Диагностика и лечение детей с онкологическими заболеваниями

 

ГЛАВА 2 КЛАССИФИКАЦИЯ ЗНО
 
5. В настоящем клиническом протоколе для классификации злокачественных новообразований (далее – ЗНО) используется система TNM (Т – лат. tumor – опухоль, N – лат. nodus – узел, М – лат. metastasis – метастазы) и морфологические формы ЗНО в соответствии с Международной классификацией онкологических болезней третьего пересмотра (далее – МКБ-О-3), адаптированной под Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (далее – МКБ-10).

TNM – клиническая классификация, используемая для описания анатомической распространенности болезни, которая основывается на результатах обследования до лечения и оценке всех трех компонентов.

рTNM – патологическая классификация, основанная на данных обследования до лечения, дополненных или измененных в результате хирургического вмешательства и морфологического исследования.

Т/рТ – распространение первичной опухоли:
Тх/рТх – первичная опухоль не может быть оценена;
Т0/рТ0 – нет доказательств первичной опухоли;
Tis/р Tis – рак «in situ»;
Т1/рТ1, Т2/рТ2, Т3/рТ3, Т4/рТ4 – размер и местное распространение опухоли в порядке увеличения.

N/pN – отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (далее – ЛУ) и степень их поражения:
Nx/р Nx – регионарные ЛУ не могут быть оценены;
N0/р Nx0 – отсутствуют метастазы в регионарных ЛУ;
N1/pN1, N2/pN2, N3/pN3 – возрастающее поражение ЛУ.

Непосредственное распространение первичной опухоли на ЛУ классифицируются как метастазы  в ЛУ. Метастаз в любом ЛУ, не относящемся к регионарному, расценивается как отдаленный метастаз.

М/рМ – отсутствие или наличие отдаленных метастазов:
Мх/рМх – отдаленные метастазы не могут быть оценены;
М0/рМ0 – нет отдаленных метастазов;
М1/рМ1 – имеются отдаленные метастазы.

6. Гистопатологическая дифференцировка позволяет оценить степень агрессивности опухолей некоторых гистологических типов и может влиять на прогноз и выбор лечения:
G1 – хорошо дифференцированные опухоли;
G2 – умеренно дифференцированные опухоли;
G3 – низкодифференцированные опухоли;
G4 – недифференцированные опухоли.

7. Группировка по стадиям предусматривает комбинацию всех значений дескрипторов и позволяет получить полное описание распространенности опухоли. Для табличного представления данных и анализа эти категории объединяются в ограниченное количество групп – стадий. Каждая стадия более или менее однородна по прогнозу и критерию выживаемости относящихся к ней пациентов. Для патологической стадии необходимо морфологическое исследование достаточного количества тканей, позволяющее оценить наибольшее значение Т и N. Термин «стадия» употребляется только для комбинаций Т, N, M или рТ, pN, pM категорий.

8. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (далее – ВОЗ) разработана Международная классификация ЗНО у детей, обновленная в 2005 г. (International Classification of Childhood Cancer-3 (далее – ICCC-3)), базирующаяся на гистологическом типе новообразования, основанном на локализации первичной опухоли. ICCC-3 включает в себя все ЗНО, а также незлокачественные интракраниальные и интраспинальные опухоли.

9. Диагностические группы ICCC-3:
I. Лейкозы, миелопролиферативные и миелодиспластические заболевания.
II. Лимфомы и ретикулоэндотелиальные новообразования.
III. Центральная нервная система (далее – ЦНС) и различные внутричерепные и интраспинальные новообразования.
IV. Нейробластома и другие опухоли периферических нервных клеток.
V. Ретинобластома.
VI. Опухоли почек.
VII. Опухоли печени.
VIII. Злокачественные опухоли костей.
IX. Мягкотканные и другие внекостные саркомы.
X. Опухоли зародышевых клеток, трофобластические опухоли и новообразования гонад.
XI. Другие ЗНО эпителия и злокачественные меланомы.
XII. Другие и неуточненные ЗНО.

20. Первичный диагостический комплекс: для всех нозологических форм заболеваний в состав первичного диагностического комплекса будут входить следующие обязательные обследования:

20.1. клиническое обследование ребенка (далее – блок А):
анамнез: социальный (семейный), жизни, аллергологический, фармакологический, трансфузионный, прививочный, перенесенных заболеваний и оперативных вмешательств;
антропометрия – при поступлении;
медицинкий осмотр, измерение МТ, температуры тела, оценка диуреза, стула, частоты сердечных сокращений, частоты дыханий, измерение артериального давления (далее – АД);
медицинский осмотр врача – детского невролога;

20.2. лабораторное исследование (далее – блок Б):
ОАК –  эритроциты, гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, лейкоциты и лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов (далее – СОЭ);
общий анализ мочи (далее – ОАМ);
БИК – общий билирубин, глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, АлАТ, АсАТ, СРБ, электролиты (калий, натрий, кальций, магний), лактатдегидрогеназа (далее – ЛДГ);
коагулограмма – активированное частичное тромбиновое время (далее – АЧТВ), активность протромбинового комплекса (по Квику), протромбиновое время (далее – ПВ), тромбиновое время (далее – ТВ), международное нормализованное отношение (далее – МНО), фибриноген;
определение групп крови по системам АВ0 и резус-принадлежности;
определение антител к вирусу иммунодефицита человека (далее – ВИЧ) в крови;
анализ крови на сифилис (реакция микропреципитации);
определение антигенов и антител к вирусу гепатита В, С (HbsAg, a/HCV);

20.3. функционально-инструментальное исследование (далее – блок В):
электрокардиограмма (далее – ЭКГ);
УЗИ органов брюшной полости (далее – ОБП);
эхокардиография (далее – Эхо-КГ).

Специфические методы диагностики, необходимые для каждой конкретной нозологической формы заболевания, перечислены в описаниях, характеризующих данную нозологическую форму.

 

ГЛАВА 4 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ


22. Шифр по МКБ-10 – С81 ОЛЛ у пациентов старше 1 года:

22.1. классификация:
морфологическая классификация ОЛЛ приводится в приложении 8;
иммунофенотипическая классификация ОЛЛ приводится в приложении 9;

22.2. стратификация детей старше 1 года с ОЛЛ на группы риска:
ОЛЛ из В-клеток предшественников:
группа стандартного риска (далее – SRG) (все критерии обязательны):
возраст пациента <15 лет;
инициальные лейкоциты <30 х 10⁹ /л; 
инициальный размер селезенки <4 см;
первичный статус ЦНС I или II описан в подпункте 22.3 настоящего пункта;
отсутствие транслокации t(4;11);
отсутствие транслокации t(9;22);
ремиссия на 36 день индукционной терапии;
группа промежуточного риска (далее – ImRG) (хотя бы один из критериев ImRG + ремиссия на 36 день индукционной терапии):
возраст пациента >15 лет;
инициальные лейкоциты >30 х 10⁹ /л;
инициальный размер селезенки >4 см;
первичный статус ЦНС I или II или III описан в подпункте 22.3 настоящего пункта;
наличие транслокации t(4;11);
наличие транслокации t(9;22);
HRG:
все пациенты, не достигшие клинико-гематологической ремиссии на 36 день индукционной терапии (отсутствие молекулярной ремиссии не является основанием для перевода в HRG;
ОЛЛ из Т – клеток предшественников:
группа SRG:
иммунофенотипические маркеры CD1a+TCR–;
Т – II иммунофенотип;
инициальные лейкоциты <500 х 10⁹ /л;
инициальный размер селезенки <4 см;
первичный статус ЦНС I или II описан в подпункте 22.3 настоящего пункта;
на 8 день индукционной терапии в ОАК <1000 бластных клеток/мкл;
на 15 день индукционной терапии в КМ <30 % бластных клеток;
ремиссия на 36 день индукционной терапии;
наличие всех критериев обязательно;
ImRG:
иммунофенотипические маркеры CD1a+TCR+;
иммунофенотипические маркеры CD1a– TCR–;
T – I или IV иммунофенотип;
инициальные лейкоциты >500 х 10⁹ /л;
инициальный размер селезенки >4 см;
первичный статус ЦНС I или II или III описан в подпункте 22.3 настоящего пункта;
на 8 день индукционной терапии в ОАК >1000 бластных клеток/мкл;
на 15 день индукционной в КМ <30 % бластных клеток;
ремиссия на 36 день индукционной терапии;
наличие хотя бы одного из критериев:
иммунофенотипические маркеры CD1a+TCR+, иммунофенотипические маркеры CD1a – TCR–, T – IV иммунофенотип, инициальные лейкоциты >500 х 10⁹ /л, инициальный размер селезенки >4 см, первичный статус ЦНС III, на 8 день индукционной терапии в ОАК >1000 бластных клеток/мкл + все остальные;
HRG:
иммунофенотипические маркеры CD1a – TCR+;
на 15 день индукционной терапии в КМ >30 % бластных клеток;
отсутствие ремиссии на 36 день индукционной терапии;
необходимо наличие хотя бы одного из критериев;

22.3. определение первичного статуса ЦНС:
ЦНС I – нетравматическая пункция, <10 эритроцитов/мкл в спинномозговой жидкости (далее – СМЖ), отсутствие бластных клеток;
ЦНС II – нетравматическая пункция, <10 лейкоцитов/мкл в СМЖ, бластные клетки после цитоцентрафугирования;
ЦНС III – нетравматическая пункция, >10 лейкоцитов/мкл в СМЖ, бластные клетки после цитоцентрафугирования;
TPL+(положительная) – травматическая пункция, наличие бластных клеток;
TPL-(отрицательная) – травматическая пункция, бластные клетки отсутствуют.

Инициальным поражением ЦНС считается:
наличие любого количества бластных клеток при цитологическом исследовании ликвора;
цитоз ликвора свыше 5 клеток в 1 мкл ликвора требует проведения исследования цитопрепарата, приготовленного на цитоцентрефуге для определения наличия опухолевых бластов;
в случае травматической люмбальной пункции (далее – ЛП) при одновременном присутствии лейкемических бластов в периферической крови, пациент расценивается как пациент с инициальным поражением ЦНС;
наличие патологических образований в веществе головного и (или) спинного мозга и (или) в мозговых оболочках по данным МРТ или далее КТ;
поражение черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бластных клеток в ликворе или патологических образований по данным МРТ или КТ.

На 36 день индукционной терапии определяется статус ремиссии:
проводится костно-мозговая пункция (далее – КМП);
исследование минимальной остаточной болезни (далее – МОБ);
осуществляется контроль зон первичного поражения КТ органов грудной клетки (далее – ОГК) при инициальном расширении средостения;
КТ или МРТ головного и (или) спинного мозга при инициальном наличии патологических образований;
контроль клинических симптомов (размер селезенки при пальпации в см от края реберной дуги);

22.4. критерии оценки ответа на лечение:
полная ремиссия (далее – ПР) считается достигнутой при следующих условиях:
отсутствие клинических признаков болезни;
наличие <5 % бластных клеток в при нормальной или немного сниженной клеточности;
отсутствие экстрамедуллярного поражения.

При сниженных показателях периферической крови и (или) клеточности КМ на 36 день, повторная оценка статуса ремиссии проводится на 43 день по результатам КМП.

Пациенты, не достигшие клинико-гематологической ремиссии на 36 (43 в случае гипорегенераторной картины в КМ на 36 день) день индукционной терапии, переводятся в HRG и в дальнейшем получают лечение курсами химиотерапии высокого риска (далее – курс HR), нуждаются в поиске родственного или неродственного донора с последующей ТГСК в терапии первой линии;


22.5. условия для начала химиотерапии после достижения ремиссии:

22.5.1. условия начала индукции ремиссии SRG:
отсутствие тяжелых инфекционных очагов (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0, November 27,2017 (далее – CTCAE, v5.0) или полный контроль инфекции (за исключением особых ситуаций с жизнеугрожающими состояниями, связанными с большой массой опухоли и (или) высоким лейкоцитозом, требующими безотлагательного начала терапии).

ЛП с диагностической и (или) лечебной целью на любом этапе терапии выполняются при уровне тромбоцитов >40 х 10⁹ /л. После выполнения ЛП пациент находится на функциональной кровати в положении Тределенбурга (на животе с опущенным головным концом под углом 45°) минимум 2 часа. Первая диагностическая ЛП выполняется у детей под общей анастезией;

22.5.2. условия начала консолидирующей терапии SRG:
ПР;
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие тяжелой (CTCAE, v5.0) инфекции;
лейкоциты более 2,0 х 10⁹ /л;
гранулоциты более 0,5 х 10⁹ /л;
тромбоциты более 50 х 10⁹ /л;
уровень общего билирубина менее 40 мкмоль/л (аспарагиназа и меркаптопурин при уровне общего билирубина >40 мкмоль/л отменяются! терапия консолидации прерывается);

22.5.3. условия начала реиндукции SRG:
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие тяжелой (CTCAE, v5.0) инфекции;
отсутствие признаков тяжелой (CTCAE, v5.0) периферической и вегетативной нейропатии;
лейкоциты более 2,0 х 10⁹ /л;
гранулоциты более 0,5 х 10⁹ /л;
тромбоциты более 50 х 10⁹ /л;

22.5.4. условия начала индукционной терапии ImRG:
отсутствие тяжелой (CTCAE, v5.0) инфекции или полный контроль инфекции (за исключением особых ситуаций с жизнеугрожающими состояниями, связанными с большой массой опухоли и (или) высоким лейкоцитозом, требующими безотлагательного начала терапии);

22.5.5. условия начала консолидирующей терапии ImRG и реиндукционной терапии такие же как для SRG;

22.5.6. условия проведения антрациклинов (даунорубицин, рубомицин):
хорошее общее самочувствие;
отсутствие признаков инфекции;
удовлетворительная сократительная способность миокарда левого желудочка по данным Эхо-КГ;
лейкоциты более 2,0 х 10⁹ /л; гранулоциты более 0,75 х 10⁹ /л;

22.5.7. принципы проведения терапии курсами HR:
стабильное состояние ребенка перед их началом – пациент должен быть активен, самостоятельно есть, иметь хорошее состояние слизистых оболочек и регулярный стул, должны полностью отсутствовать очаги инфекции;
реализация терапии должна проводиться так быстро, насколько это возможно, соблюдение временных интервалов между курсами является особенно важным для первых трех терапевтических элементов;
временной интервал между курсами HR должен находиться в пределах 2 недель (считая от 6-го дня предшествующего курса). При этом, инициально курсы F1 и F2 должны рассматриваться как единый терапевтический элемент F1–F2 и его длительность не должна превышать 21 дня;
редукция доз не предусматривается (за исключением решений, принятых совместно с руководством исследования), в случае необходимости возможен сдвиг проведения конкретного элемента по времени или полный отказ от конкретного медикамента;
перерасчет площади поверхности тела пациента перед началом каждого курса HR должен производиться заново;
временные промежутки между элементами определяются не столько выходом из аплазии, сколько общим состоянием пациентов и объективно регистрируемой органной токсичностью;
запрещается начало нового курса HR при наличии поражений слизистых, тяжелой инфекции, серьезной органной токсичности;

22.5.8. условия начала курса HR:
удовлетворительное общее состояние и отсутствие инфекции;
креатинин и клиренс креатинина в пределах возрастной нормы; 
АлАТ и (или) АсАТ менее 5 возрастных норм, билирубин менее трех возрастных норм;
ПВ менее 1,6 от верхней границы возрастной нормы, фибриноген и антитромбин III более 0,75 от нижней границы возрастной нормы;
стабильный рост гранулоцитов и тромбоцитов; гранулоциты более 0,2 х 10⁹ /л (решающим является количество гранулоцитов, а не общее количество лейкоцитов); тромбоциты более 50 х 10⁹ /л;

22.5.9. условия проведения курса с клофарабином:
асептический режим;
терапия деконтаминации (противирусная и антибактериальная);
полное отсутствие очагов инфекции;
контрольная КТ или МРТ для исключения грибкового поражения легких, печени, селезенки, придаточных пазух, других;
стабильное состояние пациента;
противогрибковая профилактическая терапия;

22.5.10. условия начала поддерживающей терапии (далее – ПТ):
ПР;
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие тяжелой инфекции;
лейкоциты более 2,0 х 10⁹ /л;
гранулоциты более 0,5 х 10⁹ /л;
тромбоциты более 50 х 10⁹ /л;

22.6. первичный диагностический комплекс при ОЛЛ включает блок А, блок Б, блок В и специализированные диагностические мероприятия, необходимые для постановки диагноза:
забор КМ для цитологического исследования (КМ аспирируется из 2–3 анатомических точек);
забор КМ для цитохимического исследования (окраска мазков на миелопероксидазу, гликоген (PAS), α-нафтил-ацетатэстеразу (неспецифическую эстеразу) с тестом на ингибирование фторидом натрия);

забор КМ для цитогенетического исследования (кариотипирование, FISH);
забор КМ для иммунофенотипического исследования (далее – ИФТ);
забор КМ для молекулярно-генетического исследования;
ЛП с приготовлением цитостатиков;
КТ ОГК при невозможности ее выполнения – рентгенография ОГК в прямой и правой боковой проекции;
проведение КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением или без (при наличии лейкоцитоза свыше 50 тыс. в мкл, либо неврологических симптомов);
УЗИ яичек или органов малого таза (далее – ОМТ) у девочек (яичники);
медицинский осмотр врача-офтальмолога (по медицинским показаниям);

22.7. на этапах терапии необходимые исследования выполняются в следующем порядке:
блок А (за исключением медицинского осмотра врача – детского невролога) – перед каждым терапевтическим элементом обязательно, медицинский осмотр лечащего врача ежедневно в стационаре, в дни парентерального введения цитостатиков на дневном стационаре и поликлинике, далее по медицинским показаниям;
ОАК, БИК, ОАМ, коагулограмма – перед каждым терапевтическим элементом, далее по медицинским показаниям;
на ПТ – ОАК еженедельно, БИК – ежемесячно;
забор КМ для цитологического исследования, для ИФТ, для молекулярногенетического исследования с целью определения МОБ – на +15, +36, индукции до момента регистрации ремиссии, далее по медицинским показаниям;
после ТГСК на +30, +60, +100, +190, +280, +365 дни; перед ПТ; 
ЛП с приготовлением цитостатиков – +8, +15, +22, +29, +36 дни индукции;
+43, +57, +71,+85, +141, +197 дни консолидации;
1 день курса HR1 и курса HR2, 5 день курса HR3;
31 и 38 дни 2 фазы, протокола II;
на курсах реиндукции при проведении ПТ;
КТ ОГК при невозможности ее выполнения – рентгенография ОГК в прямой и правой боковой проекции – +36 день индукции при наличии первоначальных изменений; далее по медицинским показаниям;
КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением или без – 36 день индукции при наличии первоначальных изменений, далее по медицинским показаниям;
УЗИ ОБП – +36 день индукции; далее по медицинским показаниям;
Эхо-КГ и ЭКГ – перед введением антрациклинов; далее по медицинским показаниям;
определение уровня содержания метотрексата (при проведении терапии курсами HR) в крови – 42-й, 48-й и 54-й час от начала введения;
всем пациентам HRG HLA – типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в эту группу риска.

Любые другие исследования лабораторные и инструментальные, а также консультации узких специалистов выполняются на любом этапе терапии при наличии медицинских показаний;

22.8. лечебные мероприятия:
основными критериями для выработки лечебной тактики и объема терапии являются: возраст пациента, результаты ИФТ бластных клеток, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований, инициальный уровень лейкоцитов в ОАК, размер селезенки, статус ЦНС, ответ на ПХТ, оцениваемый на 8, 15 и 36 дни индукционной терапии по количеству бластных клеток в ОАК, КМ и определение МОБ на 36 день индукции;
осуществляется комплексное лечение с использованием системной ПХТ, ЛТ, у пациентов HRG проводится ТГСК в терапии первой линии;
все пациенты младше 15 лет SRG и ImRG получают индукцию ремиссии, 3 консолидации и ПТ. Пациенты >15 лет ImRG получают индукцию ремиссии, 6 консолидаций и ПТ;
пациенты ImRG с ОЛЛ из В-клеток предшественников в возрасте >10 лет и <5 лет получают дополнительно краниальное облучение в суммарной облучающей дозе (далее – СОД) 12 Гр. Однако при наличии у них t(12;21) краниальное облучение не проводится. Также ЛТ получают пациенты старше 3 лет с ОЛЛ из В-клеток предшественников с инициальным гиперлейкоцитозом, наличием t(4;11) или t(9;22), а также все пациенты старше 1 года с инициальным поражением ЦНС (статус ЦНС III);
всем пациентам HRG после достижения ремиссии в рамках высокодозной химиотерапии (далее – ВДХТ) в максимально короткие сроки проводится аллоТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и технических возможностей) в терапии первой линии;

22.9. терапия SRG:

22.9.1. индукционная ПХТ (36 дней):
- дексаметазон – 6 мг/м² , внутрь, 1–29 день, с последующим снижением к 36 дню. Стартовая доза дексаметазона в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза: при лейкоцитах 50–100 х 10⁹ – 1,5 мг/м² , при лейкоцитах 100–250 х 10⁹ – 1 мг/м² , при лейкоцитах более 250 х 10⁹ – 0,5 мг/м² . Полная терапевтическая доза дексаметазона должна быть достигнута не позднее 5–7 дней циторедуктивной фазы;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс 2 мг), внутривенно струйно медленно на 8, 15, 22, 29, 36 дни;
- даунорубицин – 45 мг/м² , внутривенно капельно путем 6-часовой на 8 (для пациентов SRG, ImRG и HRG) и 22 дни (для пациентов ImRG и HRG; для пациентов SRG только при наличии более 10 % бластных клеток в КМ на +15 день индукции;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в дни 1, 8, 15, 22, 29, 36 согласно возрасту:
>1 года <2 лет – метотрексат – 8 мг, цитарабин – 20 мг, преднизолон – 6 мг;
>2 лет <3 лет – метотрексат – 10 мг, цитарабин – 26 мг, преднизолон – 8 мг;
>3 лет – метотрексат – 12 мг, цитарабин – 30 мг, преднизолон – 10 мг;

22.9.2. консолидирующая терапия:
состоит из 3 фаз, каждая фаза представляет собой 6-ти недельную терапию меркаптопурином, метотрексатом и аспарагиназой с последующей 2-недельной реиндукцией, включающей винкристин, дексаметазон или метилпреднизолон. Дни введений выбирает сам лечащий врач – наиболее удобные дни на протяжении текущей недели, главное – соблюдение недельных интервалов между ЛС;
консолидация 1 (55 дней):
меркаптопурин – 50 мг/м², внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
метотрексат – 30 мг/м², внутримышечно, 1 раз в неделю, № 6;
аспарагиназа E. coli – 5000 ЕД/м², внутривенно или внутримышечно, 1 раз в неделю, № 6;
винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), внутривенно, 141, 148 дни;
дексаметазон – 6 мг/м², внутрь в 2 приема 13 дней;
метотрексат, цитозар, преднизолон эндолюмбально в дни 43, 57, 71, 85, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;
консолидация 2 (55 дней):
меркаптопурин – стартовая доза 50 мг/м² внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
метотрексат – стартовая доза 30 мг/м², внутримышечно, 1 раз в неделю, № 6;
аспарагиназа E. coli – 5000 ЕД/м², внутривенно или внутримышечно, 1 раз в неделю, № 6;
винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), внутривенно, 141, 148 дни;
дексаметазон – 6 мг/м², внутрь в 2 приема 13 дней;
метотрексат, цитозар, преднизолон эндолюмбально в день 141, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;
консолидация 3 (55 дней):
меркаптопурин – стартовая доза 50 мг/м² внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
метотрексат – стартовая доза 30 мг/м², внутримышечно, 1 раз в неделю, № 6;
аспарагиназа E. coli – 5000 ЕД/м², внутривенно или внутримышечно, 1 раз в неделю, № 6;
винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), внутривенно струйно медленно, 197, 204 дни;
дексаметазон – 6 мг/м², внутрь в 2 приема 13 дней;
метотрексат, цитозар, преднизолон эндолюмбально в день 197, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;

22.10. терапия ImRG:

22.10.1. индукционная ПХТ (36 дней):
- дексаметазон – 6 мг/м², внутрь в 2 приема 36 дней или метилпреднизолон – 60 мг/м², внутрь в 2 приема 36 дней, стартовая доза наращивается постепенно в зависимости от уровня лейкоцитов и приведена в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), внутривенно, 8, 15, 22, 29, 36 дни;
- пэгаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно, № 1 в любой день с 3 по 21 день;
- даунорубицин – 45 г/м², внутривенно, 8 день, 22 день;
- иматиниб – 300 мг/м²/сутки, внутрь, начиная с 15 дня индукции для пациентов с t(9;22);
- меркаптопурин – 60 мг/м², внутрь в 1 прием с 43 дня по 71 день (28 дней);
- циклофосфан – 1000 мг/м², внутривенно, 43, 71 дни;
- цитарабин – 75 мг/м²/сутки, внутривенно № 4 курса по 4 дня (45–48 дни; 52–55 дни;
- 59–62 дни; 66–69 дни);
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта.

Пациенты с инициальным гиперлейкоцитозом получают пегаспаргазу на этапе индукции ремиссии однократно в промежутке с 5 дня по 7 день.

Все пациенты с t(9;22) получают на всех этапах лечения, начиная с 15 дня индукции, ингибитор тирозинкиназ иматиниб. Контроль молекулярно-генетической ремиссии осуществляется дополнительно на 84 день терапии, при необходимости – на 141 день терапии и (или) в любые другие дни терапии. Пациентам, не достигшим ремиссии, решается вопрос о переводе на терапию ингибиторами BCR/ABL1 тирозинкиназы (далее – ИТК) II или III поколения.

Пациенты >15 лет получают дексаметазон или метилпреднизолон в зависимости от рандомизации исследовательского центра (дексаметазон – 6 мг/м² внутрь в 2 приема 36 дней или метилпреднизолон – 60 мг/м² внутрь в 2 приема).

Пациенты ImRG с ОЛЛ из Т – предшественников после выхода в ремиссию на 36 день индукции получают 2 фазу индукции ремиссии протокол Ib+ с 43 дня по 71 день. Эти пациенты получают дополнительно 2 интратекальных введения тремя химиопрепаратами в 52 и 66-й дни лечения.

Пациенты с инициальным ЦНС III статусом Т-ОЛЛ протокол Ib+ на этапе индукции не получают.

Консолидирующая терапия состоит из 3-х фаз. Каждая фаза представляет собой 6-недельную терапию меркаптопурином, метотрексатом и аспарагиназой с последующей 2-недельной реиндукцией, включающей винкристин, дексаметазон или метилпреднизолон. Дни введений выбирает сам лечащий врач – наиболее удобные дни на протяжении текущей недели, главное – соблюдение недельных интервалов между ЛС;

22.10.2. консолидация 1 (55 дней):
- меркаптопурин – стартовая доза 50 мг/м² внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
- метотрексат – стартовая доза 30 мг/м² внутримышечно 1 раз в неделю № 6;
- аспарагиназа E. coli – 10000 ЕД/м² внутривенно или внутримышечно 1 раз в неделю № 6;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно 141, 148 дни;
- дексаметазон – 6 мг/м² внутрь в 2 приема 13 дней или метилпреднизолон – 60 мг/м2 внутрь в 2 приема 13 дней;
- даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно 44, 58 дни;
- бортезомиб* – 1,3 мг/м² внутривенно 85, 89, 92, 96 дни и 141, 145, 148, 152, 197, 201, 204, 208 дни;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в дни 43, 57, 71, 85, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;
консолидация 2 (55 дней):
- меркаптопурин – стартовая доза 50 мг/м² внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
- метотрексат – стартовая доза 30 мг/м² внутримышечно 1 раз в неделю № 6;
- аспарагиназа E. coli – 10000 ЕД/м² внутривенно или внутримышечно 1 раз в неделю № 6;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно 141, 148 дни;
- дексаметазон – 6 мг/м² внутрь в 2 приема 13 дней или метилпреднизолон – 60 мг/м2 внутрь в 2 приема 13 дней;
- даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно 107, 121 дни;
- бортезомиб* – 1,3 мг/м² внутривенно 141, 145, 148, 152 дни;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в дни 99, 113, 127, 141, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;
консолидация 3 (55 дней):
- меркаптопурин – стартовая доза 50 мг/м² внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
- метотрексат – стартовая доза 30 мг/м² внутримышечно 1 раз в неделю, № 6;
- аспарагиназа E. coli – 10000 ЕД/м² внутривенно или внутримышечно 1 раз в неделю № 6;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно 141, 148 дни;
- дексаметазон – 6 мг/м² внутрь в 2 приема 13 дней или метилпреднизолон – 60 мг/м2 внутрь в 2 приема 13 дней;
- даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно 163 дни;
- бортезомиб* – 1,3 мг/м² внутривенно 197, 201, 204, 208 дни;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в дни 155, 169, 183, 197, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта.

Пациенты >15 лет вместо 3 получают 6 консолидаций. Доза аспарагиназы E. coli у этих пациентов снижена до 5000 ЕД/м² внутривенно или внутримышечно 1 раз в неделю.

Даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно получают по 1 введению на каждой консолидации (кроме 6-ой) № 5, в первый день реиндукций.

Пациенты с инициальным поражением ЦНС (статус ЦНС III) В-ОЛЛ и t(4;11) бортезомиб* на этапах консолидаций не получают;

22.11. терапия HRG:
- пациенты HRG по окончании индукции получают курсы ПХТ F1 и F2. Далее, в зависимости от статуса ремиссии и иммунологической принадлежности бластных клеток (не Т-ОЛЛ или Т-ОЛЛ), различные курсы интенсивной химиотерапии, в ряде случаев терапию с включением неларабина*;
- в ряде случаев первичным пациентам (при невозможности проведения стандартной терапии) или пациентам HRG решением врачебного консилиума может быть предложена терапия ЛС блинатумомаб, представляющим из себя моноклональное биспецифическое антитело анти – CD19. Всем пациентам HRG после достижения ремиссии в рамках химиотерапии высокого риска в максимально короткие сроки облигатно показана ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей);

22.11.1. курс F1:
метилпреднизолон – 80 мг/м² внутрь или внутривенно в 3 приема 5 дней;
винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно в 1, 6 дни;
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно в день 4;
метотрексат – 5000 мг/м² 24 часовая инфузия в день 1 (1/10 дозы вводится за 1/2 часа, 9/10 дозы – за 23 и 1/2 часа);
кальция фолинат – 15 мг/м² внутривенно на 42-й, 48-й и 54-й часы инфузии;
контроль уровня метотрексата в крови на 42 и 48 час от начала введения метотрексата, при нарушении выведения метотрексата уровни продолжают контролировать каждые 6 часов до его безопасного значения – 0,25 ммоль/л. В случае нарушения выведения метотрексата коррекция дозы кальция фолината осуществляется по схеме: уровень метотрексата 0,25–1 ммоль/л – доза лейковорина 15 мг/м² внутривенно, уровень метотрексата >1–<2 ммоль/л – доза лейковорина 30 мг/м² внутривенно, уровень метотрексата >2–<3 ммоль/л – доза лейковорина 45 мг/м² внутривенно, уровень метотрексата >3–<4 ммоль/л – доза лейковорина 60 мг/м² внутривенно, уровень метотрексата >4–<5 ммоль/л – доза лейковорина 75 мг/м² внутривенно;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 1 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;

22.11.2. курс F2:
метилпреднизолон – 80 мг/м² внутрь или внутривенно в 3 приема 5 дней;
винкристин – 1,5 мг/м² (максимально 2 мг) внутривенно в день 1;
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно в день 4;
цитарабин – 2000 мг/м² каждые 12 часов в виде 3-часовой инфузии внутривенно в дни 1, 2 (4 введения с интервалом в 12 часов);
сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина – глазные капли содержащие дексаметазон каждые 3 часа, для медицинской профилактики нейротоксичности – пиридоксин – 150 мг/м² внутривенно струйно перед каждой инфузией цитарабина;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 5 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта.

Сопроводительная терапия колониестимулирующим фактором (далее – КСФ) после окончания курса HR:
все пациенты HRG после окончания каждого курса HR получают КСФ только в случае развития серьезной инфекции, поскольку необоснованное применение КСФ может увеличивать риск рецидива. В случае инфекции лечение КСФ должно проводиться в дозе 5 мкг/кг в день подкожно или, как исключение, в виде 4-часовой внутривенной инфузии. Терапия КСФ должна проводиться до того момента, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит 3000/м³. Это связано с тем, что после преждевременного прекращения терапии КСФ уровень гранулоцитов часто вновь резко снижается;

22.11.3. курс HR1:
метилпреднизолон – 80 мг/м² внутрь или внутривенно в 3 приема 5 дней;
винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно в 1, 6 день;
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно в день 6;
цитарабин – 2000 мг/м2 каждые 12 часов, внутривенно в день 5. Сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина описана в подпункте 22.11.2 настоящего пункта;
циклофосфан – 200 мг/м² внутривенно в день 2, на 3 и 4 день 200 мг/м² внутривенно 2 раза в день. Диурез и медицинская профилактика цистита: инфузия 3000 мл/м² в течение 24 часа. Месна внутривенно 70 мг/м² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения ЛС;
метотрексат – 5000 мг/м² 24 часовая инфузия в день 1;
кальция фолинат – 15 мг/м² внутривенно на 42-й, 48-й и 54-й часы инфузии;
контроль за выведением метотрексата приведен в подпункте 22.11.1 настоящего пункта;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в день 1, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;

22.11.4. курс HR2:
метилпреднизолон – 80 мг/м² внутрь или внутривенно в 3 приема 5 дней;
винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно в 1, 6 день;
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно в день 6;
даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно за 24 часа в день 5 (перед введением даунорубицина – ЭКГ и Эхо-КГ);
ифосфамид – 800 мг/м² внутривенно в течение 1 часа, день 2, 3 и 4 (5 введений с интервалом 12 часов). Диурез и медицинская профилактика цистита: инфузия 3000 мл/м² в течение 24 часов. Месна – 400 мг/м² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения ЛС;
метотрексат – 5000 мг/м2 24 часовая инфузия в день 1;
кальция фолинат – 15 мг/м² внутривенно на 42-й, 48-й и 54-й часы инфузии, контроль за выведением метотрексата приведен в подпункте 22.11.1 настоящего пункта;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 1 день и в день 5 при ЦНС II, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;

22.11.5. курс HR5:
клофарабин – 52 мг/м² (для пациентов младше 30 лет) и 40 мг (для пациентов 30 лет и старше) внутривенно за 2 часа в дни 1–5;
циклофосфан – 300 мг/м² внутривенно за 1 час, дни 1–5 (5 введений с интервалом в 24 часа). Сопроводительная терапия как в курсе HR1 приведена в подпункте 22.11.3 настоящего пункта;
этопозид – 100 мг/м2 внутривенно за 2 часа в дни 3–5;
метилпреднизолон – 80 мг/м² внутрь или внутривенно в 3 приема в дни 1–3;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 6 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;

22.11.6. курс HR6:
метилпреднизолон – 80 мг/м² внутрь или внутривенно в 3 приема 5 дней;
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно в день 6;
цитарабин – 300 мг/м² каждые 12 часов внутривенно в 3, 4, 5 день (всего 6 введений);
циклофосфан – 200 мг/м² внутривенно в 1, 2, 3, 4, 5 день;
неларабин* – 1400 мг/м² внутривенно в 1, 3, 5 день;

22.11.7. курс HR7:
клофарабин – 52 мг/м² (для пациентов младше 30 лет) и 40 мг/м2 (для пациентов 30 лет и старше) внутривенно за 2 часа, дни 1–5;
цитарабин – 1 г/м² внутривенно в виде 3-часовой инфузии в дни 1–5 (5 введений с интервалом 24 часа);
идарубицин – 8 мг/м² внутривенно за 6 часов в дни 3–5 (перед первым введением идарубицина – ЭКГ и Эхо-КГ);
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 6 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 настоящего пункта;

22.12. ЛТ:
ЛТ получают:
пациенты >10 лет и <15 лет с В-ОЛЛ, кроме пациентов с t(12;21) в этой возрастной категории;
пациенты с В-ОЛЛ и инициальным гиперлейкоцитозом в возрастной категории >3 лет;
все пациенты с t(4;11) t(9;22) >3 лет;
все пациенты с инициальным статусом ЦНС III старше 1 года;
пациенты >15 лет и статусом ЦНС III получают ЛТ после 3-х консолидаций.

Во время ЛТ пациенты получают меркаптопурин внутрь и 2 дополнительные ЛП с введением химиопрепаратов.

Доза ЛТ зависит от возраста пациента:
от 1 года до 3 лет – 8 Гр;
в возрасте >3 лет – 12 Гр.

После ЛТ пациентам больше не вводится метотрексат интратекально;

22.13. ПТ:
ПТ начинается с 31 недели лечения и продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года.

Исключение составляют пациенты с Т-ОЛЛ, получающие дополнительный протоколIb+ в индукции и пациенты с В-ОЛЛ >15 лет. Для первой категории пациентов ПТ начинается с 35 недели и длится до 70 недель, для второй – начинается с 55 недели и длится до 50 недель.

ПТ состоит из 6 недельных курсов (по 42 дня) меркаптопурина внутрь и внутримышечного введения метотрексата 1 раз в неделю, с последующей 2-недельной реиндукцией (дексаметазон или метилпреднизолон внутрь и 2 внутривенных введения винкристина) с одним эндолюмбальным введением трех ЛС на первых трех реиндукциях.

Пациенты, получающие ЛТ, начинают введение метотрексата на ПТ с 33 недели терапии, после окончания ЛТ.


23. Шифр по МКБ-10 – С91.0 ОЛЛ у пациентов до 1 года:

23.1. морфологическая классификация ОЛЛ: аналогична морфологической классификации ОЛЛ у пациентов старше 1 года и приводится в приложении 15;

23.2. иммунофенотипическая классификация ОЛЛ: аналогична классификации ОЛЛ у пациентов старше 1 года;

23.3. определение первичного статуса ЦНС:
- наличие любого количества бластных клеток при цитологическом исследовании;
- в случае травматической ЛП при одновременном присутствии лейкемических бластов в периферической крови пациент расценивается как пациент с инициальным поражением ЦНС;
- наличие патологических образований в веществе головного мозга и (или) в мозговых оболочках по данным МРТ головного мозга, проведенной с контрастированием;
- поражение черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бластных клеток в ликворе или патологических образований по данным МРТ головного мозга;

23.4. стратификация пациентов до 1 года с ОЛЛ на группы риска:
в SRG входят пациенты с неперестроенным геном КМТ2А;
в ImRG входят пациенты с реарранжировкой гена КМТ2А без поражения ЦНС;
в HRG входят пациенты с реарранжировкой гена КМТ2А и с поражением ЦНС;

23.5. критерии ответа на терапию:
ПР:
отсутствие клинических признаков болезни;
содержание <5 % бластных клеток при нормальной или немного сниженной клеточности КМ на 36-й день;
отсутствие экстрамедуллярного поражения;
отсутствие при терапевтической ЛП на 29 день бластных клеток в ликворе.

Дополнительные критерии клинико-гематологической ремиссии:
лейкоциты периферической крови >2 х 10⁹/л;
тромбоциты периферической крови >50 х 10⁹/л;

23.6. план терапии в зависимости от группы риска:
SRG – индукция ремиссии: 36 дней дексаметазон, 5 еженедельных введений винкристина, 2 введения; даунорубицина на 8-й и 22-й дни, однократное введение пегаспаргазы на 5–7–21-й день и 6 еженедельных эндолюмбальных введений трех ЛС (метотрексат, цитарабин, дексаметазон). Дальнейшая терапия в этой терапевтической группе зависит от статуса ремиссии, уровня МОБ на 36-й день терапии. МОБ-негативные пациенты получают консолидирующую терапию объеме 3 консолидаций с курсами реиндукции и ПТ. МОБ-позитивные пациенты получают курс блинатумомаба и ТГСК;

ImRG – индукция ремиссии: 36 дней дексаметазон, 5 еженедельных введений винкристина, 2 введения даунорубицина на 8–1 и 22–1 дни, однократное введение пегаспаргазы на 5–7–21 день и 6 еженедельных эндолюмбальных введений трех ЛС (метотрексат, цитарабин, дексаметазон). Дальнейшая терапия в этой терапевтической группе зависит от статуса ремиссии, уровня МОБ на 36-й день терапии. Пациенты, достигшие молекулярной ремиссии, получают консолидирующую терапию объеме 3 консолидаций с курсами реиндукции и ПТ. Пациенты, не достигшие молекулярной ремиссии, получают курс HR1. Дальнейшая терапия зависит от статуса ремиссии после курс HR1. Пациенты, не достигшие молекулярной ремиссии, получают курс блинотумомаба и ТГСК, пациенты достигшие молекулярной ремиссии, получают курс HR2 и курс HR3, протокол II и ПТ;

HRG – индукция ремиссии: 36 дней дексаметазон, 5 еженедельных введений винкристина, 2 введения даунорубицина на 8-й и 22-й дни, однократное введение пегаспаргазы на 5–7–21 день и 6 еженедельных эндолюмбальных введений трех ЛС (метотрексат, цитарабин, дексаметазон). Дальнейшая терапия в этой терапевтической группе не зависит от статуса ремиссии на 36-й день терапии. Все пациенты получают курс HR1, курс блинатумомаба и ТГСК (при условии морфологической ремиссии).

Блинатумомаб получают пациенты:
HRG;
SRG МОБ-позитивные на 36-й день и на 85 день терапии.

ТГСК получают пациенты:
HRG;
SRG МОБ-позитивные на 36-й день терапии;
ImRG МОБ-позитивные и на 36-й, и на 85-й день терапии.

Условия проведения ТГСК:
удовлетворительный соматический статус пациента;
клинико-гематологическая ремиссия с МОБ не более 10–4;
наличие источника гемопоэтических стволовых клеток;

23.7. алгоритм расчета доз:
за основу берется терапевтическая доза 1 м² поверхности тела. В зависимости от возраста пациента доза рассчитывается по схеме: дети младше 6 месяцев – 2/3 от расчетной дозы; дети в возрасте 6 и более месяцев, но менее 12 месяцев – 3/4 от расчетной дозы; дети в возрасте 12 месяцев и старше – полная терапевтическая доза;

23.8. дозы ЛС, вводимых эндолюмбально, в зависимости от возраста пациента:
<1 года: метотрексат – 6 мг, цитарабин – 20 мг, дексаметазон – 1 мг;
>1 года: метотрексат – 8 мг, цитарабин – 30 мг, дексаметазон – 1 мг;

23.9. условия начала химиотерапии:

23.9.1. условия начала консолидации:
МОБ-негативная, клинико-гематологическая ремиссия;
удовлетворительное общее состояние;
отсутствие тяжелой инфекции;
лейкоциты более 2.5 х 10⁹/л;
гранулоциты более 0,75 х 10⁹/л;
тромбоциты более 70 х 10⁹/л;
билирубина менее 40 мкмоль/л;

23.9.2. условия начала реиндукции:
удовлетворительное общее состояние пациента;
отсутствие тяжелой инфекции;
отсутствие признаков тяжелой периферической нейропатии;
лейкоциты более 2.5 х 10⁹/л;
гранулоциты более 0,5 х 10⁹/л;
тромбоциты более 70 х 10⁹/л;

23.9.3. условия начала курса HR1:
удовлетворительное общее состояние пациента;
отсутствие тяжелой инфекции;
отсутствие признаков тяжелой периферической нейропатии;
лейкоциты более 2.5 х 10⁹/л;
тромбоциты более 70 х 10⁹/л;
билирубин менее 40 мкмоль/л;
АлАТ и (или) АсАТ не более 5 норма;
кроме тех случаев, когда не достигнута морфологическая ремиссия;

23.9.4. условия начала курса HR2:
удовлетворительное общее состояние пациента;
отсутствие тяжелой инфекции;
отсутствие признаков тяжелой периферической нейропатии;
лейкоциты более 2,5 х 10⁹/л;
тромбоциты более 70 х 10⁹/л;
билирубин менее 40 мкмоль/л;
АлАТ и (или) АсАТ не более 5 норма;

23.9.5. условия для начала протокола II – IDA:
клинико-гематологическая ремиссия и МОБ-негативная ремиссия;
удовлетворительное общее состояние пациента;
отсутствие тяжелых инфекций и органной токсичности;
лейкоциты >2,5 х 10⁹/л;
тромбоциты >70 х 10⁹/л;
билирубин <40 мкмоль/л. Пегаспаргазу и меркаптопурин при концентрации общего билирубина 40 мкмоль/л и более не назначают;
фибриноген более 0.5 г/л;
активность АлАТ и (или) АсАТ и гамма-глютамин транспептидаза (далее – ГГТП) 5 возрастных норм;

23.9.6. условия начала 2 фазы протокола II:
удовлетворительное общее состояние пациента;
отсутствие тяжелых инфекций и органной токсичности;
лейкоциты >2,5 х 10⁹/л;
тромбоциты >50 х 10⁹/л;
гранулоциты >0,5 х 10⁹/л;

23.9.7. условия начала ПТ:
клинико-гематологическая ремиссия и МОБ-негативная ремиссия;
удовлетворительное общее состояние пациента;
отсутствие тяжелых инфекций и органной токсичности;
лейкоциты >2,5 х 10⁹/л;
тромбоциты >100 х 10⁹/л;

23.10. первичный диагностический комплекс, а также обследования на этапах терапии соответствуют обследованиям пациентов с ОЛЛ старше 1 года за исключением тайминга оценки МОБ:
ТН0 – момент постановки диагноза до начала специфического лечения: оценивается опухоль – ассоциированный иммунофенотип и производятся определения типа химерного гена (при его наличии) и разработка условий проведения полимеразной цепной реакции (далее – ПЦР) для мониторинга химерного транскриптата;
ТН1 – 15-й день индукционной терапии, ИФТ КМ для всех пациентов, цитогенетическое исследование ПЦР для пациентов с перестроенным геном КМТ2А;
ТН2 – 36-й день индукции, ИФТ КМ для всех пациентов, цитогенетическое исследование ПЦР для пациентов с перестроенным геном КМТ2А;
ТН3 – 85-й терапии для пациентов, получающих терапию консолидации, или восстановление кроветворения после курса HR1 для пациентов для блоковой интенсификации. Проводится ИФТ КМ для всех пациентов, цитогенетическое исследование ПЦР для пациентов с перестроенным геном КМТ2А;
ТН4 – перед ПТ для пациентов, получающих химиотерапию.

Дополнительные точки мониторинга для пациентов HRG (МФТ и ПЦР КМ): после курса HR1, после курса блинатумомаба, после ТГСК на +30, +60, +100, +190, +280, +365 дни.

Дополнительные точки мониторинга для пациентов ImRG: курсы, перед протоколом II – IDA, перед началом ПТ;

23.11. коррекция доз меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов на ПТ:
количество лейкоцитов менее 1000 х 10⁹/л – доза меркаптопурина и метотрексата – 0 %;
количество лейкоцитов от 1000 х 10⁹/л до 2000 х 10⁹/л – доза меркаптопурина и метотрексата – 50 %;
количество лейкоцитов от 2000 х 10⁹/л до 3000 х 10⁹/л – доза меркаптопурина и метотрексата – 100 %;
количество лейкоцитов более 3000 х 10⁹/л – доза меркаптопурина и метотрексата – 150 %;
количество лимфоцитов менее 300/мкл – доза меркаптопурина и метотрексата – 50 %;

23.12. индукционная терапия ЛС: 
- дексаметазон – 6 мг/м² в 2 приема внутрь или внутривенно с коррекцией дозы по возрасту до 28-го дня включительно. С 29-го дня начинается постепенное снижение дозы дексаметазона: 29–31 дни – 3 мг/м², 32–34 дни – 1,5 мг/м², 35–36 дни – 0,75 мг/м² с последующей полной отменой. Стартовая доза дексаметазона в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза: при лейкоцитозе более 100 х 10⁹/л начать с 1/10 дозы. Полная терапевтическая доза дексаметазона должна быть достигнута при клинической переносимости не позднее 5–7 дня циторедуктивной фазы;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс 2 мг) внутривенно струйно медленно на 8, 15, 22, 29, 36 дни;
- даунорубицин – 45 мг/м² внутривенно капельно за 6 часов на 8 и 22 дни;
- пегаспаргаза – 1000 МЕ/м² внутривенно капельно за 2 часа на 5–7 дни (в зависимости от клинического состояния);
- метотрексат, цитарабин, дексаметазон эндолюмбально еженедельно 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта;

23.13. терапия низкодозовой консолидацией для пациентов SRG и ImRG, которые достигли МОБ-негативной ремиссии на 36-й день терапии:
- консолидирующая терапия состоит из трех курсов I, II и III (длительность каждого курса 55 дней):
- меркаптопурин – стартовая доза 50 мг/м² внутрь в 1 прием (18:00) 42 дня;
- метотрексат – стартовая доза 30 мг/м² внутривенно струйно 1 раз в неделю № 6. Обязательным условием проведения терапии консолидации является своевременная коррекция доз меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов в ОАК, описана в подпункте 22.12 пункта 22 настоящего клинического протокола;
- пегаспаргаза – 1000 МЕ/м² внутривенно капельно в течение 1–2 часов, на 44, 58, 72, 100, 114, 128, 156, 163 и 184 дни консолидации, через 1 сутки после введения метотрексата;
- даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно капельно в течение 6 часов на 44, 65 и 100 дни;
- метотрексат, цитарабин, дексаметазон в возрастной дозировке эндолюмбально на консолидации каждые 2 недели, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта;

23.14. курс реиндукции:
- дексаметазон – 6 мг/м² внутрь или внутривенно ежедневно на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой за 3 дня на 85–98, 141–154, 197–210 дни. Суточная доза ЛС распределяется на 2–3 приема с интервалом 8–12 часов;
-винкристин – 1,5 мг/м² (макс 2 мг) внутривенно струйно 1 раз в неделю в 1, 8 дни реиндукции, 85, 92, 141, 148, 197, 204 дни.

Метотрексат, цитарабин, дексаметазон в возрастной дозировке эндолюмбально проводят в 1 день курсов реиндукции, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта;

23.15. курсы HR:

23.15.1. курс HR1 получают следующие группы пациентов:
- пациенты SRG, которые не достигли МОБ-негативной ремиссии на 36 день терапии;
- пациенты ImRG, которые не достигли МОБ-негативной ремиссии на 36 день терапии;
- все пациенты HRG.

Курс HR1:
- дексаметазон – 20 мг/м², внутрь или внутривенно за 2 введения, каждые 12 часов, ежедневно на протяжении 5 дней;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), внутривенно, струйно в 1 и 6 дни курса;
- метотрексат высокодозный – 5000 мг/м2 внутривенно за 24 часа в 1 день. Порядок введения и сопроводительная терапия описаны в подпункте 22.11.1 пункта 22 настоящего клинического протокола;
- цитарабин – 2000 мг/м² внутривенно в виде 3-часовой инфузии за 2 введения, в день 5. Сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина описана в подпункте 22.11.2 пункта 22 настоящего клинического протокола. Коррекция доз цитарабина в соответствии с возрастом: менее 3 месяцев – 20 % от рассчитанной дозы, 4–5 месяцев – 30 %, 5–7 месяцев – 40 %, 8–10 месяцев – 50 %, 11–13 месяцев – 60 %, 14–16 месяцев – 70 %, 17–19 месяцев – 80 %;
- пегаспаргаза – 1000 МЕ/м², внутривенно за 1–2 часа в день 6;
- метотрексат, цитарабин, дексаметазон эндолюмбально в 1 день курса, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта;

23.15.2. курс HR2 и курс HR3 получают пациенты: ImRG, не достигшие МОБ-негативной ремиссии на 36 день терапии, но МОБ-негативные, ПЦР – негативные на 85 день терапии.

Курс HR2:
- дексаметазон – 20 мг/м² внутрь или внутривенно за 2 введения, каждые 12 часов ежедневно на протяжении 5 дней;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно в 1 и 6 дни курса;
- метотрексат высокодозный – 5000 мг/м2, условия введения такие же как в курсе HR1;
- ифосфамид – 400 мг/м² внутривенно капельно в течение 1 часа, с 1 по 5 день курса месна – 150 мг/м² внутривенно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида;
- даунорубицин – 30 мг/м² внутривенно за 24 часа в день 5;
- пегаспаргаза – 1000 МЕ/м² внутривенно капельно за 1–2 часа на 6 день;
- метотрексат, цитарабин, дексаметазона эндолюмбально в 1 день курса, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта.

Курс HR3:
- дексаметазон – 20 мг/м² внутрь или внутривенно в 2–3 приема с 1 по 5 день;
- пегаспаргаза – 1000 МЕ/м² внутривенно капельно за 1–2 часа на 6 день;
- цитарабин – 2000 мг/м² каждые 12 часов внутривенно капельно в течение 3 часов, 2 раза в сутки, всего 4 введения, в дни 1 и 2. Медицинская профилактика керотоконьюнктивита и нейротоксичности, расчет доз в зависимости от возраста такие же как в курсе HR1;
- метотрексат, цитарабин. дексаметазон в возрастной дозировке эндолюмбально в 5 день курса, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта;

23.15.3. протокол II – IDA:

1 фаза протокола II – IDA:
- дексаметазон – 6 мг/м² ежедневно с 1 по 15 дни внутрь в 2–3 приема. С 16 дня начинается постепенное снижение дозы дексаметазона с последующей полной отменой к 22 дню;
- винкристин – 1,5 мг/м² внутривенно струйно в дни 1, 8, 15, 22;
- идарубицин – 6 мг/м² внутривенно за 1 час в дни 1, 8, 15, 22;
- пегаспаргаза – 1000 МЕ/м² внутривенно за 1–2 часа в дни 1, 12;
- метотрексат, цитарабин, дексаметазон в возрастной дозировке эндолюмбально в 1, 15 дни фазы I, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта.

2 фаза протокола II – IDA:
- меркаптопурин – 60 мг/м² внутрь ежедневно с 20 по 49 дни в один прием в 18:00;
- циклофосфан – 1000 мг/м² внутривенно капельно за 1 час в день 29. Диурез и медицинская профилактика цистита: инфузия 3000 мл/м2 в течение 24 часов. Месна – 400 мг/м² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения ЛС;
- цитарабин – 75 мг/м² внутривенно струйно в дни 31–34, включительно – 1 курс, в дни 38–41, включительно – 2 курс;
- метотрексат, цитарабин, дексаметазон в возрастной дозировке эндолюмбально в день каждого цитарабинового курса, дозы приводятся в подпункте 23.8 настоящего пункта;

23.15.4. блинатумомаб назначается 24-часовой непрерывной инфузией в дозе 5 мкг/м²/сутки до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сутки до 28 дня.

Премедикация перед началом инфузии и перед повышением дозы: дексаметазон – 10 мг/м² внутривенно;

23.15.5. кондиционирование перед ТГСК, и манипуляции с трансплантатом и медицинская профилактика РТПХ зависят от типа донора;

23.15.6. ПТ проводится до достижения 2-летнего срока от начала лечения:
меркаптопурин – 50 мг/м² внутрь в один прием;
метотрексат – 30 мг/м² внутримышечно 1 раз в неделю.

Обязательным условием проведения ПТ является своевременная коррекция доз меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов в ОАК.


24. Шифр по МКБ-10 – С91.0 Рецидив ОЛЛ:

24.1. терапевтические группы:

S1 терапевтическая группа – пациенты с поздними изолированными внекостномозговыми рецидивами Т- и В-ОЛЛ;

S2 терапевтическая группа – пациенты с очень ранним и ранним изолированным внекостномозговым рецидивом Т- и В-ОЛЛ, пациенты с ранним и поздним комбинированным костномозговым рецидивом В-ОЛЛ, пациенты с поздним изолированным рецидивом В-ОЛЛ;

S3,S4,S5 В-ОЛЛ терапевтическая группа – пациенты с ранним изолированным костномозговым рецидивом, с очень ранним комбинированным костномозговым рецидивом, с первично-рефрактерным В-ОЛЛ;

S4 Т-ОЛЛ терапевтическая группа – пациенты с очень ранним, ранним и поздним изолированным костномозговым рецидивом, пациенты с очень ранним, ранним и поздним комбинированным костномозговым рецидивом Т-ОЛЛ.

Признаки поражения ЦНС, такие же как у пациентов первичным ОЛЛ старше 1 года и приведены в подпункте 22.3 пункта 22 настоящего клинического протокола. Рецидивы других локализаций – любые другие подозрительные проявления, такие как инфильтрация, отечность, наличие жидкости или локальные поражения. обнаруживаются соответствующими методами и должны подтверждаться биопсией. Образцы биопсии должны исследоваться морфологическими, молекулярно-биологическими методами и ИФТ;

24.2. виды ответа на лечение:
костномозговая ремиссия – репрезентативный аспират КМ содержит менее 5 % лимфобластов при удовлетворительной клеточности и признаках регенерации нормального гемопоэза;

частичная костномозговая ремиссия – бласты в КМ составляют >5 % и <25 %;

аплазия КМ – репрезентативный аспират КМ содержит только отдельные ядерные клетки (преимущественно лимфоциты) без признаков регенерации нормального гемопоэза, независимо от цитологического обнаружения резидуальных лейкемических клеток;

ПР – репрезентативный аспират КМ содержит менее 5 % лимфобластов при удовлетворительной клеточности и признаках регенерации нормального гемопоэза, и отсутствуют признаки продолжающейся персистенции лейкемических клеток в экстрамедуллярных очагах по данным цитологических, гистопатологических, радиологических и клинических методов обследования (определение лейкемических клеток ниже порога цитологической детекции с использованием молекулярных методов или проточной цитометрии совместимо с определением ПР;

24.3. условия для начала курсов химиотерапии:
нейтрофилы >0,5 х 10⁹/л;
тромбоциты >80 х 10⁹/л;
отсутствие системной или очаговой инфекции;
удовлетворительное состояние пациента;
фракция выброса >50 % по данным Эхо-КГ;

24.4. первичный диагностический комплекс: соответствует комплексу для пациентов с ОЛЛ старше года.

Дополнительно по медицинским показаниям могут выполняться следующие исследования:
- медицинский осмотр врача-офтальмолога, врача-оториноларинголога;
- МРТ головного мозга (при нейролейкозе);
- МРТ спинного мозга (при нейролейкозе);
- КТ ОГК, придаточных пазух носа, ОБП;
- определение антител класса IgM и IgG к цитомегаловирусу (далее – ЦМВ);
- лекарственная чувствительность лимфоцитарных клеток человека к цитостатикам;
- человеческие лейкоцитарные антигены (далее – HLA) – типирование пациента и членов его семьи (при наличии медицинских показаний к ТГСК).

Диагностические исследования на этапах терапии соответствуют исследованиям для пациентов с ОЛЛ старше года;

24.5. лечебные мероприятия:

24.5.1. пациенты S1 терапевтической группы получают:
- циторедуктивную профазу дексаметазоном;
- два индукционных курса ПХТ F1, F2;
- далее протокол II – IDA;
- курсы ПХТ R1, R2, R1;
- в случае ЦНС рецидива пациент получает дополнительное эндолюмбальное введение на день 6 курсов F1 (если бласты определяются в день 1 курс F1) и, как правило, на день 5 каждого курса R2, а также на день 8 протокола II – IDA;
- в случае тестикулярного рецидива при поражении яичек – выполняется орхэктомия в начале лечения или в течение лечения. Если клинически пораженное яичко не удалено, должно выполняться его облучение в СОД 24 Гр. В случае одностороннего клинического поражения яичка выполняется биопсия контралатерального яичка во время орхэктомии. В случае отрицательного результата биопсии непораженное яичко должно быть профилактически облучено в СОД 15 Гр. Если биопсия не выполнена или она положительная, клинически непораженное яичко облучается в СОД 1 Гр. При орхэктомии должен имплантироваться тестикулярный протез. ЛТ проводится только при изолированных ЦНС рецидивах в виде краниоспинального облучения в СОД 18 Гр;
- далее все пациенты получают ПТ в течение 12 месяцев.

Циторедуктивная профаза:
дексаметазон – 6 мг/м2 внутрь 1–5 дни.

Курс F1:
- дексаметазон – 20 мг/м² внутрь – 15 дни;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно струйно 1 и 6 дни;
- метотрексат – 1000 мг/м² внутривенно за 36 часов в 1 день;
- кальция фолинат – 15 мг/м² внутривенно на 42, 48, 54 час от начала введения метотрексата;
- пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно капельно за 2 часа, 4 день;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 1 день курса (при ЦНС рецидиве дополнительно на 6 день курса), дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола.

Курс F2:
- дексаметазон – 20 мг/м² внутрь 1–5 дни;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно струйно в 1 день;
- цитарабин – 3000 мг/м² внутривенно за 3 часа каждые 12 часов (всего 4 введения), 1, 2 дни курса. Сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина описана в подпункте 22.11.2 пункта 22 настоящего клинического протокола;
- пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно капельно за 2 часа, 4 день;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально, 5 день курса, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола.

Протокол II – IDA:
1 фаза:
- дексаметазон – 6 мг/м² внутрь 1–14 дни, с последующей ступенчатой отменой в дни с 15 по 23;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно струйно 1, 8, 15, 22 дни;
- идарубицин – 6 мг/м² внутривенно капельно за 6 часов, 1, 8, 15, 22 дни;
- пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно капельно за 2 часа, 1, 11 дни;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально 1 и 15 дни курса (при ЦНС рецидиве дополнительно на 8 день курса), дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола;

2 фаза:
- меркаптопурин – 60 мг/м² внутрь с 29 по 43 день;
- циклофосфамид – 1000 мг/м² внутривенно 29 день;
- месна – 400 мг/м² внутривенно струйно на 0,4,8 часы от введения циклофосфамида;
- цитарабин – 75 мг/м² внутривенно струйно 31–34 и 38–41 дни;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 31 и 38 дни, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола.

Курс R1:
- дексаметазон – 20 мг/м² внутрь 1–5 дни;
- дексаметазон – 10 мг/м² внутрь 6 день;
- меркаптопурин – 100 мг/м² внутрь 1–5 дни;
- винкристин – 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) внутривенно струйно (за 1 час до начала метотрексата) 1 и 6 дни;
- метотрексат – 1000 мг/м² внутривенно за 36 часов, 1 день;
- кальция фолинат – 15 мг/м² внутривенно на 42, 48, 54 час от начала введения метотрексата;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 1 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола;
- цитарабин – 2000 мг/м² внутривенно капельно за 3 часа каждые 12 часов (всего 2 введения), 5 день; сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина описана в подпункте 22.11.2 пункта 22 настоящего клинического протокола;
- пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно за 2 часа, 6 день.

Курс R2:
- дексаметазон – 20 мг/м² внутрь 1–5 дни;
- дексаметазон – 10 мг/м² внутрь 6 день;
- меркаптопурин – 100 мг/м² внутрь1–5 дни;
- винкристин – 3 мг/м² внутривенно струйнов 1 день;
- метотрексат – 1000 мг/м² внутривенно за 36 часов в 1 день;
- кальция фолинат – 15 мг/м² внутривенно на 42, 48, 54 час от начала введения метотрексата;
- метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 1 день (при ЦНС рецидиве дополнительно на 5 день), дозы приводятся в подпункте 25.1 пункта 25 настоящего клинического протокола;
- ифосфамид – 400 мг/м² внутривенно за 1 час в 1–5 дни;
- месна – 200 мг/м² внутривенно струйно на 0,4,8 часы от введения ифосфамида;
- даунорубицин – 35 мг/м² внутривенно за 24 часа на 5 день;
- пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно за 2 часа в 6 день.

ПТ:
- меркаптопурин – 50 мг/м² внутрь ежедневно;
- метотрексат – 20 мг/м² внутрь 1 раз в неделю;

24.5.2. пациенты S2 терапевтической группы получают:
циторедуктивную профазу дексаметазоном;
2 индукционных курса F1, F2.

В дальнейшем терапия зависит от уровня МОБ, измеряемой ИФТ и (или) молекулярно-биологическим методами.

При достижении МОБ-негативной ремиссии (уровень <10–3) после курса F2 дальнейшая терапия состоит в назначении протокола II – IDA и затем пяти курсов R, начиная с R1 (R1/R2/R1/R2/R1).

Схемы курсов F1, F2, R1, R2, протокола II – IDA для пациентов S1 терапевтической группы, описаны в подпункте 24.5.1 настоящего пункта.

Локальное лечение в случае тестикулярного рецидива описано в подпункте 24.5.1 настоящего пункта для пациентов S1 терапевтической группы.

ЛТ для пациентов с изолированными костномозговыми рецидивами: облучение нейрокраниума и верхних трех шейных сегментов в СОД 12 Гр.

ЛТ для пациентов с комбинированными костномозговыми рецидивами: облучение черепа и верхних трех шейных сегментов в СОД 18 Гр.

Если предыдущая доза облучения составила 18 Гр (15 Гр у детей в возрасте младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр. Если интервал после первого курса ЛТ короче 24 месяцев и предыдущая доза облучения составила 15 Гр (12 Гр для детей младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр.

Далее – ПТ в течение 24 месяцев. Схема ПТ описана для пациентов S1 терапевтической группы в подпункте 24.5.1 настоящего пункта.

При положительном результате МОБ (уровень >10–3) после курса F2 пациент получает протокол II – IDA с повторным контролем МОБ. При уровне МОБ <10–3 пациент далее получает курсы R1,R2 и аллоТГСК.

Схемы курсов R1, R2, протокола II – IDA описаны для пациентов S1 терапевтической группы в подпункте 24.5.1 настоящего пункта.

При уровне МОБ >10–3 после протокола II – IDA пациент получает блинатумомаб (с предварительным аферезом аутолимфоцитов) и последующую аллоТГСК. Количество курсов блинатумомаба (1–2) зависит от скорости достижения уровня МОБ <10–3.

Курс блинатумомаба (28 дней) назначается круглосуточной непрерывной инфузией в течение 28 дней детям, МТ до 45 кг – 5 мкг/м2/сутки до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сутки до 28 дня. Детям МТ больше 45 кг – 9 мкг/сутки до 8 дня и 28 кг/сутки до 28 дня.

Блинатумомаб назначается еженедельными инфузиями аутолимфоцитов (№ 4);

24.5.3. терапия пациентов S3, S4, S5 В-ОЛЛ терапевтической группы:
аферез аутолимфоцитов;
циторедуктивная фаза метилпреднизолоном – 60 мг/м² внутрь или внутривенно в дни 1–5;
курс FLAI:
флударабин* – 30 мг/м² внутривенно 1–5 дни;
цитарабин – 1000 мг/м² внутривенно 1–5 дни;
идарубицин – 8 мг/м² внутривенно 2–4 дни;
преднизолон – 60 мг/м² внутрь 1–5 дни;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 6 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола;
или курс CLOFI:
клофарабин – 52 мг/м² внутривенно 1–5 дни;
цитарабин – 1000 мг/м² внутривенно 1–5 дни;
идарубицин – 8 мг/м² внутривенно 2–4 дни;
преднизолон – 60 мг/м² внутрь 1–5 дни;
метотрексат, цитарабин, преднизолон эндолюмбально в 6 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола.

Измерение уровня МОБ ИФТ или молекулярно-генетическим методом.

Курс блинатумомаба (28 дней) с еженедельными инфузиями аутолимфоцитов (№ 4). Схема назначения блинатумомаба описана для пациентов S2 терапевтической группы в подпункте 24.5.2 настоящего пункта.

Повторное измерение уровня МОБ ИФТ или молекулярно-генетическим методом.

При уровне МОБ >10–3 проводится второй курс блинатумомаба с еженедельными инфузиями аутолимфоцитов (№ 4).

Очередное измерение уровня МОБ. При уровне МОБ >10–3 – переход на индивидуальный план терапии. При МОБ <10–3 – проведение аллоТГСК.

Дополнительные методы терапии: для пациентов старше 18 лет по решению врачебного консилиума может быть использовано ЛС инотузумаб озогамицин** (вместо блинатумомаба). Вместо блинатумомаба по решению врачебного консилиума может быть проведена CAR-T терапия;

24.5.4. терапия пациентов S4 Т-ОЛЛ терапевтической группы:
пациенты стратифицируются по иммунофенотипу на 2 группы:
ранний Т-ОЛЛ (Т I–II);
поздний Т-ОЛЛ (Т III–IV).

Группа раннего Т-ОЛЛ:
протокол N (1 фаза – 22 дня):
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно за 2 часа 1, 15 дни;
идарубицин – 6 мг/м² внутривенно капельно за 6 часов, 1, 8, 15, 22 дни;
бортезомиб* – 1,3 мг/м² внутривенно струйно 1, 4, 8, 11 дни;
винорелбин* – 25 мг/м² внутривенно струйно 1, 8, 15, 22 дни;
преднизолон – 60 мг/м² внутрь 1–8 и с 15 по 21 дни с последующей быстрой отменой;
метотрексат, цитарабин, преднизолон в возрастной дозировке эндолюмбально в 1, 8, 15, 22 дни, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола;
курс CLOFI описан в подпункте 24.5.3 настоящего пункта;
дополнительно: по решению врачебного консилиума может быть использован вместо клофорабина неларабин*;
курс FLA:
флударабин* – 30 мг/м² внутривенно 1–5 дни;
цитарабин – 1000 мг/м² внутривенно 1–5 дни;
преднизолон – 60 мг/м² внутрь 1–5 дни;
метотрексат, цитарабин, преднизолон в возрастной дозировке эндолюмбально на 6 день, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола.
Группа позднего Т-ОЛЛ:
протокол N (1 фаза до 11 дня):
пегаспаргаза – 1000 ЕД/м² внутривенно за 2 часа день 1;
идарубицин – 6 мг/м² внутривенно капельно за 6 часов 1, 8 дни;
бортезомиб* – 1,3 мг/м² внутривенно струйно 1, 4, 8, 11 дни;
винорелбин* – 25 мг/м² внутривенно струйно 1, 8 дни;
преднизолон – 60 мг/м² внутрь 1–8 дни с последующей быстрой отменой;
метотрексат, цитарабин, преднизолон в возрастной дозировке эндолюмбально в 1, 8 дни, дозы приводятся в подпункте 22.9.1 пункта 22 настоящего клинического протокола;
курс CLOFI описан в подпункте 24.5.3 настоящего пункта.

Измерение уровня МОБ ИФТ или молекулярно-биологическим методом. При уровне МОБ >10–3 – переход на индивидуальный план терапии. При МОБ <10–3 – проведение аллоТГСК.

Пациенты с рецидивом Ph+ОЛЛ получают терапию согласно плана для их терапевтической группы (S2–S5). К лечению (на весь период) добавляется иматиниб 300 мг/м² в сутки внутрь либо нилотиниб* 240 мг/м² в сутки внутрь (в зависимости от наличия мутации). Дополнительно при наличии медицинских показаний по решению врачебного консилиума может использоваться дазатиниб***.

25. Шифры по МКБ-10: С92.0 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз], С92.3 Миелоидная саркома, С92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз, С92.7 Другой миелоидный лейкоз, С92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный:

25.1. ФАБ классификация ОМЛ приведена в приложении 10. Иммунологические маркеры, характерные для разных морфоцитохимических вариантов ОМЛ приведены в приложении 11.

Стратификация на группы риска:

SRG:

inv 16, t(16;16);

t(8;21) (вне зависимости от наличия других хромосомных аберраций);

t(1;11)(p32;q23) (MLL-AF1p) или t(1;11)(q21;q23) (MLL-AF1q);

нормальный кариотип с биаллельной мутацией CEBPA при отсутствии FLT3-ITD;

нормальный кариотип с мутацией NPM1 при отсутствии FLT3-ITD;

ImRG:

мутантный NPM1 при наличии FLT3-ITD;

t(9;11) (p21.3q23.3) (MLL-AF9 или MLLT3-KMT2A) с уровнем экспрессии MECOM^low;

отсутствие критериев стандартного и высокого риска;

HRG:

FLT3 ITD без мутаций NPM1–;

11q23 (MLL);

t(9;11) с уровнем экспрессии MECOMhigh;

t(7;12)(q36;p13) (HLXB9-MVX);

t(5;11)(q35;p15.5) (NUP98-NSD1);

t(6;9) (DEC-CAN);

t(11;12) (NUP98-KDM5A);

inv16 (CBFA2T3-GLIS2);

t(16;21)(p11;q22) (FUS-ERG);

inv3, t(3;3) (RPN1-EVI);

изолированная моносомия 7 или делеция 7 q;

изолированная моносомия 5 или делеция 5 q;

М7 при наличии NUP98-KDM5A, CBFA2T3-GLIS2;

М6;

сложный кариотип (5 и более аномалий).

Стратификация на группы риска:

SRG:

inv 16, t(16;16);

t(8;21) (вне зависимости от наличия других хромосомных аберраций);

t(1;11)(p32;q23) (MLL-AF1p) или t(1;11)(q21;q23) (MLL-AF1q);

нормальный кариотип с биаллельной мутацией CEBPA при отсутствии FLT3-ITD;

нормальный кариотип с мутацией NPM1 при отсутствии FLT3-ITD.

ImRG:

мутантный NPM1 при наличии FLT3-ITD;

t(9;11) (p21.3q23.3) (MLL-AF9 или MLLT3-KMT2A) с уровнем экспрессии MECOM^low;

отсутствие критериев стандартного и высокого риска.

HRG:

FLT3–ITD без мутаций NPM1–;

11q23 (MLL);

t(9;11) с уровнем экспрессии MECOMhigh;

t(7;12)(q36;p13) (HLXB9-MVX);

t(5;11)(q35;p15.5) (NUP98-NSD1);

t(6;9) (DEC-CAN);

t(11;12) (NUP98-KDM5A);

inv16 (CBFA2T3-GLIS2);

t(16;21)(p11;q22) (FUS-ERG);

inv3, t(3;3) (RPN1-EVI);

изолированная моносомия 7 или делеция 7 q;

изолированная моносомия 5 или делеция 5q;

М7 при наличии NUP98-KDM5A, CBFA2T3-GLIS2;

М6;

сложный кариотип (5 и более аномалий).

25.2. критерии оценки ответа на лечение:

- ПР – отсутствие клинических симптомов лейкемии, <5 % бластов в нормоклеточном КМ; >1,0 х 10⁹/л гранулоцитов и >100 х 10⁹/л тромбоцитов в гемограмме; отсутствие экстрамедуллярного поражения. Оценка достижения ремиссии проводится после курса ADE-HAM;

- парциальная ремиссия – бласты >5 %, но <15 % в КМ, >1,0 х 10⁹/л гранулоцитов и >100 х 10⁹/л тромбоцитов в гемограмме; отсутствие экстрамедуллярного поражения. Оценивается после курса ADE-HAM;

- морфологическая ремиссия – <5 % бластов в нормоклеточном КМ;

- иммунологическая ремиссия – уровень МОБ менее 10–3;

- молекулярная ремиссия – уровень МОБ (по молекулярному транскрипту) менее 10–4;

- полный ответ – бласты в КМ <5 %, но отсутствует восстановление гемопоэза;

- рефрактерность – отсутствие ПР после проведения двойной индукции – курса ADEHAM;

- рецидив – >10 % бластов в КМ или любое экстрамедуллярное поражение не менее чем через 1 месяц после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии;

25.3. условия для начала курса химиотерапии и ЛТ после достижения ремиссии:

- тромбоциты >100 х 10⁹/л при гранулоцитах >0,75 х 10⁹/л в течение 3 дней без применения КСФ;

- отсутствие системной или очаговой инфекции;

- удовлетворительное состояние пациента;

- фракция выброса >50 % по данным сонографии;

25.4. первичный диагностический комплекс для ОМЛ: соответствует первичному при ОЛЛ и описан в подпункте 22.6 пункта 22 настоящего клинического протокола.

Дополнительно к этому КТ (МРТ) головного мозга при установлении диагноза (детям до 2 лет).

Для пациентов ImRG и HRG HLA – типирование (по первому классу) пациента, родителей, сиблингов.

Для пациентов IMRG – определение экспрессии KIR-рецепторов у гаплоидентичного донора для определения аллореактивности.

На этапах терапии необходимые исследования выполняются в следующем порядке:

- блок А (за исключением медицинского осмотра врача-невролога) – перед каждым терапевтическим элементом обязательно, медицинский осмотр лечащего врача ежедневно в стационаре в рабочие дни;

- ОАК, БИК, ОАМ, коагулограмма – перед каждым терапевтическим элементом, далее по медицинским показаниям;

- забор КМ для цитологического исследования, а также забор КМ для ИФТ и забор КМ для молекулярно-генетического исследования для определения МОБ (методом проточной цитометрии и молекулярным методом при наличии маркера) – перед каждым курсом терапии;

- ЛП с приготовлением цитостатиков – перед каждым курсом терапии;

- КТ ОГК при невозможности ее выполнения – рентгенография ОГК в прямой и правой боковой проекции после восстановления после индукции (при наличии первоначальных патологических изменений); далее по медицинским показаниям;

- КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением после восстановления после индукции (при наличии первоначальных патологических изменений), далее по медицинским показаниям;

- УЗИ ОБП – перед каждым терапевтическим элементом;

- далее по медицинским показаниям;

- Эхо-КГ и ЭКГ – перед каждым терапевтическим элементом;

- далее по медицинским показаниям.
 

Для пациентов ImRG (кроме пациентов с t(9;11) и HRG диагностика общего химеризма перед консолидацией III, на +2, +6, +11 сутки от проведения иммунотерапии ЕК – клетками; по медицинским показаниям; на 0, +2, +6, +11 сутки от проведения иммунотерапии;

иммунограмма:

- перед консолидацией III, на +2, +6, +11 сутки от проведения иммунотерапии ЕК-клетками; по медицинским показаниям;

- на 0, +2, +6, +11 сутки от проведения иммунотерапии ЕК-клетками;

- по медицинским показаниям;

- всем пациентам ImRG (кроме пациентов с t(9;11) и HRG HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в эту группу риска.

 

Любые другие исследования лабораторные и инструментальные, а также консультации узких специалистов выполняются на любом этапе терапии при наличии медицинских показаний;

25.5. лечебные мероприятия:

25.5.1. ОМЛ, SRG с inv 16:

индукционная терапия для пациентов с inv(16):

цитарабин – 100 мг/м² 1-часовой инфузией 2 раза в день с интервалом 12 часов 1–7 дни (всего 14 доз);

этопозид – 100 мг/м² внутривенно 1–3 дни;

даунорубицин – 45 мг/м² внутривенно 4–6 дни;

эндолюмбально, на 0(1) день: метотрексат в зависимости от возраста (до 1 года – 6 мг, 1–2 года – 8 мг, 2–3 года – 10 мг, старше 3 лет – 12 мг);

цитарабин в зависимости от возраста (до 1 года – 18 мг, 1–2 года – 24 мг, 2–3 года – 30 мг, старше 3 лет – 40 мг);

преднизолон в зависимости от возраста (до 1 года – 4 мг, 1–2 года – 6 мг, 2–3 года – 8 мг, старше 3 лет – 10 мг);

консолидация ремиссии I для пациентов с inv(16):

пиридоксин – 150 мг/м² внутривенно перед цитабарином;

цитарабин – 3000 мг/м² 2 раза в день внутривенно с интервалом 12 часов, 1–4 дни (всего 8 доз);

эндолюмбально, на 0(1) день: метотрексат, циторабин, преднизолон, в зависимости

от возраста как для индукционной терапии для пациентов с inv(16); консолидация ремиссии II для пациентов с inv(16):

пиридоксин – 150 мг/м² внутривенно перед цитабарином;

цитарабин – 1000 мг/м² 2 раза в день внутривенно с интервалом 12 часов 1–4 дни (всего 8 доз);

этопозид – 100 мг/м² внутривенно 1–4 дни;

эндолюмбально, на 0(1) день: метотрексат, циторабин, преднизолон в зависимости от возраста как для индукционной терапии для пациентов с inv(16);

консолидация ремиссии III для пациентов с inv (16):

пиридоксин – 150 мг/м² внутривенно перед цитабарином;

цитарабин – 2000 мг/м² внутривенно 2 раза в день с интервалом 12 часов 1–4 дни (всего 8 доз); сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина описана в подпункте 22.11.2 пункта 22 настоящего клинического протокола;

этопозид – 500 мг/м² внутривенно в 1 день;

митоксантрон* – 15 мг/м² внутривенно 3–4 дни;

эндолюмбально на 0(1) день: метотрексат, циторабин, преднизолон в зависимости от возраста как для индукционной терапии для пациентов с inv(16).

После окончания консолидации III (не ранее, чем через 1 месяц) с соблюдением критериев для начала проводится краниальное облучение СОД 18 Гр.

Во время ЛТ на 0(1) день вводится эндолюмбально цитарабин в возрастной дозе (согласно индукционной терапии);

25.5.2. ОМЛ, SRG без inv16:

индукционная терапия:

фаза 1:

цитарабин – 100 мг/м² внутривенно капельно 1-часовой инфузией, 2 раза в день с интервалом 12 часов, 1–7 дни, (всего 14 доз);

этопозид – 100 мг/м² внутривенно капельно 1–3 дни;

даунорубицин – 45 мг/м² внутривенно 4–6 дни;

эндолюмбально на 0(1) день: метотрексат, циторабин, преднизолон в зависимости от возраста, дозы приводятся в подпункте 25.5.1 настоящего пункта;

фаза 2:

пиридоксин – 150 мг/м² внутривенно, перед цитабарином;

цитарабин – 1000 мг/м², внутривенно 2 раза в день с интервалом 12 часов, 14–15 дни (всего 4 дозы); сопроводительная терапия для медицинской профилактики кератоконъюнктивита на фоне введения циторабина описана в подпункте 22.11.2 пункта 22 настоящего клинического протокола;

митоксантрон* – 10 мг/м² внутривенно 14–15 дни.

18. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации:
всем пациентам с ЗНО на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения рекомендуется медицинская реабилитация. При организации и проведении медицинской реабилитации руководствуются утвержденными Министерством здравоохранения клиническими протоколами.

Медицинским показанием для проведения медицинской реабилитации является необходимость проведения комплекса медицинских услуг, направленных на восстановление нормальной жизнедеятельности организма пациента, нарушенной в результате заболевания.

Медицинская реабилитация проводится в стационарных условиях и в отделении дневного пребывания. Этап ранней медицинской реабилитации может проводится в остром периоде и раннем восстановительном периоде заболевания согласно медицинским показаниям, противопоказаниям.

Медицинская реабилитация пациентов носит комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия психологов.

Диагностику характера и степени нарушения функций органов и систем организма, приводящих к ограничению его жизнедеятельности, уровень реабилитационного потенциала осуществляет врач-реабилитолог (лечащий врач) перед началом курса медицинской реабилитации.

Программы медицинской реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. При проведении медицинской реабилитации применяются методы лечебной физкультуры, эрготерапии, массажа, физиотерапии, рефлексотерапии, голосо-речевой терапии, диетотерапии, ЛС.

По окончании курса медицинской реабилитации оценивается эффективность проведенной медицинской реабилитации по изменению степени выраженности функциональных нарушений, а также по изменению характера и степени выраженности ограничений жизнедеятельности.

Фармакотерапию назначают в соответствии с настоящим клиническим протоколом, с учетом всех индивидуальных особенностей пациента, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии клинико-фармакологической характеристики ЛС. При этом необходимо учитывать аллергологический фармакологический анамнез согласно приложению 6.

Трансфузия гранулоцитов показана при соблюдении всех ниже перечисленных условий:
нейтропении менее 0,5 х 10⁹/л у пациентов при ЗНО (шифр по МКБ-10 – С00–С80), в том числе лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей (шифр по МКБ-10 – С81–С97), апластических анемиях (шифр по МКБ-10 – D61), после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (далее – ТГСК) (другие пересаженные органы и ткани (КМ, кишечник, поджелудочная железа; шифр по МКБ-10 – Z94.8);
наличии тяжелого инфекционного осложнения невирусной природы с рефрактерностью к антибактериальной и антимикотической терапии в течение не менее 48 часов;
прогнозируемой длительности нейтропении более 5–10 дней;
неэффективной стимуляции гемопоэза гранулоцитарно-колоние стимулирующими факторами.

Гранулоциты перед переливанием необходимо подвергнуть предварительному облучению в дозе 25–30 Гр.

Трансфузия свежезамороженной плазмы проводится при нарушении гемостаза из расчета 10 мл/кг.

Все компоненты крови для потенциальных реципиентов ТГСК, пациентов с апластической анемией, пациентов в посттрансплантационном периоде должны быть патогенредуцированны, лейкодеплецированы и облучены в дозе 25 Гр.

Трансфузия альбумина производится при гипоальбуминемии ниже 30 г/л. Доза рассчитывается индивидуально, с учетом концентрации используемого раствора. В педиатрической практике альбумин 10 % назначается в дозе 3 мл/кг МТ. У детей дозу ЛС устанавливают индивидуально, с учетом медицинского показания, клинического состояния и МТ пациента. Для коррекции тяжелой гипоальбуминемии (сепсис, глубокие нарушения белковосинтетической функции печени) доза альбумина рассчитывается по формуле

альбумин 10 %, мл = (40 – Х) х МТ/2;
альбумин 20 %, мл = (40 – Х) х МТ/4,

где Х – содержание альбумина в крови г/л, МТ – масса тела, кг. ЛС можно применять у пациентов, находящихся на гемодиализе.

15. Медицинская профилактика и терапия инвазивных грибковых инфекций (далее – ИГИ):

15.1. международные критерии доказанности ИГИ у иммунокомпрометированных пациентов включают в себя возможные, вероятные и доказанные ИГИ:
возможная ИГИ – пациент относится к группе риска, имеет факторы риска и клинические признаки инфекции, но все микробиологически исследования отрицательные или не проводились;
вероятная ИГИ – пациент относится к группе риска и имеет факторы риска (АЧН <500/мкл более 10 дней, терапия глюкокортикостероидами (далее – ГКС), Т-клеточными иммуносупрессантами, антибактериальными ЛС широкого спектра действия), а также у пациента есть клинические признаки инфекции и присутствие грибковых элементов при микроскопии и (или) высев культуры из потенциально стерильного локуса или позитивные серологические исследования (например, положительный галактоманнановый тест на аспергиллез);
доказанная ИГИ – пациент имеет клинические признаки ИГИ, а также микроскопически выявлены грибковые структуры и (или) получен рост культуры грибов из стерильного локуса.

Проведение первичной лекарственной противогрибковой медицинской профилактики рекомендовано только у пациентов групп риска развития ИГИ:
HRG(>10 %) включает пациентов с ОМЛ, рецидивами острых лейкозов и реципиентов аллогенной ТГСК (далее – аллоТГСК);
группа низкого риска (<5 %) включает пациентов с ОЛЛ, НХЛ и реципиентов аутологичной ТГСК (далее – аутоТГСК);
группа спорадически возникающих ИГИ включает пациентов детского возраста с солидными опухолями (в том числе опухолями мозга) и лимфомами Ходжкина.

Вторичная медицинская профилактика ИГИ проводится после перенесенной вероятной или доказанной грибковой инфекции и направлена на предотвращение рецидива инфекционного заболевания. Проводится вторичная медицинская профилактика ЛС, действующим на гриб, вызвавший заболевание первично. ЛС назначается в профилактической дозе на период нейтропении АЧН <500/мкл или иммуносупрессивной терапии (далее – ИСТ).

Противогрибковые стратегии включают в себя медицинскую профилактику, эмпирическую, упреждающую противогрибковую терапию и этиотропное лечение установленной ИГИ;

15.2. первичная лекарственная медицинская профилактика инфекций, вызываемых дрожжевыми грибами, проводится согласно определенным Министерством здравоохранения медицинским показаниям;

15.3. первичная лекарственная медицинская профилактика инфекций, вызываемых плесневыми грибами:
первичная медицинская профилактика инфекций, вызываемых плесневыми грибами, проводится у следующих пациентов:
реципиентов аллоТГСК;
с ОМЛ и проходящих терапию согласно протоколам лечения ОМЛ (кроме острых промиелоцитарных лейкозов (далее – ОПЛ);
с рецидивами острых лейкозов, нейробластомы; с резистентными лейкозами;
с хронической гранулематозной болезнью.

Рекомендации по первичной лекарственной медицинской профилактике инфекций, вызываемых плесневыми грибами приведены в приложении 2.

При развитии у реципиентов ТГСК реакции трансплантат против хозяина (далее – РТПХ) >2 степени – флуконазол отменяется, а инициируется медицинская профилактика инфекций, вызываемых плесневыми грибами.

При наличии аллергических реакций или индивидуальной лекарственной непереносимости противогрибковых ЛС, медицинская профилактика проводится ЛС, не имеющим перекрестной реактивности, с учетом возрастных ограничений.

При появлении признаков ИГИ (вероятная, возможная, доказанная) противогрибковая медицинская профилактика отменяется и назначается лечение;

15.4. противогрибковая терапия:
если лихорадка возникла и сохраняется более 4 суток на фоне антибактериальной терапии рекомендовано:
ежедневный тщательный медицинский осмотр пациента;
забор крови на бактериологическое исследование для верификации фунгемии; бактериологические посевы из всех предполагаемых локусов инфекции.

Проведение обследования (в том числе визуализирующие методы исследования – компьютерная томография (далее – КТ), магнитно-резонансная томография (далее – МРТ), ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) на предмет новых очагов инфекции или прогрессирования инфекции в уже установленных; посевы и (или) биопсия и (или) дренирование прогрессирующих очагов инфекции, бактериологическое и вирусологическое  исследование крови; пересмотр антибактериальной терапии на предмет адекватности спектра и режима дозирования; рассмотрение необходимости эмпирической противогрибковой терапии.

Эмпирическая противогрибковая терапия рекомендована при возможной грибковой инфекции. Если пациент относится к HRG и получает медицинскую профилактику грибковых инфекций – рекомендуется менять способ введения противогрибкового ЛС приема внутрь на внутривенный, по возможности измерять остаточную сывороточную концентрацию (при медицинской профилактике азолами) и, только убедившись в ее неэффективности, менять группу противогрибковых ЛС с назначением в лечебной дозе. В случае подозрения на инвазивную дрожжевую инфекцию рекомендовано с эмпирической целью назначать эхинокандины (микафингин, анидулафунгин, каспофунгин). В остальных случаях – амфотерицин В (предпочтительна липидная форма из-за меньшей нефротоксичности).
 
Медицинскими показаниями для эмпирической терапии эхинокандинами являются: низкий КЭК;
экстракорпоральная детоксикация; признаки КАИК;
полное парентеральное питание;
колонизация желудочно-кишечного тракта (далее – ЖКТ) дрожжевыми грибами; мукозит III–IV степени;
наличие признаков гепатолиенального кандидоза;
очаговые изменения в легких, по данным визуализирующих методов исследования при негативном результате определения галактоманнана (антигена грибов) в крови и (или) в бронхо-альвеолярном лаваже (учитывая возможность определения галактоманнана в организации здравоохранения).

Альтернативным средством для эмпирической терапии является амфотерицин В (липидная форма).

При наличии очаговых изменений в легких, по данным визуализирующих методов исследования, рекомендовано рассмотреть целесообразность определения галактоманнана (антигена грибов) в крови и (или) в бронхо-альвеолярном лаваже.

При позитивном результате определения галактоманнана проводится упреждающая терапия вориконазолом.

Дозы противогрибковых ЛС для терапии грибковых инфекций у иммунокомпрометированных пациентов приведены в приложении 3.

При эффективности эмпирическая противогрибковая терапия продолжается до нормализации состояния пациента. При неэффективности – должна быть отменена через 5–7 дней. В обоих случаях диагностический поиск необходимо продолжить для установления причины лихорадки или подтверждения диагноза.

Упреждающая терапия направлена на лечение вероятной грибковой инфекции. Подразумевает назначение ЛС, обладающего чувствительностью потенциального возбудителя заболевания.

Выбор ЛС для терапии в зависимости от этиологии заболевания указан согласно приложению 4.

ЛС выбора для терапии инвазивного аспергиллеза являются: вориконазол и изавуконазол* у детей (в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 200 мг. Нагрузочная доза составляет 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем 200 мг один раз в день внутривенно). При лечении грибковой инфекции азолами рекомендовано проведение терапевтического лекарственного мониторинга (далее – ТЛМ), если это возможно в конкретной организации здравоохранения (применение изавуконазола* не требует ТЛМ). Альтернативными ЛС для терапии инвазивного аспергиллеза являются: посаконазол, амфотерицин В (липидная форма), изавуконазол*.

ЛС выбора для терапии мукормикоза является амфотерицин В (липидная форма). Альтернативными ЛС являются: посаконазол, изавуконазол*. При терапии мукормикоза приоритетом является хирургическая санация пораженных тканей.

ЛС выбора для терапии инвазивного кандидоза и кандидемии являются эхинокандины. Альтернативные ЛС – флуконазол, амфотерицин В (липидная форма). При фунгемии, вызванной дрожжевыми грибами, необходимо удаление и (или) замена всех искусственных устройств (сосудистых катетеров, зондов, дренажей и т.д.). При инвазивном кандидозе или кандидемии приемлемо назначение эхинокандинов на 10 дней с последующим переходом на терапию флуконазолом в лечебной дозе в случае клинически стабильного состояния пациента.

ЛС выбора для терапии фузариоза являются: посаконазол, амфотерицин В (липидная форма). Альтернативными ЛС являются: вориконазол, изавуконазол*.

При эффективности упреждающая противогрибковая терапия продолжается до исчезновения очагов и (или) признаков инфекции. Далее на период нейтропении проводится вторичная медицинская профилактика. При неэффективности (ухудшение по данным визуализирующих методов исследования, клинически) – должна быть отменена не позже, чем через 14 дней. Диагностический поиск необходимо продолжить для установления диагноза и этиологического фактора.