- Как минимум должны быть удалены все увеличенные или подозрительные лимфатические узлы у всех пациентов;
- Низкая степень дифференцировки, глубокая инвазия в миометрии, распространение на цервикальный канал, серозныи или светлоклеточный гистологический вариант являются прямым показанием к полному удалению регионарных лимфатических узлов и всех увеличенных парааортальных лимфатических узлов.
Наиболее точно определить глубину инвазии в миометрии и цервикальный канал позволяет МРТ. КТ и МРТ равнозначны по определению метастазов в лимфатические узлы, но ни один метод не может сравниться и не заменит хирургического определения состояния лимфоузлов [5-10]. Не хирургическое стадирование рака эндометрия, направленное на определение метастазов в регионарных лимфоузлах, перитонеальные имплантанты, метастазы в придатках матки по своему определению не является точным и не должно практиковаться для целей стадирования.
Материал, полученный при кюретаже матки должен быть пересмотрен и при необходимости ре-классифицирован после полного исследования операционного макропрепарата. В 20% случаях опухоли в макропрепарате имеют более низкую степень дифференцировки и другой гистотип нежели в предварительном биопсиином материале.
Степень дифференцировки
Степень дифференцировки (G):
- Gx – Степень дифференцировки не может быть определена;
- G1 – Высокодифференцированная;
- G2 – Умереннодифференцированная;
- G3 – Низкодифференцированная.
РТМ следует группировать по степени дифференцировки аденокарциномы следующим образом:
- G1: < 5% элементов не плоскоклеточного и не узлового солидного роста
- G2: 6-50% элементов не плоскоклеточного и не узлового солидного роста
- G3: > 50% элементов не плоскоклеточного и не узлового солидного роста
Информация по определению морфологическои градации при РТМ:
- Видимая атипия ядер, непригодная для градации по архитектонике повышает градацию с G1 или G2 на 1 степень.
- Определение степени зрелости при серозных и светлоклеточных карциномахявляется обязательнои процедурои.
- Степень зрелости аденокарциномы с плоскоклеточнои дифференцировкои оцениваются по степени зрелости железистого компонента.
Для стадирования сарком матки используются классификации FIGO и TNM принятые для рака тела матки.
Для оценки категорий T, N и M с 1988 г. по рекомендациям онкологического комитета Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO) используются данные лапаротомии. У пациенток, не подвергаемых хирургическому вмешательству, применяется клиническое стадирование (FIGO, 1971), основанное на результатах физикального осмотра, методов визуализации и морфологического изучения тканей, полученных из матки.
Диагноз должен быть основан на исследовании образца ткани после биопсии эндометрия.
Для определения T, N и М категорий необходимы следующие процедуры:
- категории – физикальное обследование и визуализация, включая урографию
- цистоскопию;
N категории – физикальное обследование и визуализация, включая урографию;
М категории – физикальное обследование и визуализация.
Стадии по FIGO основаны на хирургическом стадировании (TNM стадии базируются на клинической и/или патологической классификации).
Международная классификация по системе TNM (VIII–й пересмотр, 2017г)
Т – первичная опухоль
| TNM | FIGO | |
| Т1 | I | Опухоль ограничена телом матки |
| T1a | Iа | Опухоль до 5,0 см. в наибольшем своем размере. |
| T1b | Ib | Опухоль более 5,0 см. |
| T2 | II | Опухоль ограничена маткой в пределах малого таза |
| T2а | IIа | Опухоль распространяющаяся на придатки |
| T2b | IIb | Опухоль распространяющаяся на ткани малого таза |
| T3 | Опухоль распространяющаяся на ткани брюшной полости | |
| T3a | IIIа | Опухоль распространяющаяся на ткани брюшной полости одного органа |
| T3b | IIIв | Опухоль распространяющаяся на ткани брюшной полости больше одного органа |
| N1 | IIIC1 | Метастазы в тазовых лимфатических узлах |
| N2 | IIIC2 | Метастазы в парааортальных лимфатических узлах с или без поражения тазовых лимфатических узлов |
| T4 | IVа | Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря и/или кишки* или распространяется далеко за пределами таза |
| M1 | IVв | Отдаленные метастазы |
N – регионарные лимфатические узлы
| NX | недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов |
| N0 | нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов |
| N1 | метастазы в тазовых лимфатических узлах |
|
N2 |
метастаз в парааортальных лимфатических узлах с или без поражения тазовых лимфатических узлов |
Регионарные лимфатические узлы: Регионарными лимфатическими узлами для опухолей тела матки являются тазовые (параметриальные, гипогастральные [обтураторные, внутренние подвздошные], общие подвздошные, наружные подвздошные, сакральные) и парааортальные. Поражение других внутрибрюшинных лимфоузлов, а также надключичных и паховых классифицируется как отдаленные метастазы.
М – отдаленные метастазы
| Мх | данных для суждения о наличии отдаленных метастазов недостаточно |
| М0 | признаков отдаленных метастазов нет |
| М1 | имеются отдаленные метастазы (исключая метастазы во влагалище, тазовую брюшину или яичники; включая метастазы в паховые лимфатические узлы, внутрибрюшные лимфатические узлы кроме парааортальных или тазовых узлов) |
Анатомические особенности:
Верхние 2/3 матки, расположенные выше уровня внутреннего зева называются телом матки. Фаллопиевы трубы соединяются с маткои в верхнелатеральнои части грушевидного тела матки. Часть тела матки находящаяся выше линии, условно соединяющеи трубные углы матки принято называть дном матки. Основные лимфатические протоки расположены в воронко-тазовых связках кардинальных и крестцово-маточных связках, которые дренируются в подвздошные лимфатические узлы (общие, наружные и внутренние подвздошные лимфатические узлы), пресакральные и парааортальные лимфатические узлы.
Наиболее часто отдаленные метастазы локализуются во влагалище и легких. В зависимости от степени распространенности заболевания и общего соматического состояния больных используются несколько основных методов лечения, а в некоторых случаях их комбинация.
Основные гистологические типы опухолей тела матки.
Наличие опухоли во всех случаях требует морфологическои верификации.
Типирование опухолей тела матки проводится согласно классификации ВОЗ/Международное общество патоморфологов в гинекологии:
- Эпителиальные:
- Эндометриоидная карцинома (аденокарцинома, аденокарцинома с плоскоклеточнои метаплазиеи)
- Муцинозная аденокарцинома;
- Серозно-папиллярная аденокарцинома;
- Светлоклеточная аденокарцинома;
- Недифференцированная аденокарцинома;
- Смешанная карцинома.
- Неэпителиальные:
- эндометриальные стромальные (стромальный узел, стромальная саркома низкой злокачественности, низкодифференцированная саркома);
- гладкомышечные опухоли с неустановленным злокачественным потенциалом;
- лейомиосаркома (эпителиальная, смешанная);
- смешанная эндометриальная стромальная и гладкомышечная опухоль;
- низкодифференцированная (недифференцированная) эндометриоидная саркома;
-
другие опухоли мягких тканей (гомологичные, гетерологичные).
- Смешанные эпителиальные и неэпителиальные:
- аденосаркома (гомологичная; гетерологичная; с высокой степенью стромального роста;
- карциносаркома – злокачественная смешанная мезодермальная опухоль и злокачественная смешанная мезенхимальная опухоль (гомологичная; гетерологичная);
- карцинофиброма.
- Прочие:
- стромально-клеточные;
- герминогенные;
- нейроэндокринные;
- лимфома.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии
Жалобы:
- на ациклические кровянистые, водянистые, гноевидные выделения из половых путей;
- кровотечения на фоне менопаузы.
Анамнез:
При сборе анамнеза у больных РТМ уточняется состояние менструальной функции (время наступления первой менструации, длительность репродуктивного периода, наличие ациклических маточных кровотечений, особенности течения климакса и время наступления менопаузы) и генеративной функции (обращается внимание на массу тела родившихся детей). Большое значение имеет выявление обменных нарушений (ожирения и сахарного диабета) и потологии сердечно- сосудистой системы (гипертоническая болезнь).
Физикальные обследования:
Гинекологический осмотр:
- состояние наружных половых органов;
- осмотр влагалища и шейки матки на зеркалах (наличие инфильтрации влагалища, метастатических очагов на стенках влагалища, размеры, состояние шейки матки);
- наличие патологических выделений (гнойные, кровянистые).
Бимануальный осмотр:
- размеры и форма матки;
- состояние придатков;
- инфильтраты в параметриях;
- инфильтрация переднего и заднего влагалищного свода.
Лабораторные исследования:
- общеклинические исследования: общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови (общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин, глюкоза, тимоловая проба); коагулограмма (протромбиновый индекс, время рекальцификации, тромботест, фибриноген, фибринолитическая активность, АЧТВ); Анализ крови на гепатиты В и С, сифилис; анализ крови на ВИЧ; определение группы крови и резус-фактора при каждой госпитализации
- цитологическое исследование (увеличение размеров клетки вплоть до гигантских, изменение формы и количества внутриклеточных элементов, увеличение размеров ядра, его контуров, разная степень зрелости ядра и других элементов клетки, изменение количества и формы ядрышек);
- гистологическое исследование (выраженный клеточный полиморфизм, увеличение размеров клеток, выраженная гипохромия, ядра крупные содержат одно или несколько ядрышек, имеются железистые структуры из раковых клеток в виде розеток, много клеток в состоянии митоза).
- иммуногистохимическое исследование биоптата и операционного материала (определение гормонального рецепторного статуса рецепторов эстрогена и прогестерона при раке эндометрия и эндометриальных стромальных саркомах, определение морфологического типа сарком)
- определение опухолевых маркеров специфического антигена СА 125 в сыворотке крови до начала лечения, в случае повышения уровня до начала проведения специализированного лечения может применяться при динамическом наблюдении и мониторинга эффективности лечения.
- молекулярно-генетическое исследование генов BRCA 1 и BRCA2 (не является обязательным исследованием, около 5% ассоциированы с наследственными синдромами)
Инструментальные исследования:
- УЗИ органов малого таза (размер тела матки в норме или увеличен, структура неоднородная, полость матки деформирована, эндометрий увеличен; определяется состояние шейки матки и яичников);
- УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (определение метастатических поражений органов брюшной полости и забрюшинного пространства);
- ультразвуковая доплеография нижних конечностей у пациенток старше 60 лет перед оперативным вмешательством для диагностики тромбофлебита сосудов нижних конечностей;
- компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и млого таза (оценка лимфатических узлов малого таза и забрюшинного пространства, органические изменения органов грудной клетки и органов брюшной полости);
- магнитно-резонансная томография органов малого таза (увеличение размеров матки, контур нечеткий, неровный; структура миометрия неоднородная, диффузноизменная, мелко- или крупнозернистая; эндометрий неравномерный, граница между эндометрием и прилежащим переходным слоем нечеткая, неровная; определяется состояние влагалища, цервикального канала, яичников и прилежащих тканей);
- магнитно-резонансная томография головного мозга (проводится в случае подозрения на наличие метастатического поражения головного мозга);
- экскреторная урография (оценка положения, формы, размеров, контуров почек, функционального состояния почек, формы и контуров мочеточников и мочевого пузыря);
- цистография (оценка формы, величины и положения мочевого пузыря, определения прорастания опухоли в мочевой пузырь и мочепузырного свища);
- рентгенография органов грудной клетки, брюшной полости (обязательное определение метастатических поражений органов грудной клетки);
- электрокардиография (обязательное исследование при госпитализации с целю диагностики наличия сердечной патологии для определения возможности проведения специализированного лечения);
- эхокрдиография по показаниям с учетом возраста и кардиологического анамнеза (с целю диагностики наличия сердечной патологии для определения возможности проведения специализированного лечения);
- цистоскопия по показаниям (с целью диагностики прорастания опухолевого процесса в мочевой пузырь);
- ректороманоскопия либо колоноскопия по показаниям (с целью диагностики распространения опухолевого процесса в толстую или прямую кишку);
- сцинтиграфия (ОФЭКТ) скелета (при подозрении на метастазы в костях);
- ПЭТ, ПЭК/КТ по показаниям (для диагностики распространённости опухолевого процесса при первичных опухолях и прогрессировании заболевания, динамики эффективности лечения).
Ультразвуковое исследование является наиболее эффективным методом исследования, позволяющим исключить неоплазию эндометрия при его толщине менее 5 мм. При необходимости биопсия может быть проведена одноразовыми инструментами в амбулаторных условиях, в определенных случаях может потребоваться гистероскопия, которая может быть проведена гибкими эндоскопами без общеи анестезии. В случаях, когда стеноз цервикального канала или выраженная болевая чувствительность пациента не позволяют произвести эти манипуляции амбулаторно, необходим кюретаж в условиях общеи анестезии. У части пациентов с повышеннои массои тела, когда невозможно тщательное бимануальное исследование органов малого таза, необходимо осмотр дополнять трансвагинальным или трансабдоминальным ультразвуковым исследованием для исключения сопутствующеи патологии в придатках матки. После морфологическои верификации диагноза необходимо определить местную распространенность опухоли, наличие метастазов, риск операции.
Рентгенография органов груднои клетки, биохимическии и общии анализ крови выполняются всем больным в обязательном порядке. Исследование уровня сывороточного маркера СА-125 является ценным при распространенных стадиях заболевания и необходимо для мониторинга после окончания лечения. Наличие метастазов может быть заподозрено при патологии функции печени и клиническими находками, такими как вовлечение параметрия или влагалища в опухолевыи процесс. При подозрении на вовлечение в процесс мочевого пузыря или прямои кишки необходимо план обследования дополнять проведением цистоскопии и/или ректоскопии.
Морфологическое заключение должно отражать как минимум гистологический тип опухоли и степень дифференцировки.
Иммуногистохимическое исследование:
ИГХ исследование при эндометрияльной аденокарциноме проводится для определения гормонального рецепторного статуса рецепторов прогестерона (РП) и эстрогенов (РЭ).
При саркомах матки и других гистологических вариантах возможно применение с целью дифференциальной диагностики по назначению врача патоморфолога.
Показания для консультации узких специалистов:
- консультация маммолога (при наличии патологии со стороны молочных желез);
- консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС);
- консультация невропатолога (при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного и спинного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания);
- консультация гастроэнтеролога (при наличии сопутствующей патологии органов ЖКТ в анамнезе);
- консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);
- консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легких);
- консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов).
- консультация фтизиатра (при подозрении на туберкулезный процесс или перенесенный туберкулезный процесс).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз
Классификационная система FIGO (PALM-COEIN) причин аномальных маточных кровотечений у небеременных женщин.
В Классификационной системе представлены 9 основных категорий в виде следующих аббревиатур: polyp (полип); adenomyosis (аденомиоз); leiomyoma (лейомиома); malignancy (малигнизация) и hyperplasia (гиперплазия); coagulopathy (коагулопатия); ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция); endometrial (эндометриальное); iatrogenic (ятрогенное); и not yet classified (еще не классифицировано).
Злокачественные новообразования шейки матки и влагалища
· рак шейки матки (цервикального канала);
· рак влагалища.
Основные заболевания для дифференциальной диагностики представлены в таблице.
Классификационная система FIGO (PALM-COEIN) причин аномальных маточных кровотечений у небеременных женщин.
В Классификационной системе представлены 9 основных категорий в виде следующих аббревиатур: polyp (полип); adenomyosis (аденомиоз); leiomyoma (лейомиома); malignancy (малигнизация) и hyperplasia (гиперплазия); coagulopathy (коагулопатия); ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция); endometrial (эндометриальное); iatrogenic (ятрогенное); и not yet classified (еще не классифицировано).
Злокачественные новообразования шейки матки и влагалища
· рак шейки матки (цервикального канала);
· рак влагалища.
Основные заболевания для дифференциальной диагностики представлены в таблице.
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Полип эндометрия |
-кровянистые выделения из половых путей -безболезненное |
-УЗИ органов малого таза - гистероскопия |
Результаты гистологического исследования |
| Гиперплазия эндометрия |
-кровянистые выделения из половых путей -Безболезненная. -бесплодие |
-УЗИ органов малого таза - гистероскопия -выскабливание полости матки с гистологическим исследованием |
Результаты гистологического исследования |
| Миома матки |
-Имеет круглую, овальную форму; - Контуры чёткие, ровные; - Отмечается умеренная болезненность - кровянистые выделения из половых путей |
-УЗИ органов малого таза - гистероскопия |
Отсутствие роста миомы в динамике Результаты гистологического исследования |
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) |
| Анастрозол (Anastrozole) |
| Апрепитант (Aprepitant) |
| Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) |
| Бевацизумаб (Bevacizumab) |
| Гозерелин (Goserelin) |
| Гранисетрон (Granisetron) |
| Дарбэпоэтин альфа (Darbepoetin alfa) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Диклофенак (Diclofenac) |
| Доксорубицин (Doxorubicin) |
| Доцетаксел (Docetaxel) |
| Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane) |
| Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex) |
| Железа карбоксимальтозат (Ferric carboxymaltosate) |
| Ифосфамид (Ifosfamide) |
| Кетопрофен (Ketoprofen) |
| Левоноргестрел (Levonorgestrel) |
| Ленограстим (Lenograstim) |
| Летрозол (Letrozole) |
| Липэгфилграстим (Lipegfilgrastim) |
| Мегестрол (Megestrol) |
| Медроксипрогестерона ацетат (Medroxyprogesterone acetate) |
| Метоклопрамид (Metoclopramide) |
| Нетупитант (Netupitant) |
| Оксалиплатин (Oxaliplatin) |
| Оланзапин (Olanzapine) |
| Ондансетрон (Ondansetron) |
| Паклитаксел (Paclitaxel) |
| Палоносетрон (Palonosetron) |
| Парацетамол (Paracetamol) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Пэгфилграстим (Pegfilgrastim) |
| Ролапитант (rolapitant) |
| Тамоксифен (Tamoxifen) |
| Топотекан (Topotecan) |
| Трамадол (Tramadol) |
| Трописетрон (Tropisetron) |
| Филграстим (Filgrastim) |
| Фолиевая кислота (Folic acid) |
| Фосапрепитант (Fosaprepitant) |
| Цианокобаламин (Cyanocobalamin) |
| Цисплатин (Cisplatin) |
| Эксеместан (Exemestane) |
| Эмпэгфилграстим (Empegfilgrastimum) |
| Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) |
| Эпоэтин бета (Epoetin Beta) |
| Эпоэтин тета (Epoetin theta) |
| Этамзилат (Etamsylate) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Немедикаментозное лечение
- Режим больного при проведении консервативного лечения – общий. В ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии). В послеоперационном периоде – палатный.
- Диета стол - №15.
Медикаментозное лечение
Перечень основных лекарственных средств: (УД – А)
| Тамоксифен 20 мг внутрь 2 раза в сутки |
| Летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно |
| Анастрозол 1 мг/сут внутрь ежедневно |
| Гозерелин 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней |
| Медроксипрогестерона ацетат 200–400 мг/сут. Внутрь |
| Мегестрола ацетат 160 мг/сут. внутрь |
| Эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно |
| Левоноргестрел в виде внутриматочной спирали |
Прогестинотерапия продолжается до тех пор, пока рецидивы не стабилизируются либо регрессируют. Максимальный клинический эффект может не проявиться в течение 3 и более месяцев терапии.
Дальнейшее ведение:
Профилактические мероприятия:
- раннее выявление и лечение предопухолевых заболеваний тела матки;
- раннее выявление и лечение доброкачественных заболеваний тела матки;
- раннее выявление и лечение нарушений эндокринной системы.
Скрининг РТМ
Нет достоверных данных об эффективности скрининговых мероприятии при раке эндометрия, хотя группы высокого риска, такие как лица с синдромом Линча 2, должны в целях профилактики подвергаться диагностическои гистероскопии или трансвагинальному ультразвуковому исследованию в постменопаузе.
Учитывая раннюю манифестацию симптомов РТМ, большинство пациентов при обращении имеют раннюю стадию заболевания.
Предупреждение, ранняя диагностика и лечение рецидивов, метастазов и мехатронных новообразований.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [11-13,23-25]
Группы риска прогрессирования:
Тактика лечения по стадиям
Немедикаментозное лечение:
Тактика лечения. Общие принципы лечения. Лечение в зависимости от стадии. Лимфаденэктомия.
Хирургический метод лечения при РТМ считается наиболее эффективным лечением. При абсолютных противопоказаниях к хирургическому лечению проводят лучевую терапию по радикальной программе. Системная терапия применяется при гистологических вариантах высокого риска прогрессирования заболевания.
Стадия I
Лечение начинают с хирургического вмешательства. При РТМ возможны лапаротомные, лапароскопические, лапароскопически-ассиситирванные влагалищные, робот-ассиситирванные виешательства при условии возможности обеспечения адекватного объема вмешательства. Операцию начинают с получения смывов с брюшной посолти для цитологического исследования. Объем оперативного вмешательства – тотатальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариоэктомией. При находке объемных образований при ревизии органов малого таза и брюшной полости обязательно выполнение биопсии из этих очагов.
У женщин до 45 лет возможно выполнение экстирпации матки с маточными трубами с сохранением яичников при высокодиффернцированной аденокарциноме, глубине инвазии менее половины миометрия и отстутствием распространения на другие органы.
При наличии мутаций генов BRCA и синдроме Линча сохранять яичники не рекомендуется.
Показания к лимфодиссекции:
Риски пргорессирования РТМ I клинической стадии.
Уровни лимфодиссекции:
Тазовая включает удаление наружных, внутренних подвздошных, запирательных и общих подвздошных с целью установления стадии процесса.
Парааортальная лимфодиссекция из инфрамезентаериальных и инфраренальных зон может быть выполенена с целью стадирования при опухолях высокого риска метастазирования.
Также возможно выполнение биопсии сигнального лимфатического узла (УД 2А).
Частота поражения лимфатических узлов у пациентов с опухолями группы низкого риска составляет менее 5% (хорошо дифференцированные опухоли, инвазия менее <1/2 миометрия) и не требуют полного хирургического стадирования. Все, кто имеет высокий риск наличия внематочных поражении и те, кому требуется выполнение лимфаденэктомии, должны в обязательном порядке направляться к специалисту онкогинекологу. Указанные факторы риска должны быть тщательно оценены до операции с особым вниманием к гистотипу опухоли и данным лучевых методов исследования. Несмотря на то, что лимфаденэктомия необходима для точного стадирования, клиническая значимость ее выполнения остается спорной. Одно исследование «случаи-контроль» показало преимущества выполнения лимфаденэктомии [11] а другое показало хороший прогноз даже при наличии метастазов в лимфатических узлах [12]. Исследование, проведенное в Великобритании – MRC ASTEC, при рандомизации женщин, подвергаемых хирургическому лечению с предположительно I стадиеи рака тела матки, не показало преимущества выполнения лимфаденэктомии [13].
Возможно выполнение лапароскопически ассистированнои влагалищной гистерэктомии, но только при опухолях группы низкого риска и при наличии опыта в выполнении подобных операции у хирурга. Но подобная операция должна быть переведена в открытую лапаротомию при обнаружении не установленных ранее метастазов. При необходимости выполнения процедуры хирургического стадирования влагалищная операция может быть дополнена лапароскопической лимфаденэктомии.
Адъювантная лучевая терапия.
В группе женщин высокого риска, у которых хирургическое стадирование исключило внематочные поражения, выгода от проведения дистанционной лучевой терапии сомнительна, и должна оставляться в качества резервного метода лечения в случае возникновения местных рецидивов.
Все остальные больные должны получать адъювантное облучение, в особенности группы высокого риска, такие как низкодифференцированные опухоли, с глубиной инвазии в миометрии более 50% толщины, многие из них без метастазов в регионарные лимфатические узлы могут ограничиться брахитерапиеи культи влагалища.
Стадия II
Пациенты с клинически нераспознанной стадии II должны получать лечение в том же объеме, что и пациенты с 1 стадии заболевания. Хирургическое лечение может использоваться в качестве первого метода при установленном вовлечении в процесс цервикального канала, в этом случае выполняется радикальная гистерэктомия с билатеральной тазовой лимфаденэктомией и селективным удалением пара аортальных лимфатических узлов. При использовании данного подхода рекомендуется предоперационное МРТ для подтверждения резектабельности опухоли и отсутствия вовлечения в процесс мочевого пузыря.
Последние исследования продемонстрировали превосходство данного подхода с отсутствием преимуществ назначения адъювантной лучевой терапии при негативных регионарных лимфатических узлов. [23, 24, 25].
Если хирургическое вмешательство считается первично не выполнимым, необходимо назначение радикального курса сочетанной лучевой терапии с последующим профилактическим удалением матки и селективной лимфаденэктомии парааортальных и тазовых лимфатических узлов.
Стадия III
Пациенты с III стадии заболевания, преимущественным поражением влагалища и С параметральной инвазией наиболее подходят для сочетанной лучевой терапии после исключения отдаленных метастазов. После окончания лучевой терапии у пациентов, у которых опухоль резектабельна рекомендуется эксплоративная лапаротомия. При наличии отдаленных метастазов рекомендуется облучение расширенными полями или системная химиотерапия или гормонотерапия, в зависимости от состояния пациента.
Если у женщины определяется клиническая стадия III, по факту вовлечения придатков, отмеченному при УЗИ, необходимо выполнение операции без предоперационного облучения для уточнения характера поражения придатков и проведения хирургического стадирования. В большинстве случаев удается провести циторедуктивную операцию (по возможности выполняется гистерэктомия и аднексэктомия).
В некоторых случаях, реже, чем метастазы в придатках, при исследовании макропрепарата может быть обнаружено первично-множественное синхронное поражение эндометрия и яичников.
Стадия IV
Пациенты с доказанными отдаленными метастазами являются кандидатами для системной гормоно- или химиотерапии.
Локальное облучение может быть предпочтительно при локальных метастазах в кости и головной мозг. Локальное облучение местных рецидивов в малом тазу обеспечивает контроль за рецидивной опухолью, обеспечивает профилактику кровотечении и других местных осложнении.
Общие принципы лечения сарком:
Исключительно высокая злокачественность сарком, быстрые темпы роста, склонность к частому возникновению местных рецидивов и отдаленных метастазов определяют необходимость применения радикального хирургическою лечения, дополненного во многих клинических случаях лучевыми методами и химиотерапией.
В связи с существенными различиями в клиническом течении метастазировании, чувствительности к облучению между лейомиосаркомами (включая саркому, развившуюся в миоме) и другими гистотипами сарком (эндометриальная стромальная саркома, смешанные мезодермальные опухоли, карциносаркомы) планирование лечения указанных больных имеет существенные различия.
Лечение больных лейомиосаркомой и саркомой в миоме следует начинать с операции.
При I стадии радикальной считается тотальная абдоминальная экстирпация матки с придатками (тип I).
При II и III стадиях с целью предупреждения рецидива в культе желательно производить удаление верхней трети влагалища. У больных после нерадикалытых операций требуется повторная операция. Для профилактики местных рецидивов в послеоперационном периоде рекомендуется дистанционная лучевая терапия. В связи с выявленной чувствительностью лейомиосарком к химиотерапии необходимо включать последнюю в лечебные схемы.
Лечение больных эндометриальной стромальной саркомой, смешанными мезодермальными опухолями и карциносаркомой допускает большое число вариаций. При I стадии заболевания оперативное лечение включает удаление матки придатками верхней третью влагалища и тазовыми лимфоузлами (тип 2). Пpи II и стадиях проводится радикальная гистерэктомия (3 тип), как при раке шейки матки. Учитывая чувствительность указанных гистотипов сарком к лучевой терапии в послеоперационном периоде необходимо проведение курса лучевой терапии. Показания и схемы химиотерапии не отличаются oт таковых при лейомиосаркоме матки.
При абсолютных терапевтических npoтивопоказаниях к операции и при технической невозможности выполнения операции в надлежащем объеме при III стадии проводится сочетанная лучевая терапия, химиотерапия.
Основные типы операций выполняемых при саркомах матки:
Лучевая терапия.
Лучевая терапия (ЛТ) является стандартным методом лечения при РТМ и применяется как самостоятельно, так и в составе комплексной терапии. ЛТ может использоваться в качестве первичного либо адъювантного метода лечения РТМ, путем дистанционного и(или) контактного (брахитерапия) видов облучения.
Основными показаниями к ЛТ рака эндометрия являются ряд неблагоприятных факторов:
Проведение ЛТ при РТМ может быть противопоказано при наличии:
- тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации;
- инфекции, сопровождаемой повышением температуры тела;
- лучевая болезнь;
- множественные отдаленные метастазы;
- нарушения клеточного состава крови;
- распад опухоли, сопровождаемого кровотечением.
Относительным противопоказанием к ЛТ РТМ может быть избыточная масса тела, так как выраженная жировая клетчатка поглощает и задерживает ионизирующие лучи, что уменьшает эффект лучевого лечения, при этом повышая риск местных лучевых реакций и осложнений со стороны мягких тканей (включая жировую клетчатку) в зоне дистанционного ионизирующего воздействия.
Дистанционная лучевая терапия.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является неотъемлемым этапом сочетанного и комбинированного методов лечения РТМ I–III стадий. Исторически планирование ЛТ осуществлялось с помощью рентгеновских снимков, которые обеспечивали двухмерное отображение полей облучения (конвенциальная лучевая терапия) на основании костных границ. Ограниченное обрисовывание мягких тканей удавалось производить иногда после инстилляции контраста в прямую кишку и мочевой пузырь.
В качестве предоперационного облучения применяется конвенциальная ЛТ на опухоль с зонами регионарного метастазирования в ускоренном режиме фракционирования в разовой очаговой дозе (РОД)-4Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы (СОД)-20Гр. УД-А
Послеоперационная ЛТ должна выполняться через 14-21 день после оперативного лечения. Адъювантная конвенциальная ЛТ проводится в режиме классического фракционирования, РОД-2Гр х 5раз в неделю до СОД-40Гр. В планируемый объем облучения рекомендуется включать культю влагалища с зонами регионарного метастазирования (общие, наружные и внутренние подвздошные лимфоузлы, параметральная область и пресакральные лимфоузлы при инвазии в шейку матки).
С появлением новых планирующих систем и мощных компьютеров стало возможным использовать информацию, получаемую при МРТ и КТ для составления планов облучения. Этот процесс включает трехмерное пространственное отображение опухоли и органов риска, которые должны быть включены либо исключены из поля облучения (конформная лучевая терапия). Поэтому, появилась возможность лучшей количественной оценки дозного распределения в облучаемых мишенях.
Конформная ЛТ применяется с предварительной топометрией всего объема малого таза на КТ/МРТ с первичным очагом (при неоперабельности процесса) или культи влагалища (после хирургического этапа) и зон регионарного метастазирования с/без включения парааортальной области.
В планируемый объем облучения должны входить вышеуказанные зоны малого таза - первичная опухоль или культя влагалища, зоны регионарного метастазирования (общие, наружные и внутренние подвздошные лимфоузлы, параметральная область, верхняя треть влагалища/паравагинальная область и пресакральные лимфоузлы при инвазии в шейку матки).
Расширенные поля облучения, с учетом клинических показаний, должны включать объем малого таза, область всех групп подвздошных и парааортальных лимфатических узлов. При этом, верхняя граница поля должна достигать уровня L1–L2 позвонков, а с учетом уровня поражения группы парааортальных лимфатических узлов, верхняя граница поля может достигать уровня позвонка Th12.
Самостоятельная сочетанная лучевая терапия РТМ проводится путем комбинации дистанционного и внутриполостного облучения: КФЛТ малого таза в режиме классического фракционирования, по 2Гр х 5р/нед до СОД 46-50Гр в сочетании с внутриполостной ЛТ - HDR БХТ (192Ir, 60Со) в РОД 7-8Гр х 1 раз в неделю до СОД (т.А) 28-32Гр. Суммарная доза от курса сочетанной лучевой терапии в т.A (первичная опухоль) должна составлять 80-82Гр, а в т.B (регионарные зоны) -60Гр. УД-А
Послеоперационная сочетанная лучевая терапия РТМ проводится по показаниям и сроки ее проведения зависят от заживления культи влагалища, но предпочтительно, чтобы они не превышали 12 недель. Включает применение КФЛТ малого таза, по 2Гр х 5 раз в неделю до СОД 40-50Гр с БХТ культи влагалища, по 5Гр х 2 раза в неделю до СОД-20Гр. Приемлемы другие варианты фракционирования БХТ (3-5-6Гр).
Паллиативное облучение РТМ проводится при местно-распространенном процессе, при этом суммарная доза облучения будет зависеть от степени распространенности опухоли и общего состояния пациентки. Рекомендованные СОД от дистанционного облучения могут варьировать от 20-30Гр до 40-50Гр.
При местных рецидивах РТМ, культи влагалища основным вариантом лечения является брахитерапия.
Брахитерапия применяется в составе сочетанной лучевой терапии при самостоятельном лечении РТМ и по показаниям, как этап адъювантной терапии. Реализация самостоятельного плана брахитерапии имеет ряд сложностей, в виду того, что опухоли эндометрия чаще всего представлены аденокарциномой (разной степени дифференцировки), обладающей умеренной радиочувствительностью. Сам процесс может характеризоваться большим объемом первичной опухоли с преимущественной локализацией в верхнем сегменте матки с инфильтрацией в мышечный слой на разную глубину, истончение стенки матки при инвазивном росте и(или) распаде опухоли. В результате анатомо-топографических особенностей роста первичного очага возникают различия линейных размеров полости матки и неравномерность параметров полости во фронтальной и сагиттальной плоскостях, а также значительное увеличение ее линейных размеров при местно-распространенном процессе.
Лечение проводится на гамма-терапевтическом брахиаппарате с источником излучения высокой мощности дозы (HDR) - 192Ir, 60Co. Дозиметрическое сопровождение внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности включает задачу индивидуального формирования дозных распределений с учетом локализации, протяженности первичной опухоли, линейных размеров полости матки. При планировании могут быть использованы расчетные данные в виде атласа многоплоскостных изодозных распределений, прилагаемых к внутриполостным гамма-терапевтическим аппаратам, а также данные систем планирования для внутриполостных аппаратов на базе ПК. В настоящее время технические возможности современных брахиаппаратов позволяют провести объемное 3D-планирование для более точного лечения с максимальной защитой критических органов и тканей.
При сочетанной лучевой терапии (в случае неоперабельности процесса), рекомендована БХТ в РОД- 7-8Гр х 1 раз в неделю до СОД (т.А)-28-32Гр в комбинации с дистанционным облучением малого таза (см. выше). Возможны другие варианты фракционирования – 3Гр (3 раза в неделю) или 5Гр-6Гр (2 раза в неделю) до указанных суммарных доз.
Послеоперационная БХТ на культю влагалища самостоятельно используется также по показаниям (положительный край резекции влагалища; вовлечение в процесс шейки матки). Применяются разные режимы фракционирования (3-5Гр), на верхнюю 2/3 культи влагалища до суммарных доз 20-25Гр.
При рецидивах культи влагалища или метастатических поражениях полости влагалища, применяется HDR БХТ на обл. поражения локально. Суммарные дозы и объем облучаемой зоны подводятся с учетом ранее проведенного лечения и достигают в среднем 30-40Гр. Предпочтительно проведение лечения в высокотехнологичных клиниках. Используется разный режим фракционирования (3-5Гр).
Одним из высокотехнологичных вариантов дистанционного облучения малого таза при РТМ является Лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка излучения (ЛТМИ). Основное отличие от предыдущих традиционных методов дистанционного облучения в том, что ЛТМИ позволяет не только формировать радиационное поле требуемой формы, но и осуществлять облучение с различной интенсивностью во время одного и того же сеанса ЛТ, особенно при расположении опухоли в непосредственной близости к критическим органам или при необходимости подведения повышенных доз. При планировании и проведении ЛТМИ в малом тазу возможна погрешность, которая может возникнуть в результате подвижности органов малого таза, например, мочевого пузыря или прямой кишки, в зависимости от разной степени его наполнения. Для этой цели используется присоединение дополнительного объема нормальных тканей к клиническому объему мишени, которая варьирует от 0.5 до 1.5 см, что очень много. Выходом из этой ситуации является использование ЛТМИ направленной по изображениям (ЛТ управляемая по изображениям). Рутинным является добавление 1 см при переходе от клинического объема мишени к планируемому объему мишени (PTV). При ЛТМИ РТМ имеется возможность подведения локального «буста» на большие очаги, для которых применение больших доз обычными методами невозможно, и(или) возможность замены брахитерапии. Например, при лечении явных метастазов в регионарных лимфатических узлах или в первичном очаге. Лечение проводится с использованием множества полей (6-18 полей), с энергией излучения 6-18 МэВ. Доза за фракцию составляет 1,8-2Гр. Стандартные суммарные дозы ЛТМИ при РТМ составляют 40-50Гр в зависимости от необходимости использования БХТ.
Одним из вариантов высокотехнологичной лучевой терапии РТМ является Томотерапия – спиральное (гелическое “helical”) облучение, проводимое на специализированных линейных ускорителях – томоаппаратах. При их работе происходит одновременное ротационное движение во время сеанса облучения головки аппарата и лепестков (секторное IMRT) с одновременным поступательным продольным смещением стола.
Спиральная томотерапия это сверхточная лучевая терапия управляемая по изображениям (IGRT), с помощью, которой осуществляется прецизионное подведение луча вращающего радиационного пучка к опухоли с одновременной защитой окружающих здоровых тканей, за счет визуализации и локализации анатомическихструктур на протяжении процесса лечения.
Используемые в каждом направлении модулированные пучки, не только сверхточно фокусируется, но и характеризуется высокой конформностью. Существует много систем, которые позволяют создать сферическое распределение мелких доз, но томотерапия, позволяет изменить форму этой дозы при несферических и даже весьма сложных, вогнутых мишенях. Используются как стандартные методики фракционирования при подведении разовых и суммарных очаговых доз. Однако упор при томотерапии делается на гипофракционирование при РОД<2,5 Гр.
Новым методом радиотерапии является интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), суть которого заключается в подведении непосредственно во время хирургического вмешательства однократной высокой дозы ионизирующего излучения при помощи пучка высокоэнергетичного ускорителя электронов. ИОЛТ проводится одноразово, до момента завершения операции, назначаемая доза зависит от особенностей онкопатологии и стадии процесса и может варьировать от 10 до 22Гр. Глубина проникновения радиации в толщу тканей зависит от конкретной ситуации и может варьировать от нескольких миллиметров до 4-х см. ИОЛТ позволяет эффективно облучить объем тканей, соответствующий размерам ложа удаленной опухоли и избежать негативного воздействия на близлежащие внутренние органы и другие анатомические структуры. При необходимости ИОЛТ может быть совмещена с другими методами лечения (неоадъювантной ХТ, адъювантной ДЛТ или БХТ и др).
Стереотаксическая лучевая терапия относится к инновационным методам радиотерапии, к нему относятся методики стереотаксической радиохирургии и стереотаксической радиотерапии. Стереотаксическая радиохирургия – метод прицельного облучения, позволяющий высокоточно подвести большую дозу ионизирующего излучения (16-22Гр) на опухолевую мишень (с точностью до 1-2мм) за один сеанс. В случае РТМ данный метод возможен при метастатических поражениях головного мозга, легких, печени. Показания к СРХ: наличие одиночного или нескольких метастатических поражений отдаленных органов при которых невозможно оперативное удаление или оно сопряжено с высоким риском для больной. Метод применим при размерах опухоли не превышающих 3,0см. Реализация лечения возможна при участии высококвалифицированных специалистов с опытом работы в данном направлении, в профильных центрах, оснащенных специализированным оборудованием.
При наличии более трех (в пределах одного органа) метастатических очагов и(или) с более крупными размерами (3-5см), приходится ограничивать воздействие дозы излучения на здоровые ткани, т.к. объем облучения в случае обширных новообразований закономерно увеличивается. В данном случае возможно применение стереотаксической радиотерапии (СРТ). Эта методика аналогична методике СРХ, однако назначаются меньшие РОД-8-12Гр за несколько сеансов (№2-5). Используется совместная методика трехмерного облучения (ЛТМИ) с применением ЛТ управляемой по изображениям, что обеспечивает сверхточность облучения опухоли (независимо от сложности конфигурации мишени) высокими дозами с максимальной защитой окружающих здоровых структур. Реализация лечения также возможна при участии высококвалифицированных специалистов с опытом работы в данном направлении, в профильных центрах, оснащенных специализированным оборудованием.
Положительные перитонеальные смывы.
Наличие положительных перитонеальных смывов, которые часто трудны в диагностике из-за наличия реактивных мезотелиальных клеток, должны быть подвергнуты тщательному цитопатологическому исследованию. Лечение в данных ситуациях, при отсутствии других внематочных поражении при хирургическом стадировании, является спорным, так как пока недостаточно данных относительно риска возникновения рецидивов заболевания и результатов лечения.
Установление диагноза в послеоперационном периоде
Установление диагноза рака эндометрия в послеоперационном периоде может вызвать трудности в лечении, особенно, если придатки не были удалены во время первой операции. Рекомендации по дальнейшему лечению должны основываться на известных факторах риска наличия внематочных поражении:
Лица с низкодифференцированными опухолями, глубокои инвазии в миометрии, наличием инвазии в лимфоваскулярное пространство являются кандидатами для повторного оперативного вмешательтства в адекватном объеме и завершении процедуры хирургического стадирования в полном объеме. В качестве альтернативы может быть эмпирически назначена дистанционная лучевая терапия малого таза.
Пациентам с хорошо дифференцированными опухолями, минимальнои инвазией в миометрии и отсутствием вовлечения лифоваскулярного пространства обычно не требуется дополнительного лечения.
Неоперабельные по медицинским показаниям пациенты
Патологическое ожирение и тяжелые сердечно-легочные заболевания являются основными причинами отказа в хирургическом лечении. Внутриматочная брахитерапия обеспечивает хорошие результаты лечения, превышающие 70% и может сочетаться с дистанционным облучением при наличии факторов высокого риска внематочных поражении (метастазов в регионарных лимфатических узлах).
У пациентов с высокодифференцированными опухолями и противопоказаниями общей анестезии и неподходящих для брахитерапии может быть использована гормонотерапия высокими дозами прогестерона.
Морфологическое исследование
Биоптат эндометрия.
Ткань эндометрия, полученная при кюретаже или обычной биопсии, должна быть фиксирована целиком. Обычно достаточно одной окраски гематоксилин-эозином для обычной диагностики. Патолог должен постараться получить информацию о степени дифференцировки опухоли и ее гистологическом типе. Следует обращать внимание на то, что степень дифференцировки может отличаться в биоптате и удаленном макропрепарате, патолог может отразить степень дифференцировки опухоли как высоко, умеренно и низкодифференцированную либо указать степень зрелости по FIGO (G1, G2, G3).
Заключение патолога должно отражать гистологические варианты и подтипы опухоли, инвазию в миометрии, строму или железы шейки матки, а также лимфоваскулярную инвазию. Данные, предоставленные патологом, дают основу для выработки послеоперационного ведения больнои и возможность проведения аудита в дальнейшем.
Операционныи препарат
Исследование патологом операционного материала большей частью зависит от местной практики. В некоторых лабораториях удаленный препарат полностью разрезается в свежем виде и после этого блоки замораживаются и исследуются. В учреждениях, где интраоперационное исследование не проводится, возможна фиксация препарата после предварительного поперечного отсечения шейки выше 25 мм от уровня наружного зева, тело матки рассекается по передней поверхности по средней линии, в полость матки вводится матерчатая салфетка либо любая другая ткань. Фиксирующий раствор должен меняться как минимум 1 раз в 24 часа с ополаскиванием контейнера для лучшей фиксации.
Шейка не должна рассекаться по средней линии до момента окончательной вырезки, поскольку это деформирует макропрепарат.
Макроскопическая оценка и вырезка препарата должна сопровождаться его взвешиванием, измерением и определением размеров придатков. Препарат должен вырезаться с интервалом от 3 до 5 мм в сагиттальном либо поперечном направлении. Каждый кусочек тщательно обследуется на предмет наличия и инвазии опухоли. Форма роста опухоли (полиповидная или стелющаяся), распространение по длине, ширине, количество пораженных срезов (которые оцениваются по ширине и глубине) должны быть отражены в протоколе исследования.
Измеряется толщина пораженного миометрия и миометрия, свободного от опухоли. Данные измерения должны проводиться для каждой стенки эндометрия, которая поражена опухолью (передняя, задняя, боковые стенки и дно эндометрия). Вовлечение нижнего маточного сегмента (области перешейка) и трубных углов должны также отражаться в заключении. Макроскопическая оценка глубины инвазии опухоли в миометрии совпадает с микроскопической оценкой в 90% случаев, когда измерение проводится в двух направлениях – наружном и внутреннем.
Один или два блока обязательно должны захватывать всю толщину стенки матки. Если толщина стенки матки не помещается в одну кассету, необходимо использовать две кассеты. Срезы с замороженного препарата показали, что одного или двух срезов через всю толщину стенки матки обычно достаточно, чтобы обеспечить 90% точность оценки глубины инвазии.
Очевидно, что использование более расширенного гистологического исследования желательно при наличии соответствующих ресурсов в лаборатории. Желательно использовать гистологическое определение глубины инвазии поскольку в противном случае у патолога могут возникнуть трудности, особенно при наличии сопутствующеи патологии миометрия, например, аденомиоза.
Также рекомендуется исследовать базальныи слои эндометрия, для выявления гиперплазии эндометрия.
Гистологическое исследование (микроскопия).
Объем гистологического исследования удаленного макропрепарата определяется доступностью соответствующих технологии в лаборатории. Как минимум блоки должны вырезаться таким образом, что бы можно было провести адекватное стадирование каждого случая (FIGO). При исследовании образца тела матки, производятся обычные срезы с шейки матки (от центра между передней и задней губой), при этом они должны быть достаточными для исключения шеечной патологии. Перпендикулярные срезы с перешейка производятся для диагностики вовлечения этого участка в опухолевый процесс. Очень часто легко идентифицировать этот участок, поскольку заметна переходная зона между железами эндометрия и цервикального канала при макроскопической оценке параллельных срезов дистального отдела матки, предварительно отсеченного от шейки.
Обязательно должны быть исследованы блоки с образцами маточных труб (для исключения внутрипросветного распространения опухоли в них), яичников (для исключения метастазов в яичниках либо их синхронного поражения) и подозрительных участков серозной оболочки матки. Многие патологи рутинно исследуют маточные углы труб, так как именно в этом месте инвазия миометрия может быть наиболее глубокой ввиду близости серозного покрова и влиять на стадирование (выбор между стадиями IA и IB).
Заключение патоморфолога должно отражать:
гистотип опухоли с включением подтипов
Другие образцы для исследования могут быть представлены асцитическои жидкостью или перитонеальными смывами для цитологического исследования, лимфатическими узлами, тканями мочевого пузыря, влагалища, кишечника и перитонеальными лимфатическими узлами. Если определяются макроскопические депозиты опухоли в этих тканях, возможно, будет достаточно направления материала для гистологического исследования только из самои опухоли. Если макроскопически опухоль не определяется, обязательно направление всего полученного материала для подтверждения или исключения опухолевого поражения.
Рецидивы
Локальные рецидивы предпочтительно подвергать хирургическому лечению, лучевой терапии или комбинации обоих методов, в зависимости от характера первичного лечения. Большие образования должны быть удалены по возможности, особенно, если это изолированные образования малого таза и возникли позже чем, через 1-2 года после первичного лечения. В этои связи может быть выполнена расширенная или радикальная операция, если пациентка на первом этапе была подвергнута лучевои терапии.
Результаты тазовой экзентерации у тщательно отобранной для этой процедуры больных сопоставимы с таковыми при раке шеики матки.
Пациенты с множественными рецидивами могут быть кандидатами для прогестинотерапии (медроксипрогестерон ацетат 50-100 мг три раза в день либо мегестерол ацетат 80 мг три раза в день). Прогестинотерапия продолжается до тех пор, пока рецидивы не стабилизируются либо регрессируют. Максимальныи клиническии эффект может не проявиться в течение 3 и более месяцев терапии. Химиотерапия цисплатином , карбоплатином и паклитакселом рекомендуется для больных распространенными формами и рецидивами заболевания, не подходящими для хирургического лечения или лучевои терапии [26].
Прогностические критерии высокого риска РТМ.
При определении прогноза заболевания рекомендованы следующие гистопатологические критерии:
Рекомендации:
Медикаментозное лечение
Химиотерапия:
Существует несколько видов химиотерапии, которые отличаются по цели назначения:
Показания к химиотерапии:
Противопоказания к химиотерапии можно разделить на две группы: абсолютные и относительные.
Абсолютные противопоказания:
Препараты применяемые при проведении ПХТ при раке тела матки:
Доказаны преимущества комбинированных режимов химиотерапии Монохимиотерапия менее эффективна. В комплексном лечении эпителиальных опухолей тела матки возможно применение режима «сэндвич» (3 курса ХТ → ЛТ → 3 курса ХТ).
Адъювантная ГТ не продемонстрировала свою эффективность и не рекомендуется. При прогрессировании РТМ проводят 6 курсов ХТ либо лечат до прогрессирования или возникновения непереносимой токсичности.
Адъювантная химиотерапия.
1. Доксорубицин 50–60 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 50–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
2. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
3. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 60–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
Прогрессирование заболевания – 1я линия химиотерапии.
1. Доксорубицин 50–60 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 50–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
2. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
3. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 60–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
4. Ифосфамид 1,6 мг/м2 в/в в 1–3‑й дни 1ч. инфузия (+ месна из расчета 100% от дозы ифосфамида в/в одновременно с ним в 1–3‑й дни) и паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 3‑й день каждые 3 нед. (возможно применение при карциносаркомах матки) (УД-А)
5. Цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1–4‑й дни и Ифосфамид 1,5 г/м2 в/в в 1–4‑й дни в/в 1 ч. инфузия (+ месна из расчета 120 мг/м2 в/в болюсно в течение 15 мин в 1‑й день, далее 1,5 г/м2/день в/в инфузия в течение 4 дней) каждые 3 нед. (возможно применение при карциносаркомах матки) (УД-А)
6. Доцетаксел/гемцитабин (для лейомиосарком) (УД-А)
Гормонотерапия метастатического или прогрессирующего процесса (УД-2А)
1. Медроксипрогестерона ацетат 200–400 мг/сут. Внутрь
2. Мегестрола ацетат 160 мг/сут. внутрь
3. Тамоксифен 20 мг внутрь 2 раза в сутки
4. Летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно
5. Анастрозол 1 мг/сут. внутрь ежедневно
6. Эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно
Прогрессирование заболевания – 2я линия химиотерапии
1. Ифосфамид 1,2 г/м2 в/в в 1–3‑й дни каждые 3 нед. 1ч. инфузия (+ месна из расчета 100% от дозы ифосфамида в/в одновременно с ним в 1–3‑й дни) (УД-А)
2. Топотекан 1,25 мг/м2 в/в в 1–5‑й дни каждые 3 нед. (УД-А)
3. Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в каждые 3 нед. (УД-А)
4. Пегилированный липосомальный доксорубицин, 40–50 мг/м2 в/в каждые 4 нед. (УД-А)
5. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в каждые 3 нед. (УД-А)
6. Бевацизумаб 7,5–15 мг/кг в/в каждые 3 нед (УД-А).
- комплексное воздействие на опухолевый процесс – операция, системная химиотерапия, лучевая терапия, гормонотерапия) для улучшения общей и безрецидивной выживаемости;
- увеличения продолжительности жизни.
Группы риска прогрессирования:
| Риск | Описание |
| Низкий |
Эндометриоидный тип РТМ, стадия IA, G1-2 Нет опухолевых эмболов в лимфатических щелях |
| Промежуточный |
Эндометриоидный тип РТМ, стадия IВ, G1-2 Нет опухолевых эмболов в лимфатических щелях |
| Промежуточный высокий |
Эндометриоидный тип РТМ, стадия IА, G3 Эндометриоидный тип РТМ, стадия IА и IВ, G1-2, опухолевые эмболы в лимфатических щелях |
| Высокий |
Эндометриоидный тип РТМ, стадия IВ, G3 Эндометриоидный тип РТМ, стадия II Эндометриоидный тип РТМ, стадия III без остаточной опухоли Неэндометриоидный тип РТМ любых стадий, кроме перечисленных ниже |
| РТМ поздних стадий |
Стадия III с остаточной опухолью Стадия IVA |
| Метастатический РТМ | Стадия IVВ |
Тактика лечения по стадиям
| Стадия | Вид лечения |
| IA |
Абдоминальная/ лапароскопическая тотальная гистерэктомия Промежуточный высокий - адъювантная ВЛТ при G3 или наблюдение, при опухолевых эмболах ДЛТ |
| IB |
Абдоминальная/ лапароскопическая тотальная гистерэктомия, селективная тазовая + парааортальная лимфодиссекция + резекция большого сальника Промежуточный – адъювантная ВЛТ или наблюдение, особенно <60лет Промежуточный высокий - адъювантная ВЛТ при G3 или наблюдение, при опухолевых эмболах ДЛТ |
| II |
Абдоминальная/ лапароскопическая тотальная гистерэктомия, селективная тазовая, парааортальная лимфодиссекция +резекция большого сальника G1-2 нет опухолевых эмболов – адъювантная ВЛТ, если не было лимфодиссекции – ДЛТ+ВЛТ G3, опухолевые эмболы - адъювантная ДЛТ+ВЛТ, если не было лимфодиссекции – ДЛТ+ХТ |
| III |
Абдоминальная/ лапароскопическая тотальная гистерэктомия, селективная тазовая, парааортальная лимфодиссекция, резекция большого сальника Адъювантная ХТ и ДЛТ |
| IV | Сочетанная лучевая терапия/химиотерапия |
Немедикаментозное лечение:
- Режим больного при проведении консервативного лечения – общий. В ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии). В послеоперационном периоде – палатный.
- Диета стол - №15, после хирургического лечения – №1.
Тактика лечения. Общие принципы лечения. Лечение в зависимости от стадии. Лимфаденэктомия.
Хирургический метод лечения при РТМ считается наиболее эффективным лечением. При абсолютных противопоказаниях к хирургическому лечению проводят лучевую терапию по радикальной программе. Системная терапия применяется при гистологических вариантах высокого риска прогрессирования заболевания.
Стадия I
Лечение начинают с хирургического вмешательства. При РТМ возможны лапаротомные, лапароскопические, лапароскопически-ассиситирванные влагалищные, робот-ассиситирванные виешательства при условии возможности обеспечения адекватного объема вмешательства. Операцию начинают с получения смывов с брюшной посолти для цитологического исследования. Объем оперативного вмешательства – тотатальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариоэктомией. При находке объемных образований при ревизии органов малого таза и брюшной полости обязательно выполнение биопсии из этих очагов.
У женщин до 45 лет возможно выполнение экстирпации матки с маточными трубами с сохранением яичников при высокодиффернцированной аденокарциноме, глубине инвазии менее половины миометрия и отстутствием распространения на другие органы.
При наличии мутаций генов BRCA и синдроме Линча сохранять яичники не рекомендуется.
Показания к лимфодиссекции:
- для эндометриоидной карциномы определяются риском мтастазирования (см.таблицу ниже);
- серозный рак тела матки;
- светоклеточный рак;
- карциносаркома.
Риски пргорессирования РТМ I клинической стадии.
| Инвазия миометрия | Степень дифференцировки | Риск лимфогенных метастазов | Тазовая и пароаортальная лимфодиссекция |
| < 1/2 | Высокая и умеренная | Низкий | Нет |
| < 1/2 | Низкая | Промежуточный | Возможна для стадирования |
| >1/2 | Высокая и умеренная | Промежуточный | Возможна для стадирования |
| >1/2 | Низкая | Высокий | Да |
Уровни лимфодиссекции:
Тазовая включает удаление наружных, внутренних подвздошных, запирательных и общих подвздошных с целью установления стадии процесса.
Парааортальная лимфодиссекция из инфрамезентаериальных и инфраренальных зон может быть выполенена с целью стадирования при опухолях высокого риска метастазирования.
Также возможно выполнение биопсии сигнального лимфатического узла (УД 2А).
Частота поражения лимфатических узлов у пациентов с опухолями группы низкого риска составляет менее 5% (хорошо дифференцированные опухоли, инвазия менее <1/2 миометрия) и не требуют полного хирургического стадирования. Все, кто имеет высокий риск наличия внематочных поражении и те, кому требуется выполнение лимфаденэктомии, должны в обязательном порядке направляться к специалисту онкогинекологу. Указанные факторы риска должны быть тщательно оценены до операции с особым вниманием к гистотипу опухоли и данным лучевых методов исследования. Несмотря на то, что лимфаденэктомия необходима для точного стадирования, клиническая значимость ее выполнения остается спорной. Одно исследование «случаи-контроль» показало преимущества выполнения лимфаденэктомии [11] а другое показало хороший прогноз даже при наличии метастазов в лимфатических узлах [12]. Исследование, проведенное в Великобритании – MRC ASTEC, при рандомизации женщин, подвергаемых хирургическому лечению с предположительно I стадиеи рака тела матки, не показало преимущества выполнения лимфаденэктомии [13].
Возможно выполнение лапароскопически ассистированнои влагалищной гистерэктомии, но только при опухолях группы низкого риска и при наличии опыта в выполнении подобных операции у хирурга. Но подобная операция должна быть переведена в открытую лапаротомию при обнаружении не установленных ранее метастазов. При необходимости выполнения процедуры хирургического стадирования влагалищная операция может быть дополнена лапароскопической лимфаденэктомии.
Адъювантная лучевая терапия.
В группе женщин высокого риска, у которых хирургическое стадирование исключило внематочные поражения, выгода от проведения дистанционной лучевой терапии сомнительна, и должна оставляться в качества резервного метода лечения в случае возникновения местных рецидивов.
Все остальные больные должны получать адъювантное облучение, в особенности группы высокого риска, такие как низкодифференцированные опухоли, с глубиной инвазии в миометрии более 50% толщины, многие из них без метастазов в регионарные лимфатические узлы могут ограничиться брахитерапиеи культи влагалища.
Стадия II
Пациенты с клинически нераспознанной стадии II должны получать лечение в том же объеме, что и пациенты с 1 стадии заболевания. Хирургическое лечение может использоваться в качестве первого метода при установленном вовлечении в процесс цервикального канала, в этом случае выполняется радикальная гистерэктомия с билатеральной тазовой лимфаденэктомией и селективным удалением пара аортальных лимфатических узлов. При использовании данного подхода рекомендуется предоперационное МРТ для подтверждения резектабельности опухоли и отсутствия вовлечения в процесс мочевого пузыря.
Последние исследования продемонстрировали превосходство данного подхода с отсутствием преимуществ назначения адъювантной лучевой терапии при негативных регионарных лимфатических узлов. [23, 24, 25].
Если хирургическое вмешательство считается первично не выполнимым, необходимо назначение радикального курса сочетанной лучевой терапии с последующим профилактическим удалением матки и селективной лимфаденэктомии парааортальных и тазовых лимфатических узлов.
Стадия III
Пациенты с III стадии заболевания, преимущественным поражением влагалища и С параметральной инвазией наиболее подходят для сочетанной лучевой терапии после исключения отдаленных метастазов. После окончания лучевой терапии у пациентов, у которых опухоль резектабельна рекомендуется эксплоративная лапаротомия. При наличии отдаленных метастазов рекомендуется облучение расширенными полями или системная химиотерапия или гормонотерапия, в зависимости от состояния пациента.
Если у женщины определяется клиническая стадия III, по факту вовлечения придатков, отмеченному при УЗИ, необходимо выполнение операции без предоперационного облучения для уточнения характера поражения придатков и проведения хирургического стадирования. В большинстве случаев удается провести циторедуктивную операцию (по возможности выполняется гистерэктомия и аднексэктомия).
В некоторых случаях, реже, чем метастазы в придатках, при исследовании макропрепарата может быть обнаружено первично-множественное синхронное поражение эндометрия и яичников.
Стадия IV
Пациенты с доказанными отдаленными метастазами являются кандидатами для системной гормоно- или химиотерапии.
Локальное облучение может быть предпочтительно при локальных метастазах в кости и головной мозг. Локальное облучение местных рецидивов в малом тазу обеспечивает контроль за рецидивной опухолью, обеспечивает профилактику кровотечении и других местных осложнении.
Общие принципы лечения сарком:
Исключительно высокая злокачественность сарком, быстрые темпы роста, склонность к частому возникновению местных рецидивов и отдаленных метастазов определяют необходимость применения радикального хирургическою лечения, дополненного во многих клинических случаях лучевыми методами и химиотерапией.
В связи с существенными различиями в клиническом течении метастазировании, чувствительности к облучению между лейомиосаркомами (включая саркому, развившуюся в миоме) и другими гистотипами сарком (эндометриальная стромальная саркома, смешанные мезодермальные опухоли, карциносаркомы) планирование лечения указанных больных имеет существенные различия.
Лечение больных лейомиосаркомой и саркомой в миоме следует начинать с операции.
При I стадии радикальной считается тотальная абдоминальная экстирпация матки с придатками (тип I).
При II и III стадиях с целью предупреждения рецидива в культе желательно производить удаление верхней трети влагалища. У больных после нерадикалытых операций требуется повторная операция. Для профилактики местных рецидивов в послеоперационном периоде рекомендуется дистанционная лучевая терапия. В связи с выявленной чувствительностью лейомиосарком к химиотерапии необходимо включать последнюю в лечебные схемы.
Лечение больных эндометриальной стромальной саркомой, смешанными мезодермальными опухолями и карциносаркомой допускает большое число вариаций. При I стадии заболевания оперативное лечение включает удаление матки придатками верхней третью влагалища и тазовыми лимфоузлами (тип 2). Пpи II и стадиях проводится радикальная гистерэктомия (3 тип), как при раке шейки матки. Учитывая чувствительность указанных гистотипов сарком к лучевой терапии в послеоперационном периоде необходимо проведение курса лучевой терапии. Показания и схемы химиотерапии не отличаются oт таковых при лейомиосаркоме матки.
При абсолютных терапевтических npoтивопоказаниях к операции и при технической невозможности выполнения операции в надлежащем объеме при III стадии проводится сочетанная лучевая терапия, химиотерапия.
Основные типы операций выполняемых при саркомах матки:
- Лейомиосаркома в репродуктивном периоде жизни – экстирпация матки без придатков, в пре - и постменопаузе – с придатками;
- Эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности – расширенная экстирпация матки с придатками;
- Эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности, карциносаркома – расширенная экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника.
Лучевая терапия.
Лучевая терапия (ЛТ) является стандартным методом лечения при РТМ и применяется как самостоятельно, так и в составе комплексной терапии. ЛТ может использоваться в качестве первичного либо адъювантного метода лечения РТМ, путем дистанционного и(или) контактного (брахитерапия) видов облучения.
Основными показаниями к ЛТ рака эндометрия являются ряд неблагоприятных факторов:
- местно-распространенные формы опухоли с переходом на шейку матки, влагалище, параметральную клетчатку;
- локализованный рак эндометрия на фоне суб- или декомпенсированной стадии соматической патологии с абсолютным противопоказанием для хирургического лечения;
- рак эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза (низкодифференцированные опухоли с большой внутриорганной протяженностью);
- резектабельные формы РТМ с морфологически подтвержденной глубокой инвазией в миометрий или с распространением на придатки/связочный аппарат матки.
Проведение ЛТ при РТМ может быть противопоказано при наличии:
- тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации;
- инфекции, сопровождаемой повышением температуры тела;
- лучевая болезнь;
- множественные отдаленные метастазы;
- нарушения клеточного состава крови;
- распад опухоли, сопровождаемого кровотечением.
Относительным противопоказанием к ЛТ РТМ может быть избыточная масса тела, так как выраженная жировая клетчатка поглощает и задерживает ионизирующие лучи, что уменьшает эффект лучевого лечения, при этом повышая риск местных лучевых реакций и осложнений со стороны мягких тканей (включая жировую клетчатку) в зоне дистанционного ионизирующего воздействия.
Дистанционная лучевая терапия.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является неотъемлемым этапом сочетанного и комбинированного методов лечения РТМ I–III стадий. Исторически планирование ЛТ осуществлялось с помощью рентгеновских снимков, которые обеспечивали двухмерное отображение полей облучения (конвенциальная лучевая терапия) на основании костных границ. Ограниченное обрисовывание мягких тканей удавалось производить иногда после инстилляции контраста в прямую кишку и мочевой пузырь.
В качестве предоперационного облучения применяется конвенциальная ЛТ на опухоль с зонами регионарного метастазирования в ускоренном режиме фракционирования в разовой очаговой дозе (РОД)-4Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы (СОД)-20Гр. УД-А
Послеоперационная ЛТ должна выполняться через 14-21 день после оперативного лечения. Адъювантная конвенциальная ЛТ проводится в режиме классического фракционирования, РОД-2Гр х 5раз в неделю до СОД-40Гр. В планируемый объем облучения рекомендуется включать культю влагалища с зонами регионарного метастазирования (общие, наружные и внутренние подвздошные лимфоузлы, параметральная область и пресакральные лимфоузлы при инвазии в шейку матки).
С появлением новых планирующих систем и мощных компьютеров стало возможным использовать информацию, получаемую при МРТ и КТ для составления планов облучения. Этот процесс включает трехмерное пространственное отображение опухоли и органов риска, которые должны быть включены либо исключены из поля облучения (конформная лучевая терапия). Поэтому, появилась возможность лучшей количественной оценки дозного распределения в облучаемых мишенях.
Конформная ЛТ применяется с предварительной топометрией всего объема малого таза на КТ/МРТ с первичным очагом (при неоперабельности процесса) или культи влагалища (после хирургического этапа) и зон регионарного метастазирования с/без включения парааортальной области.
В планируемый объем облучения должны входить вышеуказанные зоны малого таза - первичная опухоль или культя влагалища, зоны регионарного метастазирования (общие, наружные и внутренние подвздошные лимфоузлы, параметральная область, верхняя треть влагалища/паравагинальная область и пресакральные лимфоузлы при инвазии в шейку матки).
Расширенные поля облучения, с учетом клинических показаний, должны включать объем малого таза, область всех групп подвздошных и парааортальных лимфатических узлов. При этом, верхняя граница поля должна достигать уровня L1–L2 позвонков, а с учетом уровня поражения группы парааортальных лимфатических узлов, верхняя граница поля может достигать уровня позвонка Th12.
Самостоятельная сочетанная лучевая терапия РТМ проводится путем комбинации дистанционного и внутриполостного облучения: КФЛТ малого таза в режиме классического фракционирования, по 2Гр х 5р/нед до СОД 46-50Гр в сочетании с внутриполостной ЛТ - HDR БХТ (192Ir, 60Со) в РОД 7-8Гр х 1 раз в неделю до СОД (т.А) 28-32Гр. Суммарная доза от курса сочетанной лучевой терапии в т.A (первичная опухоль) должна составлять 80-82Гр, а в т.B (регионарные зоны) -60Гр. УД-А
Послеоперационная сочетанная лучевая терапия РТМ проводится по показаниям и сроки ее проведения зависят от заживления культи влагалища, но предпочтительно, чтобы они не превышали 12 недель. Включает применение КФЛТ малого таза, по 2Гр х 5 раз в неделю до СОД 40-50Гр с БХТ культи влагалища, по 5Гр х 2 раза в неделю до СОД-20Гр. Приемлемы другие варианты фракционирования БХТ (3-5-6Гр).
Паллиативное облучение РТМ проводится при местно-распространенном процессе, при этом суммарная доза облучения будет зависеть от степени распространенности опухоли и общего состояния пациентки. Рекомендованные СОД от дистанционного облучения могут варьировать от 20-30Гр до 40-50Гр.
При местных рецидивах РТМ, культи влагалища основным вариантом лечения является брахитерапия.
Брахитерапия применяется в составе сочетанной лучевой терапии при самостоятельном лечении РТМ и по показаниям, как этап адъювантной терапии. Реализация самостоятельного плана брахитерапии имеет ряд сложностей, в виду того, что опухоли эндометрия чаще всего представлены аденокарциномой (разной степени дифференцировки), обладающей умеренной радиочувствительностью. Сам процесс может характеризоваться большим объемом первичной опухоли с преимущественной локализацией в верхнем сегменте матки с инфильтрацией в мышечный слой на разную глубину, истончение стенки матки при инвазивном росте и(или) распаде опухоли. В результате анатомо-топографических особенностей роста первичного очага возникают различия линейных размеров полости матки и неравномерность параметров полости во фронтальной и сагиттальной плоскостях, а также значительное увеличение ее линейных размеров при местно-распространенном процессе.
Лечение проводится на гамма-терапевтическом брахиаппарате с источником излучения высокой мощности дозы (HDR) - 192Ir, 60Co. Дозиметрическое сопровождение внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности включает задачу индивидуального формирования дозных распределений с учетом локализации, протяженности первичной опухоли, линейных размеров полости матки. При планировании могут быть использованы расчетные данные в виде атласа многоплоскостных изодозных распределений, прилагаемых к внутриполостным гамма-терапевтическим аппаратам, а также данные систем планирования для внутриполостных аппаратов на базе ПК. В настоящее время технические возможности современных брахиаппаратов позволяют провести объемное 3D-планирование для более точного лечения с максимальной защитой критических органов и тканей.
При сочетанной лучевой терапии (в случае неоперабельности процесса), рекомендована БХТ в РОД- 7-8Гр х 1 раз в неделю до СОД (т.А)-28-32Гр в комбинации с дистанционным облучением малого таза (см. выше). Возможны другие варианты фракционирования – 3Гр (3 раза в неделю) или 5Гр-6Гр (2 раза в неделю) до указанных суммарных доз.
Послеоперационная БХТ на культю влагалища самостоятельно используется также по показаниям (положительный край резекции влагалища; вовлечение в процесс шейки матки). Применяются разные режимы фракционирования (3-5Гр), на верхнюю 2/3 культи влагалища до суммарных доз 20-25Гр.
При рецидивах культи влагалища или метастатических поражениях полости влагалища, применяется HDR БХТ на обл. поражения локально. Суммарные дозы и объем облучаемой зоны подводятся с учетом ранее проведенного лечения и достигают в среднем 30-40Гр. Предпочтительно проведение лечения в высокотехнологичных клиниках. Используется разный режим фракционирования (3-5Гр).
Одним из высокотехнологичных вариантов дистанционного облучения малого таза при РТМ является Лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка излучения (ЛТМИ). Основное отличие от предыдущих традиционных методов дистанционного облучения в том, что ЛТМИ позволяет не только формировать радиационное поле требуемой формы, но и осуществлять облучение с различной интенсивностью во время одного и того же сеанса ЛТ, особенно при расположении опухоли в непосредственной близости к критическим органам или при необходимости подведения повышенных доз. При планировании и проведении ЛТМИ в малом тазу возможна погрешность, которая может возникнуть в результате подвижности органов малого таза, например, мочевого пузыря или прямой кишки, в зависимости от разной степени его наполнения. Для этой цели используется присоединение дополнительного объема нормальных тканей к клиническому объему мишени, которая варьирует от 0.5 до 1.5 см, что очень много. Выходом из этой ситуации является использование ЛТМИ направленной по изображениям (ЛТ управляемая по изображениям). Рутинным является добавление 1 см при переходе от клинического объема мишени к планируемому объему мишени (PTV). При ЛТМИ РТМ имеется возможность подведения локального «буста» на большие очаги, для которых применение больших доз обычными методами невозможно, и(или) возможность замены брахитерапии. Например, при лечении явных метастазов в регионарных лимфатических узлах или в первичном очаге. Лечение проводится с использованием множества полей (6-18 полей), с энергией излучения 6-18 МэВ. Доза за фракцию составляет 1,8-2Гр. Стандартные суммарные дозы ЛТМИ при РТМ составляют 40-50Гр в зависимости от необходимости использования БХТ.
Одним из вариантов высокотехнологичной лучевой терапии РТМ является Томотерапия – спиральное (гелическое “helical”) облучение, проводимое на специализированных линейных ускорителях – томоаппаратах. При их работе происходит одновременное ротационное движение во время сеанса облучения головки аппарата и лепестков (секторное IMRT) с одновременным поступательным продольным смещением стола.
Спиральная томотерапия это сверхточная лучевая терапия управляемая по изображениям (IGRT), с помощью, которой осуществляется прецизионное подведение луча вращающего радиационного пучка к опухоли с одновременной защитой окружающих здоровых тканей, за счет визуализации и локализации анатомическихструктур на протяжении процесса лечения.
Используемые в каждом направлении модулированные пучки, не только сверхточно фокусируется, но и характеризуется высокой конформностью. Существует много систем, которые позволяют создать сферическое распределение мелких доз, но томотерапия, позволяет изменить форму этой дозы при несферических и даже весьма сложных, вогнутых мишенях. Используются как стандартные методики фракционирования при подведении разовых и суммарных очаговых доз. Однако упор при томотерапии делается на гипофракционирование при РОД<2,5 Гр.
Новым методом радиотерапии является интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), суть которого заключается в подведении непосредственно во время хирургического вмешательства однократной высокой дозы ионизирующего излучения при помощи пучка высокоэнергетичного ускорителя электронов. ИОЛТ проводится одноразово, до момента завершения операции, назначаемая доза зависит от особенностей онкопатологии и стадии процесса и может варьировать от 10 до 22Гр. Глубина проникновения радиации в толщу тканей зависит от конкретной ситуации и может варьировать от нескольких миллиметров до 4-х см. ИОЛТ позволяет эффективно облучить объем тканей, соответствующий размерам ложа удаленной опухоли и избежать негативного воздействия на близлежащие внутренние органы и другие анатомические структуры. При необходимости ИОЛТ может быть совмещена с другими методами лечения (неоадъювантной ХТ, адъювантной ДЛТ или БХТ и др).
Стереотаксическая лучевая терапия относится к инновационным методам радиотерапии, к нему относятся методики стереотаксической радиохирургии и стереотаксической радиотерапии. Стереотаксическая радиохирургия – метод прицельного облучения, позволяющий высокоточно подвести большую дозу ионизирующего излучения (16-22Гр) на опухолевую мишень (с точностью до 1-2мм) за один сеанс. В случае РТМ данный метод возможен при метастатических поражениях головного мозга, легких, печени. Показания к СРХ: наличие одиночного или нескольких метастатических поражений отдаленных органов при которых невозможно оперативное удаление или оно сопряжено с высоким риском для больной. Метод применим при размерах опухоли не превышающих 3,0см. Реализация лечения возможна при участии высококвалифицированных специалистов с опытом работы в данном направлении, в профильных центрах, оснащенных специализированным оборудованием.
При наличии более трех (в пределах одного органа) метастатических очагов и(или) с более крупными размерами (3-5см), приходится ограничивать воздействие дозы излучения на здоровые ткани, т.к. объем облучения в случае обширных новообразований закономерно увеличивается. В данном случае возможно применение стереотаксической радиотерапии (СРТ). Эта методика аналогична методике СРХ, однако назначаются меньшие РОД-8-12Гр за несколько сеансов (№2-5). Используется совместная методика трехмерного облучения (ЛТМИ) с применением ЛТ управляемой по изображениям, что обеспечивает сверхточность облучения опухоли (независимо от сложности конфигурации мишени) высокими дозами с максимальной защитой окружающих здоровых структур. Реализация лечения также возможна при участии высококвалифицированных специалистов с опытом работы в данном направлении, в профильных центрах, оснащенных специализированным оборудованием.
Положительные перитонеальные смывы.
Наличие положительных перитонеальных смывов, которые часто трудны в диагностике из-за наличия реактивных мезотелиальных клеток, должны быть подвергнуты тщательному цитопатологическому исследованию. Лечение в данных ситуациях, при отсутствии других внематочных поражении при хирургическом стадировании, является спорным, так как пока недостаточно данных относительно риска возникновения рецидивов заболевания и результатов лечения.
Установление диагноза в послеоперационном периоде
Установление диагноза рака эндометрия в послеоперационном периоде может вызвать трудности в лечении, особенно, если придатки не были удалены во время первой операции. Рекомендации по дальнейшему лечению должны основываться на известных факторах риска наличия внематочных поражении:
- степень дифференцировки;
- глубина инвазии в миометрии;
- гистологический тип опухоли и пр. (см. п. 14)
Лица с низкодифференцированными опухолями, глубокои инвазии в миометрии, наличием инвазии в лимфоваскулярное пространство являются кандидатами для повторного оперативного вмешательтства в адекватном объеме и завершении процедуры хирургического стадирования в полном объеме. В качестве альтернативы может быть эмпирически назначена дистанционная лучевая терапия малого таза.
Пациентам с хорошо дифференцированными опухолями, минимальнои инвазией в миометрии и отсутствием вовлечения лифоваскулярного пространства обычно не требуется дополнительного лечения.
Неоперабельные по медицинским показаниям пациенты
Патологическое ожирение и тяжелые сердечно-легочные заболевания являются основными причинами отказа в хирургическом лечении. Внутриматочная брахитерапия обеспечивает хорошие результаты лечения, превышающие 70% и может сочетаться с дистанционным облучением при наличии факторов высокого риска внематочных поражении (метастазов в регионарных лимфатических узлах).
У пациентов с высокодифференцированными опухолями и противопоказаниями общей анестезии и неподходящих для брахитерапии может быть использована гормонотерапия высокими дозами прогестерона.
Морфологическое исследование
Биоптат эндометрия.
Ткань эндометрия, полученная при кюретаже или обычной биопсии, должна быть фиксирована целиком. Обычно достаточно одной окраски гематоксилин-эозином для обычной диагностики. Патолог должен постараться получить информацию о степени дифференцировки опухоли и ее гистологическом типе. Следует обращать внимание на то, что степень дифференцировки может отличаться в биоптате и удаленном макропрепарате, патолог может отразить степень дифференцировки опухоли как высоко, умеренно и низкодифференцированную либо указать степень зрелости по FIGO (G1, G2, G3).
Заключение патолога должно отражать гистологические варианты и подтипы опухоли, инвазию в миометрии, строму или железы шейки матки, а также лимфоваскулярную инвазию. Данные, предоставленные патологом, дают основу для выработки послеоперационного ведения больнои и возможность проведения аудита в дальнейшем.
Операционныи препарат
Исследование патологом операционного материала большей частью зависит от местной практики. В некоторых лабораториях удаленный препарат полностью разрезается в свежем виде и после этого блоки замораживаются и исследуются. В учреждениях, где интраоперационное исследование не проводится, возможна фиксация препарата после предварительного поперечного отсечения шейки выше 25 мм от уровня наружного зева, тело матки рассекается по передней поверхности по средней линии, в полость матки вводится матерчатая салфетка либо любая другая ткань. Фиксирующий раствор должен меняться как минимум 1 раз в 24 часа с ополаскиванием контейнера для лучшей фиксации.
Шейка не должна рассекаться по средней линии до момента окончательной вырезки, поскольку это деформирует макропрепарат.
Макроскопическая оценка и вырезка препарата должна сопровождаться его взвешиванием, измерением и определением размеров придатков. Препарат должен вырезаться с интервалом от 3 до 5 мм в сагиттальном либо поперечном направлении. Каждый кусочек тщательно обследуется на предмет наличия и инвазии опухоли. Форма роста опухоли (полиповидная или стелющаяся), распространение по длине, ширине, количество пораженных срезов (которые оцениваются по ширине и глубине) должны быть отражены в протоколе исследования.
Измеряется толщина пораженного миометрия и миометрия, свободного от опухоли. Данные измерения должны проводиться для каждой стенки эндометрия, которая поражена опухолью (передняя, задняя, боковые стенки и дно эндометрия). Вовлечение нижнего маточного сегмента (области перешейка) и трубных углов должны также отражаться в заключении. Макроскопическая оценка глубины инвазии опухоли в миометрии совпадает с микроскопической оценкой в 90% случаев, когда измерение проводится в двух направлениях – наружном и внутреннем.
Один или два блока обязательно должны захватывать всю толщину стенки матки. Если толщина стенки матки не помещается в одну кассету, необходимо использовать две кассеты. Срезы с замороженного препарата показали, что одного или двух срезов через всю толщину стенки матки обычно достаточно, чтобы обеспечить 90% точность оценки глубины инвазии.
Очевидно, что использование более расширенного гистологического исследования желательно при наличии соответствующих ресурсов в лаборатории. Желательно использовать гистологическое определение глубины инвазии поскольку в противном случае у патолога могут возникнуть трудности, особенно при наличии сопутствующеи патологии миометрия, например, аденомиоза.
Также рекомендуется исследовать базальныи слои эндометрия, для выявления гиперплазии эндометрия.
Гистологическое исследование (микроскопия).
Объем гистологического исследования удаленного макропрепарата определяется доступностью соответствующих технологии в лаборатории. Как минимум блоки должны вырезаться таким образом, что бы можно было провести адекватное стадирование каждого случая (FIGO). При исследовании образца тела матки, производятся обычные срезы с шейки матки (от центра между передней и задней губой), при этом они должны быть достаточными для исключения шеечной патологии. Перпендикулярные срезы с перешейка производятся для диагностики вовлечения этого участка в опухолевый процесс. Очень часто легко идентифицировать этот участок, поскольку заметна переходная зона между железами эндометрия и цервикального канала при макроскопической оценке параллельных срезов дистального отдела матки, предварительно отсеченного от шейки.
Обязательно должны быть исследованы блоки с образцами маточных труб (для исключения внутрипросветного распространения опухоли в них), яичников (для исключения метастазов в яичниках либо их синхронного поражения) и подозрительных участков серозной оболочки матки. Многие патологи рутинно исследуют маточные углы труб, так как именно в этом месте инвазия миометрия может быть наиболее глубокой ввиду близости серозного покрова и влиять на стадирование (выбор между стадиями IA и IB).
Заключение патоморфолога должно отражать:
гистотип опухоли с включением подтипов
- степень дифференцировки;
- глубину инвазии в миометрии;
- толщину свободного от опухоли миометрия;
- наличие либо отсутствие лимфатическои инвазии;
- вовлечение шеечнои стромы или эпителия.
Другие образцы для исследования могут быть представлены асцитическои жидкостью или перитонеальными смывами для цитологического исследования, лимфатическими узлами, тканями мочевого пузыря, влагалища, кишечника и перитонеальными лимфатическими узлами. Если определяются макроскопические депозиты опухоли в этих тканях, возможно, будет достаточно направления материала для гистологического исследования только из самои опухоли. Если макроскопически опухоль не определяется, обязательно направление всего полученного материала для подтверждения или исключения опухолевого поражения.
Рецидивы
Локальные рецидивы предпочтительно подвергать хирургическому лечению, лучевой терапии или комбинации обоих методов, в зависимости от характера первичного лечения. Большие образования должны быть удалены по возможности, особенно, если это изолированные образования малого таза и возникли позже чем, через 1-2 года после первичного лечения. В этои связи может быть выполнена расширенная или радикальная операция, если пациентка на первом этапе была подвергнута лучевои терапии.
Результаты тазовой экзентерации у тщательно отобранной для этой процедуры больных сопоставимы с таковыми при раке шеики матки.
Пациенты с множественными рецидивами могут быть кандидатами для прогестинотерапии (медроксипрогестерон ацетат 50-100 мг три раза в день либо мегестерол ацетат 80 мг три раза в день). Прогестинотерапия продолжается до тех пор, пока рецидивы не стабилизируются либо регрессируют. Максимальныи клиническии эффект может не проявиться в течение 3 и более месяцев терапии. Химиотерапия цисплатином , карбоплатином и паклитакселом рекомендуется для больных распространенными формами и рецидивами заболевания, не подходящими для хирургического лечения или лучевои терапии [26].
Прогностические критерии высокого риска РТМ.
При определении прогноза заболевания рекомендованы следующие гистопатологические критерии:
- Степень дифференцировки G3 (низкодифференцированные опухоли). Глубокая инвазия в миометрии (стадия FIGO 1В);
- Вовлечение лимфоваскулярного пространства. Положительные перитонеальные смывы. Серозно-папиллярныи рак. Светлоклеточныи рак. Переход на цервикальныи канал (стадия II).
Рекомендации:
- Предоперационная биопсия эндометрия для определения гистотипа и степени дифференцировки опухоли необходима для определения высокои либо низкои группы риска по лимфогенному метастазированию. Рекомендуется визуализация для предварительного определения глубины инвазии опухоли в миометрии, вовлечения шеики матки и лимфатических узлов (УД – С).
- Вне клинических исследовании лимфаденэктомия должна выполняться только для стадирования у группы высокого риска. Существует очень слабая доказательная база о лечебных преимуществах лимфаденэктомии, но она может быть полезна в отборе кандидатов для проведения послеоперационнои лучевои терапии (УД –С).
- Нет доказательств об эффективности адъювантнои лучевои терапии у женщин с низким и средним риском в отношении общеи выживаемости, хотя и есть данные о снижении безрецидивнои выживаемости (УД – А).
- Лучевая терапия, несомненно, показана в случаях с метастазами в регионарных лимфатических узлах и поздних стадиях заболевания. Вне клинических испытании большинство используют лучевую терапию при наличии факторов высокого риска для лучшего локального контроля. Для пациентов, подвергнутых хирургическому стадированию с отсутствием регионарных метастазов может быть рекомендована влагалищная брахитерапия при наличии высокого риска (УД – В).
- Нет доказательной базы для назначения адъювантной гормонотерапии (УД – А).
- Больные группы высокого риска и поздних стадии заболевания должны лечиться в специализированных центрах, где есть квалифицированные онкогинекологи, как часть мультидисциплинарнои команды. Профессиональныи консенсус. Химиотерапия имеет преимущества перед тотальным облучением брюшнои полости больных с остаточнои опухолью менее 2 см после циторедуктивнои операции (УД – А).
Медикаментозное лечение
Химиотерапия:
Существует несколько видов химиотерапии, которые отличаются по цели назначения:
- неоадъювантная химиотерапия опухолей назначается до операции, с целью уменьшения неоперабельной опухоли для проведения операции, а также для выявления чувствительности раковых клеток к препаратам для дальнейшего назначения после операции.
- адъювантная химиотерапия назначается после хирургического лечения для предотвращения метастазирования и снижения риска рецидивов.
- лечебная химиотерапия назначается для уменьшения метастатических раковых опухолей.
- в зависимости от локализации и вида опухоли химиотерапия назначается по разным схемам и имеет свои особенности.
Показания к химиотерапии:
- цитологически или гистологически верифицированные ЗНО тела матки;
- удовлетворительная картина крови у пациента: нормальные показатели гемоглобина и гемокрита, абсолютное число гранулоцитов – более 200, тромбоцитов – более 100000;
- сохраненная функция печени, почек, дыхательной системы и ССС;
- отказа пациента от операции;
Противопоказания к химиотерапии можно разделить на две группы: абсолютные и относительные.
Абсолютные противопоказания:
- гипертермия >38 градусов;
- заболевание в стадии декомпенсации (сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы печени, почек);
- наличие острых инфекционных заболеваний;
- психические заболевания;
- неэффективность данного вида лечения, подтвержденная одним или несколькими специалистами;
- распад опухоли (угроза кровотечения);
- тяжелое состояние больного по шкале Карновского 50% и меньше (смотри приложение 1).
- беременность;
- интоксикация организма;
- активный туберкулез легких;
- стойкие патологические изменения состава крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
- кахексия.
Препараты применяемые при проведении ПХТ при раке тела матки:
Доказаны преимущества комбинированных режимов химиотерапии Монохимиотерапия менее эффективна. В комплексном лечении эпителиальных опухолей тела матки возможно применение режима «сэндвич» (3 курса ХТ → ЛТ → 3 курса ХТ).
Адъювантная ГТ не продемонстрировала свою эффективность и не рекомендуется. При прогрессировании РТМ проводят 6 курсов ХТ либо лечат до прогрессирования или возникновения непереносимой токсичности.
Адъювантная химиотерапия.
1. Доксорубицин 50–60 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 50–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
2. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
3. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 60–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
Прогрессирование заболевания – 1я линия химиотерапии.
1. Доксорубицин 50–60 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 50–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
2. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
3. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день и цисплатин 60–75 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. (УД-А)
4. Ифосфамид 1,6 мг/м2 в/в в 1–3‑й дни 1ч. инфузия (+ месна из расчета 100% от дозы ифосфамида в/в одновременно с ним в 1–3‑й дни) и паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 3‑й день каждые 3 нед. (возможно применение при карциносаркомах матки) (УД-А)
5. Цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1–4‑й дни и Ифосфамид 1,5 г/м2 в/в в 1–4‑й дни в/в 1 ч. инфузия (+ месна из расчета 120 мг/м2 в/в болюсно в течение 15 мин в 1‑й день, далее 1,5 г/м2/день в/в инфузия в течение 4 дней) каждые 3 нед. (возможно применение при карциносаркомах матки) (УД-А)
6. Доцетаксел/гемцитабин (для лейомиосарком) (УД-А)
Гормонотерапия метастатического или прогрессирующего процесса (УД-2А)
1. Медроксипрогестерона ацетат 200–400 мг/сут. Внутрь
2. Мегестрола ацетат 160 мг/сут. внутрь
3. Тамоксифен 20 мг внутрь 2 раза в сутки
4. Летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно
5. Анастрозол 1 мг/сут. внутрь ежедневно
6. Эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно
Прогрессирование заболевания – 2я линия химиотерапии
1. Ифосфамид 1,2 г/м2 в/в в 1–3‑й дни каждые 3 нед. 1ч. инфузия (+ месна из расчета 100% от дозы ифосфамида в/в одновременно с ним в 1–3‑й дни) (УД-А)
2. Топотекан 1,25 мг/м2 в/в в 1–5‑й дни каждые 3 нед. (УД-А)
3. Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в каждые 3 нед. (УД-А)
4. Пегилированный липосомальный доксорубицин, 40–50 мг/м2 в/в каждые 4 нед. (УД-А)
5. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в каждые 3 нед. (УД-А)
6. Бевацизумаб 7,5–15 мг/кг в/в каждые 3 нед (УД-А).
Паллиативная помощь:
- При выраженном болевом синдроме лечение осуществляется в соответствии с рекомендациями протокола «Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися хроническим болевым синдромом».
- При наличии кровотечения лечение осуществляется в соответствии с рекомендациями протокола «Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися кровотечением».
Дальнейшее ведение:
Наблюдение
Традиционные причины для дальнейшего наблюдения леченных больных обусловлены необходимостью своевременного выявления рецидива заболевания и сбора сведении и состоянии пациентов. Существует целый ряд протоколов для наблюдения пролеченных больных раком эндометрия, но доказательная база не оговаривает перечень необходимых мероприятий, направленных на усовершенствование используемых методов, позволяющих увеличить выживаемость.
Все больные РТМ после завершения лечения должны находиться под наблюдением врача гинеколога-онколога.
- течение первых 2-х лет – каждые 3 месяца
- течение третьего года – каждые 4 месяца
- течение 4-5-го года – каждые 6 месяцев Далее – ежегодно.
В объем контрольного обследования входят: УЗИ органов малого таза, послеоперационных рубцов.
Рентгенография ОГК, УЗИ ОБП.
Индикаторы эффективности лечения:
- «ответ опухоли» - регрессия опухоли после проведенного лечения;
- безрецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
- «качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для экстренной госпитализации:
- кровотечение и некоторые другие более редкие осложнения опухолевого процесса, связанные с распространенностью или прогрессированием процесса (кишечная непроходимость, дыхательная недостаточность и др.).
Показания для плановой госпитализации:
- морфологически верифицированный рак тела матки
Плановая госпитализация может осуществляться при необходимости реабилитационной и поддерживающей терапии в другие учреждения.
Информация
Источники и литература
-
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
- 1) Office of US National Statistics. Abu-Rustum NR, Khoury-Collado F, Pandit-Taskar N, et al. Sentinel lymph node mapping for grade 1 endometrial cancer: is it the answer to the surgical staging dilemma? Gynecol Oncol;113:163-169. 2) Alektiar KM, Abu-Rustum NR, Fleming GF. Cancer of the uterine body. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg‘s Cancer: Principles and Practice of Oncology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2015: 1048-1064. 3) Alvarez EA, Brady WE, Walker JL, et al. Phase II trial of combination bevacizumab and temsirolimus in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2013;129(1):22-27. 4) Amant F, Moerman P, Neven P, et al. Endometrial cancer. Lancet. 2005; 366:491-505. 5) American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2015. 6) American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2016. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2016. 7) American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2017. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2017. 8) American Cancer Society. Cancer Treatment & Survivorship Facts & Figures 2014-2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2015. 9) American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin, clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists, number 65, August 2005: management of endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2005;106(2):413-425. 10) American Joint Committee on Cancer. Uterine Cancer. In: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer; 2010: 403-409. 11) Barlin JN, Puri I, Bristow RE. Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2010;118(1):14-18. 12) Beining RM, Dennis LK, Smith EM, Dokras A. Meta-analysis of intrauterine device use and risk of endometrial cancer. Ann Epidemiol. 2008;18:492-499. 13) Boggess JF, Kilgore JE. Uterine cancer. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH,. Kastan MB, Tepper JE, eds. Abeloff‘s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier; 2014: 1575-1591. 14) Cardenes HR, Look K, Michael H, Cerezo L. Endometrium. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW, eds. Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins; 2008: 1610-1628. 15) Chao KSC, Perez CA, Brady LW. Radiation Oncology Management Decisions. 3rd edition. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins; 2011. 16) Colombo N, McMeekin DS, Schwartz PE, et al. Ridaforolimus as a single agent in advanced endometrial cancer: results of a single-arm, phase 2 trial. Br J Cancer. 2013;108(5):1021-1026. 17) Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri. Int J Gynecol Obs. 2003;83:79-118. 18) Emons G, Günthert A, Thiel FC, et al. Phase II study of fulvestrant 250 mg/month in patients with recurrent or metastatic endometrial cancer: a study of the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Gynecol Oncol. 2013;129(3):495-499. 19) Freedman DM, Curtis RE, Travis LB, Fraumeni Jr JF. New Malignancies Following Cancer of the Uterine Corpus and Ovary. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, Ries LAG, Hacker DG, Edwards BK, Tucker MA, Fraumeni JF Jr. (eds). New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. National Cancer Institute. NIH Publ. No. 05-5302. Bethesda, MD, 2006. Accessed on 4/18/2014 at http://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/MPMonograph_complete.pdf. 20) Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/, based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014. 21) Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004;92(3):744-751. 22) Kim MK, Yoon BS, Park H, et al. Conservative treatment with medroxyprogesterone acetate plus levonorgestrel intrauterine system for early-stage endometrial cancer in young women: pilot study. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(4):673-677. 23) Kosary CL. Cancer of the Corpus Uteri. In: Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner M-J (editors). SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. National Cancer Institute, SEER Program, NIH Pub. No. 07-6215, Bethesda, MD, 2007. 24) Kushi LH, Doyle C, McCullough M, et al. American Cancer Society guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: Reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin. 2012;62:30-67. 25) Leslie KK, Sill MW, Fischer E, et al. A phase II evaluation of gefitinib in the treatment of persistent or recurrent endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2013;129(3):486-494. 26) Malzoni M, Tinelli R, Cosentino F, et al. Total laparoscopic hysterectomy versus abdominal hysterectomy with lymphadenectomy for early-stage endometrial cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol. 2009;112:126-133. 27) McCullough ML, Patel AV, Patel R, et al. Body mass and endometrial cancer risk by hormone replacement therapy and cancer subtype. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17:73-79. 28) Minig L, Franchi D, Boveri S, et al. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterus-sparing treatment of endometrial precancers and well-differentiated early endometrial carcinoma in young women. Ann Oncol. 2011;22(3):643-649. 29) Moore SC, Gierach GL, Schatzkin A, Matthews CE. Physical activity, sedentary behaviours, and the prevention of endometrial cancer. Br J Cancer. 2010;103(7):933-938. 30) Nag S, Scruggs GR. Clinical Aspects and Applications of High-Dose Rate Brachytherapy. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW, eds. Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins; 2008: 560-582.
Информация
Сокращения, используемые в протоколе:
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков:
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и вступления в действие или при наличии новых рекомендаций с уровнем доказательности.
Приложение 1
Оценка общего состояния больного с использованием индекса Карновского
Приложение 2
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Антиэметическая терапия
Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.
Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).
Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).
Факторы, связанные с терапией:
Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,
Комбинированная терапия
Режим и способ введения препаратов
Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).
Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.
Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO.
ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ
По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).
Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.
Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.
Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.
Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.
ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ
1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.
Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты
1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.
Антиэметики:
I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):
III. Антагонисты рецепторов NK1 :
IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):
Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).
Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Острая тошнота и рвота.
ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией
MASCC - Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology
5-НТ3 - антогонисты серотиновых рецепторов
DEX- дексаметазон
NK 1 - антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или
Фосапрепитант или
Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).
DOP- антогонист допаминовых рецепторов
ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.
Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Отсроченная тошнота и рвота.
DEX - дексаметазон
APR - апрепитант
MCP - метоклопромид
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:
Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.
Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.
Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ (11, 12).
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:
Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.
Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1 должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).
Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).
Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017.
Взрослые пациенты.
* - дексаметазон и оланзапин нужно продолжать на 2-4 день
Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты.
* В рандомизированных исследованиях был протестирован режим 8 мг два раза в день.
** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна
Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)*
* Несмотря на то, что другие кортикостероиды также являются эффективными антиэметиками, режим дозирования для дексаметазона, как препарата выбора, основан на широком распространении препарата, с несколькими формами дозирования
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях
Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.
* Апрепитант 165 мг, одна доза перед химиотерапией (не применяется на 2-3 день). Рекомендовано ЕМА и другими органами.
Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты
Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.
Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.
Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию(фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).
Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).
При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.
При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.
Колониестимулирующая терапия
Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:
Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.
Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ
Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов
Коррекция анемии:
Анемия при новообразованиях (В63.0 код по МКБ 10) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.
Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой медицинской помощи:
Гемостатическая терапия;
Аминокапроновая кислота 5% -100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день;
Этамзилат 12,5%-2мл, по 2 мл в/м 2 раза в день;
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.
Жаропонижающая терапия;
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.
Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2-3 раза в день;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день;
Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день;
| АЛТ | аланинаминотрансфераза |
| АСТ | аспартатаминотрансфераза |
| АЧТВ | активированное частичное тромбопластиновое время |
| ВОЗ | Всемирная Организация Здравоохранения |
| ЗНО | злокачественное новообразование |
| КТ | компьютерная томография |
| л/узлы | лимфатические узлы |
| МРТ | магнитно – резонансная томография |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| ОБП | органы брюшной полости |
| ОГК | органы грудной клетки |
| ПЭТ | позитронная эмиссионная томография |
| РЭА | раковоэмбриональный антиген |
| СА 125 | сancer antigen 125, онкомаркер специфического антигена |
| ССС | сердечно – сосудистая система |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ЭКГ | электрокардиография |
| РТМ | рак тела матки |
| ДЛТ | дистанционная лучевая терапия |
| ВЛТ | внутри полостная лучевая терапия |
| БХТ | брахитерапия |
| КФЛТ | конформная лучевая терапия |
| ЛТМИ | лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка излучения |
| ИОЛТ | интраоперационная лучевая терапия |
| СРХ | стереотаксическая радиохирургия |
| СРТ | стереотаксическая радиотерапия |
| СОД | суммарная очаговая доза |
| РОД | разовая очаговая доза |
| ХТ | химиотерапия |
| ПХТ | полихимиотерапия |
| НАПХТ | неоадъювантная полихимиотерапия |
| ХЛТ | химиолучевая терапия |
| ГТ | гормонотерапия |
| FIGO | International Federation Gynecology and Obstetrics |
| HDR | High dose rate |
| СА-125 | cancer antigen 125 |
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков:
- Кайдарова Диляра Радиковна – доктор медицинских наук, профессор, академик НАН РК, директор АО "Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии" МЗ РК, президент Ассоциации онкологов РК, врач-онколог высшей квалификационной категории.
- Чингисова Жанна Казбековна – доктор медицинских наук, заместитель директора по клинической работе, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Кукубасов Ерлан Каирлыевич – кандидат медицинских наук, руководитель Центра онкогинекологии, онколог-гинеколог Республиканского научно-методического центра онкогинекологии, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Тельгузиева Жаннат Ахметбековна – доктор медицинских наук, радиолог Республиканского научно-методического центра онкогинекологии, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Курманова Анар Амангельдиевна – радиолог Республиканского научно-методического центра онкогинекологии, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Шалбаева Раш Шарипбаевна – кандидат медицинских наук, онколог-гинеколог Республиканского научно-методического центра онкогинекологии, АО «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Уколова Елена Андреевна – онколог-химиотерапевт, АО«Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Сатанова Алима Ринатовна – онколог-гинеколог, АО«Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии».
- Бабажанова Анар Бейбитовна – клинический фармаколог, ООД Мангыстауской области.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
- Манамбаева Зухра Алпысбаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии НАО "Национальный медицинский университет".
- Есенкулова Сауле Аскеровна – доктор медицинских наук, доцент кафедры онкологии АО «Национальный медицинский университет».
- Кудайбергенов Талгат Капаевич – доктор медицинских наук, профессор Директор по науке ИРМ.
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и вступления в действие или при наличии новых рекомендаций с уровнем доказательности.
Приложение 1
Оценка общего состояния больного с использованием индекса Карновского
| Нормальная физическая активность, больной не нуждается в специальном уходе | 100 баллов | Состояние нормальное, нет жалоб и симптомов заболевания |
| 90 баллов | Нормальная активность сохранена, но имеются незначительные симптомы заболевания. | |
| 80 баллов | Нормальная активность возможна при дополнительных усилиях, при умеренно выраженных симптомах заболевания. | |
|
Ограничение нормальной активности при сохранении полной независимости больного |
70 баллов | Больной обслуживает себя самостоятельно, но не способен к нормальной деятельности или работе |
| 60 баллов | Больной иногда нуждается в помощи, но в основном обслуживает себя сам. | |
| 50 баллов | Больному часто требуется помощь и медицинское обслуживание. | |
| Больной не может обслуживать себя самостоятельно, необходим уход или госпитализация | 40 баллов | Большую часть времени больной проводит в постели, необходим специальный уход и посторонняя помощь. |
| 30 баллов | Больной прикован к постели, показана госпитализация, хотя терминальное состояние не обязательно. | |
| 20 баллов | Сильные проявления болезни, необходима госпитализация и поддерживающая терапия. | |
| 10 баллов | Умирающий больной, быстрое прогрессирование заболевания. | |
| 0 баллов | Смерть. |
Приложение 2
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Антиэметическая терапия
Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.
Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).
Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).
Факторы, связанные с терапией:
Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,
Комбинированная терапия
Режим и способ введения препаратов
Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).
Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.
Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO.
| Уровень эметогенности | Противоопухолевые препараты для внутривенного введения | Противоопухолевые препараты для приема per os |
| Высокий (рвота у 90 % больных и более) |
Цисплатин Мехлорэтамин Стрептозоцин Циклофосфан ≥ 1500 мг / м2 Кармустин (BCNU) Дакарбазин |
Гексаметилмеламин Прокарбазин |
|
Схема «АС»: • эпирубицин 100 мг / м2 или • доксорубицин 60 мг / м2 + – циклофосфамид 600 мг / м2 . 2) Режимы на основе карбоплатина |
||
| Умеренный (рвота у 30–90 % больных) |
Оксалиплатин Цитарабин > 1 г / м2 Карбоплатин Ифосфамид Циклофосфамид < 1500 мг / м2 Доксорубицин Даунорубицин Эпирубицин Идарубицин Иринотекан Азацитидин Бендамустиин Клофарабин Алемтузумаб Трабектидин Ромидепсин Тиотепа |
Циклофосфамид Темозоломид Винорельбин Иматиниб Кризотиниб Церитиниб Босутиниб |
| Низкий (рвота у 10–30 %) |
(Nab-) Паклитаксел Доцетаксел Митоксантрон Доксорубицин липосомальный Иксабепилон Топотекан Этопозид Пеметрексед Метотрексат Митомицин Гемцитабин Цитарабин ≤ 1000 мг / м2 5-фторурацил Винфлунин Темсиролимус Бортезомиб Цетуксимаб Трастузумаб(-эмтанзин) Панитумумаб Катумаксумаб Пертузумаб Афлиберцепт Ипилимумаб |
Капецитабин Тегафур Флюдарабин Этопозид Сунитиниб Эверолимус Лапатиниб Леналидомид Талидомид Афатиниб Дабрафениб Дазатиниб Ибрутиниб Олапариб Нилотиниб Пвзопаниб Регорафениб Вандетаниб Вариностат |
| Минимальный (< 10 % больных) |
Блеомицин Бусульфан 2-хлордеоксиаденозин Флюдарабин Винбластин Винкристин Винорельбин Бевацизумаб Офатумумаб Ниволумаб Пембролизумаб Пискантрон Пралатрексат |
Хлорамбуцил Гидроксиуреа L-фенилаланин мустард 6-тиогуанин Метотрексат Гефитиниб Эрлотиниб Сорафениб Мелфалан Вемурафениб Помалидомид Руксолитинб Висмодегиб |
ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ
По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).
Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.
Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.
Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.
Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.
ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ
1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.
Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты
1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.
Антиэметики:
I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):
- Ондансетрон (УД - А)
- Гранисетрон (УД - А)
- Трописетрон (УД - А)
- Палоносетрон (УД - А)
III. Антагонисты рецепторов NK1 :
- Апрепитант (УД - А)
- Фосапрепитант (УД - А)
- Ролапитант (УД - А)
- Нетупитант (УД - А)
IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):
- Оланзапин (УД - А) (проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов).
Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).
Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Острая тошнота и рвота.
| Группы эметогенного риска | Антиэметики |
| Высокий (не АС) | 5-НТ3 + DEX+NK 1 |
| Высокий (АС) | 5-НТ3 + DEX+NK 1 |
| Карбоплатин | 5-НТ3 + DEX+NK 1 |
| Умеренный (кроме карбоплатина) | 5-НТ3 + DEX |
| Низкий | 5-НТ3 или DEX или DOP |
| Минимальный | Нет рутинной профилактики |
ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией
MASCC - Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology
5-НТ3 - антогонисты серотиновых рецепторов
DEX- дексаметазон
NK 1 - антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или
Фосапрепитант или
Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).
DOP- антогонист допаминовых рецепторов
ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.
Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Отсроченная тошнота и рвота.
| Группы эметогенного риска | Антиэметики |
| Высокий (не АС) | DEX или (если APR 125мг для острой: (МСР+DEX) или (DEX+APR) |
| Высокий (АС) | Нет или (если APR 125мг для острой:APR+DEX) |
| Карбоплатин | Нет или (если APR 125мг для острой:APR) |
| Средний (не карбоплатин) | DEX можно использовать |
| Низкий | Профилактика не предусмотрена |
| Минимальный | Профилактика не предусмотрена |
DEX - дексаметазон
APR - апрепитант
MCP - метоклопромид
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:
Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.
Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.
Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ (11, 12).
Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:
Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.
Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1 должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).
Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).
Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017.
Взрослые пациенты.
| Группы эметогенного риска | Антиэметики |
| Высокий (не АС) | 5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine* |
| Высокий (АС) | 5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine* |
| Карбоплатин | 5-НТ3 + DEX+NK 1 |
| Умеренный (кроме карбоплатина) | 5-НТ3 + DEX |
| Низкий | 5-НТ3 или DEX или DOP |
| Минимальный | Нет рутинной профилактики |
Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты.
| Препарат | Путь введения | Доза |
| Ондансетрон | в/в | 8мг или 0,15мг/кг |
| пероральный | 16мг* | |
| Гранисетрон | в/в | 1мг или 0,01мг/кг |
| пероральный | 2мг (или 1мг**) | |
| Трописетрон | в/в | 5мг |
| пероральный | 5мг | |
| Палоносетрон | в/в | 0,25мг |
| пероральный | 0,5мг |
** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна
Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)*
| Дексаметазон | Дозы и Кратность | |
| Высокий риск | Острая рвота | 20мг однократно (12мг когда используется апрепитант или нетупитант) )** |
| Отсроченная рвота | 8мг в течение 3-4 дней (8мг один раз в день когда используется апрепитант или нетупитант ) | |
| Умеренный риск | Острая рвота | 8 мг однократно |
| Отсроченная рвота |
8 мг ежедневно в течение 2-3 дней |
|
| Низкий риск | Острая рвота | 4-8 мг один раз в день |
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях
Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.
| Антагонисты NK1 Рецепторов | Дозы и кратность |
|
Апрепитант* и фосапрепитант острая рвота |
Апрепитант 125мг внутрь однократно в день химиотерапии* -или- Фосапрепитант 150 в/в, однократно в день химиотерапии |
|
Апрепитант* и фосапрепитант отсроченная рвота |
Апрепитант 80мг внутрь однократно в течении 2-х дней после химиотерапии |
| Ролапитант | 180мг внутрь однократно в день химиотерапии |
| Нетупитант | 300 мг нетупитант / 0,5 мг палоносетрон перорально один раз в день химиотерапии |
Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты
Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.
Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.
Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию(фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).
Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).
При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.
При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.
Колониестимулирующая терапия
Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:
- Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;
- Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность антибактериальной (АБ) терапии в случае развития ФН;
- Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.
- Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении.
Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.
Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ
| МНН | Группа КСФ | Режим введения |
|
Филграстим (УД - А) |
Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ | 5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН |
|
Пэгфилграстим (УД - А) |
Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия | 6 мг (без учета массы тела) однократно п/к не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ |
|
Липэгфилграстим (УД - А) |
Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия | 100 мкг/кг или 6 мг (без учета массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ |
|
Эмпэгфилграстим (УД - А) |
Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия | 7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ |
|
Ленограстим (УД - А) |
Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ | 19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м² поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН |
Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов
| Первичная профилактика | Вторичная профилактика |
|
|
| !!! Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти. | |
Коррекция анемии:
Анемия при новообразованиях (В63.0 код по МКБ 10) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.
Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных
| Группа препарата | Препарат, рекомендованная доза |
| Эритропоэзстимулирующие препараты (УД - А) |
Эпоэтин альфа 150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к |
| Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к | |
| Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к | |
|
Дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к |
|
| Препараты железа (УД - А) |
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс 200 мг × 3 раза в нед. в/в струйно 7 мг железа/кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа, в/в инфузия не менее 3,5 часов |
|
Железа карбоксимальтозат 200 мг железа × 3 раза в нед. в/в струйно 20 мг максимального железа/кг массы тела в однократной дозе не более 1000 мг, в/в капельно не менее 15 мин. |
|
|
Железа [III] гидроксид декстран 100–200 мг × 2–3 раза в нед. в/в струйно 20 мг/кг железа в/в инфузия 4–6 часов |
|
| Витамины | Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл – 1,0 мл, п/к через день |
| Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь |
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой медицинской помощи:
Гемостатическая терапия;
Аминокапроновая кислота 5% -100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день;
Этамзилат 12,5%-2мл, по 2 мл в/м 2 раза в день;
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.
Жаропонижающая терапия;
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.
Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2-3 раза в день;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день;
Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день;
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.