Болезнь Виллебранда

ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ ВИЛЛЕБРАНДА

Особенности лабораторной диагностики для различных типов БВ

 

 

ЛЕЧЕНИЕ БВ

9. Основным принципом лечения БВ является проведение своевре­менной адекватной заместительной гемостатической терапии лекарствен­ными средствами, содержащими фактор Виллебранда и фактор свертыва­ния крови VIII.
Среди лекарственных средств, рекомендованных для лечения паци­ентов с болезнью Виллебранда, преимущество имеют лекарственные средства со значительно более высоким содержанием фактора Виллебран­да по сравнению с фактором VIII, у которых соотношение уровня фактора Виллебранда и фактора VIII соответствует таковому в плазме крови здо­рового человека, и составляет не менее 1:1. Использование криопреципи­тата ограничено из-за отсутствия вирусной инактивации, возможных по- сттрансфузионных реакций и проводится в условиях кабинета трансфу­зиологической помощи медицинской организации.
9.1. Формула расчета разовой дозы лекарственного средства для ос­тановки или предупреждения кровотечения у пациентов с болезнью Вил­лебранда:
X = М х (L-P) х 0,5
где X - доза лекарственного средства для однократного введения (ME);
М - масса тела пациента, кг;
L - желаемый уровень фактора VIII в плазме пациента, %;
Р - исходный уровень фактора VIII у пациента до введения лекарст­венного средства, %.
При этом надо учитывать, что 1 ME фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме паци­ента на 2%.
9.2. Тактика лечения при различных видах геморрагического син­дрома.
Учитывая, что при БВ существует вариабельность показателей ком­плекса фактора VIII и фактора Виллебранда, в случае возникновения кро­вотечения вне зависимости от лабораторных данных назначают лекарст­венное средство, содержащее фактор свертывания VIII и фактор Виллеб­ранда в дозе 10-20 МЕ/кг, исходя из содержания в лекарственном средстве фактора свертывания крови VIII.
При носовых, десневых кровотечениях, меноррагиях, гемартрозах, малых хирургических вмешательствах уровень факторов свертывания, в частности уровень фактора свертывания крови VIII, должен быть воспол­нен до 50%, помощь пациенту может быть окатана в амбулаторных усло­виях. При обильных и продолжительных кровотечениях из полости носа, рта, внутренних органов, желудочно-кишечных кровотечениях, хирурги­ческих вмешательствах (в том числе стоматологических) - до 60-80%, при кровоизлияниях в головной и спинной мозг - до 80-100%. Указанные кровотечения являются показанием для госпитализации пациента в про- ф и л ь н ы й етацио 1i а р.
При носовых, десневых кровотечениях, меноррагиях лекарственное средство, содержащее фактор Виллебранда и фактор свертывания крови VIII, вводят в течение первых 3 суток каждые 24 часа до прекращения кровотечения.
При кровотечениях из слизистой оболочки полости рта, носа исполь­зование местных гемостатических средств (например, гемостатическая губка), а также назначение антифибринолитических лекарственных средств является методом выбора в случаях активации фибринолиза. Аминокапроновую кислоту назначают в дозе 0,5-1 г на 10 кг массы тела ежедневно в течение 5 суток. Следует учитывать, что женщинам репро­дуктивного возраста, принимающим внутрь эстроген-содержащие контра­цептивы, нельзя назначать антифибринолитические лекарственные сред­ства из-за опасности тромбоэмболических осложнений.
При хирургических малоинвазивных и стоматологических вмеша­тельствах (удаление от 1 до 3 зубов) лекарственное средство, содержащее фактор свертывания крови VIII и фактор Виллебранда вводят за 30 минут до манипуляции, и каждые 12-24 часа в течение 2-3 суток послеопераци­онного периода. Более продолжительная гемостатическая терапия назна­чается индивидуально в зависимости от клинической ситуации.
При продолжительной меноррагии, гемартрозах, носовых кровоте­чениях, небольших поверхностных гематомах, гематурии поддержание гемостаза при БВ осуществляют посредством введения лекарственного средства, содержащего фактор свертывания крови VIII и фактор Виллеб­ранда, каждые 12 часов (уровень фактора VIII перед повторной инъекцией не должен быть ниже 40-50%), до полной остановки кровотечения, далее - поддерживающая терапия в течение 5 дней с интервалом 24 часа.
При желудочно-кишечном кровотечении для поддержания гемостаза у пациентов с болезнью Виллебранда вводят лекарственное средство, со­держащее фактор Виллебранда и фактор свертывания крови VIII каждые 12 часов (уровень фактора VIII перед повторной инъекцией не должен быть ниже 80%), до полной остановки кровотечения, далее - поддержи­вающая терапия в течение 7 дней с интервалом 24 часа.
При кровоизлиянии в головной или спинной мозг поддержание ге­мостаза при БВ проводят посредством введения гемостатического лекар­ственного средства каждые 8 часов (уровень фактора VIII перед повтор­ной инъекцией не должен быть ниже 80%), до полной остановки кровоте­чения, далее - поддерживающая терапия в течение 15 дней с интервалом 24-48 часов.
Во время хирургических вмешательств и в первые 2 суток после операции поддержание гемостаза осуществляют путем обеспечения уров­ня фактора VIII 80-100%, а в послеоперационном периоде 50% до зажив­ления раны. Агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристоцитином, следует поддерживать на 80-100%.
При подозрении на забрюшинную гематому введение фактора свер­тывания крови VIII проводят каждые 8 часов в течение 3 дней. Далее - поддерживающая терапия в течение 14 дней каждые 24 часа.
Во время длительной гемостатической терапии уровень фактора VIII у пациента на фоне лечения не должен превышать 150%. Вводимый в те­чение 3-5 дней экзогенный и синтезируемый пациентом фактор VIII на фоне введения донорского фактора Виллебранда, защищающего от раз­рушения и инактивации фактор VIII, создают диспропорцию между нор­мальным уровнем активности фактора Виллебранда и чрезмерным повы­шением общей коагуляционной активности фактора VIII в крови пациента У больных с высоким риском развития тромботических осложнений при достижении нормального уровня коагуляционной активности крови на фоне гемостатической терапии начинают профилактику венозной тромбо­эмболии нефракционированным или низкомолекулярным гепарином в со­ответствии с протоколом профилактики венозной тромбоэмболии (Приказ Министерства здравоохранения от 14.02.2010 №150 «Об утверждении не­которых клинических протоколов»).
9.3. Ингибиторная форма БВ
Обеспечение гемостаза при ингибиторной форме БВ выполняют следующими лекарственными средствами (одним из указанных):
лекарственными средствами, содержащими фактор свертывания VIII при титре ингибитора к фактору VIII менее 5 единиц Бетезда;
лекарственным средством «эптаког альфа» (активированным реком­бинантным фактором свертывания крови rVIIa) независимо от титра ин­гибитора к фактору свертывания крови VIII.
Дозу лекарственного средства, содержащего фактор свертывания крови VIII рассчитывают так, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор к фактору свертывания VIII и затем поддерживать концентрацию фактора свертывания крови VIII в крови пациента на желаемом уровне. Нейтрали­зующая доза лекарственного средства, содержащего фактор VIII, состав­ляет 40 МЕ/кг массы тела на одну единицу ингибитора. Дозу, необходи­мую для создания требуемого уровня фактора VIII, рассчитывают по вы­ше приведенной формуле (смотри пункт 9.1).
Вместо введения лекарственного средства,
содержащего фактор свертывания крови VIII, для купирования геморра­гического синдрома при ингибиторной форме БВ с титром ингибитора менее 5 БЕ возможно применение лекарственного средства эптаког альфа (активированного). Одновременное назначение лекарственного средства фактора свертывания крови VIII и эптакога альфа (активированного) не­допустимо. При назначении лекарственного средства эптаког альфа (акти­вированного рекомбинантного фактора VII) после введения лекарственно­го средства, содержащего фактор свертывания крови VIII, интервал между введениями должен составлять не менее 24 часов.
Основным средством купирования геморрагических проявлений у пациентов с высоким уровнем иммунного ответа (более 5 БЕ) является применение лекарственного средства эптаког альфа (активированного ре­комбинантного фактора VII).
Оценка результативности терапии базируется на достижении клини­ческого эффекта.
При меноррагиях эптаког альфа (активированный) вводят в дозе 50- 75 мкг/кг массы тела, начиная с третьего дня кровотечения до полной его остановки.
При гемартрозах и гематомах мягких тканей лечение кровоизлияний начинают незамедлительно, сразу после появления первых симптомов, на­значая лекарственное средство эптаког-альфа в дозе 90 мкг/кг массы тела каждые 3 часа до получения четких признаков клинического улучшения: исчезновения боли, восстановления подвижности сустава, уменьшения отека мягких тканей вокруг сустава, уменьшения размеров гематомы и ее плотности, восстановления пораженной функции, остановки кровотече­ния.
При экстракции зубов и малоинвазивных оперативных вмешательст­вах эптаког альфа (активированный) вводят непосредственно перед опе­рацией и сразу после при возникшем луночковом кровотечении в дозе 90 мкг/кг с интервалом в 2 часа (не менее 4 введений) до получения четких признаков отсутствия кровотечения. В случае возникновения после опе­рации рецидива кровотечения препарат вводится в дозе 90 мкг/кг массы тела с интервалом 2 часа до полной остановки кровотечения.
При травме головы, позвоночника, кровоизлиянии в головной или спинной мозг, желудочно-кишечном кровотечении и других кровоизлия­ниях, угрожающих жизни пациента, при подозрении на забрюшинную ге­матому эптаког альфа (активированный) вводят в дозе 120 мкг/кг массы тела каждые 2 часа до полной остановки кровотечения.
9.4. При легкой и среднетяжелой формах БВ 1 типа эффективно применение десмопрессина.
Лекарственное средство вводят внутривенно капельно (нет регистрации) в дозе 0,3 мкг/кг массы тела пациента в 50 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 30 минут. Инъекция может быть повторена че­рез 24 часа, однако после 2-3 дней-введения лечебный эффект значитель­но снижается. Повторный курс лечения десмопрессином проводят через 7- 10 дней, однако большинство пациентов, которые получают лечение по­вторно, становятся менее чувствительны к нему.
Лекарственное средство (неразведенное) может назначаться в виде подкожных инъекций или интраназально в виде спрея.
Перед назначением десмопрессина проводят тестовую инфузию для определения его эффективности (определяют уровень фактора VIII в плазме пациента до и через 30 минут, после внутривенного введения пре­парата, или через 60 минут после подкожного введения препарата). Кри­терием эффективности является увеличение прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII более 50%.
Десмопрессин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе гипертоническую болезнь, патологию коронарных сосудов, бронхиальную астму, эпилепсию.
9.5. Медицинскую помощь пациентам с БВ оказывают в стационар­ных условиях районных, областных и республиканских организаций здра­воохранения, имеющих в своем составе гематологические отделения. На районном уровне проводят терапию лекарственными средствами, содер­жащими фактор Виллебранда и фактор свертывания крови VIII, лекарст­венным средством эптаког альфа (активированным). На областном и рес­публиканском уровнях проводят терапию лекарственными средствами, содержащими фактор Виллебранда, лекарственным средством эптаког альфа (активированным), выполнение сложных хирургических вмеша­тельств.

10. Особенности лечения детей с болезнью Виллебранда.
10.1. Для предупреждения и остановки кровотечений у детей с Бо­лезнью Виллебранда используют лекарственные средства, содержащие фактор Виллебранда и фактор свертывания крови VIII. В настоящее время используют препараты крови, полученные из донорской плазмы, гаранти­рующие защиту реципиента от инфицирования путем проведения соот­ветствующих мероприятий, включая обязательную инактивацию вирусов гепатита В, С и вируса иммунодефицита человека.
10.2. Выбор лекарственного средства и расчет дозы. Предпочтение отдают лекарственным средствам, у которых функциональная активность фактора Виллебранда (VWF :RCo) доминирует или приближается к коагу­ляционной активности фактора VIII (FVIII:C).
10.2.1. При назначении лекарственного средства,содержащего фактор Виллебранда с ристоцетин-кофакторной активно­стью меньшей, чем коагуляционная активность фактора VIII, входящего в состав лекарственного средства (VWF:RCo / FVIII:C <1), расчет разовой дозы выполняют исходя из активности фактора VIII в крови пациента. Расчет дозы выполняют в соответствии с пунктом 9.1.
10.2.2. При назначении лекарственного средства, содержащего фак­тор Виллебранда с ристоцетин-кофакторной активностью, большей чем коагуляционная активность фактора VIII, входящего в состав лекарствен­ного средства (VWF:RCo / FVIII:C >1), расчет разовой дозы выполняют исходя из активности фактора Виллебранда в крови пациента по формуле: X = М х (L-P) х 0,5
где X - доза лекарственного средства фактора свертывания крови для однократного введения (ME);
М - масса тела пациента, кг;
L - желаемый уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в плазме пациента, %;
Р - исходный уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда у пациента до введения препарата, %.
При этом надо учитывать, что 1 ME фактора Виллебранда, введенно­го на 1 кг массы тела пациента, повышает ристоцетин-кофакторную ак­тивность фактора Виллебранда в плазме пациента на 2%, также как и для фактора VIII.
10.2.3. При отсутствии лабораторного контроля за уровнем ристоце- тинкофакторной активности и в случае назначении высокоочищенного концентрата фактора Виллебранда, содержащего в составе лекарственного средства меньшее количество фактора VIII, чем фактора Виллебранда, расчет дозы выполняют в зависимости от ситуации:
10.2.3.1. Полостное вмешательство, перелом трубчатых костей, кос­тей таза, или необходимость остановки кровотечения угрожающего жизни - ориентируясь на содержание фактора Виллебранда в единицах активно­сти, назначают болюс 50 VWF:RCo МЕ/кг, последующие введения выпол­няют каждые 12 часов или 24 часа в дозе от 25 до 40 МЕ/кг, соответствен­но. Критерий адекватности дозы - достижение коагуляционной активно­сти фактора VIII или ристоцетин-кофакторной активности крови пациента не менее 50%. Средняя продолжительность лечения 5-10 дней.
10.2.3.2. Хирургическая обработка поверхностных ран, гематурия, остановка кровотечения со слизистой рта, носовое кровотечение, менор- рагия - назначают до 40 VWF:RCo МЕ/кг массы тела каждые 24 часа или 48 часов, удерживая минимальный уровень коагуляционной активности фактора VIII или ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллеб- ранда перед очередной инъекцией не менее 30%. Средняя продолжительность лечения 2-4 дня.
10.2.3.3. Экстракция одного зуба - однократно вводят 30 VWF:RCo МЕ/кг. Через 12 часов после инъекции уровень коагуляционной активно­сти фактора VIII или ристоцетин-кофакторной активности фактора Вил- лебранда должен быть не менее 50%.
10.2.3.4. Спонтанные кровоизлияния в мягкие ткани, гемартроз - од­нократно вводят 25 VWF:RCo МЕ/кг каждые 24 часа, перед очередной инъекцией минимальный уровень коагуляционной активности фактора VIII или ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда не менее 50%.
10.3. Лечение ингибиторной формы болезни Виллебранда у детей.
Антитела к фактору Виллебранда зарегистрированы как редкое ос­ложнение трансфузионной терапии у 3-10% детей с 3 типом болезни Вил­лебранда. У детей, с доказанным лабораторно присутствием ингибиторов к фактору Виллебранда, часто в анамнезе были зарегистрированы аллер­гические реакции на трансфузию лекарственных средств, содержащих фактор Виллебранда, а также боли в пояснице, боли в области живота, развитие артериальной гипотензии и анафилаксии. Отсутствие доказанно­го лабораторно и клинически эффекта от трансфузии лекарственных средств, содержащих высокоочищенный плазменный или рекомбинант­ный фактор свертывания крови VIII, определяют показания для примене­ния у детей с ингибиторной формой болезни Виллебранда для предупреж­дения или остановки возникшего кровотечения лекарственного средства эптаког-альфа (рекомбинантный активированный фактор rVIIa). Одно­кратно болюсно вводят рекомбинантный активированный фактор rVIIa из расчета 90 мкг/кг массы тела для остановки кровотечения, после чего про­должают длительную внутривенную инфузию лекарственного средства со скоростью до 20 мкг/кг в час на протяжении 4-5 часов.