Диагностика, профилактика и лечение пациентов с антифосфолипидным синдромом

ГЛАВА 4

КЛАССИФИКАЦИЯ АФС

АФС подразделяют на:

1. первичный АФС¹.

2. вторичный АФС

2.1. На фоне аутоиммунных заболеваний.

2.1.1. Системных:

системной красной волчанки;

ревматоидного артрита;

синдрома Шегрена;

системного склероза;

2.1.2. Васкулитов:

узелкового полиартериита;

гиганто-клеточного артериита/ревматической полимиалгии;

артериита Такаясу;

болезни Бехчета;

недифференцированных заболеваний соединительной ткани.

2.2. Органоспецифичных:

сахарного диабета;

болезни Крона.

2.3. На фоне злокачественных опухолей:

2.3.1. Солидных:

тимома;

карцинома (лёгких, почек, яичников, шейки матки, предстательной железы);

2.3.2. Гематологических:

лимфома;

лейкемия;

макроглобулинемия Вальденстрема;

миелопролиферативные заболевания.

2.4. Лекарственно-индуцированный АФС:

фенотиазины;

прокаинамид;

этосуксимид;

оральные контрацептивы;

фенитоин;

хинин, хинидин;

гидралазин.

2.5. Инфекционно-опосредованный АФС:

сифилис;

ВИЧ;

малярия.

2.6. На фоне других состояний:

конечная стадия почечной недостаточности.

3. Другие варианты АФС:

3.1. Серонегативный АФС.

3.2. Катастрофический АФС.

3.3. Другие микроангиопатические синдромы:

тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — гемолитико-уремический синдром;

НЕLLP-синдром (hemolisis elevated liver enzymes low platelets) - reмолиз с повышением уровня ферментов печени и тромбоцитопенией.

3.4. ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови)

3.5. Синдром волчаночный антикоагулянт-опосредованной гипопротромбинемии.

Диагностику АФС, ассоциированного с системным заболеванием соединительной ткани, в том числе и СКВ, (как наиболее частое сочетание) проводят в условиях областных и республиканских организаций здравоохранения. Обследованию на АФС в условиях областных организаций здравоохранения подлежат:




2. Диагностические критерии АФС у детей (таблица 9).
 

Диагноз АФС устанавливают при наличии доказанного тромбоза и одного из лабораторных критериев¹ (таблица 9) в соответствии с решением комиссии экспертов IХ Международного конгресса по АФС (2005 год, Сидней).

Таблица 9

Диагностические критерии АФС у детей



                                                                                

ГЛАВА 3

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ АФЛС

Лабораторные исследования включают оценку функционального состояния свертывания крови, выявление коагуляционными тестами эффекта присутствия волчаночного антикоагулянта (ВА), количественное определение иммуноферментными методами уровня β₂-гликопротеин I (далее-β₂-ГП I) зависимых антител к кардиолипину (далее-аКЛ) класса иммуноглобулинов (далее-IgG и IgМ). При наличии у пациентов характерных клинических признаков АФС и низкоположительных или отрицательных результатов тестирования ВА и аКЛ необходимо использовать дополнительные лабораторные методы для диагностики АФС, в первую очередь, иммуноферментный анализ (далее-ИФА) антител к β₂-ГП I (аβ₂-ГП I) классов IgG и IgM. Не являются лабораторными критериями достоверного АФС аКЛ и aβ₂-ГП I класса IgА, а также антитела к другим фосфолипидам (далее-ФЛ) и кофакторным белкам (фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину, смеси ФЛ, протромбину (далее-ПТ), комплексу фосфатидилсерин/ПТ, протеинам С, S, Z

и аннексину V).

 

Результаты анализа на присутствие антител оценивают как «высокопозитивные» (более 60 МЕ/мл), «среднепозитивные» (20-60 МЕ/мл) или «низкопозитивные» (менее 20 МЕ/мл). Результаты менее 10 МЕ/мл рассматривают как отрицательные.

 

Первичное выявление эффекта ВА основано на регистрации гипокоагуляционных изменений. Заподозрить присутствие ВА в исследуемом образце плазмы можно по удлинению активированного частичного (парциального- синоним) тромбопластинового времени (далее-АЧТВ) - стандартизованного и унифицированного коагуляционного показателя. Присутствие ВА в исследуемом образце плазмы пациента увеличивает значение АЧТВ в 2-2,5 раза по сравнению с контролем. При этом время свертывания цельной крови может не отличаться от нормы.

Удлинение хронометрических показателей, не связанное с дефицитом одного или нескольких факторов свертывания является поводом для выполнения «пробы переноса», заключающейся в добавлении к исследуемой плазме в соотношении 1:1 нормальной контрольной плазмы. В случае присутствия волчаночного антикоагулянта в исследуемом образце донорская плазма не способна оказать корригирующего влияния на результат, что наиболее четко регистрируют по сохраняющемуся удлинению АЧТВ в сравнении с контролем. При дефиците одного из факторов свертывания добавление контрольной плазмы донора к исследуемому образцу плазмы пациента приводит к нормализации коагуляционного показателя, зарегистрированного для смеси исследуемой и донорской плазмы. У пациентов с клиническими проявлениями АФС или с подозрением на инфицирование вирусом иммунодефицита человека поиск ВА или АКЛА

следует продолжать, несмотря на коррекцию коагуляционного показателя в пробе переноса.

Второй этап выявления эффекта волчаночного антикоагулянта

осуществляют скриннинговым тестом, регистрируя увеличение хронометрического показателя в присутствии высокочувствительного к волчаночному антикоагулянту реагента. Результат может быть выражен в виде отношения (время свертывания плазмы пациента/время в контроле).

Третий, заключительный, этап исследования позволяет подтвердить наличие волчаночного антикоагулянта, после добавления к исследуемому образцу плазмы реагента, содержащего гексагональную фракцию фосфатидил-этаноламина, или компонент яда гадюки Рассела, вызывающего укорочение хронометрического показателя в присутствии этого реагента (dilute Russel viper venom time-DRVVT). Вместо компонента яда гадюки Рассела возможно использование разведенного яда гюрзы (эхитоксовый тест по 3.С. Баркагану, 1999).

Процедура выявления волчаночного антикоагулянта на заключительном этапе состоит из двух шагов. Первый шаг - выполняют коагуляционный тест на основе АЧТВ с использованием высокочувствительного реагента, регистрирующего удлинение временного показателя по сравнению с контролем при наличии ВА. Результат выражают в виде отношения Screen Ratio (время свертывания плазмы пациента/время в контроле). Второй шаг — выполняют коагуляционый тест на основе АЧТВ в присутствии реагента, содержащего компонент яда гадюки Рассела, вызывающего укорочение или нормализацию хронометрического показателя в присутствии этого реагента (dilute Russel viper venom time-DRVVT). Результат представляют в виде отношения Confirm Ratio (время пациента/время в контроле). Нормализованный показатель волчаночного антикоагулянта R, равный отношению Screen Ratio/Confirm Ratio, превышающий величину 1,21 указывает на присутствие волчаночного антикоагулянта. Выбирая реагенты и методику исследования, предпочтение отдают тем диагностическим наборам, при использовании которых конечный результат не будет зависеть от присутствия гепарина до 1 ЕД/мл, предшествовавшего лечения низкомолекулярными гепаринами или непрямыми антикоагулянтами, гипокоагуляционных изменений вследствие коагулопатии потребления.

ГЛАВА 5

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С АФС

Антифосфолипидный синдром — междисциплинарное понятие. Динамическое наблюдение за пациентом и лечение осуществляют специалисты различных специальностей (врачи-гематологи, врачи-ревматологи, врачи-кардиологи, врачи-кардиохирурги, врач-ангиохирург, врачи акушеры-гинекологи, врачи-анестезиологи-реаниматологи, по показаниям - врачи других специальностей). Лечение и курацию пациента возлагают на специалиста, в чьей непосредственной компетенции находится ведущий клинический симптомокомплекс, определяющий тяжесть состояния пациента. В случае необходимости привлекают врачей смежных специальностей для оказания консультативной помощи.

 

Диспансерное наблюдение за пациентами с первичным АФС в амбулаторных условиях осуществляет врач-гематолог при наличии консультативной поддержки врачей других специальностей (в зависимости от доминирующей клинической патологии).

 

Врачи амбулаторно-поликлинического звена направляют на консультацию к гематологу пациентов с вероятным диагнозом АФС. Основанием для направления служат следующие проявления:

тромботические события (артериальные или венозные тромбозы) на момент осмотра или в анамнезе (с документальным подтверждением);

рецидивирующий характер тромбозов;

акушерско-гинекологическая патология (одна и более необъяснимые смерти морфологически нормального плода в сроках 10-ти и более недель беременности; одни и более преждевременные роды до 34 недель беременности, протекающей с тяжелым гестозом или тяжелой фетоплацентарной недостаточностью; три и более необъяснимых последовательных прерываний беременности в сроках до 10 недель с исключением анатомических и гормональных причин, а также хромосомных аномалий со стороны отца и матери - на момент обследования или в анамнезе) изолированно или в сочетании с гематологическими проявлениями:

тромбоцитопенией;

ложноположительной реакцией Вассермана;

немотивированным удлинением АЧТВ;

некрозом кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами;

необъяснимым тромбозом новорожденных.

Дальнейшее обследование с целью верификации диагноза осуществляет врач-гематолог в условиях областных, республиканских учреждений здравоохранения.

По направлению врача-гематолога лабораторная служба осуществляет выявление маркеров АФС:

определение волчаночного антикоагулянта;

определение в сыворотке/плазме крови антител к кардиолипину классов IgG и/или IgM;

определение в сыворотке/плазме крови антител к β₂ гликопротеину I классов IgG и/или IgM с интервалом в три месяца на этапе верификации диагноза.

 

При установленном диагнозе уровень антифосфолипидных антител определяют 1 раз в год. Частота осмотра гематологом- 1-2 раза в год, чаще - по показаниям (в случае выполнения манипуляций/вмешательств, повышающих риск тромботических осложнений, или кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии)

Диспансерное наблюдение за пациентами с вторичным АФС осуществляют врачи терапевтического профиля: врачи-ревматологи, врачи-эндокринологи и врачи других специальностей по профилю основного заболевания, на фоне которого развился АФС в условиях областных и республиканских учреждений здравоохранения. Кратность наблюдения соответствует кратности, отраженной в клинических протоколах диагностики и лечения основного заболевания, на фоне которого развился АФС.

Госпитализация пациентов с АФС при развитии тромбозов осуществляют в стационары городских, областных, республиканских учреждений здравоохранения по принципу доминирующей симптоматики (неврологические, кардиологические, ревматологические и другие).

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ.

В зависимости от клинических проявлений и результатов лабораторных исследований среди пациентов можно условно выделить группы риска.

 

1. Пациенты без клинических и лабораторных проявлений ADC He нуждаются в лабораторном контроле и антикоагулянтной терапии. Профилактику тромботических осложнений в данной группе проводят в соответствии с клиническим протоколом профилактики венозной тромбоэмболии.

 

2. Положительная реакция на присутствие ВА или АФЛА без тромбоза типична для пациентов из группы высокого риска тромботических осложнений. Неспецифическая профилактика тромботических осложнений предусматривает отказ от курения и других вредных привычек, у женщин - исключение приема контрацептивных эстрогенсодержащих лекарственных средств, при артериальной гипертонии — подбор антигипертензивных лекарственных средств, при «вторичном» АФС - оценка активности основного заболевания и терапевтические мероприятия, направленные на подавление активности патологического процесса. Специфическую профилактику проводят пациентам с уровнем АФЛА более 10 МЕ/мл путем назначения ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг

1 раз в сутки длительным курсом. Каждые 1,5-2 месяца регистрируют агрегационную активность тромбоцитов с целью коррекции дозы и предотвращения запредельного торможения агрегационной активности тромбоцитов. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе требует осторожности и выполнения мероприятий, предотвращающих обострение заболевания. Объем обследований и спектр проводимых мероприятий в этом случае осуществляют в соответствии с клиническими протоколами диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения (приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19 мая 2005 г. № 274 «Об утверждении клинических протоколов диагностики и лечения больных»). Не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты пациентам, страдающим бронхиальной астмой или хроническим бронхитом с астматическим компонентом.

Профилактическую антикоагулянтную терапию при отсутствии клинических тромботических проявлений, как правило, не проводят. Предстоящее хирургическое вмешательство, предусматривающее длительный период гиподинамии представляет дополнительный фактор риска, требующий профилактической антикоагулянтной терапии. С учетом дополнительных факторов риска профилактику тромбоэмболических осложнений проводят в соответствии с клиническим протоколом профилактики венозной тромбоэмболии.

 

3. Группу пациентов очень высокой степени риска тромбоэмболических осложнений составляют пациенты с отрицательными результатами лабораторного исследования ВА или АФЛА при возникновении клиники тромбоза, доказанного инструментально, независимо от локализации. Пациентам данной группы показано углубленное обследование на предмет выявления АФЛА и тромбофилии, и симптоматическая, контролируемая антикоагулянтная терапия. Эпизод доказанного венозного тромбоза определяет показания к использованию по факту выявления в остром периоде нефракционированного гепарина в дозе, обеспечивающей терапевтический уровень гипокоагуляции путем подбора (до увеличения АЧТВ в 2-2,5 раза по сравнению с контролем) разовой дозы лекарственного средства, вводимой подкожно с интервалом 6-8 часов. В зависимости от ситуации возможен подбор терапевтической дозы низкомолекулярного гепарина (дальтепарин натрия 100 МЕ/кг 2 раза в сутки с интервалом 12 часов, или надропарин кальция в дозе 86 МЕ/кг (0,1 мл/10кг) через 12 часов подкожно, или эноксапарин натрия в разовой дозе 1 мг/кг, вводимой 2 раза в сутки через 12 часов). Начиная со вторых суток применения гепарина, при отсутствии противопоказаний, пациента готовят к переводу на антикоагулянты непрямого действия. Назначают варфарин в стартовой дозе 5 мг в сутки (при этом предполагаемая недельная доза составляет 35 мг). На фоне гепаринотерапии через 96 часов от начала приема варфарина регистрируют протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО). При величине МНО менее 1,5 (или более 3,5) предполагаемую недельную, а, следовательно, и суточную дозу повышают (или уменьшают) на 20%. Следующий контроль протромбинового времени выполняют через 4-5 дней после коррекции. Если величина МНО в диапазоне от 1,5 до 2,0 (или 3,5-2,5), то предполагаемую недельную, а, следовательно, и суточную дозу повышают (или уменьшают) на 10%. После достижения уровня МНО, превышающего 2,0 отменяют гепарин. Оптимальное значение МНО 2,0-3,0. После первого эпизода тромбоза прием антикоагулянтов продолжают на протяжении не менее 3 месяцев. В зависимости от клинической ситуации длительность антикоагулянтной терапии может быть пролонгирована до 1 года. После купирования тромботического эпизода и осложнений, связанных с ним, пациенты нуждаются в повторном лабораторном определении присутствия ВА или АКЛА. При отсутствии рецидивов тромбоза и отрицательных результатах определения АФЛА отменяют антикоагулянты.

 

4. Тромботические осложнения при положительной реакции на присутствие ВА или АФЛА определяют показания для обязательной антикоагулянтной терапии пациентам из группы очень высокого риска тромбоэмболических осложнений. Исходя из наиболее типичного механизма коагуляционных нарушений, предпочтение отдают антикоагулянтам непрямого действия — варфарину или фениндиону. Конкретную дозу лекарственного средства определяют индивидуально под контролем МНО. Острые тромботические эпизоды требуют высокоинтенсивной антикоагулянтной терапии с достижением МНО 3,0 без дополнительного назначения, или в сочетании с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в день. Низкоинтенсивная терапия антикоагулянтами непрямого действия в дозе, обеспечивающей повышение МНО от 1,5 до 2,0 в сочетании с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты менее эффективна. Рекомендации по профилактике тромбозов и антикоагулянтной терапии у пациентов с подтвержденным присутствием АФЛА приведены в таблице 2. Эффектив-

ность глюкокортикостероидов (далее-ГКС), цитостатических иммуносупрессантов и экстракорпоральных методов очищения крови при первичном АФЛС не доказана. При «первичном» АФС глюкокортикостероидную и цитостатическую терапию не проводят.

3. Прегравидарная медикаментозная подготовка.

Медикаментозная подготовка включает управление свертыванием крови в течение 1-2 менструальных циклов до зачатия. Объем медикаментозной подготовки в каждом клиническом случае планируют индивидуально, лечение зависит от варианта АФС, а также от сочетания АФС с другими видами тромбофилий у женщины.

Медикаментозная прегравидарная подготовка женщин с АФС проводится на протяжении 1-2 месяцев до зачатия в зависимости от наличия или отсутствия АФЛА, ВА и клинических проявлений АФС.

Варианты АФС в зависимости от наличия или отсутствия АФЛА, ВА и клинических проявлений АФС представлены в таблице 4.

Таблица 4

Варианты АФЛС у пациенток с акушерской патологией



                                                                             
Примечание:
«-» - тест отрицателен; «+» - тест положителен; ↑ - умеренное повышение показателя (до 25% от нормы); ↑↑ - значительное повышение показателя (более чем на 25% от нормы).

Вариант 1:
АФЛА-негативный вариант АФС, при котором в анамнезе зарегистрированы акушерские клинические проявления АФС, отсутствуют тромботические осложнения и классические серологические маркеры - ВА и антикардиолипиновые антитела. В сыворотке крови у некоторых пациентов могут обнаруживаться только антитела к β₂-гликопротеину I (β₂-ГП I.

Прегравидарная медикаментозная подготовка включает следующее:
- один из лекарственных средств низкомолекулярных гепаринов (далее НМГ) подкожно 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 Анти Ха МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 Анти Ха МЕ/кг;
- рыбий жир витаминизированный по 1-2 капсулы (500-1000 мг) 3 раза в день внутрь;
- фолиевая кислота 4 мг/сутки;

Лабораторный контроль: D-димеры, тромбоциты крови, анализ мочи с целью диагностики гематурии.

Вариант 2:
При отсутствии ВА и умеренном (менее 20 МЕ/мл), или высоком (более 20 МЕ/мл) уровне АФЛА, без тромбозов и клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе):
- при умеренном уровне АФЛА можно ограничиться назначением ацетилсалициловой кислоты 75 мг/сутки, которую необходимо отменить при установлении факта беременности, в I триместре ацетилсалициловую кислоту заменяют на дипиридамол 50-75 мг/сут;
- при высоком или умеренном уровне АФЛА - ацетилсалициловая кислота 75мг/сутки + НМГ подкожно 1 раз в сутки (дальтепарин натрия 120 Анти Ха МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 Анти Ха ME/кг);
- рыбий жир витаминизированный по 1-2 капсулы (500-1000 мг) 3 раза в день внутрь;
- фолиевая кислота 4 мг/сутки;

Лабораторный контроль: D-димеры, АФЛА, тромбоциты крови, анализ мочи с целью диагностики гематурии.

Вариант 3:
При отсутствии ВА и высоком (более 20 МЕ/мл) или умеренном (менее 20 МЕ) уровне АФЛА, при наличии клинических проявлений АФЛС (в том числе у беременных женщин, имеющих акушерскую патологию в анамнезе):
- один из лекарственных средств НМГ подкожно 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 Анти Ха МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 Анти Ха МЕ/кг;
- ацетилсалициловая кислота 75 мг/сутки, которую отменяют при установлении факта беременности, в I триместре ацетилсалициловую кислоту заменяют на дипиридамол 50-75 мг в сутки;
- рыбий жир витаминизированный по 1-2 капсулы (500-1000 мг) 3 раза в день внутрь;
- фолиевая кислота 4 мг/сутки;

Лабораторный контроль: D-димеры, АФЛА, тромбоциты крови, анализ мочи с целью диагностики гематурии.

Вариант 4:
При выявлении АФЛА и повышении в плазме ВА от 1,5 до 2,0 усл. ед. вероятность развития тромбоза значительно возрастает. До нормализации уровня ВА от зачатия следует воздержаться. Назначают:
- один из лекарственных средств НМГ подкожно 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 Анти Ха МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 Анти Ха МЕ/кг;
- может быть введен иммуноглобулин человека нормальный внутривенно 25 мл через день (3 дозы), в этом случае целесообразно планировать повторные введения малых доз внутривенного иммуноглобулина в I триместре беременности (в 7-12 недель), в сроке 24 недели и перед родами.

После нормализации показателя, отражающего уровень ВА (не более 1,2 усл. ед.) зачатие можно планировать при проведении медикаментозной подготовки по схеме:
- ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут; лекарственное средство отменяют при подтверждении факта беременности.
- один из лекарственных средств НМГ 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 Анти Ха МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 Анти Ха МЕ/кг;
- рыбий жир витаминизированный по 1-2 капсулы (500-1000 мг) 3 раза в день внутрь;
- фолиевая кислота 4мг/сутки.

Лабораторный контроль: развернутая коагулограмма (включая D-димеры, антитромбин III), ВА, тромбоциты крови, анализ мочи с целью диагностики гематурии.

Вариант 5:
При значительном повышении в плазме ВА более 2,0 усл. ед. (вероятность развития тромбоза очень велика!!!) от зачатия в ближайшие 6-12 месяцев следует воздержаться. Показано углубленное обследование и лечение АФС. Планирование беременности возможно только при стойкой нормализации уровня ВА (≤ 1,2 усл. ед.) в течение не менее 6-12 месяцев. Вторым обязательным условием планирования беременности является нормализация показателей свертывания крови (таблица 5)

Таблица 5

Контролируемые показатели свертывания крови





6. Тактика ведения беременности и родоразрешения у женщин с АФЛС.

6.1. Основные принципы немедикаментозной профилактики тромбоза.

6.1.1. Обеспечение адекватной физической активности:
физические упражнения способствуют венозному оттоку из конечностей;
сокращение мышц стимулирует выработку важного антитромботического фактора — тканевого плазминогена;

6.1.2. Адекватная, постоянная эластическая компрессия вен нижних конечностей при наличии венозной недостаточности: обеспечивается постоянным ношением медицинского эластичного трикотажа I-II степени компрессии.

6.1.3. Диетическое питание: продукты, оказывающие слабительный эффект - растительное масло, свекла, чернослив, инжир, бананы и другое. Колебания внутрибрюшного давления при дефекации отрицательно действуют на стенки вен.

6.2. Основные принципы медикаментозной терапии АФЛС у беременных.

Вариант 1: АФЛА-негативный вариант АФС, при котором в анамнезе зарегистрированы акушерские клинические критерии АФС, отсутствуют тромботические осложнения и классические серологические маркеры - ВА и АКА. В сыворотке крови у некоторых пациентов могут обнаруживаться только антитела к β₂-гликопротеину I (β₂-ГП I). Протокол медикаментозной терапии представлен в таблице 6. 

Таблица 6

Медикаментозная коррекция гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с АФЛА-негативным вариантом АФС (вариант 1)



Варианты 2 и 3: При отсутствии ВА и высоком или умеренном уровне АФЛА в сыворотке, с наличием или отсутствием клинических признаков АФС в анамнезе (в том числе у беременных женщин с и без акушерской патологии в анамнезе) (таблица 7):

Таблица 7

Медикаментозная коррекция гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с АФЛА-позитивными вариантами АФЛС (варианты 2 и 3)



Назначение беременным женщинам при 2 и 3 вариантах АФС ацетилсалициловой кислоты во II и в III триместрах беременности, а также глюкокортикоидов при подготовке к родоразрешению и во время родоразрешения патогенетически обосновано наличием умеренного и значительного повышения АФЛА. При этом необходимо учитывать побочные эффекты перечисленных лекарственных средств на плод и организм беременной женщины.

Вариант 4: При умеренном повышении в плазме ВА до 1,5-2,0 усл. ед. вероятность развития тромбоза значительно возрастает. Медикаментозная коррекция гемостаза представлена в таблице 8. 

Таблица 8

Медикаментозная коррекция гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с ВА-позитивным вариантом АФС (вариант 4)





Учитывая высокий риск тромботических и тромбоэмболических осложнений при умеренной активации иммунного процесса во время беременности (повышение ВА до 1,5-2,0 усл. ед.) во II и III триместрах (с 13 до 34-36 недель) допустим переход на прием антикоагулянтов непрямого действия — варфарин. За 10-14 дней до предполагаемой отмены гепарина назначают варфарин так как все антикоагулянты непрямого действия вначале снижают уровень протеинов S и С, что может вызвать тромбозы. Стартовая доза варфарина — 5 мг/сут, поддерживающая — 5-7,5 мг/сут (приём лекарственного средства через 2 часа после последнего приёма пищи и не менее, чем через 2-2,5 часа до очередного приёма пиши; оптимальным является приём в 22⁰⁰ перед сном). Контроль адекватности дозы: МНО на уровне 2,0-3,0. После достижения контрольных значений МНО гепарин отменяют.

Особенности диеты во время беременности при лечении антикоагулянтами «непрямого» действия: из рациона следует исключить продукты, богатые витамином К — капусту, шпинат, бобовые, щавель, печень, кофе, зелёный чай и другие.

В случае угрозы кровотечения и (или) необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства пациентке, получающей антикоагулянты непрямого действия, необходимо:
прервать лечение варфарином;
инфузионно: концентрат факторов протромбинового комплекса (содержащий фактор II, фактор VII, фактор Х, фактор IХ, протеин С и протеин S) в дозе 30-50 МЕ/кг) или СЗП 20-30 мл/кг (если позволяет состояние центральной гемодинамики), с целью нормализации показателей протромбинового комплекса;
после восстановления коагуляционного потенциала и снижения риска развития межмышечных гематом ввести менадион 1% раствор 1 мл внутримышечно;
в случае необходимости выполнения экстренной хирургической операции профилактику тромбозов осуществляют низкомолекулярными гепаринами, назначаемыми с момента восстановления МНО.

Вариант 5: При значительном повышении в плазме ВА более 2,0 усл. ед. вероятность развития тромбоза очень велика (!), поэтому беременность следует прервать.

7. Использование плазмафереза у пациенток с АФС во время беременности.

Плазмаферез у пациенток с АФС используют для лечения катастрофических форм, осложненных НЕLLР синдромом, резистентным к другим видам терапии.

Применение плазмафереза и плазмафильтрации для «терапии невынашивания» при АФС в настоящее время не имеет достаточного обоснования с учетом соотношения полезного эффекта метода и возможных нежелательных событий. Возможными показаниями к применению плазмафереза являются тяжелые угрожающие жизни проявления СКВ, резистентные к другим терапевтическим методам: тяжелое поражение почек, катастрофический АФС в рамках СКВ, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

8. Особенности применения антикоагулянтов непрямого действии во время беременности
Антикоагулянты с непрямым механизмом действия, проникая через плацентарный барьер, создают угрозу развития врожденных аномалий в период закладки основных органов и систем. Практическому врачу следует предупреждать женщин, получающих варфарин, о возможных осложнениях при его применении во время беременности. Однако нередко у женщин, получающих варфарин, беременность наступает неожиданно, и они невольно, сами того не подозревая, будучи беременными, принимают варфарин. Конечно же, это не причина для прерывания беременности, поскольку до 5 недель риск развития эмбриопатии чрезвычайно низок. В таком случае необходима УЗ диагностика ВПР в 11-12 и 18-20 недель беременности, а также консультация врача-генетика. Единственным абсолютным показанием для применения варфарина у беременных с АФС с 12-й и до 34-36-й недели беременности является наличие искусственных механических протезов клапанов сердца, а также сочетание АФС с наследственными тромбофилиями (мутация фактора V Leiden, врожденный дефицит ингибиторов свертывания — антитромбина III, протеинов С, S и др.). В других случаях использование кумадина (варфарина) или иных антикоагулянтов непрямого действия во время беременности у пациенток с АФЛС не показано.

9. Назначение преднизолона и его аналогов у беременных женщин с АФС патогенетически обосновано (польза превышает потенциальный риск здоровью матери и плода) только у пациенток с СКВ, повышенными значениями показателя ВА в крови (более 1,2 усл. ед.) и иммунной тромбоцитопенической пурпурой.

10. Ведение послеродового периода
В послеродовом периоде пациенткам с доказанным АФС антикоагулянтную профилактику венозной тромбоэмболии возобновляют через 8- 12 ч после родоразрешения при условии отсутствия кровотечения. Для профилактики используют НМГ в профилактической дозе (надропарин кальций — 86 МЕ/кг (0,1 мл/10 кг), дальтепарин натрий — 120 МЕ/кг; эноксапарин натрий -— 100 МЕ/кг); для пациенток с доказанным тромбозом используют терапевтические дозы НМГ (надропарин кальций — 86 МЕ/кг или 0,1 мл/10 кг 2 раза в сутки, дальтепарин натрий — 120 МЕ/кг 2 раза в сутки; эноксапарин натрий — 100 МЕ/кг 2 раза в сутки)

Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии не менее 10 дней. В случае доказанного тромбоза длительность лечения антикоагулянтами не менее 3-6 месяцев с учетом степени регрессии тромба, подтверждаемой ультразвуковым исследованием.

При повышенной концентрации в крови АФЛА и (или) ВА совместно с врачом-ревматологом (или врачом-гематологом) решают вопрос о целесообразности назначении глюкокортикоидов и возможности грудного вскармливания.

После выписки из родильного стационара домой пациентка направляется для дальнейшего наблюдения и лечения к врачу-ревматологу по месту жительства.

Нримечание:

*обследования выполняют в условиях областных организаций здравоохранения;

**обследования выполняют в условиях республиканских организаций здравоохранения.

4. Показания к госпитализации пациентов с АФС, ассоциированным системным поражением соединительной ткани, в том числе и с СКВ:

4.1. обострения основного заболевания. Объем обследований и проводимого лечения осуществляют в соответствии с «Клиническими протоколами диагностики и лечения пациентов с ревматическими заболеваниями»

4.2. Развитие клинических проявлений АФС:

тромбозов;

выраженной тромбоцитопении.

При развитии тромбоза пациента госпитализируют с учетом доминирующей органной патологии (инфаркт мозга — в неврологическое отделение; инфаркт миокарда в ОИТР с последующим переводом в кардиологическое отделение; тромбоз глубоких вен — в хирургической отделение или в специализированное отделение для пациентов с патологией свертывания крови, и др.).

5. В республиканские организации здравоохранения направляют пациентов с АФС, ассоциированном с СКВ в случае неэффективности проводимой терапии (рецидивирующих тромбозов) в условиях областных организаций здравоохранения.

 

Учитывая, что в ряде случаев клиническая симптоматика АФС чаще всего предшествует развитию СКВ, целесообразно всех пациентов с АФС обследовать на предмет СКВ с проведением исследований на наличие антинуклеарных антител, антител к двухспиральной ДНК.