Гепатоцеллюлярная карцинома > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «07» марта 2019 года
Протокол №57

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – первичная злокачественная опухоль из гепатоцитов. ГЦК является наиболее частой злокачественной опухолью печени и вносит значительный вклад в смертность от онкологических заболеваний в мире (пятое место). ГЦК развивается у пациентов с гепатитом и циррозом печени, ассоциированными с вирусами гепатитов В, С, D, неалкогольной жировой болезнью, аутоиммунными и холестатическими заболеваниями, гемохроматозом, болезнью Вильсона-Коновалова, альфа 1-антитрипсиновой недостаточностью.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Гепатоцеллюлярная карцинома

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
С22	Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
C22.0	Печеночноклеточный рак
C22.1	Рак внутрипеченочного желчного протока
C22.2	Гепатобластома
C22.3	Ангиосаркома печени
C22.4	Другие саркомы печени
C22.7	Другие уточненные раки печени
C22.9	Злокачественное новообразование печени неуточненное

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

АЛТ	аланинаминотрансфераза
АСТ	аспартатаминотрансфераза
АФП	альфа-фетопротеин
АФП-L3	изоформа L3 альфа-фетопротеина
АЧТВ	активированное частичное тромбопластиновое время
в/в	внутривенно
в/м	внутримышечно
ГЦК	гепатоцеллюлярная карцинома
ДКП	дезгаммакарбоксипротромбин
ЕД	единицы
ЖКТ	желудочно – кишечный тракт
ЗНО	злокачественное новообразование
ИФА	иммуноферментный анализ
КТ	компьютерная томография
ЛТ	лучевая терапия
МНО	международное нормализованное отношение
МРТ	магнитно-резонансная томография
ОАК	общий анализ крови
ОАМ	общий анализ мочи
п/к	подкожно
ПТИ	протромбиновый индекс
ПЭТ	позитронно –эмиссионная томография
ССС	сердечно- сосудистая система
УЗДГ	ультразвуковое допплерография
УЗИ	ультразвуковое исследование
ЭКГ	электрокардиограмма
ЭхоКГ	эхокардиография
per os	перорально
TNM	Tumor Nodulus Metastasis - международная классификация стадий злокачественных новообразований

Пользователи протокола: онкологи, гепатологи, хирурги, терапевты, врачи общей практики.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++или+), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.

Классификация

Клиническая классификация TNM8 (2017г) (наиболее распространенные подходы, например: по этиологии, по стадии и т.д.) [11] (УД-А).

Гепатоцеллюлярная карцинома:

Т – Первичная опухоль

ТХ Первичная опухоль не может быть оценена.
Т0 Отсутствие данных о первичной опухоли.
Т1a Солитарная опухоль 2 см или менее в наибольшем измерении с или без сосудистой инвазии.
T1b Солитарная опухоль более 2 см в наибольшем измерении без сосудистой инвазии.
T2 Солитарная опухоль с сосудистой инвазией более 2 см или множественные очаги опухоли не более 5 см в наибольшем измерении.
ТЗ Несколько опухолей размером более 5 см в наибольшем размере.
Т4 Опухоль(и), прорастающая(ие) главную ветвь воротной или печеночной вен с непосредственной инвазией в соседние органы (включая диафрагму), за исключением желчного пузыря или с перфорацией висцеральной брюшины.

N – Региональные лимфатические узлы.
NX Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 Нет метастазов в региональных лимфатических узлах.
N1 Есть метастазы в региональных лимфатических узлах.

М – Отдаленные метастазы.
М0 Нет отдаленных метастазов.
М1 Есть отдаленные метастазы.

Группировка по стадиям

СТАДИЯ IA	Т1a	N0	М0
СТАДИЯ ІB	Т1b	N0	М0
СТАДИЯ ІІ	Т2	N0	М0
СТАДИЯ ІІІА	Т3	N0	М0
СТАДИЯ ІІІВ	Т4	N0	М0
СТАДИЯ ІVA	Любая Т	N1	М0
СТАДИЯ ІVB	Любая Т	Любая N	М1

В настоящее время наиболее часто используется классификация рака печени Барселонской клиники, комбинирующая характеристики опухоли (распространенность, наличие метастазов и др.) с характеристикой функциональных возможностей пациента [2, 3] (УД – А):

Барселонская система стадирования.
Наиболее часто используемая и распространенная классификация ГЦР, учитывает распространенность опухолевого процесса, функциональное состояния печени, объективное состояния больного и предполагаемую эффективность лечения (рис. 1). Выделяют пять стадий болезни: от стадии 0 (очень ранней) и А (ранней) до стадии D – терминальной. Стадия BCLC, равно как прогноз заболевания и тактика лечения, может меняться при прогрессировании заболевания, либо эффективном лечении. Следует отметить прогностическую значимость классификации для больных ГЦР безотносительно цирроза печени.

Важная особенность этой классификации в том, что в ней предложен алгоритм лечения в зависимости от стадии заболевания.

Очень ранняя стадия (BCLC 0): солитарная опухоль менее 2 см в диаметре.
Ранняя стадия (BCLC A): солитарная опухоль печени любого размера или не более 3 узлов максимальным размером до 3 см; опухоль не распространяет- ся на магистральные сосуды печени и соседние анатомические структуры; отсутствуют опухолеспецифические жалобы; общее состояние больного удовлетворительное (по шкале ECOG 0 баллов); компенсированная функция печени (класс цирроза не ниже Child-Pugh A).
Промежуточная стадия (BCLC В): изолированное бессимптомное множе- ственное опухолевое поражение печени без макрососудистой инвазии; общее состояние больного удовлетворительное (по шкале ECOG 0 баллов); класс цирроза – Child-Pugh A/ В.
Распространенная стадия (BCLC С): имеются симптомы ГЦР, ухудшающие объективное состояние (по шкале ECOG 0–2 балла); опухоль любого раз- мера в сочетании или без инвазии магистральных печеночных сосудов и/ или внепеченочным распространением и циррозом Child-Pugh A/ В.
Терминальная стадия (BCLC D): выраженные симптомы, обусловленные опухолью или декомпенсацией цирроза (Child-Pugh C). При небольших размерах опухоли согласно «Миланским критериям» (солитарная <5 см или не более 3 очагов с размерами наибольшего <3 см) возможна ортотопическая трансплантация печени.

Гистологическая классификация:

Эпителиальные опухоли: гепатоцеллюлярные.
Доброкачественные:

Гепатоцеллюлярная аденома;
Фокальная узловая гиперплазия.

Рак-ассоциированные и предраковые поражения:

Крупноклеточные изменения (ранее «дисплазия»);
Мелкоклеточные изменения (ранее «дисплазия»).

Диспластические узлы:

Легкой степени;
Тяжелой степени.

Злокачественные:

Гепатоцеллюлярная карцинома;
Гепатоцеллюлярная карцинома (Фиброламеллярный вариант);
Гепатобластома, эпителиальный вариант;
Недифференцированная карцинома;
Эпителиальные опухоли: билиарные.

Доброкачественные:

Аденома желчного протока (гемартома пребилиарных желез и др);
Микрокистозная аденома;
Билиарная аденофиброма.

Предраковые поражения:

Интраэпителиальная билиарная неоплазия класс 3;
Внутрипротоковая папиллярная неоплазия с низкой и средней степени интраэпителиальной неоплазии;
Внутрипротоковая папиллярная неоплазия с высокой степени интраэпителиальной неоплазии;
Муцинозная кистозная неоплазия с низкой и средней степени интраэпителиальной неоплазии;
Муцинозная кистозная неоплазия с высокой степени интраэпителиальной неоплазии.

Злокачественные:

Интраэпительная холангиокарцинома;
Внутрипротоковая папиллярная неоплазия ассоцированная с инвазивной карциномой;
Муцинозная кистозная неоплазия ассоцированная с инвазивной карциномой.

Злокачественные новообразования смешанного и неясного генеза:

Кальцинированные эпителиально-стромальные опухоли;
Карциносаркома;
Комбинированные гепатоцеллюлярные-холангиосаркомы;
Гепатобластомы, смешанные эпителиально-мезенхимальные;
Озлакачествленные рабдо-опухоли.

Мезенхимальные опухоли:
Доброкачественные:

Ангиомиолипома;
Кавернозная гемангиома;
Инфантильная гемангиома;
Лимфангиома;
Лимфангиоматоз;
Мезенхимальные гемартома;
Солитарная фиброзная опухоль.

Злокачественные:

Ангиосаркома;
Эмбриональная саркома (недифференцированная саркома);
Эпителиоидная гемангиоэндотелиома;
Саркома Капоши;
Лейомиосаркома;
Рабдомиосаркома;
Синовиальная саркома.

Опухоли зародышевых клеток:

Тератомы;
Опухоли желточного мешка (опухоль эндодермального синуса);
Лимфомы;
Вторичные опухоли.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ [3]

Диагностические критерии:

ФС- функциональный статус по шкале ECOG

ФС (функциональный статус) определяется по шкале ECOG следующим образом:

Функциональный статус	Характеристика
0	Пациент полностью активен, в том же объеме, что и до болезни
1	Больной неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или офисную работу)
2	Больной лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но нетрудоспособен. Более 50% времени бодрствования проводит активно - в вертикальном положении
3	Больной способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования
4	Совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели

Для оценки функционального состояния печени используется шкала Child-Pugh, позволяющая оценить функциональный резерв и компенсацию заболевания печени, что особенно полезно у пациентов с циррозом, предопределяющим тяжесть состояния пациентов.

Критерий	Баллы
	1	2	3
Энцефалопатия (степень)	Отсутствует	1–2	3–4
Асцит	Отсутствует	Слабый	Умеренный
Уровень альбумина (г/л)	> 35	28–35	< 28
Протромбиновое время, % от нормы	> 70	40–70	< 40
Уровень билирубина (мкмоль/л)	<34	34-50	>50

Класс A = 5–6 баллов; класс B = 7–9 баллов; класс C = 10–15 баллов

Жалобы и анамнез:

Жалобы и симптомы обычно зависят от заболевания печени, приведшего к ГЦК.

Эти заболевания включают:

Вирусные гепатиты B, С, D;
Алкогольная болезнь печени;
Неалкогольная жировая болезнь печени;
Первичный билиарный цирроз;
Аутоиммунный гепатит;
Первичный склерозирующий холангит;
Первичный гемохроматоз;
Дефицит альфа-1-антитрипсина;
Болезнь Вильсона-Коновалова;
Вторичный билиарный цирроз печени;
Токсические поражения печени.

Пациенты с этими заболеваниями и – особенно – с обусловленным ими циррозом, находятся в группе риска по ГЦК.
Жалобы, связанные с фоновым заболеванием печени, включают:

Слабость или утомляемость;
Зуд;
Увеличение живота;
Кровотечения, мелену.

Жалобы, связанные с опухолью, включают:

Потерю веса, лихорадку, вздутие живота, тошноту, потерю аппетита;
Боль и дискомфорт в верхнем правом квадранте живота.

Физикальное обследование:

Специфические для ГЦК симптомы отсутствуют.

Обычно на физикальном обследовании выявляются признаки цирроза печени, включая признаки печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Могут наблюдаться:

Гепатомегалия, спленомегалия;
Желтуха;
Асцит, периферические отеки;
Порхающий тремор;
Нарушение сознание;
Потеря мышечной массы;
Признаки кровотечения.

Лабораторные исследования:

Альфафетопротеин (АФП) синтезируется здоровой печенью в следовых количествах (нормальный уровень до 20 нг/мл) и в большей концентрации - клетками ГЦК. Данный онкомаркер обладает относительной специфичностью и обнаруживается в повышенной концентрации у 50-70% пациентов с ГЦК. Кроме того, АФП может быть повышена при нормальной беременности, а также при холангиокарциноме, метастазах колоректального рака в печень;
ОАК с подсчетом тромбоцитов. Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях);
Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова). Активность АЛТ и АСТ, как правило, коррелирует с некровоспалительными изменениями в печени. Уровень билирубина может повышаться при внепеченочном и внутрипеченочном холестазе, а также свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, в особенности при снижении уровня альбумина, увеличении МНО или ПВ и повышении концентрации креатинина и мочевины (при развитии почечной дисфункции);
В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма;
Серологические исследования (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM, anti-HCV, anti-HDV у носителей HBsAg) и вирусологические (ПЦР: HBV DNA, HCV RNA, HDV RNA) используются для установления этиологии фонового заболевания печени.

Инструментальные исследования:

ГЦК – гиперваскулярная опухоль, получающая кровоснабжение из бассейна печеночной артерии, а не воротной вены. Поэтому визуализация опухоли с последующей верификацией диагноза возможна при использовании 3 (4)-фазной КТ или МРТ с контрастным усилением.

Термин «4-фазная» отражает 4 этапа взаимодействия контрастного вещества с опухолью:

1) Отсутствие контрастирования
2) Артериальная фаза
3) Портальная фаза
4) Поздняя венозная фаза

Типичная, или классическая для ГЦК картина выглядит как интенсивное контрастирование в артериальную фазу с последующим значительным либо полным вымыванием контрастного вещества в позднюю венозную фазу, что приводит к четкой визуализации опухоли на фоне печеночной ткани.

Рекомендации EASL 2018	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Диагноз ГЦК у цирротических пациентов должен быть основан на неинвазивных критериях и/или гистологии (биопсии)	Высокий	Сильная
У пациентов без цирроза диагноз ГЦК должен быть подтвержден гистологически	Низкий	Сильная
Патологическая диагностика ГЦК должна быть основана на рекомендациях Международного Консенсуса с применением требуемых гистологических и иммуногистологических анализов	Низкий	Слабая
Из-за их более высокой чувствительности и анализа всей печени следует сначала использовать КТ или МРТ с контрастированием	Высокий	Сильная
ФДГ-ПЭТ-сканирование не рекомендуется для ранней диагностики ГЦК из-за высокой вероятности ложноотрицательных случаев	Низкий	Сильная

Следует отметить, что и КТ, и МРТ без контрастирования малоинформативны и не должны использоваться в диагностике ГЦК и других опухолей печени.
Таким образом, диагностические критерии ГЦК следующие:

Характерная картина динамики контрастирования на 4-х фазной КТ или МРТ, либо
Гистологически подтвержденная ГЦК.

Алгоритм скрининга гепатоцеллюлярного рака:

Пока не установлена польза скрининга среди всех групп риска. Но скрининг рекомендуется проводить среди следующих конкретных целевых групп населения [3]:

Рекомендации EASL 2018	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Цирротические пациенты, класс А и В по Чайлд-Пью	Высокий	Сильная
Цирротические пациенты, класс С по Чайлд-Пью, находящиеся в листе ожидания по пересадке печени	Низкий	Сильная
Пациенты без цирроза печени с ВГВ с средним или высоким риском ГЦК* (согласно классам по PAGE-B^† для лиц Европеоидной расы, 10-17 и ≥18 баллов соответственно)	Низкий	Слабая
Пациенты без цирроза, но с выраженным фиброзом F3 согласно индивидуальной оценке риска	Низкий	Слабая

*Пациенты с низким уровнем риска ГЦК, которые не получают терапию по поводу ВГВ и не наблюдаются регулярно каждые шесть месяцев, должны наблюдаться, по крайней мере, ежегодно, чтобы мониторировать прогрессирование риска ГЦК.
†Система PAGE-B (Platelet, Age, Gender, Hepatitis B или Уровень тромбоцитов, Возраст, Пол и Гепатит В) основана на оценке возраста (возраст16–29=0 баллов, 30–39=2 балла, 40–49=4 балла, 50–59=6 баллов, 60–69=8 баллов, ≥70=10 баллов), пола (муж=6 баллов, жен=0) и количества тромбоцитов (≥200,000/мкл=0 баллов, 100,000–199,999/мкл=1 балл, <100,000/мкл=2 балла). Итоговая сумма ≤9 баллов – низкий риск ГЦК (почти 0% развития ГЦК в течение 5 лет); 10–17 баллов – это промежуточный риск (3% заболеваемости ГЦК в течение 5 лет) и ≥18 баллов – это высокий риск (17% ГЦК в течение 5 лет).

Согласно рекомендациям EASL [3] УЗИ остается методом выбора для проведения скрининга. Причем скрининг должен проводиться опытным персоналом во всех популяциях с высоким риском ГЦК с применением УЗИ органов брюшной полости каждые 6 месяцев. Серологические тесты не являются экономически эффективными. Так, например, до сих пор нет опухолевых биомаркеров с целью точной ранней диагностики ГЦК. Имеющиеся данные показывают, что тестируемые биомаркеры (то есть АФП, изоформа АФП-L3 и дезгаммакарбоксипротромбин (ДКП)) являются субоптимальными с точки зрения экономической эффективности для рутинного наблюдения за ранним выявлением ГЦК.

Показания для консультации узких специалистов:

консультация гастроэнтеролога (для лечения фонового гепатита или цирроза печени, портальной гипертензии, а также других сопутствующих заболеваний органов ЖКТ);
консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, также пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС);
консультация невропатолога и/или нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник или других заболеваниях центральной либо периферической нервной системы);
консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);
консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легкие);
Консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей эндокринной патологии).

Диагностический алгоритм: (схема)

ГЦК обычно метастазирует в легкие, лимфоузлы брюшной полости, брюшину и кости. Следовательно, на начальном этапе обследования после установления диагноза ГЦК необходимы рентген/КТ грудной клетки и сцинтиграфия в случае наличия у пациента костных болей. По меньшей мере 3-фазная КТ либо МРТ используется для оценки опухолевой нагрузки, обнаружения малигнизированных лимфоузлов и инвазии сосудов; оценки размеров и точной локализации ГЦК, а также решения вопроса о возможности радикальной терапии.
Увеличенные регионарные лимфоузлы не обязательно означают малигнизацию; они часто наблюдаются при вирусных гепатитах, первичном билиарном циррозе печени и других фоновых поражениях печени.

Биопсия печени
У пациентов с циррозом печени диагностика ГЦК часто основана на методах визуализации с контрастным усилением, как показано в диагностическом алгоритме. Биопсия узлов показана, когда диагностика на основе визуализационных методов неубедительна, особенно при поражениях диаметром менее 2 см, где диагностическая эффективность контрастного метода снижается. Поэтому можно применять биопсию, если требуется более высокий уровень достоверности метода.
В нецирротической печени визуализация сама по себе не считается достаточной, и для постановки диагноза ГЦК требуется гистологическая оценка. Следует признать, что диагноз цирроза печени может быть затруднен в некоторых случаях; поэтому диагностический процесс для ГЦК у пациентов, у которых неизвестно есть ли цирроз или нет, должен проводиться как у пациентов без цирроза печени.
Диагноз ГЦК может быть выставлен и без морфологического подтверждения. Однако, в случае отсутствия классического артериального контрастирования на КТ либо МРТ, необходимо провести толсто- либо тонкоигольную биопсию печени. Оба метода имеют свои преимущества и недостатки. Толстоигольная биопсия более информативна и позволяет сохранить образец ткани в парафине для дальнейших иммунногистохимических и гистологических обследований, и, кроме того, имеет более высокую чувствительность (ложноотрицательные результаты встречаются реже). Тонкоигольная биопсия менее инвазивна и реже приводит к осложнениям, особенно при расположении патологического очага в глубине органа и вблизи крупных сосудов. Успех проведения процедуры сильно зависит от опыта и квалификации проводившего ее врача.
В любом случае, отрицательный результат биопсии не гарантирует отсутствия ГЦК, особенно при небольших размерах патологического очага. Пациенты с отрицательным либо неокончательным результатом должны находиться под тщательным наблюдением с проведением повторных лабораторных и инструментальных обследований, включая повторную биопсию, особенно в случае роста очага.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Объекты дифференциальн ой диагностики	Фоновые заболевания / Факторы риска	УЗИ, УЗДГ	3 (4)-фазная КТ	3 (4)-фазная МРТ
ГЦК	Цирроз печени (чаще), хронический гепатит (реже)	Гипо- или гиперэхогенное образование, иногда с хало- ободком, чаще гиперваскулярное с повышенным объемом кровотока и расширением спектра при УЗДГ	Гиперваскуляр ное образование, часто гетерогенное, с неровным контуром, накоплением контраста в артериальной фазе и феноменом вымывания а венозной фазе	При низкодиффернцированн ой ГЦК: гипоинтенсивный сигнал на Т1- и гиперинтенсивный - на Т2-взвешенных изображениях; при выскодифференцирован ной ГЦК: гиперинтенсивный сигнал на Т1- и изоинтенсивный - на Т2-взвешенных изображениях. Гиперваскулярное образование, часто гетерогенное, с неровным контуром, накоплением контраста в артериальной фазе и феноменом вымывания а венозной фазе
Диспластический узел	Цирроз печени	Чаще гипоэхогенное образование,	Фазный характер накопления и	Гиперинтенсивное образование на Т1-и изо- или
		диаметром в пределах 1 см	вымывания контраста, характерный для ГЦК, не прослеживается	гипоинтенсивное образование на Т2- взвешенном изображении. Фазный характер накопления и вымывания контраста, характерный для ГЦК, не прослеживается
Холангиокарцин ома	Первичный склерозирующ ий холангит	Расширение желчных протоков (при вовлечении крупных желчных протоков)	Низкоплотное образование с отсроченным накоплением контраста	Гипоинтенсивное образование на Т1- и гиперинтенсивное - на Т2-взвешенных изображениях с накоплением контраста в позднюю венозную фазу. МР- холангионграфия может помочь в диагностике
Отдаленный метастаз	Злокачественн ые образования внепеченочно й локализации	Гипо- или гиперэхогенное образование со сниженным индексом и объемом кровотока при УЗДГ, иногда наличие кистозного компонента	Гипер- или гиповаскулярн ые, или кистозные образования; накопление контраста по контуру образования (корона- эффект) (SS 49%-74%)	Образование низкой интенсивности на Т1- и высокой интенсивности – на Т2-взвешенных изображениях; накопление контраста по контуру образования
Гемангиома	Отсутствуют	Гиперэхогенное образование (на фоне стеатоза может выглядеть гипоэхогенным), с четким контуром (при больших размерах – гетерогенное), повышенной звукопроводимост ью, вариабельным кровотоком, отсутствием спектрального расширения	Образование, накапливающее контраст в артериальную фазу от периферии к центру, с сохранением контраста в последующие фазы	Гиперинтенсивное образование на Т2 и гипоинтенсивное – на Т1-взвешенных изображениях, с периферическим / центрипетальным контрастированием в артериальной фазе и последующей задержкой контраста
Очаговая нодулярная	Отсутствуют (врожденная	Гомогенное изо-, гипо- или	Образование с гомогенным	Гипо- или изоинтенсивное
Гиперплазия	аномалия)	гиперэхогенное образование с цетральной гиперэхогенной зоной, с усиленным кровотоком и расширением спектра при УЗДГ	контрастирован ие в артериальную фазу и центральным рубцом низкой плотности, накапливающи м контраст в равновесную фазу	образование на Т1- взвешенных изображениях, накапливющее контраст в артериальную фазу, с центральным рубцом, гиперинтенсивным на Т2-взвешенных изображениях, накапливающим контраст в венозную фазу
Аденома	Женский пол, репродуктивн ый возраст, прием гормональных контрацептиво в	Гетерогенное образование с анэхогенным центром, иногда гиперэхогенное (в случае кровоизлияния), с различными характеристиками кровотока при УЗДГ	Чаще гомогенное, реже гетерогенное образование с отсроченным периферически м накоплением контраста	Наличие капсулы, гиперинтенсивность на Т1-взвешенных изображениях

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминофиллин (Aminophylline)
Апрепитант (Aprepitant)
Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)
Гепарин (Heparin)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Гранисетрон (Granisetron)
Дарбэпоэтин альфа (Darbepoetin alfa)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстран (Dextran)
Диклофенак (Diclofenac)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane)
Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane)
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)
Железа карбоксимальтозат (Ferric carboxymaltosate)
Имипенем (Imipenem)
Инсулин человеческий (Insulin human)
Кабозантиниб (Cabozantinib)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Ленватиниб (Lenvatinibum)
Ленограстим (Lenograstim)
Липэгфилграстим (Lipegfilgrastim)
Метоклопрамид (Metoclopramide)
Метронидазол (Metronidazole)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulfate)
Ниволумаб (Nivolumab)
Оланзапин (Olanzapine)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Палоносетрон (Palonosetron)
Парацетамол (Paracetamol)
Преднизолон (Prednisolone)
Пэгфилграстим (Pegfilgrastim)
Регорафениб (Regorafenib)
Ролапитант (rolapitant)
Сорафениб (Sorafenib)
Спиронолактон (Spironolactone)
Теофиллин (Theophylline)
Тофизопам (Tofisopam)
Трамадол (Tramadol)
Трописетрон (Tropisetron)
Филграстим (Filgrastim)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фосапрепитант (Fosaprepitant)
Фуросемид (Furosemide)
Цефазолин (Cefazolin)
Цефепим (Cefepime)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)
Цефуроксим (Cefuroxime)
Цианокобаламин (Cyanocobalamin)
Циластатин (Cilastatin)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Эмпэгфилграстим (Empegfilgrastimum)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa)
Эпоэтин бета (Epoetin Beta)
Эпоэтин тета (Epoetin theta)
Этамзилат (Etamsylate)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3]

Лечение должно быть направлено на:

Лечение собственно ГЦК;
Лечение фонового заболевания печени.

Широко используется алгоритм лечения EASL; вид терапии выбирается в зависимости от стадии ГЦК по BCLC (Барселонская система стадирования (гепатоцеллюлярного) рака печени) [3].

Терапия назначается в зависимости от стадий ГЦК:

Очень ранняя стадия 0 по BCLC определяется как наличие единственной опухоли <2 см в диаметре без сосудистых инвазий/сателлитов у пациентов с хорошим функциональным статусом по ECOG (ECOG-0) и хорошо сохранившейся функцией печени (класс А по Child-Pugh). Недавние данные показали пятилетнюю выживаемость у 80-90% пациентов с одиночной ГЦК менее 2 см, пролеченной резекцией. Пациентам с очень ранней стадией рекомендуется проводить радиочастотную абляцию и резекцию печени.
Ранняя стадия А по BCLC определяется у пациентов с одиночными опухолями >2 см или тремя узлами диаметром менее 3 см, с функциональным статусом по ECOG-0 и сохраненной функцией печени (класс А по Child-Pugh). Медиана выживаемости пациентов с ранней ГЦК достигает 50-70% через пять лет после резекции, трансплантации печени или локальной абляции у выбранных кандидатов.
Промежуточная стадия B по BCLC определяется у пациентов с нерезектабельными мультинодулярными бессимптомными опухолями без сосудистой инвазии или внепеченочного распространения, с функциональным статусом по ECOG-0 и сохранной функцией печени (класс А по Child-Pugh). ТАХЭ считается методом первой линии у таких пациентов; медиана выживаемости у хорошо отобранных кандидатов с использованием современной техники и суперселективного подхода около 40 месяцев.
Распространенная стадия С по BCLC C: пациенты с симптоматическими опухолями, функцинальным статусом по ECOG 1-2, макрососудистой инвазией (сегментарной или портальной инвазией) или внепеченочным распространением (вовлечением лимфатических узлов или метастазов). Этим пациентам рекомендуется системная медикаментозная терапия первой и второй линий (подробно описана ниже).
Терминальная стадия ГЦК (D по BCLC): у пациентов с конечной стадией заболевания очень низкий уровень функционального статуса (ECOG 3-4), которая отражает тяжелую инвалидность, связанную с опухолью. Их медиана выживаемости составляет 3-4 месяца или 11% в год.

Критерии эффективности лечения:

Рекомендации EASL 2018	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Оценка ответа в ГЦК на локорегиональную терапию должна проводиться по критериям mRECIST	Средний	Сильная
Для оценки ответа на таргетную терапию рекомендуется применять mRECIST и RECIST1.1	Средний	Слабая
Для оценки ответа после резекции, локорегиональной или системной терапий рекомендуется проводить мультифазную контрастно-усиленную КТ или МРТ	Средний	Слабая

Таблица 1. Разница между RECIST и mRECIST

	RECIST 1.1	mRECIST
Полный ответ (ПО)	Исчезновение всех целевых образований	Исчезновение любого внутриопухолевого артериального усиления во всех целевых образованиях
Частичный ответ (ЧО)	Уменьшение суммы диаметров целевых образований на ≥30%	Уменьшение суммы диаметров целевых образований с внутриопухолевым артериальным усилением на ≥30%
Стабилизация заболевания (СЗ)	Не подходит под категории ПО или ЧО	Не подходит под категории ПО или ЧО
Прогрессирование заболевания (ПЗ)	Увеличение суммы диаметров целевых образований на ≥20%	Увеличение суммы диаметров целевых образований с внутриопухолевым артериальным усилением на ≥20%

Немедикаментозное лечение:

Охранительный режим;
Минимизация воздействия повреждающих печень факторов (алкоголь, курение, воздействие гепатотоксичных лекарств и других веществ и т.д.).

Медикаментозное лечение [3]:
ГЦК – одна из самых устойчивых к химиотерапии злокачественных опухолей. До относительно недавнего времени подтвержденных исследованиями вариантов системного лечения не существовало.
Применение препарата сорафениб – мультикиназного ингибитора явились прорывом в ведении ГЦК, что повлияло на выживаемость пациентов с распространенным заболеванием. К сожалению, все последующие исследования III фазы, оценивающие новые агенты в отдельности или в сочетании с сорафенибом в первой или второй линии лечения, не продемонстрировали преимущества выживания. Только совсем недавно регорафениб, пероральный мульткиназный ингибитор с похожим механизмом действия на сорафениб, продемонстрировал влияние на выживаемость в исследовании III фазы у пациентов с ГЦК, которые прогрессировали на сорафенибе, хорошо его переносили во время терапии сорафенибом и имели сохранную функцию печени (класс А по Child-Pugh) и функциональный статус по ECOG 0-1. Согласно этому исследованию, регорафениб рекомендуется во второй линии у тех пациентов, которые прогрессировали на сорафенибе и хорошо его переносили.
Совсем недавно, ленватиниб, ингибитор рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3, рецепторов фактора роста фибробластов 1-4, рецептор фактора роста тромбоцитов-α, RET и KIT, продемонстрировал, что он не хуже сорафениба по эффективности.
Кабозантиниб, ингибитор MET, VEGFR-2 и RET тоже показал улучшенную выживаемость по сравнению с плацебо во второй линии.

Рекомендации EASL 2018	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Сорафениб – стандартная терапия первой линии в ГЦК, показанная для пациентов с: cохранной функцией печени (класс А по Чайлд-Пью) и с распространенными опухолями (стадия С по BCLC), а также при более ранних стадиях, которые прогрессировали на или не подлежат локорегиональной терапии.	Высокий	Сильная
Ленватиниб не хуже сорафениба по эффективности и тоже рекомендуется в качестве первой линии терапии пациентам с cохранной функцией печени (класс А по Чайлд-Пью), хорошим функциональным статусом, распространенными опухолями (класс С по BCLC) без инвазии портальной вены. Также рекомендуется при опухолях, которые прогрессировали на или которые не подлежат локорегиональной терапии	Высокий	Сильная
Регорафениб рекомендуется во второй линии терапии пациентов переносивших и прогрессировавших на сорафенибе, с сохранной функцией печени (класс А по Чайлд-Пью), с хорошим функциональным статусом.	Высокий	Сильная
Кабозантиниб и рамуцирумаб* показали преимущества выживания по сравнению с плацебо в этой ситуации	-	-
Основываясь на неконтролируемых, но обещающих данных, иммунная терапия ниволумабом получила одобрение FDA в качестве терапии второй линии, в ожидании данных Фазы 3 для обычного утверждения. В настоящее время данные недостаточные, чтобы дать четкую рекомендацию	Средний	Слабая

*У пациентов с высоким исходным альфа-фетопротеином (> 400 нг/мл) EASL

Сопроводительная терапия с целью профилактики и лечения побочных эффектов лекарственной терапии представлена в приложение 1.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение:

Двигательные режимы, используемые в больницах и госпиталях, делятся на: I — строгий постельный, II — постельный, III — палатный (полупостельный) и IV — свободный (общий).
При проведении неоадъювантной или адъювантной химиотерапии - режим III (палатный). В раннем послеоперационном периоде - режим II (постельный), с дальнейшим его расширением до III, IV по мере улучшения состояния и заживления швов.
Диета. Для больных в раннем послеоперационном периоде – голод, с переходом на стол №5. Для пациентов получающих химиотерапию стол - №5

Лучевая терапия (общий раздел)

Целевая функция лучевой терапии при ГЦК:
> радикальная лучевая терапия;
> паллиативная лучевая терапия;
> симптоматическая лучевая терапия.
В самостоятельном, пред- или послеоперационном режиме.

Виды лучевой терапии:
- фотонная терапия (тормозное излучение высоких энергий, гамма терапия).
- корпускулярная терапия (быстрые электроны высоких энергий, протонная, ионная, нейтронная).

Методы лучевой терапии (Режимы фракционирования дозы во времени):
а) Классический (стандартный) режим фракционирования: РОД 1,8-2,4 Гр до 5 фракций в неделю, расщепленный или непрерывный курс, до СОД 20,0-70,0 Гр.
б) Режим гипофракционирования РОД >2,5 Гр до 5 фракций в неделю, расщепленный или непрерывный курс, до СОД > 15,0 Гр.
в) Режим гиперфракционирования (мультифракционирования): РОД 1,0-1,25 Гр 2 раза в день через 4-6 и 20-18 часов, расщепленный или непрерывный курс, до СОД 20-70 Гр.
г) Стереотаксическая радиохирургия (SRS) – одномоментное подведение высокой дозы (РОД 12 Гр и более) с использованием стереотаксической техники; применяется при небольших опухолях (до 3 см в максимальном измерении) с четкими границами;
д) Стереотаксическая радиотерапия (SRT) - крупнофракционное облучение от 2-х до 5 фракций РОД > 7,0 Гр ежедневно до СОД >14 Гр.

Способы лучевой терапии:
- Дистанционная ЛТ:
* 2-х мерная конвенциальная (стандартная) лучевая терапия (2D RT);
* 3-х мерная конформная лучевая терапия (3D CRT);
* интенсивно-модулированная лучевая терапия (IMRT);
* лучевая терапия, управляемая по изображениям (IGRT);
* лучевая терапия, синхронизированная с дыханием (4D RT);
* стереотаксическая радиохирургия (SRS);
* стереотаксическая радиотерапия (SRT);
- Интраоперационная лучевая терапия (IORT);
- Брахитерапия.
Примечание: 1) Показания к проведению SRS/SRT/IMT/4D RT является отсутствие внепеченочного поражения, ограниченный объем поражения (не более 3 очагов) и удовлетворительная функция печени. Для опухолей более 2 см SRT может обеспечивать лучший локальный контроль по сравнению с радиочастотной абляцией.
2) Лучевая терапия может применяться с паллиативной целью у больных с нерезектабельной опухолью или при наличии противопоказаний к другим методам локального воздействия. СОД зависит от объема облучения печени.

Объем печени – доза в Гр
100% - 30–33
70% - 42
50% - 52
30% - 70

Оборудование для лучевой терапии:
- рентгеновский симулятор;
- компьютерный томограф с функцией виртуальной симуляции (плоская дека стола, система наружных лазеров и т.п.);
- магнитно-резонансный томограф с функцией виртуальной симуляции (плоская дека стола, система наружных лазеров и т.п.);
- аппарат для дистанционной гамма терапии на Co-60;
- низкоэнергетический линейный ускоритель с граничной энергией 4-6 Мэв;
- высокоэнергетический линейный ускоритель с граничной энергией 6-15-18 Мэв;
- аппарат для интраоперационной лучевой терапии;
- аппарат для брахитерапии с ионизирующими источниками излучения Co-60 или Ir-192;

Лучевая терапия при метастазах в головной мозг.
1. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:
* РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40 Гр;
* РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35 Гр;
* РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33 Гр;
* РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20 Гр.
2. Локальное облучение головного мозга
* стереотаксическая радиохирургия (SRS) - РОД 10,0 – 30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см в диаметре;
* стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0 см;
* локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр.

Лучевая терапия при метастазах в кости скелета.
* РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
* РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
* РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 39-45 Гр;
* РОД 4,0 Гр 3-5 фракций в неделю СОД 20-40 Гр;
* РОД 8,0 Гр 1-2 фракции

Абляция
Некроз опухоли может быть вызван химической абляцией (чрескожная инъекция этанола, ЧИЭ), термоабляцией (радиочастотная абляция, РЧА) либо криоабляцией. Абляционная процедура может быть выполнена чрескожно, лапароскопически, либо открытым доступом. На сегодняшний день в терапии ГЦК наиболее часто применяются РЧА и ЧИЭ.

Рекомендации EASL 2018 [3]	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Tермическая и радиочастотная абляция – стандарты терапии для пациентов с BCLC-0 и A, которые не подлежат хирургической терапии*	Высокий	Сильная
У пациентов с очень ранней стадией ГЦК (BCLC-0) может проводиться радиочастотная абляция в благоприятных локализациях в качестве терапии первой линии даже у хирургических пациентов	Средний	Сильная
Микроволновая абляция показала обещающие результаты в качестве локального контроля и выживаемости	Низкий	Слабая
Этаноловые инъекции являются опцией в определенных случаях, когда термическая абляция не является технически осуществимой, в особенности при опухолях <2 см	Высокий	Сильная
Применение радиотерапевтических семян находится под изучением до сих пор нет убедительных доказательств для поддержки этого терапевтического подхода в управлении ГЦК	Низкий	Слабая

*Термическая абляция в отдельных случаях при опухолях размером 2-3 см является альтернативой хирургической резекции на основании технических факторов (расположение опухоли), печеночных и внепеченочных состояний пациента. (EASL CPG HCC. J Hepatol 2018)

ТАХЭ (Трансартериальная химиоэмболизация)
Процедура состоит из введения через катетер смеси химиотерапевтического и эмболизирующего агентов в печеночную артерию. Цель ТАХЭ – доставить высокую дозу химиотерапевтического агента непосредственно в опухоль, увеличить время контакта между клетками опухоли и агентом, при этом минимизировав системное воздействие химиотерапевтического агента.
Частые осложнения ТАХЭ включают постэмболизационный синдром (лихорадка, боли в животе, рвота), эмболизацию нецелевых ветвей печеночной артерии, печеночную недостаточность и холецистит. Реже встречаются тромбоз воротной вены, костномозговая недостаточность и панкреатит. Частота репортируемых серьезных нежелательных явлений варьирует от исследования к исследованию, однако частота связанных с лечением летальных исходов обычно меньше 5%.
Оценка эффективности и безопасности ТАХЭ осложнена различными использующимися агентами, как эмболизирующими частицами, так и химиотерапевтическими средствами (доксорубицин, цисплатин), а также различным количеством процедур у разных пациентов. Эти различия не оценивались в клинических рандомизированных исследованиях.

Рекомендации EASL 2018 [3]	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
ТАХЭ рекомендуется пациентам со стадией B по BCLC и должна проводиться выборочно	Высокий	Сильная
Использование лекарственного элюирования показало аналогичную пользу подобную обычной ТАХЭ, и любой из этих методов может быть применен	Высокий	Сильная
ТАХЭ не должен применяться у пациентов с: Декомпенсированной болезнью печени Распространенной печеночной и/или почечной дисфункцией Макроскопической сосудистой инвазией Внепеченочным распространением	Высокий	Сильная

Другие виды локорегионального лечения.
Применение лучевой терапии в лечении ГЦК осложнено низкой переносимостью лучевой нагрузки, наблюдающейся у печени, пораженной циррозом, и соответствующе часто возникающей вызванной облучением болезнью печени (радиационным гепатитом). Несколько неконтролируемых исследований продемонстрировали преимущества 3Д-конформной лучевой терапии ГЦК у больных с нерезектабельной опухолью, однако на текущий момент веские доказательства, позволяющие рекомендовать лучевую терапию в качестве значимого метода лечения ГЦК вне контекста клинических исследований, отсутствуют.

Медикаментозное лечение

Антибактериальная терапия
Цефазолин 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 3 раза в день, 7 дней;
Цефтазидим 100мг, по 100мг в/м 3 раза в день, 7 дней;
Цефтриаксон 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Цефуроксим натрия 1,0гр, по 1,0гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Цефепим 1,0 гр, по 1,0 гр в/м 2 раза в день, 7 дней;
Имипенем + циластатин 500мг, по в/м 2 раза в день, 5-7 дней;
Амикацин 500мг, из расчета 10мг/кг в/м 2 раза в день, 7 дней;
Ципрофолоксацин 100мг, по 100мг в/в 2 раза в день, 5 – 7 дней;
Офлоксацин 0,2гр, по 0,2 гр в/в 2 раза в день, 7 дней;
Метронидазол 100 мл, по 100 мл в/в 2 раза в день, 5 дней.

Противогрибковая терапия;
Флуконазол 100 мг, по 100мг в/в – однократно.

Плазмозаменящая терапия;
Гидроксиэтилкрахмал 200мл, по 500 мл в/в 1 раз в день до 3 дней;
Декстран 400мл, по 400 мл в/в 2 раза в день 2 – 3 дня.

Парентеральное питание;
Комплекс аминокислот для парентерального питания 500мл, по 500мл в/в 1 раз в день, 5 – 7 дней;
Глюкоза 5% - 400мл, по 400мл в/в 2 раза в день, 5 – 7 дней.

Регидратационная терапия;
Натрия хлорид 0,9% - 400мл, по 400 мл в/в 2 – 3 раза в день. 5 – 7 дней.

Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2 – 3 раза в день 5 – 7 дней;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза в день 7 – 10 дней;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день.

Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день 1 – 5 дней;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день 1 – 5 дней;
Инсулин человеческий 40 ЕД, 4 – 6 ЕД 1 раз в день 2 – 10 дней.

Бронхолитическая терапия
Аминофиллин 10мл, по 6 – 10мг/кг/сут в/м 3 раза в день,10 дней;
Теофиллин 0,2гр, по 0,2 гр per os 2 – 4 раза в день, 10 – 15 дней.

Антикоагулянтная терапия
Надропарин кальция 0,3 мл, по 0,3 мл 1 раз в день п/к;
Эноксапарин натрия 0,2 мл, по 0,2 мл 1 раз в день п/к;
Гепарин 10тысЕД, по 5000-10000 ЕД в/в или п/к 1 раз в день.

Антиэметечская терапия
Представлена в разделе 3.4.

Седативная терапия
Тофизопам 50 мг, по 50 мг per os 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Неостигмина метилсульфат 1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней.

Жаропонижающая терапия
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр per os 2 раза в день;
Парацетамол 0,5гр, по 0,5 гр per os, 3 раза в день.

Гемостатическая терапия
Аминокапроновая кислота 5% - 100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день, 1 – 5 дней.
Этамзилат 12,5% - 2мл, по 2 мл в/м 2 раза в день, 1 – 5 дней.
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

Диуретическая терапия
Фуросемид 1% - 2 мл, по 2 мл в/м, в/в 1-3 раза в день, 1 –5 дней;
Спиронолактон 100мг, по 100 мг per os 1 раз в день, 5 – 14 дней.

Антианемическая терапия
Феркайл 50мг - 2 мл, по 2 мл в/м 2-3 раза в неделю;
Космофер 2 мл, по 2 мл в/м 2-3 раза в неделю.

Гемопоэтическая терапия
Представлена в разделе 3.4.

Антигистаминная терапия
Дифенгидрамин 1 мл – 10 мг, 10 мг в/м 1 – 2 раз в день;

Противорвотная терапия
Метоклопрамид 10 мг, по 10 – 20 мг в/м, в/в 1 – 2 – 3 раз в день,1 – 5 дней;

Седативная терапия
Тофизопам 50 мг, по 50 мг per os 1 – 2 раза в день, 1 – 5 дней;
Неостигмина метилсульфат 1,0мл, по 1мл в/м 1 – 2 раза в день, 1 – 10 дней;

Хирургическое вмешательство [3]:
Резекция печени и трансплантация – первые опции для ранних раков. Эти методы также применяют после нехирургического снижения стадии.

Резекция
Резекция – метод выбора для пациентов с одиночными опухолями и хорошо сохранившейся функцией печени (компенсированный цирроз, класс А по Child-Pugh), нормальным уровнем билирубина и либо градиентом давления в воротной вене не более 10 мм рт.ст., либо числом тромобоцитов не менее 100*10⁹/л.

Рекомендации EASL 2018 [3]	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Хирургическая резекция – терапия выбора пациентов с ГЦК без цирроза печени	Низкий	Сильная
Показания для резекции ГЦК при циррозе должна быть основана на: Мультипараметрической композиционной оценке функции печени Портальной гипертензии Степени гепатэктомии и ожидаемом объеме будущего остатка печени Функциональном статусе по ECOG Сопутствующих заболеваниях пациента	Высокий	Сильная
Перирезекционная смертность у цирротических пациентов должна быть <3%	Высокий	Сильная
Резекцию печени рекомендуют проводить при одиночной ГЦК любого размера. В частности, при опухолях >2 см когда функция печени сохранена и сохраняется достаточный объем оставшейся печени	Средний	Сильная
В правильно обученных центрах резекцию печени следует рассматривать с помощью лапароскопических / минимально инвазивных подходов, особенно для опухолей в передне-боковых и поверхностных локализациях	Средний	Слабая
При ГЦК в виде двух или трех узлов в пределах миланских критериев, можно провести резекцию печени в зависимости от: Функционального статуса Сопутствующих заболеваний Сохранения функции печени и остаточного объема	Низкий	Слабая
Макроваскулярная инвазия из-за ГЦК является противопоказанием к проведению печеночной резекции	Средний	Средняя
Неоадъювантные или адъювантные режимы не рекомендуются вследствие неподтвержденной пользы в лечении пациентов, которым проводилась резекция	Высокий	Сильная
Рекомендуется проводить наблюдение* после резекции с курабельной целью ввиду высокой частоты рецидивов	Высокий	Сильная

*Интервалы наблюдения четко не определены. В первый год практично проводить 3-4-месячные интервалы наблюдения (EASL CPG HCC. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019)

Трансплантация печени
Трансплантация печени позволяет удалить как выявленные, так и не выявленные очаги ГЦК, а также лечит нижележащее заболевание печени. Согласно Миланским критериям (Mazzaferro et al., 1996), для успешной трансплантации печени у пациента должна быть одна опухоль диаметром не больше 5 см, либо до 3 опухолей включительно диаметром не больше 3 см каждая. Следовательно, трансплантация печени - метод выбора для пациентов на ранней стадии ГЦК и выраженным, либо тяжелым циррозом печени (классы B и C по Child-Pugh).

Рекомендации EASL 2018 [3]	Уровень доказательности	Степень рекомендаций
Трансплантация является опцией первой линии для пациентов с ГЦК в рамках Миланских критериев, которые не подходят для резекции	Высокий	Сильная
Консенсуса касательно расширенных критериев для трансплантации в ГЦК достигнуто не было Пациенты за пределами миланских критериев могут быть рассмотрены для трансплантации после успешного снижения стадии до пределов миланских критериев, в рамках определенных протоколов	Средний	Слабая
Сосудистая инвазия и внепеченочные метастазы являются абсолютными противопоказаниями для трансплантации у пациентов с ГЦК	Высокий	Сильная

Дальнейшее ведение:
Диспансерное наблюдение за излеченными больными:

в течение первого года после завершения лечения – 1 раз каждые 3 месяца;
в течение второго года после завершения лечения – 1 раз каждые 6 месяцев;
с третьего года после завершения лечения – 1 раз в год в течение 3 лет.

Методы обследования:

КТ/МРТ с контрастированием каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет, затем каждые 6-12 месяцев.
АФП каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет, затем каждые 6-12 месяцев.

Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика:

Раннее выявление (скрининг) и лечение вирусных гепатитов/циррозов и других фоновых заболеваний печени.
Своевременное лечение нарушений углеводного обмена.
Ведение здорового образа жизни, снижение веса при его избытке и ожирении.
Отказ от табакокурения и избыточного потребления алкоголя.
Уменьшение воздействия канцерогенных химических и физических факторов (производство, природная среда).

Вторичная профилактика:

Скрининг ГЦК у пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом.

Третичная профилактика:

Регулярное динамическое наблюдение с использованием КТ и/или МРТ с контрастным усилением.
Меры по предотвращению рецидива ГЦК, в том числе системная (таргетная) и противовирусная терапия.

Индикаторы эффективности лечения:

Ответ опухоли - регрессия опухоли после проведенного лечения;
Безрецидивная выживаемость (трех- и пятилетняя);
Удовлетворительное качество жизни.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации: подозрение или верифицированная гепатоцеллюлярная карцинома.

Показания для экстренной госпитализации: не проводится.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
1. 1. American Joint Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. Edge S.B., Byrd D.R., Carducci M.A. et al., eds. New York: Springer. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Hepatobiliary Cancers, Version 2.2016 3. EASL CPG HCC. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019 4. JSH Clinical Practice Guidelines for Hepatocellular Carcinoma, Hepatology Research 2010; 40 (Suppl. 1): 4–5 5. Llovet JM, et al. N Engl J Med. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma, 2008;359:378-90 6. Pressiani T., Rimassa L., Boni C., Labianca R., Fagiuoli S., Ardizzoni S., et al. (2011) Phase II randomized trial on dose-escalated sorafenib (S) versus best supportive care 7. (BSC) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) with disease progression on prior S treatment. J Clin Oncol 29(15 Suppl.): 4115 8. Woo HY, Heo J, Yoon KT, Kim GH, Kang DH, Song GA, Cho M Clinical course of sorafenib treatment in patients with hepatocellular carcinoma Scand J Gastroenterol. 2012 Jul; 47(7):809-19. 9. Pawlik TM1, Poon RT, Abdalla EK et al. Arch Surg. 2005 May;140(5):450-7 10. Ikai I, Arii S, Kojiro M, Ichida T, Makuuchi M, Matsuyama Y, et al. Reevaluation of prognostic factors for survival after liver resection inpatients with hepatocellular carcinoma in a Japanese nationwide survey. Cancer 2004;101:796–802 11. Shizawa T, Hasegawa K, Aoki T, Takahashi M, Inoue Y, Sano K, et al. Neithermultiple tumors nor portal hypertension are surgical contraindications for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008; 134:1908–1916 12. Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) Assessment for Hepatocellular Carcinoma, Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):52-60. 13. American Joint Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. Edge S.B., Byrd D.R., Carducci M.A. et al., eds. New York: Springer; 2009; 14. Wang CH, Wey KC, Mo LR, Chang KK, Lin RC, Kuo JJ. Current trends and recent advances in diagnosis, therapy, and prevention of hepatocellular carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(9):3595-604. 15. Duran R, Chapiro J, Schernthaner RE, Geschwind JF. Systematic review of catheter-based intra-arterial therapies in hepatocellular carcinoma: state of the art and future directions. Br J Radiol. 2015 Aug;88(1052):20140564.. 16. Mancuso A, Mazzola A, Cabibbo G, Perricone G, Enea M, Galvano A, Zavaglia C, Belli L, Cammà C. Survival of patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2015 Apr;47(4):324-30. 17. Peng S, Zhao Y, Xu F, Jia C, Xu Y, Dai C. An updated meta-analysis of randomized controlled trials assessing the effect of sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2014 Dec 2;9(12):e112530. 18. Kudo M, Matsui O, Izumi N, Kadoya M, Okusaka T, Miyayama S, Yamakado K, Tsuchiya K, Ueshima K, Hiraoka A, Ikeda M, Ogasawara S, Yamashita T, Minami T; Liver Cancer Study Group of Japan. Transarterial chemoembolization failure/refractoriness: JSH-LCSGJ criteria 2014 update. Oncology. 2014;87 Suppl:22-31.. 19. Hung MH, Tai WT, Shiau CW, Chen KF. Downregulation of signal transducer and activator of transcription 3 by sorafenib: a novel mechanism for hepatocellular carcinoma therapy. World J Gastroenterol. 2014 Nov 7;20(41):15269-74. 20. Abdel-Rahman O, Fouad M. Second line systemic therapy options for advancedhepatocellular carcinoma; a systematic review. Expert Rev Anticancer Ther. 2015 Feb;15(2):165-82 21. Zhong J, Xiang B, Ma L, Li L. Conventional oral systemic chemotherapy for postoperative hepatocellular carcinoma: A systematic review. Mol Clin Oncol. 2014 Nov;2(6):1091-1096. Yang M, Yuan JQ, Bai M, Han GH. Transarterial chemoembolization combined with sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2014 Oct;41(10):6575-82. Zhang L, Hu P, Chen X, Bie P. Transarterial chemoembolization (TACE) plus sorafenib versus TACE for intermediate or advanced stage hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Jun 19;9(6):e100305. 22. Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New Engl J Med. 1999;340(3):190-195. 23. Griffin AM, Butow PN, Coates AS, et al. On the receiving end V: patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol. 1996;7(2):189-195. 24. Osaba D, Zee B, Warr D, Kaizer L, Latreille J, Pater J. Quality of life studies in chemotherapy-induced emesis. Oncology. 1996;53(suppl 1):92-95. 25. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer. 1998;6:244-247. 26. Bilgrami S, Fallon BG. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Postgrad Med. 1993;94(5):55-58, 62-64. 27/ Адаптировано из 1 - Berger AM, Clark-Snow RA. In Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515–2523; Antiemetic Subcommittee Ann Oncol 1998;9:811–819. 28. J.D. Hainsworth “Nausea and vomiting”, Abeloff’s Clinical Oncology (Fifth Edition), 2014, 626-634 29. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781455728657000424 30. Roila F et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Clinical practice guidelines. Annals of Oncology 27: v 119-133, 2016. 31. Antiemetic guidelines: MASCC/ESMO 2016 http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.2.pdf 32. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. Version 2.2017 – March 2018, 2017 33. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf 33. P. Hesketh, M. G. Kris, et al. “Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update”. Journal of Clinical Oncology. Volume 35 (28), October 1, 2017 http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2017.74.4789

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

Кузикеев Марат Анатольевич – доктор медицинских наук, РГП на ПХВ «Казахский научно – исследовательский институт онкологии и радиологии», руководитель центра абдоминальной онкологии.
Нерсесов Александр Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, руководитель отдела гастроэнтерологии и гепатологии РГП на ПХВ «Научно – исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней», Председатель Казахской Ассоциации по изучению печени, член Европейской, Американской, Азиатско – Тихоокеанской Ассоциации по изучению печени, Японского общества гепатологов.
Ким Виктор Борисович – доктор медицинский наук, РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии», руководитель центра нейроонкологии.
Турешева Алия Орынбековна – кандидат медицинских наук, заместитель главного врача, ГКП на ПХВ «Алматинский онкологический центр».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет

Рецензенты:

Балтабеков Нурлан Турсунович – доктор медицинских наук, профессор кафедры интернатуры и резидентуры онкологии НАО «Национальный медицинский университет».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антиэметическая терапия
Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.
Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).
Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).

Факторы, связанные с терапией:
Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,
Комбинированная терапия
Режим и способ введения препаратов
Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).
Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO.

Уровень эметогенности	Противоопухолевые препараты для внутривенного введения	Противоопухолевые препараты для приема per os
Высокий (рвота у 90 % больных и более)	Цисплатин Мехлорэтамин Стрептозоцин Циклофосфан ≥ 1500 мг / м2 Кармустин (BCNU) Дакарбазин	Гексаметилмеламин Прокарбазин
Высокий (рвота у 90 % больных и более)	Схема «АС»: • эпирубицин 100 мг / м2 или • доксорубицин 60 мг / м2 + – циклофосфамид 600 мг / м2 . 2) Режимы на основе карбоплатина	Гексаметилмеламин Прокарбазин
Умеренный (рвота у 30–90 % больных)	Оксалиплатин Цитарабин > 1 г / м2 Карбоплатин Ифосфамид Циклофосфамид < 1500 мг / м2 Доксорубицин Даунорубицин Эпирубицин Идарубицин Иринотекан Азацитидин Бендамустиин Клофарабин Алемтузумаб Трабектидин Ромидепсин Тиотепа	Циклофосфамид Темозоломид Винорельбин Иматиниб Кризотиниб Церитиниб Босутиниб
Низкий (рвота у 10–30 %)	(Nab-) Паклитаксел Доцетаксел Митоксантрон Доксорубицин липосомальный Иксабепилон Топотекан Этопозид Пеметрексед Метотрексат Митомицин Гемцитабин Цитарабин ≤ 1000 мг / м2 5-фторурацил Винфлунин Темсиролимус Бортезомиб Цетуксимаб Трастузумаб(-эмтанзин) Панитумумаб Катумаксумаб Пертузумаб Афлиберцепт Ипилимумаб	Капецитабин Тегафур Флюдарабин Этопозид Сунитиниб Эверолимус Лапатиниб Леналидомид Талидомид Афатиниб Дабрафениб Дазатиниб Ибрутиниб Олапариб Нилотиниб Пвзопаниб Регорафениб Вандетаниб Вариностат
Минимальный (< 10 % больных)	Блеомицин Бусульфан 2-хлордеоксиаденозин Флюдарабин Винбластин Винкристин Винорельбин Бевацизумаб Офатумумаб Ниволумаб Пембролизумаб Пискантрон Пралатрексат	Хлорамбуцил Гидроксиуреа L-фенилаланин мустард 6-тиогуанин Метотрексат Гефитиниб Эрлотиниб Сорафениб Мелфалан Вемурафениб Помалидомид Руксолитинб Висмодегиб

ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ
По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).
Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.
Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.
Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.
Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.

ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ
1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты
1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.

Антиэметики:
I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):

Ондансетрон (УД - А)
Гранисетрон (УД - А)
Трописетрон (УД - А)
Палоносетрон (УД - А)

II. Кортикостероиды: Дексаметазон (УД - А)

III. Антагонисты рецепторов NK₁:

Апрепитант (УД - А)
Фосапрепитант (УД - А)
Ролапитант (УД - А)

IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):

Оланзапин (УД - А) (проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ, допаминовых и холинорецепторов).

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).

Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Острая тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	5-НТ3 + DEX+NK 1
Высокий (АС)	5-НТ3 + DEX+NK 1
Карбоплатин	5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина)	5-НТ3 + DEX
Низкий	5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный	Нет рутинной профилактики

ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией
MASCC - Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology
5-НТ3 - антогонисты серотиновых рецепторов
DEX- дексаметазон
NK 1 - антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или
Фосапрепитант или
Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).
DOP- антогонист допаминовых рецепторов
ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.

Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.
Отсроченная тошнота и рвота.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	DEX или (если APR 125мг для острой: (МСР+DEX) или (DEX+APR)
Высокий (АС)	Нет или (если APR 125мг для острой:APR+DEX)
Карбоплатин	Нет или (если APR 125мг для острой:APR)
Средний (не карбоплатин)	DEX можно использовать
Низкий	Профилактика не предусмотрена
Минимальный	Профилактика не предусмотрена

DEX - дексаметазон
APR - апрепитант
MCP - метоклопромид

Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:
Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.
Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.
Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ (11, 12).

Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:
Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.
Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1 должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).
Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).

Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017.
Взрослые пациенты.

Группы эметогенного риска	Антиэметики
Высокий (не АС)	5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Высокий (АС)	5-НТ3 + DEX* +NK 1+Olanzapine*
Карбоплатин	5-НТ3 + DEX+NK 1
Умеренный (кроме карбоплатина)	5-НТ3 + DEX
Низкий	5-НТ3 или DEX или DOP
Минимальный	Нет рутинной профилактики

* - дексаметазон и оланзапин нужно продолжать на 2-4 день

Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты.

Препарат	Путь введения	Доза
Ондансетрон	в/в	8мг или 0,15мг/кг
Ондансетрон	пероральный	16мг*
Гранисетрон	в/в	1мг или 0,01мг/кг
Гранисетрон	пероральный	2мг (или 1мг**)
Трописетрон	в/в	5мг
Трописетрон	пероральный	5мг
Палоносетрон	в/в	0,25мг
Палоносетрон	пероральный	0,5мг

* В рандомизированных исследованиях был протестирован режим 8 мг два раза в день.
** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна

Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)*

Дексаметазон		Дозы и Кратность
Высокий риск	Острая рвота	20мг однократно (12мг когда используется апрепитант или нетупитант) )**
Высокий риск	Отсроченная рвота	8мг в течение 3-4 дней (8мг один раз в день когда используется апрепитант или нетупитант )
Умеренный риск	Острая рвота	8 мг однократно
Умеренный риск	Отсроченная рвота	8 мг ежедневно в течение 2-3 дней
Низкий риск	Острая рвота	4-8 мг один раз в день

* Несмотря на то, что другие кортикостероиды также являются эффективными антиэметиками, режим дозирования для дексаметазона, как препарата выбора, основан на широком распространении препарата, с несколькими формами дозирования
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях

Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.

Антагонисты NK1 Рецепторов	Дозы и кратность
Апрепитант* и фосапрепитант *острая рвота*	Апрепитант 125мг внутрь однократно в день химиотерапии* -или- Фосапрепитант 150 в/в, однократно в день химиотерапии
Апрепитант* и фосапрепитант *отсроченная рвота*	Апрепитант 80мг внутрь однократно в течении 2-х дней после химиотерапии
Ролапитант	180мг внутрь однократно в день химиотерапии
Нетупитант	300 мг нетупитант / 0,5 мг палоносетрон перорально один раз в день химиотерапии

* Апрепитант 165 мг, одна доза перед химиотерапией (не применяется на 2-3 день). Рекомендовано ЕМА и другими органами.

Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты
Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.
Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.
Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.

Кардиотоксичность
Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию (фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).
Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).
При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.
При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.

Колониестимулирующая терапия:
Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:

Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;
Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность антибактериальной (АБ) терапии в случае развития ФН;
Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.
Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении.

Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.

Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ

МНН	Группа КСФ	Режим введения
Филграстим (УД - А)	Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ	5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН
Пэгфилграстим (УД - А)	Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия	6 мг (без учета массы тела) однократно п/к не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Липэгфилграстим (УД - А)	Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия	100 мкг/кг или 6 мг (без учета массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ
Эмпэгфилграстим (УД - А)	Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия	7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не ранее чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Ленограстим (УД - А)	Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ	19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м² поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН

Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов

Первичная профилактика	Вторичная профилактика
при режимах ХТ с высоким риском ФН (≥20%); в других ситуациях, ассоциирующихся с высоким риском ФН: – небольшой резерв костного мозга (АЧН <1,5 × 109 /л), например, при облучении более 20% костного мозга; – ВИЧ-инфекция; – пациенты в возрасте ≥65 лет, получающие ХТ с целью излечения; – для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на сроки жизни.	Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса ХТ; невозможность изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами ХТ); нейтропения, не позволяющая начать ХТ; модификация режима лечения (интервал, дозы) может привести к уменьшению эффективности (частоты эффектов, времени без прогрессирования и общей выживаемости). на фоне ЛТ; показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из-за угнетения функции костного мозга на фоне ЛТ, при этом РОД от 3 до 10 Гр.
!!! Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти.

Коррекция анемии:
Анемия при новообразованиях (В63.0 код по МКБ 10) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.

Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных

Группа препарата	Препарат, рекомендованная доза
Эритропоэзстимулирующие препараты (УД - А)	Эпоэтин альфа 150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
	Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
	Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к
	Дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к
Препараты железа (УД - А)	Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс 200 мг × 3 раза в нед. в/в струйно 7 мг железа/кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа, в/в инфузия не менее 3,5 часов
	Железа карбоксимальтозат 200 мг железа × 3 раза в нед. в/в струйно 20 мг максимального железа/кг массы тела в однократной дозе не более 1000 мг, в/в капельно не менее 15 мин.
	Железа [III] гидроксид декстран 100–200 мг × 2–3 раза в нед. в/в струйно 20 мг/кг железа в/в инфузия 4–6 часов
Витамины	Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл – 1,0 мл, п/к через день
Витамины	Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой медицинской помощи:
Гемостатическая терапия;
Аминокапроновая кислота 5% -100мл, по 100 мл в/в 1 раз в день;
Этамзилат 12,5%-2мл, по 2 мл в/м 2 раза в день;
Дицинон 1 мл, по 1,0 мл в/м 1 – 2 раза в день.

Жаропонижающая терапия;
Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр, по 0,5 гр peros2 раза в день;
Парацетамол0,5гр, по 0,5 гр peros, 3 раза в день.

Аналгетическая терапия;
Кетопрофен 1мл, по 1 мл, в/м 2-3 раза в день;
Диклофенак натрия в/м 2 – 3 раза;
Трамадола гидрохлорид 1 мл, по 1мл в/м 2 – 3 раза в день;

Гормональные терапия
Преднизолон 30мг, по 30 – 60 – 90 мг в/в 1 раз в день;
Дексаметазон 4 мг, по 4 – 8 – 12 – 16 – 20 мг 1 раз в день;

Прикреплённые файлы

1. ( Гепатоцеллюлярная_карцинома.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.