Балалардағы гемопоэздік дің жасушаларын гаплоидентивті транспланттау

Версия: ҚР ДСМ клиникалық хаттамалар - 2017 (Қазақстан)

Категории МКБ: Апластическая анемия неуточненная (D61.9), Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (D76.1), Гистиоцитоз из клеток лангерганса, не классифицированный в других рубриках (D76.0), Дефицит аденозиндезаминазы (D81.3), Дефицит молекул класса II главного комплекса гистосовместимости (D81.7), Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (D81.5), Другие гистиоцитозные синдромы (D76.3), Другие комбинированные иммунодефициты (D81.8), Другие миелодиспластические синдромы (D46.7), Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина m [igm] (D80.5), Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами (D82), Комбинированный иммунодефицит неуточненный (D81.9), Мукополисахаридоз, тип I (E76.0), Остеопетроз (Q78.2), Острый лимфобластный лейкоз (C91.0), Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким или нормальным содержанием В-клеток (D81.2), Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием Т- и В-клеток (D81.1), Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом (D81.0), Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов (D71), Хронический миелоидный лейкоз (C92.1)

Разделы медицины: Педиатрия, Трансплантология

Анықтамасы

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Анықтамасы

Қазақстан Республикасы Денсаулақ сақтау министрлігінің
Медициналық қызметтер сапасы жөніндегі біріккен комиссиясының
2017 жылғы «15» қыркүйектегі
№27 хаттамасымен мақұлданған

Гемопоэздік дің жасушаларын транспланттау (ГДЖТ) жүре пайда болған және туа бітке сырқаттары бар балаларға, әр түрлі онкологиялық және гематологиялық сырқаттары бар, ауыр аралас біріншілік иммун тапшылығы, сонымен қатар қантүзілім және иммунды жүйенің зақымдануымен қатар жүретін басқа да туа біткен және жүру пайда болған сырқаттары бар балаларға жоғары мамандандырылған көмек көрсету әдісі болып табылады.

КІРІСПЕ БӨЛІМ

АХЖ-10 коды (кодтары):

АХЖ-10
Коды	Атауы
С91.0	Ауыр лимфобластты лейкоз
С92.0	Ауыр миелодты лейкоз
С92.1	Созылмалы миелобластты лейкоз
D46	Миелодисплазиялық синдром
D46/7	Миелопролиферативті синдромдар, МПС/ЮММЛ
D61	Сүйек кемігінің жетіспеушілік синдромы, басқа да аплазиялық
D61.9	Фанкони анемиясы (ФА)
D80	Біріншілік иммунодефицит
D80.5	Гипер-IgM Синдром
D81	Аралас иммунодефицит
D81.0	Ретикулярлы дисгенозбен ауыр аралас иммунодефицит
D81.1	Төмен құрамды ауыр аралас иммунодефицит
D81.2	В-жасушаларының төмен немесе қалыпты құрамымен ауыр аралас иммунодефицит
D81.3	Аденозиндезаминаза дефициті
D81.5	Пуриннуклеозидфосфорилаздар дефициті
D81.7	HLA II дефициті
D81.8	Басқа аралас иммунодефициттер
D81.9	Аралас иммунодефицит нақтыланбаған
D82	Басқа едәуір дефектілермен (Вискотт-Олдрич синдромы) байланысты иммунодефициттері
D71.0	Созылмалы гранулематозды ауру (СГА)
D76.0	Лангерганс жасушаларынан гистиоцитоз.
D76.1	Гемофагоциттік лимфогистиоцитоз (ГЛГ, HLH)
D76.3	Отбасылық лимфогистиоцитоз
Q78.2	Остопетроз
Е 76.0	Мукополисахаридоз I типтік (МПС-I)

Хаттаманы әзірлеу/қайта қарау күні: 2017 жыл.

Хаттамада пайдаланылатын қысқартулар:
AB - Antibody
BFM – Берлин- Франкфурт-Мюнстер
B-NHL - В жасушалық –ходжкиндік емес лимфома
BU – бусульфан
BW - Bodyweight
CD –дифференцировка класстері
CsA - циклоспорин А
FLU – флюдоробин
G-CSF - гранулоцит ынталандырушы фактор
HLA -адами лейкоциттік антиген
IBW - Idealbodyweight
MEL - мелфалан
Melph – Мелфалан
MRD - минималды қалдықты ауру
MСД - ұқсас сиблинги
PGR - преднизолонға жақсы жауап
PPR - преднизолонға жаман жауап
TBI – денеге толық сәулесоққы
THIO – тиотепа
TREO - треосульфан
VP16 – этопозид
VZV - варицела зостер вирус
АҚ – артериялық қысым
АллоГДЖТ – гемопоэздік дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы
АТГ-К – антитимоцитті иммуноглобулин қоянды
АТГ-Л - антитимоцитті иммуноглобулин жылқылық
т/і - тамырішілік
ВИЧ – адам иммунодефицитінің вирусы
ВПГ – кәдімгі ұшық вирусы
Г-КСФ - гранулоцитарлы колониестимуляциялаушы фактор
ГР – тәуекел тобы
ГДЖ – гемопоэздік дің жасушалары
СК – сүйек кемігі
МДС – миелодисплазиялық синдром
ММД- Үйлесімсіз донор
МРТ – магнитті-резонансты томография
МРД (MRD) – минималды қалдықты ауру
ҚЖА –қанның жалпы анализі
АҚК – айналмалы қан көлемі
АЛЛ – ауыр лимфобластты лейкоз
АМЛ- ауыр миелобластты лейкоз
п/к - теріасты
п/к- теріасты
ТР - толық ремиссия
ПСКК-шеткі дің жасушалары
ПХТ - полихимиотерапия
ПТР - полимеразнотізбекті реакция
ТИҚР/GvHD –Трансплантат иесіне қарсы реакциясы
ГДЖТ –гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы
УДЗ – ультрадыбыстық зерттеу
ХТ-химиотерапия
ЦМВ - цитомегаловирусты инфекция
ОЖЖ – орталық жүйке жүйесі
ЦФ (Cy) – циклофосфамид
ТАЖ – тыныс алу жиілігі
ЭБВ – Эпштейн-Барр вирус
ЭКГ- электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография

Хаттаманы пайдаланушылар: балалар онкологтары / гематологтар / трансплантологтар.

Пациенттердің санаты: 18 жасқа дейінгі балалар.

Жіктемесі

Жіктеме

Гаплоидентивті трансплантация кезінде пайдаланылатын негізгі стратегиялар:
·        Д+3, Д+4 циклофосфамидтің жоғары дозаларымен ТИҚР профилактикасы режимінде манипуляцияланбаған сүйек кемігінің трансплантациясы.
·        CliniMACS құрылғысында CD3/CD19 (TCRαβ) деплециясын пайдаланумен шеткі қан трансплантациясы.
·        CliniMACS құрылғысында CD34+ позитивті селекциясын пайдаланумен шеткі қан трансплантациясы.
·        Т-жасушаларының посттрансплантациялық инфузиясы.

Диагностикасы

Негізгі және қосымша диагностикалық іс-шаралардың тізбесі

Зерттеу емдеуге жатқызуға дейін және/немесе кондициялау режимі басталғаннан 28 күннен ерте емес уақытта жүргізіледі:
1-ші консультация – ГДЖТ бойынша пәнаралық кеңесі – ГДЖТ күнін анықтау.
2-ші консультация (донор – рецепиентпен бірге):
·           хаттаманы анықтау: кондициялау режимі мен асқынудың алдын алу туралы сұрақты шешу;
·           бөлімшелердің аға м/қ-нен ата-аналарға арналған ақпарат;
·           өзімен не алып келу қажеттігі туралы бөлім режимі, тамақтану режимі және т.б.;
·           заңды құжаттарды толтыру (ГДЖТ келісім - химиотерапияға, мобилизацияға, орталық көктамырлардың сүмбілеуге және т.б.) (1, 2, 3 қосымшаларды қар.);
·           тексеру кешенін тағайындау;
·           орталық күре тамыр катетерін орнату күнін анықтау.

Міндетті зерттеулердің тізбесі:
1.        Донорды зерттеп-қарау:
A.       Мобилизация хаттамасының, дің жасушаларының алу алдында донорды алдын ала тексеру:
·           Тексеру, бойыд ыжне салмақты өлшеу;
·           Қанның жалпы анализі (тромбоциттерді, ретикулоциттерді, лейкоцитарлы формуланы санау);
·           Қанның б/х анализі: несепнәр, креатинин, глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, электролиттер (К, Na, Ca, Mg, Cl, P);
·           Коагулограмма (БІТУ, ПДФ, этанолды тест, антитромбин III, фибриноген, D димер және т.б.);
·           Зең және бактериялық колонизацияны зерттеу: үлкен дәреттің сандық сынамасы, ауыз қуысының шайындысы, тілдегі үйінділер, мұрынның, несептің шырышы, флора және зеңдерге қан (Candida, аспергиллез және т.б.);
·           С-реактивті ақуыз, ревмо-фактор, антистрептолизин – О (ASO), Coldagglutinin;
·           Дифтерияға тексеру (BL, BD);
·           Серология:
-       CMV (Ig M,G);
-       EBV (Ig M,G);
-       Токсоплазмоз;
-       ЖИТС;
-       Hbs;
-       anti-Hbc;
-       anti-HCV;
-       кәдімгі герпеса вирусы Ig M,G (HSV ab Ig M,G 1-2 типті);
-       қызамық вирусы;
-       HZV(IgM,IgG);
-       Вассерман реакциясы, микрореакция;
·           PCR: CMV, зеңдер (аспергиллез), HCV;
·           Қан тобы және Rh-фактор (титр изоглютининдер);
·           Несептің жалпы анализі және микроскопия;
·           Кеуде қуысы ағзаларының рентгені, құрсақ қуысы ағзаларының УДЗ;
·           ЭКГ;
·           ЭХОКГ;
·           Үлкен дәретті паразитологиялық зерттеу, энтеробиозға қырынды;
·           Туберкулездік анамнез, Манту реакциясы;
·           Донорды психологиялық дайындау, СК және ПСКК алу оталарынан мүмкін асқынулар туралы ата-аналармен әңгіме, ата-аналардың немесе (кәмелетке толғандарда) донордан жазбаша келісім алу;
·           18 жастан үлкен донорларда 5 мл/кг аутологиялық қан алу;
·           Жұқпалы байланыстар туралы анықтама.

B. Донорды наркозды алды тексеру (КМ/ПСКК алуға дейін):
·           Қанның жалпы анализі;
·           б/х (ашық) несепнәр, креатинин, глюкоза, билирубин, АСАТ, АЛАТ, электролиттер (К, Na, Ca, Mg, Cl, P);
·           несеп анализіочи, микроскопия;
·           коагулограмма (БІТУ, ПДФ, этанолды тест, антитромбин III, фибриноген, D димер және т.б.);
·           С-реактивті ақуыз, ревмо-фактор, ASO, Coldagglutinin;
·           эритроциттердің фенотипі (Кумбс сынамасы тік/тік емес);
·           изогемагглютининдер титрі
·           кеуде қуысының R-графиясы;
·           ЭКГ;
·           Бак. егулердің, инфекциялық статустың нәтижелері;
·           Анестезиолог-дәрігердің тексеруі.

C. ПК/ СКдің жасушаларының коллекциясы алдында зертханалық тексеру:
·           лейкоциттердің деңгейі, лейкоформула;
·           CD34+ шеткі қан деңгейі;
·           электролиттер Ca/фосфор/Mg;
·           коагулограмма PT/aPTT.

D. Дің жасушаларының коллекциясы барысында донорды тексеру:
·           Трансфузиологтың, анестезиологтың тексеруі;
·           Қан, электролиттер анализін бақылау.

E. Дің жасушаларының коллекциясынан кейін зертханалық тексеру:
·           Қанның жалпы анализі, лейкоциттердің деңгейі, лейкоформула;
·           CD34+ шеткі қан деңгейі (деплелия хаттамасына сәйкес т.б., хаттаманы қар.);
·           электролиттер Ca/фосфор/Mg;
·           коагулограмма PT/aPTT.

Қосымша зерттеулердің тізбесі:
·           Миелограмма+цитогенетика көрсетілімдер бойынша (мысалы, біржұмыртқалы егіздердегі лейкемия);
·           Кеуде қуысы ағзаларының КТ;
·           ЭЭГ/РЭГ.

Донорды жазып шығару: КМ/ПСКК алудан кейін донор анестезиологтың бақылауында болады: бөлімшеге көшіру ГДЖТ бөлімінің меңгерушісі мен жауапты анестезиологтың бірлескен шешімі бойынша жүзеге асырылады.
Көрсеткіштер қалыпты болған жағдайда – қанның жалпы анализі, мобилизацияланған дің жасушаларының жеткілікті көлемінде амбулаториялық бақылаумен шығару. НЦПиДХ поликлиникаларына келесі тексерілулер көрсетілімдер бойынша.

Кондиционерлеу алдында рецепиентті зерттеп-қарау:
Алдын ала тексеруге дейін онкогематология/онкология бөлімшесіне емдеуге жатқызу (Күн – 28-ші күн):

Міндетті зерттеулердің тізбесі:
A.      Анамнез:
·           Бірінші диагноздың дәлелді құжатнамасы (сүйек кемігі біріншілік препараттарын қайта қарау, ісік, R-грамма гистологиясы және т.б.);
·           Алдыңғы емдеу деректері (антрациклиндердің кумулятивті дозалары, химиотерапияның асқынулары туралы ақпарат, дәрілік аллергия және т.б.);
·           Трансплантация ағымына кедергі келтіруі немесе асқындыруы мүмкін ауру алды медициналық мәселелер;
·           Трансфузиялық анамнез: трансфузиялар саны, олардың тиімділігі мен реакциясы.

B.       Ауру статусын зерттеу:
·           Қанның клиникалық анализі + лейкоцитарлы формуланың тромбоциттер + ретикулоциттер;
·           Миелограмма – 2 нүктеден сүйек кемігі аспиритін зерттеу (қажеттілік болғанда трепанобиопсия, кариотип). Кондициялау басталардан 10 күн бұрын ОЛ бар пациенттегі ремиссияны растайтын сүйеккемігі және беломыртқа пункцияларының құжаттандырылған нәтижелері ұсынылуы қажет;
·           Ликворограмма (ауыр лейкоздар мен ми ісіктері кезінде);
·           Ісіктің біріншілік орналасуын бағалау (құрсақ қуысы және құрсақ арты кеңістігіндегі ағзалардың УДЗ, компьютерлік томография, магниттірезонансты томография (МРТ));
·           Минималды резидуалды ауру (MRD) bcr/abl, AML/ETO, CBFβ/MYH,TCR және т.б.

C.      Ағзалардың функциялары мен құрылымын зерттеу:
·           бой мен салмақты өлшеу;
·           несептің жалпы анализі;
·           несептің биохимиялық анализі + креатинин клиренсі;
·           коагулограмма (БІТУ, ПДФ, этанолды тест, антитромбин III, фибриноген, D димер және т.б.);
·           құрсақ қуысы және құрсақ арты кеңістігіндегі ағзалардың УДЗ (Color Doppler Sono of Liver –VOD бастапқы деңгейін анықтау үшін);
·           кеуде қуысы және құрсақ қуысы ағзаларының КТ;
·           қан биохимиясы - о. ақуыз + фракциялар, креатинин, несеп к-та, несепнәр, холестерин, глюкоза, билирубин + фракциялар, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сілтілі фосфатаза, амилаза, Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Fe²⁺, Mg, P, тимолды сынама, СРБ;
·           спирометрия – көрсетілімдер бойынша;
·           өкпе R-графиясы немесе кеуде қуысының КТ;
·           ЭКГ;
·           ЭХО-КГ жиырылғыштық сол қарыншаның фракция лақтырыстарын анықтаумен, перикарды жалқаяқтары;
·           бастың КТ/МРТ (бас миының);
·           пациентті психологиялық дайындау, СК және ПСКК ГДЖТ жоғары дозалы химиотерапияларының (кондициялаудың) мүмкін асқынулар туралы ата-аналармен әңгіме;
·           ата-аналардың немесе (кәмелетке толғандарда) донордан ГДЖТ-на жазбаша келісім алу;

D.      Эндокринді статус:
·           Гормондар: Т3, Т4, TSH (тироксинбайланыстырушы г-н), ТГ (тиреосүйемелдеуші г-н);
·           Фолликулосүйемелдеуші және лютеинизирлеуші гормондар (жасөспірім жасындағы қыздар);
·           тестостерон (жасөспірім жасындағы ұлдар);
·           кортизол;
·           иммунология (жасушалық және гуморалдық иммунитет);
·           IgG/M/A деңгейі;
·           лимфоциттер T4/T8 деңгейі.

E.       Инфекциялық статус:
·           Вирусология: Ig G, Ig M кСMV (цитомегаловирус), HSV (кәдімгі герпес вирусы), EBV (Эпштейн –Бар вирусы), VZV (зостер вирусы), VDRL (қызымақ вирусы), сифилис;
·           СMV, HSV инфекцияларына ПТР;
·           HbsAg антигендері және оларға қатысты антигендер;
·           HCV-Ab антигендері және оларға қатысты антигендер;
·           В, С гепатиттеріне ПТР;
·           паразитология:
·           Ig G, Ig M тoксоплазмозаға;
·           криптоспоридияларды анықтау үшін үлкен дәретті зерттеу;
·           зең және бактериялық колонизацияны зерттеу: үлкен дәреттің сандық сынамасы, ауыз қуысының шайындысы, тілдегі үйінділер, мұрынның, несептің шырышы, флора және зеңдерге қан (Candida, PCR аспергиллез және т.б.), BL –ге жұтқыншақ және мұрыннан жұғынды (балалар), туберкулезді анамнез, Манту реакциясы.

F.       Қан тобы және изосерология:
·           қан тобы;
·           резус фактор;
·           ерекше изогемаглютининдер эритроциттер фенотипі, Кумбус реакциясы (тік/тік емес), изогемаглютининдер титрі, тромбоциттерге антиденелер.

С.   Консультациялар:
·           оториноларингологтың консультациясы (мұрынның қосымша қуыстарының кескіні);
·           ауыз қуысының міндетті санациясымен стоматологтың консультациясы;
·           невропатологтың консультациясы, неврологиялық статус;
·           орталық катетерді орнату мақсатында хирургтың консультациясы (Hickmann, Браун, порт катетер және т.б.).

Қосымша зерттеулердің тізбесі:
·           ЭЭГ (көрсетілімдер бойынша);
·           тістердің панорамалық R кескіні;
·           мұрынның қосымша қуыстарының R кескіні;
·           аудиометрия (көрсетілімдер бойынша);
·           ФГДС (көрсетілімдер бойынша);
·           офтальмологтың консультациясы (көрсетілімдер бойынша);
·           гинекологтың консультациясы (көрсетілімдер бойынша);
·           инфекционисттің консультациясы (көрсетілімдер бойынша);
·           психологтың, психиатрдің консультациясы (көрсетілімдер бойынша).

Емдеу тактикасы

ДИАГНОСТИКАНЫҢ ЖӘНЕ ЕМДЕУДІҢ ӘДІСТЕРІ, ТӘСІЛДЕРІ ЖӘНЕ ЕМ-ШАРАЛАРЫ [2,3]

Процедураны/араласуды өткізу мақсаты:
·           ремиссияға жету;
·           сауықтыру (созылмалылығы 5 жылдан жоғары ремиссия);
·           жасушалық және гуморалдық иммунитеттің қалпына келуі;
·           қалыпты қантүзілімінің қалпына келуі.

Процедура/араласу көрсетілімдері және қарсы көрсетілімдері

Көрсетілім:
Трансплантацияға үміткер:
·           18 жасқа дейінгі балалар;
·           пациенттің жалпы қанағаттанарлық жай-күйі (қалыпты соматикалық статус):
-       кондициялау басталар алдында инфекция ошақтарының жоқ болуы;
-       жүрек, өкпе, несеп шығару жүйесі, гепато-билиарлы жүйе қалыпты жұмыс жасауы қажет;
-       Карновский (Ланский) индексі, Шығыс кооперативті онкологиялық топтың Соматикалық күйін бағалау Бағамы (ECOG) > 70 (80);
-       қалыпты дене массасы;
-       лейкоциттер 2000/мл артық, гранулоциттер 500/мл артық, тромбоциттер 80000/мл артық болғанда.
·           жүктілік белгілері жоқ;
·           салдарлық қатерлі сырқаттардың белгілерінсіз;
·           ГДЖ гаплоидентивті трансплантациясын жүргізуге көрсетілімдермен, үйлесімді донордың болуымен;
·           кәмелетке толмағандар мен жасөспірімдердің ГДЖТ қатысуға келісімін растайтын заңды тәртіпте бекітілген ата-аналардың немесе асыраушылардың міндетті қол қойылған ақпараттық келісімі.

Соматикалық жай-күйді бағалау шкаласы, Карновский индексі [2,3]

Қалыпты физикалық белсенділік, пациент арнайы күтімді қажет етпейді	100	Қалыпты белсенділік, сырқат симптомдары жоқ
	90	Қалыпты белсенділік, сырқаттың жеңіл симптомдары
	80	Қалыпты белсенділік, күшпен қол жетіледі, сырқаттың орташа симптомдары
Қалыпты физикалық белсенділік мүмкін емес, алайда пациент толықтай тәуелсіз	70	Тәуелсіздік, бірақ қалыпты белсенділік немесе жұмысқа қабілетсіздік
	60	Ішінара көмек қажет, бірақ негізінен пациент тәуелсіз
	50	Жиі қолдау және медициналық күтім қажет
Тәуелсіздік мүмкін емес, созылмалы емдеу мен күтім қажет	40	Пациент төсекке таңылған, арнайы күтім және емдеуді қажет етеді
	30	Тұрақты төсекке таңылған, емдеуге жатқызу көрсетілген, алайда терминалды дағдарыс қауіпі жоқ
	20	Қатты сырқат, емдеуге жатқызу және белсенді сүйемелдеуші терапия қажет
	10	Терминалды кезең, жылдам үдеуші сырқат
	0	Өлім

Соматикалық жай-күйді бағалау шкаласы, Ланский индексі (18 жасқа дейінгі балалар үшін) [2,3]:

Пайыздар	Жалпы жай-күйі
100	Қалыпты белсенділік, сырқат симптомдары жоқ
90	Күшті қажет ететін физикалық белсенділіктің аздап шектелуі
80	Белсенді, бірақ тез шаршайды
70	Физикалық белсенділіктің едәуір шектелуі, белсенді ойындар уақытының қысқаруы
60	Ойнайды, бірақ белсенді ойындарға қатысу минималды, тыныш ойындармен айналысуды жалғастыруда
50	Белсенді ойындар ойнамайды, бірақ тыныш ойындарға қатысады
40	Негізінен төсекте жатады, кейде тыныш ойындарға қатысады
30	Тек төсекте жатады, тыныш ойындардың өзінде көмек қажет
20	Көп ұйықтайды, өте пассивті қатысумен ойындар мүлдем шектелген
10	Ойнамайды, төсектен тұрмайды
0	Сыртқы қоздырғыштарға жауап бермейді

Шығыс кооперативтік онкологиялық топтың соматикалық жай-күйді бағалау шкаласы (ECOG)[2,3]:

ECOG	Жалпы жай-күйі
0	Толық белсенділік, бөтеннің көмегіне қажеттіліктің жоқтығы, сырқат симптомдарының жоқтығы
1	Физикалық белсенділіктің сақталуы, жеңіл немесе аз қозғалатын жұмысты орындау мүмкіндігі, мысалы үй, кеңсе жұмыстары бойынша жеңіл жұмыстар
2	Өздігімен қозғалу және өз өзіне қызмет көрсету мүмкіндігі. Кез келген жұмысты орындауға қабілетсіздік. Тәуліктің жартысы бойына ұйықтау.
3	Шектеулі өз өзіне қызмет көрсету. Сергектік уақытының жартысынан астамын пациент отырып немесе жатып өткізеді.
4	Толық еңбекке қабілетсіздік. Өз өзіне қызмет көрсетуге қабілетсздік. Пациент орындыққа немесе төсекке таңылған.
5	Өлім

ECOG 0	Карновский индексіне сәйкестік	100-90
ECOG 1	Карновский индексіне сәйкестік	80-70
ECOG 2	Карновский индексіне сәйкестік	60-50
ECOG 3	Карновский индексіне сәйкестік	40-30
ECOG 4	Карновский индексіне сәйкестік	20-10
ECOG 5	Карновский индексіне сәйкестік	0

Қарсы көрсетілімдер:
Қатысты:
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар;
·           вирустық гепатиттің болуы (белсенділіксіз).

Абсолютті:
·           Карновский индексі 70% төмен;
·           бақыланбайтын (химиорезистентті) лейкоздар;
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар (бактериялық, вирустық, зең) адекватты терапия жағдайында ағзалардың дисфункциясымен;
·           белсенді гепатит, созылмалы агрессивті гепатит;
·           жүрек, бауыр немесе бүйрек жетіспеушілігінің болуы;
·           жүктілік;
·           психикалық аурулар;
·           пациентпен (кәмелетке толғандар үшін), туысқандармен гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы;
·           донормен ГДЖ заборына қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы.

Процедураға / араласуға көрсетілімдер

ҚАТЕРЛІ АУРУЛАР КЕЗІНДЕ ГАПЛОИДЕНТИВТІ ГДЖТ ЖҮРГІЗУГЕ КӨРСЕТІЛІМДЕР

АМЛ бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер (АМЛ рецидив хаттамасын қар.):

· туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ (ТБС):
- бірінші толық ремиссияда – тәуекел тобы жоғары пациенттер (М3 бөлек);
- екінші толық ремиссияда – барлық жағдайда;
· туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді (СНД), гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қан ГДЖТ:
- Тәуекел тобы жоғары пациенттер;
- 2-ші толық ремиссиядағы пациенттер;
- Рефрактерлі ауру ағымынды пациенттер.

Тәуекел тобы	Аллогенді ГДЖТ
Тәуекел тобы	MSD	MUD	MMD
Аралық тәуекел	≥1ПР	≥2ПР	?≥3ПР
Жоғары тәуекел	≥1ПР	≥1ПР	?≥3ПР
АМЛ, М3	≥3ПР	≥3ПР	≥3ПР
Бірніші рефрактерлі	ü	ü	ü

АЛЛ бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер (АЛЛ рецидив хаттамасын қар.):
ГДЖТ үшін кондициялау режимі AIEOP BFM ALL 2009
AIEOP-BFM ALL 2009 бойынша барлық 1 (CR1) ремиссиялар үшін гаплоидентивті ГДЖТ көрсетілімдер төменде кестеде берілген.

		ПТР-МОБ /PCR-MRD нәтижелер
		МОБ/MRD-SR	МОБ/MRD-MR^b	МОБ/MRD-HR		МОБ/MRD нәтиже жоқ
		МОБ/MRD-SR	МОБ/MRD-MR^b	МОБ/MRD TP2 ≥ 10^-3- < 10^-2	МОБ/MRD TP2 ≥ 10²	МОБ/MRD нәтиже жоқ
Өлшемшарт иерархия	ремиссия жоқ күн 33	жоқ^f	НД/MMD	НД/MMD	НД/MMD	НД/MMD
	t(4;11)^c	жоқ	СД/MD	СД/MD	НД/MMD	СД/MD
	Гиподиплоидия < 44 хромосом (hypodiploidy < 44 chromosomes^d)	жоқ	СД/MD	СД/MD	НД/MMD	СД/MD
	PPR + T-ALL	жоқ	жоқ	СД/MD	НД/MMD	СД/MD
	Жоғарыда аталғанның ешбірі	жоқ	жоқ	СД/MD	НД/MMD	жоқ

жоқ - алло ГДЖ көрсетілмеген
СД/MD донор рұқсат етіледі: HLA-үйлесімді сиблинг немесе сиблинг емес донор
НД/MMD донор рұқсат етіледі: HLA сәйкестік немесе HLA-сәйкес келмейтін донор
а. FСМ-MRD нәтижелері алло HSCT көрсетілімдеріне ешқандай әсері жоқ не
b. MRD-MR SER (МОБ ТР1 ≥ 10-3 и ТР2 10-4/-5) қоса алғанда
c. преднизолон жауабына байланысты
d. нақты 44 хромосомалардың болуы HR бойынша емдеуге жатады, бірақ алло ГДЖТ көрсетілімдеріне ешқандай әсері жоқ
f. 44 хромосомалы пациенттерді қоса алғанда
е осы сирек топта пациенттерде не-ремиссия экстрамедуллярлы аурулармен байланысты болуы керек. Алло ГДЖТ көрсетуді бұл жағдайларда ұлттық зерттеу координаторымен талқылау қажет.

ПР2 және >ПР2 кезінде алоГДЖТ жүргізу өлшемшарттары				Трансплантацилық топтар
ремиссия	Тәуекел тобы	МОБ-MRD/ рецидив ауданы F2 кейін және и II-IDA және R2 хаттамасына дейін	Субтоп	СРД/MSD	СД/MD	НД/MMD
ПР2	S2 КМ	МОБ/MRD <10^-3	A	-	-	-
			B/C	+	-	-
		МОБ/ MRD –нәтижелері жоқ	A	+	-	-
		МОБ/ MRD –нәтижелері жоқ	B/C	+	+	-
		МОБ/ MRD ≥10^-3	A/B/C	+	+	-
	S2 ЭМР	ОЖЖ, тестит бір жақты Testisunilat.	D	-	-	-
		Тестис билатералді	D	+	+	-
	S3			+	+	+
	S4			+	+	+

>ПР2				+	+	+

- бірінші толық ремиссияда – егер жоғары тәуекел және (немесе) t(9,22); t (4,11) (t(9;22); bcr/abl, t (4;11), t(8;14), t (2;8), t (8;22), t (8;21), t (1;19) транслокациялар, бифенотиптік лейкоздар болса)
- екінші толық ремиссияда – ерте бассүйек немесе аралас рецидивтерден кейін (қолдаушы терапия аяқталғаннан кейін 6 айға дейін)
- үшінші толық ремиссияда – барлық жағдайда

a) бірінші толық ремиссиядағы (БР) ГДЖТ Ауыр лимфобластты лейкозды балалар мен жасөспірімдердегі дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы (ALLSZT-BFM 2003). ОЛ ГДЖТ БФМ емдеудің көпорталықтық халықаралық терапиевтік хаттамасы.

Гаплоидентивті ГДЖТ АЛЛ ПР1 көрсетілімдері – БМФ 2003 өлшемшарттары:

ПР1 –де гаплоидентивті ГДЖТ өлшемшарттары		Трансплантациялық топтар
		СРД	СД	НД
MRD (уақытша нүкте 2, күн 77) >10^-3		+	+	+
MRD (уақытша нүкте 2, күн 77) =10^-3		+	+	-

NR күн 33		+	+	+

PPR +	t(9;22)	+	+	+
PPR +	t(4;11) #	+	+	-
PPR +	pro-B-ALL	+	(+)$	-
PPR +	T-ALL	(+)$	(+)$	-
PPR +	M3-BM на день 15 *	+	(+)$	-
PPR +	Инициалды лейкоциттер (WBC)³ 100.000/µL *	+	(+)$	-

PGR +	t(9;22)	+	+	-
PGR +	t(4;11) #	+	-	-

$          ГДЖТ көрсетілмейді, егер МRD теріс немесе 10^-3кем болса   уақытша нүкте 2
**        T-АЛЛ бар пациенттерге қолданылмайды
#          АЛЛ t (4;11) үшін кондициялаудың басқа режимдері ұсынылады
Аббревиатура:         PGR    күніне 8 преднизолонға жақсы жауап
            PPR     күніне 8 преднизолонға нашар жауап
            WBC    диагнозды қою кезіндегі лейкоциттердің саны
            NRd33 33 күнде ремиссия жоқ
            MRD   Минималды қалдықты ауру

Туындау уақыты бойынша рецидивтердің сипаттамасы:

Туындау уақыты	Біріншілік диагноздан кейін	Бірінші терапия аяқталғаннан кейін*
Кейінгі	> 30 ай	≥ 6 ай
Ерте	≥ 18 - 30 ай	< 6 ай
Өте ерте	< 18 ай	< 6 ай

S1 –ден S4-ке дейін стратегиялық топты анықтау:

*Рецидивтің орны***	*Иммунофенотип не Т*			*Иммунофенотип (пре) Т*
Рецидив уақыты	Изол. ЭМ	Комбинир. КМ	Изол. КМ	Изол. ЭМ	Комбинир. КМ	Изол. КМ
Өте ерте	S2	S4	S4	S2	S4	S4
Ерте	S2	S2	S3	S2	S4	S4
Кейінгі	S1	S2	S2	S1	S4	S4

б) АЛЛ ПР, >ПР2: БФМ 2003, 2008гг – екінші ремиссиядағы ГДЖТ өлшемшарттары:

ПР2 және >ПР2 кезінде гаплоидентивті ГДЖТ көрсетілімдері				Трансплантациялық топтар
Ремиссия	Тәуекел тобы	СРД/ Рецидивтің орны (F2 кейін немесе Прот. II-IDA немесе R2 дейін)	Қосалқы топ	СРД Туысқан HLA – үйлесімді донор	СД Туысқан емес HLA – үйлесімді донор	НД Туысқан емес толық емес HLA- үйлесімді донор/гаплоГДЖТ
ПР2	S2 КМ	MРД<10^-3	A	-	-	-
			B/C	+	-	-
		МРД нәтижесі жоқ	A	+	-	-
			B/C	+	+	-
		MРД ≥10^-3	A/B/C	+	+	-
	S2 ИЭР	ОЖЖ, Жұмалақ унилатер.	D	-	-	-
		Жұмалақ билатер.l	D	+	+	-
	S3			+	+	+
	S4			+	+	+
>ПР2				+	+	+

Aббревиатураs:
S2 КМS2 сүйек кемігін қатыстырумен
S2 ИЭРS2 оқшаул. сүйек кемігі рецидивімен
MРД   Минималды резидуалді ауру

S2 тобының А- D кіші топтарын бөлу

Оқшаулануы	Оқш. КМ	Арал. КМ		Оқш. ЭМ
Уақыт	Кейінгі	кейінгі	ерте	Ерте/өте ерте
< 1 /мклРВС	А	А	В	D
1 - < 10 000/мкл	B
>10 000/мкл	C
BCR/ABL pos.	C	C	C

HLA-үйлесімді туысқан немесе туысқан емес донор болмаған жағдайда немесе негізгі аурудың өту ерекшеліктеріне байланысты шұғыл терапия қажеттілігі кезінде ГДЖ гаплотрансплантациясы

Гаплоидентивті ГДЖТ жүргізу уақыты [5]:
Химиотерапияның соңғы блогы мен кондициялау режимінің басталуы арасындағы интервал 4-тен 6 аптаға дейін және одан көп уақытты құрайды. Егер жұқпалы немесе токсинді асқыну салдарынан кондициялау режимін жүргізу басын кейінгі қалдыру қажет болса, пациенттер негізгі аурудың даму тәуекеліне қарай нақты трансплантация сәтіне дейін химиотерапия алуы қажет.

АЛЛ ТР 1 – БФМ:
ГДЖ гаплоидентивті трансплантациясы химиотерапияның кем дегенде 3 HR блогынан ерте емес және 6 HR блоктан кеш емес (HR-2 тармағы) мерзімде жүргізілуі қажет, немесе ІІІ хаттаманыі бірінші бөлігі (HR-1 тармағы).
Егер ІІІ хаттаманың бірінші фазасының аяқталуына дейін сәйкес келетін донорды тапқан болса, пациент толық ремиссияға жетпеген жағдайда ІІІ хаттама тоқтатылуы мүмкін. Егер пациентте бірінші HR блоктары кезеңінен өзінде ремиссия анықталған болса, онда ремиссия сапасын нығайту үшін хаттама бойынша тағы 3 HR жүргізу қажет.
АЛЛ ТР2, > ТР2 - БФМ:

S3 және S4 тәуекел тобындағы пациенттерде ГДЖТ сәйкесінше екінші R2-блоктың аяқталуынан кейін немесе ІІ- IDA хаттамасынан кейін жүргізіледі. Ал егер пациент бекітілген мерзім ішінде толық ремиссияға жетпесе, ГДЖТ жүргізу кейінге қалдырылады.
ГДЖТ көрсетілімі бар S2 тәуекел тобындағы пациенттер екінші R2 блоктан кейін немесе II-IDA хаттамасынан кейін барынша ерте трансплантацияланады, бірақ үшінші R2 блоктан кеш емес.

A. МДС, МПС бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

1)    HLA-үйлесімді туысқан донордан ГДЖТ:
·           МДС бар пациенттер (RAEB, RAEB-T, RA 7 моносомиямен, салдарлық АМЛ);
·           ЮММЛ бар пациенттер изотретиноинге транзиторлы жауаппен.

2)    Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           МДС бар пациенттер (RAEB, RAEB-T, RA 7 моносомиямен, салдарлық АМЛ);
·           ЮММЛ бар пациенттер индукция терапиясынан кейін, ремиссияға изотретиноинмен терапияға шыққандардан бөлек.

B. Отбасылық ГЛГ пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ. Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда - туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
· барлық пациенттер.

ҚАТЕРЛІ ЕМЕС АУРУЛАР КЕЗІНДЕ ГАПЛОИДЕНТИВТІ ГДЖТ ЖҮРГІЗУГЕ КӨРСЕТІЛІМДЕР:

A. Фанкони анемиясымен пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

1)    Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ:
·           барлық пациенттер.
2)    Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           МДС/ ауыр лейкозға трансформациясымен және цитопения қалыптасуымен барлық пациенттер.

B. Туа біткен дискератозды пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

Туыс HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ. Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туыс емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           барлық пациенттер.

С. Біріншілік иммундық жетіспеушілік бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер (ТКИН, с-ром Оменн, Вискотт-Олдрич с-м, гемофагоцитарлы лимфогистиоцитоз, клиникалық асқынулары бар СГА,   Костман нейтропениясы Г-КСФ-NR):
1)        Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ:
·           барлық пациенттер.
2)        Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           ААИЖ бар пациенттер;
·           барлық қалған пациенттер – жеке көрсетілімдерге сәйкес.

C. Метаболизмдік бұзылушылықтары бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

1) Туыс HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ. Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туыс емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
· барлық пациенттер.

D. Туа біткен гемолиздік анемиясы бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

Туыс HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ, Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туыс емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
1.      α- немесе β-талассемия майор; HbE-β-талассемия:
o       трансфузиялық тәуелділік
o       жасы ≤16 жас
·         СКА:
o       СКА- ОЖЖ ұқсастырылған зақымдаун
o       жасы ≤16 жас

Қарсы көрсетілімдер:
Қатысты:
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар;
·           вирустық гепатиттің болуы (белсенділіксіз).
Абсолютті:
·           Карновский индексі 70% төмен;
·           бақыланбайтын (химиорезистентті) лейкоздар;
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар (бактериялық, вирустық, зең) адекватты терапия жағдайында ағзалардың дисфункциясымен;
·           белсенді гепатит, созылмалы агрессивті гепатит;
·           жүрек, бауыр немесе бүйрек жетіспеушілігінің болуы;
·           жүктілік;
·           психикалық аурулар;
·           пациентпен (кәмелетке толғандар үшін), туысқандармен гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы;
·           донормен ГДЖ заборына қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы.

Ем-шараны/араласуды жүргізуге қойылатын талаптар:
1.    Балаларда гемопоздік дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы трансплантация бөлімшелерінде немесе ҚР Денсаулық сақтау министрінің 23.12.2013 ж. №750 бұйрығының талаптарына сәйкес жарақталған орталықтарда жүргізіледі.
2. Қауіпсіздік шаралары, Қазақстан Республикасы Үкіметінің 2012 жылдың 17 қаңтарындағы №87 қаулысымен бекітілген «Денсаулық сақтау объектілеріне санитариялық-эпитемиологиялық талаптар» Санитариялық ережелеріне сәйкес эпидемияға қарсы режим.
3. Трансплантатты алу Қазақстан Республикасы Үкіметінің 19.09.2006 жү №415 Бұйрығына сәйкес келесі шарттарды сақтаған жағдайда жүргізіледі:
·           болашақ ота араласуына байланысты донорды денсаулығының мүмкін нашарлауы туралы ескерту;
·           донордың (пациенттің) жазбаша түрде және нотариуспен расталған ота жасауға келімісі (18 жастық жасқа жетпеген тұлғалар үшін – ата-аналары немесе асырау органдарының жазбаша расталған келісімі);
·           донорды жан-жақты тексеру және сәйкес маман-дәрігерлердің дің жасушаларын алу мүмкіндігі туралы қорытындысы.

Пациентті дайындауға қойылатын талаптар

Трансплантация алды кезеңнің сатылары:
1.        Донорды іріктеу, рецепиент пен донорды HLA-типтеу:
1)   HLA-A, B, C (серологиялық типтеу/serologictyping);
2)   HLA-DR, DQ (генетикалық типтеу /DNA-typing).
Алло- ГДЖТ жақсы өтуіне алып келетін негізгі факторлардың бірі рецепиентпен HLA-жүйе бойынша үйлесімді донорды іріктеу. HLA-жүйенің 1, 2 және 3 антигендері бойынша сәйкес келмеу ішінара үйлесімділікті білдіреді.
Гемопоэздік дің жасушаларының доноры рецепиентпен HLA-жүйе бойынша үйлесімді жас бойынша шектеусіз сау адам бола алады.

1.1 Дің жасушалары донорларының селекциясы:
Рецепиент пен донордың дің жасушалары арасындағы HLA-үйлесімділігі кезінде донорды таңдауға басымдылық беру керек (донорларды шолуды қар., донорлар иерархиясы І, төмен). HLA типтеу нәтижелеріне қарай басым донор HLA генотиптік немесе фенотиптік болып табылады (жоғары көрсетілім әдісі, 10/10 аллельдер).
HLA салу нәтижелері бойынша, келесі тәртіпте донорға басымдылық беріледі:
1) Ұқсас сиблингтер (CPД/MSD) – генотиптік немесе фенотиптік (жоғары рұқсатпен 10/10 аллелей жинап);
2) Үйлесімді донор (CД/MD);
3) Үйлеспейтін донор (HД/MMD).

ҮPД (MSD) тобы: Үйлесімді сиблинг донор (аға/апа):
HLA ұқсас сиблинг донор (белгісіз ата-аналық гаплотиптер жағдайында: 10/10
HLA-ұқсас туған аға/апа, HLA-жоғары типтеу рұқсатымен анықталған.

СД/ MD топ: Үйлесімді донор:
10/10 немесе 9/10 болатын туысқан және туысқан емес донорлар HLA үйлесімді, HLA-типтеудің жоғары рұқсатымен анықталатындар (4 сан/аллель).
HLA-типтеу және CД/MD топтарына бөлу:
1.    Донордан және реципиенттен HLA-A, B, C, DRB1 және DQB1 жоғары рұқсат әдісімен жүргізіледі. HLA түріндегі жазба спецификация HLA локусынан кейінгі жұлдызша немесе 4 сан түрінде болады, мысалы, DRB1 * 0101.
2. Пациенттің әрбір енгізілген аллель үшін бұл 4 сан әлеуетті донордың кіндік қан жасушаларынан бқлек, сәйкес аллельдермен салыстырылуы қажет.
3. Егер тек бір айырмашылық немесе мүлдем жоқ болса, бұл донор үйлесімді донор (СД/MD) болып табылады.
4. Гомозиготалық жағдайында нәтиже екі еселі аллель түрінде көрсетілген.

НД/MMD тобы: Үйлеспейтін донор:
Үйлесімді HLA үйлесімді локустары 9/10 төмен немесе кіндік қаны 5/6 HLA локустардан төмен барлық туысқан және туысқан емес донорлар.

Бөлімде түйіндеуге болады:

СРД/MSD	HLA ұқсас сиблинг донор немесе 10/10 үйлесімді аллельдер (белгісіз ата-аналық гаплотиптер жағдайында)
СД/ MD	сүйек кемігінің немесе ПСКК туысқан немесе туысқан емес донорлардың 9/10 немесе 10/10 үйлесімді аллельдер 6/6 немесе 5/6 үйлесімді кіндік жасушалары туысқан немесе туысқан емес донорлары matchedrelativeorunrelatedcorddonor
НД/MMD	9/10 төмен КМ/ПСК үйлесімділігі немесе 5/6 төмен кіндік жасушалары донорлары

Егер бірден көп донор табылса, онда таңдау келесі тәртіпке сәйкес жүргізілуі қажет:
1)    10/10 HLA-аллель бойынша үйлесімділік 9/10 қарағанда ұнамды;
2)    Аллельді үйлесімсіздік антигенді үйлесімсіздікке қарағанда ұнамды;
3)    10/10 үйлесімді туысқан емес донорға қарағанда 10/10 үйлесімді отбасылық донор ұнамды.
Егер үйлесімсіздік анықталса, келесі донорлар ұнамды:
1)    HLAI сыныпты: HLA-C бойынша үйлесімсіздік HLA-В немесе А бойынша үйлесімсіздікке қарағанда ұнамды.
2)    HLAII сыныпты: HLA- DQ бойынша үйлесімсіздік HLA-DR бойынша үйлесімсіздікке қарағанда ұнамды.

[10] шолу: Трансплантациялық топтар (кКМ, ПСКК):

Донор/реципиент арасында HLA типтерінің корреляциясы	Сиблинг донор Sibling donor	Отбасылық донор Family donor	Туысқан емес донор Unrelated donor

10/10	MSD	MFD	MUD

9/10	MFD		MUD

9/10 төмен	MMFD		MMUD

СРД (MSD)

СРД
(MFD)СНД (MUD)

НРД
(MMF)
ННД
(MMUD)

1.2 Дің жасушаларының көздері:
Балаларда, көп жағдайда, CD34+ жасушаларының саны жеткілікті болған. Соңғы жылдары трансплантат ретінде шеткі дің жасушаларын (ПСК) колония ынталандырушы фактормен ынталандырылған (G-КСФ) донорланрдан алған пациенттердің саны артты. Ересек пациенттерде ПСК қолдану үдемелі миелоидты байырқауға алып келді, жұқпалы асқынулардың саны төмендеді. Сол арқылы өміршеңдіктің жоғары болу ықтималдығы артты. Алайда ПСК табысты пайдалану жолындағы кедергі «трансплантат-егесіне-қарсы созылмалы реакциясының» (созТИҚР) даму жағдайларының артуы болды. Соңғысы өмір сапасының, әсіресе балаларда, айқын төмендеуінің себебіне айналды, сонымен қатар әр түрлі ағзалар мен жүйелердің функцияларының бқзылуына алып келді. Сондықтан, осы хаттамада біз дің жасушаларының көзі ретінде донорлық сүйек кемігін қолдануды ұсынамыз, егер НРД және ННД ГДЖТ кезінде Т-жасушалы деплеция жүргізілмесе. Сонымен қатар G-КСФ –дан ынталандырылған ПК қолданылады, егер донорлық лимфоциттердің реинфузиясы үшін көрсетілімдер болса немесе донорда сүйек кемігін алуға қарсы көрсетілімдер болса.

СРД:
СРД тобы үшін ұнамды көз ex-vivoT-жасушалы деплециясын жүргізусіз сүйек кемігі болып табылады. Сүйек кемігіндегі мононуклеарлы жасушалардың минималды дозасы реципиенттің дене массасының 3 x 10⁸/кг құрайды. Егер донордан сүйек кемігін алу мүмкін болмаса, көз ретінде шеткі қанның мапинуляцияланбаған жасушалары пайдаланылады (ПСК). СРД-дан кіндік қаны пайдаланылуы мүмкін, егер CD34+ жасушаларының құрамы реципиенттің дене массасының 2x10⁵/кг асатын болса.

СД:
СД тобында да ұнамды көз манипуляцияланбаған сүйек кемігі болып табылады, алайда ПСК пайдалану да мүмкін болады. Жеке жағдайларда (пациенттің төмен салмағы, жоғары жасушалылық, ЧДмүмкін емес немесе жарамсыз), жақсы үйлесімді (кем дегенде 7/8) тікелей кіндік қаны.

НД:
Оңтайлы таңдау G-CSF-мобилизацияланған донорлардың ПСК болып табылады. CD34+ селекция немесе CD3/CD19 деплециядан кейін ПСК, сәйкесінше, инфузияланады.

1.3 Туыс емес HLA-үйлесімді донорды іздеуге көрсетілімдер.
Туысқан емес HLA-үйлесімді донорды жоғарыда аталған сырқаттары бар пациенттерге іздестіру HLA-үйлесімді (немесе 1 антиген бойынша үйлеспейтін) туысқан донор болмаған жағдайда жүргізіледі. Салмағы 20 кг төмен пациенттер үшін және басқа да қарсы көрсетілімдер (диагноз, негізгі аурудың статусы, инфекциялық статус және т.б.) болмаған жағдайда да туысқан емес HLA-үйлесімді кіндік қанын іздеу (кем дегенде 7/8) іздеу жүргізіледі. Туысқан емес HLA-үйлесімді донорды таңдау барысында еркек жынысты 35 жастан төмен, ЦМВ-инфекцияға қатысты серологиялық статусы реципиентімен ұқсас донор ұнамды болып табылады.

А)   Әрбір нақты пациент үшін донорды таңдау туралы нақты соңғы шешім клиникалық бөлімшелердің (осы пациент үшін профильдік бөлімше, ГДЖТ бөлімшесі) жетекшілері мен қызығушылық танытқан қызметкерлердің, HLA-типтеу зертханасының жетекшісі мен қызметкерлерінің және туысқандық емес трансплантация бойынша координатордың бірлескен жиналысында жүргізіледі.
Б)        ГДЖТ жүргізу алдында донор мен реципиентті қосарлама типтеу жүргізу міндетті, кондициялау алдыңғы нәтиже расталған жағдайда басталады.
1.    HLA үйлесімсіздікке қарай оңтайлы донорды таңдауға қосымша ретінде басқа белгілер бойынша донорды таңдау тәртібі анықталады:
·         CMV-статус:
- ЦМВ серопозитивті донорлар ЦМВ серопозитивті реципиенттер үшін;
- ЦМВ серонегативті донорлар ЦМВ-серонегативті реципиенттер үшін.
·         Жынысы:
- ерке – немесе әйел – әйел-реципиент үшін донор;
- еркек-донор еркек-реципиент үшін;
- жүктілік болмаған әйел-донорлар.
·         Жасы:
·         Дене массасы:
Дене массасы сүйек кемігіна алуға мүмкіндік беретін және жеткілікті жасушалы жас донорлар.
·        Дің жасушаларының көздері:
- Сүйек кемігі > ПСКК (PBSC) > ПК(CB) СPД-ден, HД/MSD, MD;
- ПСКК (PBSC) =(?) ПК(CB)   = (?) Сүйек кемігі HД/MMD-ден.
·        Донордың қолжетімділігі және дайындығы.

І донордың иерархиясы – HLA-типтеу нәтижелеріне сәйкес [6]:

*Басым* *Priority*	*HLA-типтеу нәтижелері* (-*typingresults)*	*Трансплантациялық* топ Transplantation group**
1	HLAГенотиптік немесе фенотиптік үйлесімді туысқан донорсиблинг	СPД (MSD)
2	10/10 үйлесімді отбасылық және туысқан емес донор matchedfamilyorunrelateddonor	CД (MD)
3	9/10 үйлесімді отбасылық және туысқан емес донор matchedfamilyorunrelateddonor	CД (MD)
4	9/10 төмен үйлесімді отбасылық және туысқан емес донор lessthan 9/10 matchedunrelatedorfamilydonor	HД (MMD)
*Сәйкессіздік жағдайында (incaseofmismatch):***
1	Аллельді үйлесімсіздік (allele-mismatch)	CД, HД/ MD, MMD
2	Антигенді үйлесімсіздік (antigen-mismatch)	CД, HД/ MD, MMD
*HLA-* *үйлесімсіздік* (*mismatch)*:
1	C (С-mismatch) бойынша үйлесімсіздік	CД, HД/ MD, MMD
2	А және В (AorB-Mismatch) бойынша үйлесімсіздік	CД, HД/ MD, MMD
1	DQ- үйлесімсіздік (Mismatch)	CД, HД/ MD, MMD
2	DRB- үйлесімсіздік (Mismatch)	CД, HД/ MD, MMD

ІІ донор бойынша иерархия – таңдаудың қосымша өлшемшарттары [6]:

Басымдық Priority
ЦМВ-статус (CMV Status):
ПациентЦМВIgG оң (Patient CMV IgG positive):
1	оң ЦМВIgG донор (Donor CMV IgG positive)
2	теріс ЦМВIgGдонор (Donor CMV IgG negative)
ПациентЦМВIgG теріс (Patient CMV IgG negative):
1	теріс ЦМВIgG донор(Donor CMV IgG negative)
2	оң ЦМВIgG донор(Donor CMV IgG positive)
Пол (Gender):
Пациентка (Female Patient):
1	Еркек донор немесе әйел (алдыңғы жүктілік бойынша аллоиммунизацияланбағаны басым) male or female (preferentially not alloimmunized by prior pregnancy) donor
Пациент (Male Patient):
1	Еркек донор (male Donor)
2	Жүктілік болмаған әйел донор female (preferentially not alloimmunized by prior pregnancy) donor
Возраст (Age):
1	Дене массасы сүйек кемігіна алуға мүмкіндік беретін және жеткілікті жасушалы жас донор (youngerDonorifbodyweightenablessufficientSCharvest)
2	Кәрі донор(older Donor)
Дің жасушаларының көзі (StemCellSource):
ГДЖТотСPД/ MSDнемесе CД/ MD (HSCT from MSD or MD):
1	Сүйек кемігі (Bone Marrow)
2	Қанның шеткі дің жасушалары (үйлесімді туысқан донор үшін сәйкес ТИҚР профилактикасы Peripheral Blood Stem Cells (CAVE: adjust GvHD-Prophylaxis for matched siblings)
3	Жасушалар саны жеткілікті кіндік қаны Cord blood with sufficient cell number
ГДЖТот HД/ MMD – мүмкін нұсқалар (HSCT from MMD): possible options
1	Сүйек кемігі 8/10 BM манипуляцияланбаған (8/10 matches, unmanipulated)
2	ПСКК, гаплоидентивті, с T/B- жасушалыдеплециялыCD3/CD19 азайған/деплетицияланған (PBSC, haploidentical, CD3/CD19 depleted)
3	Дозадағы дің жасушаларының саны жеткілікті кіндік қаны (CB, sufficientstemcelldose)
	ПСКК, CD34+ селекциялы гаплоидентивті (PBSC, haploidentical, CD34+ selection)

Бұл тарау донорлық дің жасушаларының үш тобын анықтайды. Бөлу донор мен реципиент арасындағы отбасылық қатынастарға негізделмейді, HLA үйлесімзсіздігіне негізделеді. Топқа жатқызу трансплантация режимін анықтайды (дің жасушаларының көзі, дің жасушаларымен манипуляция, кондициялау, ТИҚР, профилактика)

ІІ донорлардың иерархиясы – донорларды іріктеудің әрі қарайғы өлшемшарттары:

приоритет
ЦМB/CMV-статус:
ПациентЦМВ IgG оң:
1	Донор ЦМВ IgG оң
2	Донор ЦМВ IgG теріс
ПациентЦМВ IgG теріс:
1	Донор ЦМВ IgG теріс
2	ДонорЦМВ IgG оң
Пол:
Әйел-пациент:
1	еркек немесе әйел (тумағаны басым) донор
Еркек-пациент:
1	еркек донор
2	әйел (тумағаны басым) донор
Жасы:
1	Дене массасы сүйек кемігіна алуға мүмкіндік беретін және жеткілікті жасушалы жас донор
2	Кәрі донор
Дің жасушаларының көзі :
ГДЖТ СPД/ MSD немесе СД/MD:
1	Сүйек кемігі
2	Шеткі қан дің жасушалары (ПСК)
3	CPД MSD-ден дің жасушалары
ГДЖТ MMД-ден:
1	ПСКсCD34+ селекциялы немесе T/B-жасушалы деплециялы

ГДЖТ бөлімшесіне емдеуге жатқызу кезінде зерттеп-қарау нәтижелерін алу және науқастың тарихын қалыптастыру:
Науқастар емдеуге жатқызылады.
Кондициялау режимін жүргізу уақытынан бастап келесі шарттарды сақтау мақсатты болады:
·        Пациентті ламинарлы бокста оқшаулау;
·        Тұрақты клиникалық және зертханалық мониторинг жүргізу;
·        Алдын ала орнатылатын (тері астында жасырынған) көп жолақты (екі-, үш каналды) орталық күре тамырлық катетердің (ЦВК) болуы;
·        Инфузиялық сорғыштарды пайдалана отырып медикаменттерді салу. Бір донордан қан жасушаларының сепараторында алынған және трансфузия алдында гамма-қондырғыда сәулеге шалдыққан тромбоконцентратты донорлық лейкоциттермен иммунизацияны төмендету мақсатында пайдалану.

Көп жолақты ЦВК ерекшеліктері болып табылады:
- арнайы рентгенконтрастты икемді атромбогенді силиконделген материалды пайдалану;
- катетердің ұшын алдыңғы жүрекшеге немесе жоғарғы күре тамыр мен оң жақ жүрекшенің шекарасына орнату, бұл склерозанттарды енгізу барысында үлкен маңызға ие;
- әрбір жүрек циклімен катетердің ұшын еркін ығыстыру, бұл эндотелиймен байланысты және тромбты асқынуларды даму ықтималдығын төмендетеді;
- бірден астан ойықтың болуы, бұл бір уақытта химиялық үйлеспейтін дәрі-дәрмектерді салуға мүмкіндік береді.

Катетердің жоғарыда аталған артықшылықтары оны ұзақ уақыт бойына қолдануға мүмкіндік береді – бірнеше аптадан бірнеше айға дейін.

Науқасты ГДЖТ бөлімшесіне емдеуге жатқызу барысында соңына дейін зерттеп-қарау жүргізіледі:
·           ҚЖА;
·           Коагулограмма;
·           Зең және бактериялық колонизацияны зерттеу: үлкен дәреттің сандық сынамасы, ауыз қуысының шайындысы, тілдегі үйінділер, мұрынның, несептің шырышы, флора және зеңдерге қан алу;
·           MRD сүйек кемігін зерттеу жүргізгеннен кейін аутоқанды дайындау. Орталық катетерді науқасқа орнату, деконтаминацияны бастау.
Күн - 10(-9)(-8)(-7) (-6): кондициялау басы.

Процедураны/араласуды жүргізу әдістемесі:
1)    ДОНОР СТИМУЛЯЦИЯСЫ [12, 14]:
Шеткі дің жасушаларының мобилизациясы:
Трансплантация табыстылығы детерминанттарының бірі трансплантатта CD34+ жасушаларының жоғары дозасы болып табылады. Осы мақсатқа жету үшін дің жасушаларының мобилизациясы режимін оңтайландыру қажет.
Аталмыш хаттаманың базалық нұсқасы үшін ұсыныстар:
·        Г-КСФ 5 мкг/кг әрбір 12 сағат (не бір реттен 10 мкг/кг/тәулігіне);
·        Аферез старты ынталандыру басынан 98 сағаттан кейін, не, оңтайлы, донор қанындағы CD34+жасушаларының деңгейін бақылаумен: >20 жасуша/мкл деңгейіне жеткен кезде аферезді бастау.

1.1 Стандартты ГДЖТ жүргізу кезінде G-CSF донорды ынталандыру (Т-жасушалы деплециясыз) -4 күннен басталады және әрбір 12 сағат сайын 5-10 мкгр/кг дозасында тері асты инъекциялары түрінде жүргізіледі. 0 күні препаратты 10-12-20 мкгр/кг дозасында соңғы рет салу ГДЖ аферезін жүргізуге дейін 2-4 сағат бұрын жүргізіледі.
1.2 Т-жасушалы деплеция жүргізу барысында G-CSF донорын ынталандыру -5 күннен басталады, әрбір 24 сағат сайын таңғы мерзімді 10 мкгр/кг дозасында тері асты инъекциялары түрінде жүргізіледі.
Ынталандырудың -4 күнінде CD 34+ деңгейін бақылау, қажеттілік болғанда дозаны G-CSF 20 мкгр/кг дейін арттыруға болады. -1 күні препаратты 10-12-20 мкгр/кг дозасында салу ГДЖ аферезін жүргізуге дейін 2 сағат бұрын жүргізіледі.

1) Трансплантатпен манипуляциялар:
2.1 ПСКК трансплантатын алу және өңдеу:
ПСКК коллекциясы үшін лейкоферездің үлкен көлемі жүргізіледі: 15-20 литр, МПК өлшемшарты кездескенге дейін 2 ретті күннің ішінде өңдеу. ПСКК коллекциясы қан жасушалары сепараторында орындалады.
Трансплантат процессингі:
Ішінара үйлесімді туысқандық трансплантация кезіндегі трансплантат процессингінің негізгі міндеттері мен оларға жету жолдары кестеде берілген.

Трансплантат процессингі

*Міндет*	*Шешім*
ТИҚР профилактикасы	СD3+ жасушалар деплециясы ~ 4 log
Тиімді ерте бітісуді қамтамасыз ету	Трансплантатта CD34+ жасушаларының үлкен құрамы «Трансплантатта қосымша популяциялардың» сақталуы Коммитирленген алдыңғылардың үлке құрамы
Посттранплантациялық иммунореконституцияны оңтайландыру	Трансплантатты «қосымша» жасушалы популяциялардың сақталуы: моноциттер, НК, дендритті жасушалардың алдындағылар
Трансплантат-егесіне-қарсы реакциясының әсерін тиімді жүзеге асыру, оның ішінде НК-жанама цитотоксинділіктің спецификалық механизмдерін қоса алғанда	Трансплантатты НК-жасушалардың сақталуы
ЭБВ-ассоциацияланған лимфопролиферативті синдром профилактикасы.	СD19+ жасушалар деплециясы ~ 4 log

Аталмыш хаттаманың базалық нұсқасы үшін ұсыныстар:
·           Аталмыш хаттама үшін трансплантат процессингінің негізгі әдісі ретінде CliniMACS құрылғысында CD3/CD19 деплециясын пайдалану ұсынылады. Қажет болған жағдайда транплантаттағы СD34+ жасушаларының құрамын берілген мақсатты мәнге дейін арттыру үшін CliniMACS құрылғысында СD34+ жасушалардың позитивті селекциясын пайдалануға болады.
·           Балама ретінде CD34+ жасушалар селекциясы процессингтің жалғыз әдісі ретінде қолданыла алады.
·           Трансплантаттағы СD3 мақсатты мәні – реципиент дене массасының <3-5х10⁴/кг
·           Трансплантаттағы СD3+ мақсатты мәні - реципиент дене массасының > 10х10⁶/кг
Процессингтің техникалық параметрлері өндірушілердің сәйкес процедураларға ұсыныстарымен сәйкес келеді.

2.2 Сүйек кемігі: алу, манипуляция, сақтау, құю.
Салмағы 45 кг төмен реципиенттер үшін HLA-үйлесімді (туысқан, туысқан емес), ішінара үйлесімді донордан ГДЖТ кезінде трансплантат ретінде басқа медициналық көрсетілімлер болмаған жағдайда сүйек кемігі қолданылады. Салмағы 45 кг төмен пациенттерде трансплантация жүргізу барысында немесе Т-жасушалы деплеция жүргізу қажеттілігі кезінде трансплантат ретінде шеткі қан дің жасушалары пайдаланылады.
Пациенттің аға/апаларының кіндік қандары үлгідегі мононуклеарлы жасушалардың санына тәуелсіз міндетті криоконсервілеуден өтуі қажет.

2.2.1    Сүйек кемігін алу стериалді ота бөлмесінде жалпы жансыздандырғышпен жүргізіледі.
Арнайы жабдықтандыру
Стерилді үстел:
·           сүйек кемігінің пункциясы үшін қыл сүңгілі 6 ине;
·           шприцтерді шаю үшін 2 темір (шыны) шыныаяқтар;
·           20 мл-нан 6-8 шприц (10 мл, 5 мл), 2 шприц – 50 мл-нан, 2 шприц – 1 мл-нан;
·           экстенжер;
·           дискофикс -2;
·           натрий гепарині 25 000 бірл – 2 флакон;
·           Инелер мен шприцтерді шаю үшін физ. еріт. – 1000 мл.;
·           ЭДТА пробиркалары – 3 дана;
·           хирургиялық қалпақтар – 6 дана;
·           маскалар – 6 дана;
·           қолғаптар – 6 жұп;
·           0, 9% NaCL ерітіндісі, физиологиялық ерітінді 200 мл бір шыныаяққа құю және 2000 бірл натрий гепаринін қосу (4 мл), клиникада қабылданған техникаға қатысы өзгерістер болуы мүмкін;
·           ACD 63 мл антикоагулянтты сүйек кемігін алу үшін 2 (не одан көп) қапшықтар;
·           40 майлық.
Стерилді үстел, электронды таразы, трансплантатты тасымалдау үшін контейнер/бикс.

Донор ота бөлмесіне орнатылған шеткі / орталық катетерімен + дискофикспен беріледі.
Жамбас сүйектің жалпақ басының артқы қырлары ауданына болжамды алудан 30 минут бұрын бетадинді майлықтар төселеді.

Сүйек кемігін алу үшін ортаны дайындау:
Компоненттер: стандартты натрий гепарині және АСD ортасы
Трансплантаттағы натрий гепаринінің қорытынды концентрациясы 10-15 БІРЛ/мл
Сүйек кемігінің аспирациясы жалпы анестезиямен жамбас сүйектің жалпақ басының артқы қырларының көптеген пункциялары жолымен орындалады, бір уақытта екі жақтан екі манипулятормен орындалады. Бір аспирация үшін орташа 2-5-10 мл сүйек кемігін алу қажет. Күтілетін көлем 10-15 мл/кг дене массасын, 20 мл донордың дене массасын құрайды (егер реципиент донордың салмағынан артық болса, есептеу донордың салмағына қатысты жүргізіледі). Осы тұрғыда мононуклеарлы жасушалардың шығуы реципиенттің дене массасының 2х10⁸/кг кем болмауы қажет. Алынған сүйек кемігі АСD-А(63мл) және натрий гепарині (10-15 БІРЛ натрий гепарині 1 мл КМ-ге) бар қорапқа (500 мл) салынады.
Протамин-сульфат: 1 мл 1000 БІРЛ натрий гипаринін әсерсіздендіреді.
Протамин-сульфатты дозировкасы Мл = трансплантаттың көлемі (мл): 100.
Протамин-сульфаттың жарты дозасы 1/3 трансфузияда салынады, ал қалған жартысы – трансфузия аяқталысымен.

Сүйек кемігін алу процедурасы (СК алудан кейін донор анестезиологтың бақылауында болады. СК алудан кейін келесі күні – қанның жалпы анализі, амбулаториялық бақылаумен шығару. СК донорына 1 ай темір препараттары әрбір кг 5 мл эл.темірден тағайындалады).
Миелоинфузия көлемін азайту үшін плазмаэкстракция жүргізіледі.

2.2.2    Сүйек кемігімен манипуляциялар:
·        сүйек кемігінің дозасы > 50мл/кг болғанда үйлесімділік тобына тәуелсіз эритроэкстракция және/немесе плазмоэкстракция жүргізу;
·        қан тобы (II), B(III), AB(IV) және изотитрі < 1:64 реципиентке сүйек кемігінің О(І) трансфузиясы кезінде – плазмоэкстракция жүргізу;
·        донор мен реципиент қанының «үлкен» АВО-үйлесімсіздігі (кесте) кезінде – эритроэкстракция және плазмоэкстракция жүргізу.

Эритроциттерді жоюға көрсетілімдер: донор мен реципиенттің топтық үйлеспеушілігі, нақтырақ:
·        реципиент 0(I) / донор – барлық қалған топтар;
·        реципиент А(II) / донор - B(III) немесе AB(IV);
·        реципиент B(III)/донор - A(II) немесе AB(IV).

2.3       Шеткі қанның дің жасушаларымен манипуляциялар:
·                    қан тобы A(II), B(III), AB(IV) және изотитрі < 1:64 реципиентке О(І) трансплантатының трансфузиясы кезінде – плазмоэкстракция жүргізу.

2.4       Трансплантаттың иммунофенотиптеуін жүргізу:
Соңғы өнімжі иммунофенотиптеу таңдалған ГДЖ (КМ, СКПК) көзіне тәуелсіз туысқан донордан ГДЖТ жүргізу кезінде 12 сағаттың ішінде, туысқан емес донордан ГДЖТ жүргізу барысында трансплантатты жеткізу сәтінен 12 сағаттың ішінде (ілеспе құжаттарды зерттеу нәтижелері болмаған жағдайда) жүргізіледі және мыналарды қамтиды:
·        CD34+- и CD3+ анықтау – барлық трансплантаттардағы жасушалардың позитивті фракциясын;
·        Т-деплеция өнімінде TCRab-лимфоциттерді анықтау;
·        Қатерлі аурулары бар пациенттерде донор мен реципиент арасында KIR-эпитоп бойынша үйлеспеушілік болған жағдайда Т-деплецияның CD16/56+ - жасушалардың позитивті фракциясын анықтау;
·        басқа да қосалқы типтер – деплеция хаттамасына сәйкес (CD3/4, CD3/8, a/b, гамма/дельтаны анықтау - СD4/8/19-деплецияны пайдаланған жағдайда Т-деплеция өніміндегі фракциялар).

2.5 ГДЖ ДОЗАСЫНЫҢ СӘЙКЕСТІК ӨЛШЕМШАРТТАРЫ

ГДЖТ үшін гемопоэздік дің жасушаларының оңтайлы саны

	Сүйек кемігі	ПСК
Лейкоциттер (х10⁸/кг)	2(0.5-7.0)	8(3.0-50.0)
CD34+ (х10⁶/кг)	3(0.7-15.0)	7-8 (3.0-40.0)
CFU-GM (х10⁴/кг)	6(1-24)	47(14-390)
CD3 (х10⁶/кг)	<30	<300

2.6. СК (ПСКК) сақтау:
Сүйек кемігі (немесе ПСКК) трансплантация кезінде, концентрациядан кейін және, қажет болғанда) тазалаудан кейін компьютерлендірілген қатырғышта 1 градус/мин жылдамдықпен
- 170 гр. С дейін криорезервацияға ұшырайды, сосын сұйық азотты резервуарға салынады.
ГДЖ жібіту және трансплантация процедурасы

Мұздатып сақтау:
СК трансплантациясын жүргізу барысында 50-100 мл манипуляцияланбаған трансплантат стерильді контейнерде мезенхимальді дің жасушаларын өсіру үшін зертханаға сәйкес құжатнамамамен жіберіледі.
Туысқан емес донордан ГДЖТ жүргізу кезінде ГДЖ көзіне тәуелсіз трансплантаттың бөлігін мұздатып сақтау жүргізіледі: TCRab-лимфоциттердің және/немесе CD45RA-лимфоциттердің белгілі бір дозалары бар пробиркалар.

2.7 ГДЖ жібіту хаттамасы:
Қажетті жабдықтар, материалдар:
Үлкен көлемдегі сулы жылытқыш: 37-37,5°С.
Стерильді дистилденген су (0,9% физ. ерітінді) 5 л сулы жылытқыш үшін.
Шприцтер 20 мл (50 мл) инелерімен (4 шприц), шеткі катетер 18 G, 20 G.
Қан құюға арналған жүйе.
Стерильді жинақ (дәке майлықтары 10 дана, стерильді жаймалар 2 дана, йод повидон, карцанг 1 дана, стерильді қапталған полиэтиленді пакеттер 2 дана).

Процедураның сипаттамасы:
Жібіту:
Қоймадан сұйық азотты криопакетті алу және 2-3 минут күту.

Трансплантация күні (0 күн) сұйық азотпен бірге сақталған қатырылған трансплантатты пакеттер реципиент (пациент) палатасына тасымалдау контейнерінде жеткізіледі.
Жібіту үшін стерильді пластикті пакеттегі сүйек кемігі (немесе ПСКК) бар трансферлік криопакет үлке көлемді сулы жылытқыш-термостатқа салынады. Жібіту тікелей науқастың төсегінің жанында жүргізіледі. Пакеттерді жібіту асептикалық жағдайда сулы жылытқышта 37,5°С температурада гемопоэздік дің жасушаларының жүзбелерін реципиентке реинфузиялаудың алдында жүргізіледі. Жібітуді жеделдету үшін пакетпен суды «араластыру», балқып жүрген мұз кристаллдарын әлсін жаншу. Трансплантат жібігеннен кейін, пакетті бірден сулы жылытқыштан шығару.

Жібітуден кейін трансферттік пакет стерильді үстелде дезинфекциялашы құралмен (йод повидон) түбегейлі тазаланады, барлық жағынан кептіріледі.

2.8 Гемопоэздік дің жасушаларының (ГДЖ) трансфузиясы процедурасы:
СК немесе ПСКК трансфузиясы 0 күні орталық (шеткі күре тамырға) жүргізіледі. Миелоинфузия басталардан 30 мин бұрын шоққа қарсы және диуретикалық препараттардың тамыр ішілік ағынды инфузиясынан тұратын премедикация жүргізіледі.
Пациент дәрілік препараттарды алады:
·        Клемастин 0,025 мг/кг ті немесе прометазин 0,02 мл/кг, дифенгидрамин, хлоропирамин;
·        Морфин гидрохлорид (көрсетілімдер бойынша);
·        Диазепим;
·        Дексаметазон 0,2 мг/кг немесе метилпреднизолон;
·        Фуросемид 0,5 мг/кг.

СК немесе ПСКК орталық катетер арқылы қан құюға арналған инфузиялық жүйе (шприцтер) арқылы құйылуы тиіс. Трансфузия уақыты – 1,5 – 2 сағат (жылдамдық 500 мл/сағ), сүйек кемігінің көлемі мен реципиент массасына қарай. Трансфузия жылдамдығы жылдам гемотрансфузияға сәйкес келеді. СК немесе СКК инфузиясы 3-5 мл/минутына, құю тоқтатылады, пациентті бақылау жүргізіледі,пульс, АҚ, ТАЖ, терінің түсі бақыланады, дене температурасы өлшенеді. Бұл процедура әлі екі рет қайталанады. 10-20 мл қалыпты трансфузиядан кейін 10-20 мл/минутына құюды жалғастыру. ПСКК құюға параллельді инфузиялық терапия жүргізіледі.

Инфузияланатын қоспаның төмен температурасы мен асқынулардың даму қауіптеріне байланысты жүрек-тамыр жүйесі қызметінің көрсеткіштеріне мониторинг жүргізу дұрыс болады. Көп жағдайда салқындатылған жасушалық жүзгінді енгізу кезінже брадикардия байқалады. Жеке жағдайларда келесі асқынулар байқалады: демікпе, жөтелу, жүректің айнуы, құсу, эритема типі бойынша тері реакциясы, артериялық гипертензия, гиперсаливация. Жібітілген жасушалардың реинфузиясы қандағы гемоглобин мен эритроциттердің деңгейін бақылауды, сонымен қатар бірқатар несептің жалпы анализін орындауды қажет ететін мардымсыз гемолизбен қатар жүреді.
Мониторинг: пульс, АҚ, ТАЖ әрбір15-30 минут сайын жүргізіледі.
Гемоглобинурия пайда болған жағдайда үдемелі- диурез тағайындалады.
Трансфузиядан кейін дің жасушаларының үлгілері зерттеуге жіберіледі (дің жасушаларын зең және бактериялық бақылау, лейкоциттердің деңгейі, формаула, CD34+ деңгейі).
Қажет болған жағдайда СК (ПСКК) екінші дозасын бірінші дозаның инфузиясы аяқталар алдында жүргізеді.
Т/і физ. ерітіндімен таңғы 8 сағаттан кешкі 20 сағатқа дейін метилпреднизолонмен үздіксіз инфузия мүмкін.

Дәрі-дәрмексіз емдеу:
·                    оқшауланған (боксирленген) палаталар;
·                    ламинарлы ауа ағымы;
·                    төмен бактериялы тағам;
·                    үдемелі тамақтану – жастық нормалармен салыстырғанда ақуыз саны жоғары жоғары калориялы диета, дәрумендендірілген, минералды заттар бай; глюкокортикоидтар тағайындалған жағдайда рацион құрамында калий мен кальций тұздары көп азық-түліктермен байытылады;
·                    агранулоцитоз кезінде ауыз қуысын поролонды (аса жұмсақ) щеткелермен тазалау, антисептиктермен (октенидол, октенисепт және т.б.) шаю;
·                    орталық катетер күтімі. Тек тефлон орталық катетерлер қолданылуы қажет. Полиэтилен катетерлерін қолдануға олардың жоғары тромбогенділігі мен катетерлік инфекцияның даму қауіпіне қарай тыйым салынады. Қармақ бауы бойынша катетерді ауыстыруға тыйым салынады;
·                    қолдарды дұрыс тазалау;
·                    қолғаптардың, маскалардың, шприцтердің жеткілікті көлемі;
·                    жеке гигиена.

Көп жағдайда сәтсіздіктер ілеспе терапияның дефектілеріне ғана емес, сонымен қатар санитариялық-эпидемиологиялық режим мен науқас күтімінің қарапайым ережелерін бұзуға да байланысты екендігін және пациеттің ұзақ мерзімді өміршеңдік болжамының бұзылуына алып келетіндігін есте сақтау қажет.

3)    Полихимиотерапияға арналған препараттарды дозалау және дайындау:
Тамырішілік, сондай-ақ сырттай пайдалану үшін дәрі-дәрмектерді дозалау тек пациент денесінің аумағында ғана жүргізіледі. Терапияның жаңа сатысы басталар алдында дене бетінің ауданы қайтадан анықталады және сәйкесінше препараттар дозасы қайта есептелінеді. Препараттарды интратекалді салу және бас сүйекті сәулелендіру кезінде дозалау дене бетінің ауданына қарай емес, пациенттің жасына сәйкес жүргізіледі.
Парентералдық енгізу үшін медбикемен дайындалған цитостатикалық препараттарды міндетті дәрігерлік бақылау. Қателік ықтималдығын төмендету және бақылауды жеңілдету үшін парентералдық пайдалануға арналған барлық препараттар арнайы ажырату кестесінде берілген талаптарға сәйкес ажыратылуы қажет. Парентералды енгізу және шеткі күре тамырлардың пункциясы бұл үшін тәжірибелі медбикелермен жүргізілуі қажет. Таблетка тәріздес препараттар науқас бөлімшеде болған кезеңде балалармен тек кезекші медбикенің қатысуымен ғана қабылдануы қажет.

4)    Дәрі-дәрмекпен емдеу:
Кондициялау режимі деп реципиенті СК немесе шеткі қан гемопоэздік дің жасушаларын енгізу алдында оның иммуносупрессиясының (алло-ГДЖТ кезінде ) жоғары деңгейнеі және қан түзілімінің толық эрадикциясына (қалыпты және қатерлік клондар) жету мақсатында цитостатикалық препараттардың немесе сәулелік терапияның миелоаблативті дозаларын тағайындау аталады. Реципиенттің иммносупрессиясының адекваттылығына трансплантаттың бітісуі және ГДЖТ кейін оның қабылданбауы байланысты болады. ГДЖТ алдында әр түрлі цитостатиктер мен сәулелік терапияның комбинациясын таңдау ГДЖТ түріне (алло- немесе ауто-), аурудың нозологиялық формасы мен сатысына байланысты.

Толық пациенттер үшін дозаларды түзету:
14 жастан үлкен толық пациенттер үшін цитотоксинді препараттардың дозасы түзетілген идеалды дене массасына (AIBW) есептеледі.

Кішкентай пациенттер үшін идеалды дене массасы (IBW) мына формула бойынша есептеледі:
·        < 14 лет балаларда: идеалды дене массасы (IBW) ретінде белгілі бір жас үшін 50^шіпроцентиляға (центильді кесте бойынша) сәйкес келетін масса қабылданады;
·        > 14 лет жасөспірімдер мен ересектерде түзетілген идеалды дене массасына (AIBW) пайдаланыады:
Идеалды дене массасы (IBW) және түзетілген идеалды дене массасы (AIBW) келесі жолмен есептелінеді:
(бой см. және салмақ кг.):
IBW (кг; еркек) = 50 + 0.91x (бой см. - 152)
IBW (кг; әйел) = 45 + 0.91x (бой см. - 152)

AIBW= IBW + 0.25x (нақты дене массасы - IBW)

Кондиционерлеу режимдері:

Қатерлі аурулар үшін кондиционерлеу хаттамалары:
a)      Жіті лимфобластты лейкозды балалар мен жасөсіпірмдерде дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы:
Гаплоидентивті ГДЖТ: пациенттер үшін BFM режим, алдыңғы емдеуге байланысты модификацияның әр түрлі схемалары пайдаланылуы мүмкін (басты сәулелендіру, алдыңғы ГДЖТ). Жергілікті басқару қағидаларына сәйкес қосымша иммуносупрессия.

ALL SZT-BFM 2003 хаттамасы НД-дан ГДЖТ үшін кондициялау режимі

НД
	Кондициялау сәтінде 24 айдан кіші пациенттер – ТОТ-сыз				Кондициялау сәтінде 24 айдан үлкен пациенттер ТОТ-пен
Уақыт	кондиционирование / доза				кондиционирование / доза
күн – 11	Бусульфан	^{түзетілген дене массасына}
күн –10	Бусульфан	^{түзетілген дене массасына}			TOT	2 x 2Gy
күн -9	Бусульфан	^{түзетілген дене массасына}			TOT	2 x 2Gy
күн –8	Бусульфан	*^{түзетілген дене массасына )}**			TOT	2 x 2Gy
күн –7	флударабин	40мг/м² в.е.			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –6	флударабин	40мг/м² в.е.			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –5	флударабин	40мг/м² в.е..			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –4	флударабин	40мг/м² в.е.			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –3	Циклофосфамид	60мг/кг в.е.	ATГ	20мг/кг в.е.	VP16	40мг/кг в.е.	ATГ	20мг/кг в.е.
күн –2	Циклофосфамид	60мг/кг в.е.	ATГ	20мг/кг в.е.			ATГ	20мг/кг в.е.
күн –1			ATГ	20мг/кг в.е.			ATГ	20мг/кг в.е.
күн 0	Шеткі дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы ( CD34+селекциямен немесе CD3/CD19 деплециямен)				Шеткі дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы (СD 34+ селекциямен немесе или CD3/CD19 деплециямен)

*Бусульфан дозасы пациенттің дене массасына қарай түзетіледі

ALL SZT-BFM 2003 хаттамасы НД-дан ГДЖТ үшін кондициялау режимі:

НД нәрестелер
Уақыт	Кондициялау сәтінде 12 айдан кіші немесе дене массасы 9 кг төмен пациенттер – TBI-сіз
Уақыт	кондициялау / доза
күн – 11
күн –10
күн -9	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,0125 мг/кг в.е.
күн –8	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,025 мг/кг в.е.
күн –7	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,05 мг/кг/в.е.	треосульфан.	12г/м2в.е
күн –6	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		12г/м2в.е
күн –5	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		12г/м2в.е
күн –4			OKT3	0,1 мг/кг/в.е. макс 5 мг	тиотепа	2 x 3,5мг/кг в.е.
күн –3			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –2			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –1			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0	Дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы (кіндік дің жасушалары – NSB)

ALL SZT-BFM 2003 хаттамасы НД-дан ГДЖТ үшін кондициялау режимі:

НД нәрестелер
уақыт	Кондициялау сәтінде 12 айдан үлкен пациенттер – TBI-сіз
уақыт	кондиционирование / доза
күн – 11
күн –10
күн -9	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,0125мг/кг в.е.
күн –8	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,025мг/кг в.е.
күн –7	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,05мг/кг/в.е.	треосульфан.	14гр/м2в.е
күн –6	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		14гр/м2в.е
күн –5	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		14гр/м2в.е
күн –4			OKT3	0,1 мг/кг/в.е. (макс 5 мг)	тиотепа	2 x 5мг/кгв.е.
күн –3			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –2			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –1			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0	Дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы (кіндік дің жасушалары – NSB)

күнделікті максималды доза OKT3: 5 мг

АЛЛ және t(4;11) бар пациенттерде ГДЖТ кезіндегі кондиционерлеу режимі:

АЛЛ бар және t(4;11), МСД немесе МД ГДЖТ көрсетілген пациенттер және гаплоидентивті ГДЖТ көрсетілімімен нәрестелер (INTERFANT-хаттамаларға сәйкес) құрамына үш препарат кіретін спецификалық кондициялау режимін пайдаланумен ГДЖТ дайындалады. Егер ГДЖТ ММД-ден орындалса, осы топ үшін сипатты жалпы кондициялау ережелері қолданылады.

Кондициялау
флударабин +тиотепа+треосульфан


	донор:СРД/MSD және СД/MD және НД/MMD- СК withoutTCD
уақыт	Кондиционирование/дозы
күн –7	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)
күн –6	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	треосульфан	14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)
күн –5	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	треосульфан	14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)
күн –4	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	треосульфан	14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)
күн –3	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	тиотепа	2 x 5мг/кг тамырішілік (BWi.v).
күн –2
күн –1
күн 0	аллоГДЖТ/Allo HSCT

Донор типіне қарай ТИҚР профилактика/GVHD-prophylaxis according to donor type!

Кондициялау хаттамасы 2:
Flu/Thio/ivBU -флударабин+тиотепа+т/і бусульфан


	донор:СРД/MSD и СД/MD иНД к.м. деплециясыз/MMD- СК withoutTCD
уақыт	Кондициялау/дозалар
күн –7	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына BW *)
күн –6	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына *)/+-TDA
күн –5	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына */+-TDA
күн –4	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына *)/+-TDA
күн –3	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	тиотепа	2 x 5мг/кг тамырішілік (BWi.v).
күн –2
күн –1
күн 0	аллоГДЖТ/Allo HSCT

Донор типіне қарай ТИҚР профилактика /GVHD-prophylaxis according to donor type!

Кондициялау хаттамасы 3: НД/MMD үшін ГДЖТ –кіндік қаны,
Гапло ГДЖТ, T-жасушалық деплеция

уақыт

Кондициялау/дозы

күн – 11

АТГ

1мг/кгв.е.

күн -10

АТГ

9мг/кгв.е..

или

алемтузумаб 0,3 мг/кг

күн –9

АТГ

10мг/кгв.е.

алемтузумаб 0,3 мг/кг

күн -8

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

АТГ

10мг/кгв.е.

алемтузумаб 0,3 мг/кг

күн –7

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

күн –6

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

или

треосульфан

14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)

күн –5

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

треосульфан

14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)

күн –4

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

треосульфан

14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)

күн –3

тиотепа

2 x 5мг/кг тамырішілік (BWi.v).

күн –2

rest

күн –1

rest

күн 0

Гаплоидентичная ГДЖТ/ Haploidentical SCT

ТИҚР профилактикамүмкін АТГ-Ка схемасында 5-7,5 мг/кгв/в бусульфан дозасында пайдалану (BU) isgivenaccordingtoBW/+-TDAТүзетілгенденемассасына *)/+-TDA

Кондициялау хаттамасы 3:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-Л* немесе АТГ-К	50 мг/кг 5 мг/кг	25 мг/кг (1-2-2) мг/кг	-5,-4 -5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2 (min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 4:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2(min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 5:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі).

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша уромитексан, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыр арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Кондициялау хаттамасы 6:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі).

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша месна, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыр арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

b)      Жіті миелобластты лейкозды балалар мен жасөспірімдерде дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы:
Ауыр миелоидті лейкозды пациенттерде гапло-ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:
1)    Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖ трансплантациясы:
·        жағымсыз FAB-нұсқалы пациенттер (M1, M5, M6, M7);
·        аралық және жағымсыз АМЛ цитогенетикалық нұсқалы пациенттер (3q-, 5, 7 хромосомаларында цитонгенетикалық сынықтар, t(6;9)(p23;q34), күрделі кариотип);
·        2 толы ремиссиядағы пациенттер;
·        рефракторлы ағымды (индукциялық терапиядан кейін ремиссияның болмауы - ADE-HAM) немесе резистентті АМЛ ағымындағы пациенттер.
2)    Туысқан емес HLA-үйлесімді донордан ГДЖ трансплантациясы (HLA-үйлесімлі туысқан донор болмаған жағдайда):
·        жағымсыз цитогенетикалық нұсқалы 1 толық ремиссиядағы пациенттер;
·        2 толық ремиссиядағы пациенттер;
·        рефракторлы ағымды (индукциялық терапияның толық ремиссиясының болмауы - ADE+HAM) немесе резистентті АМЛ ағымындағы пациенттер.
3)    HLA-үйлесімді туысқан немесе туысқан емес донор болмаған жағдайда және негізгі аурудың өту ерекшеліктеріне байланысты шұғыл терапия қажет болған жағдайда ГДЖ гапло-трансплантациясы:
·        резистентті АМЛ ағымды барлық пациенттер.
Екінші индукциялық потоколдан (НАМ) кейін бластты жасушалар анықталған немесе екінші индукциядан кейін 4 аптаның ішінде созылмалы аплазиялар қалатын балалар да HLA-туысқан емес донордан гаплоидентивті ДЖТ алу құқытары бар. Дің жасушаларының трансплантациясы алдында SCT жеке терапия элементтері арқылы CR / CRp ремиссиясына жетуі қажет.
ГДЖТ уақыты:
       Терапия блогынан кейін AI/ AI/2-CDA + haM
       ГДЖТ 2-4 апта ішінде қалпына келуден кейін жүргізіледі.
       Трансплантацияны (ГДЖТ) жүргізудегі кешігулерді 6-TG және цитарабинмен үздіксіз емдеудің көмегімен жоюға болады. Жақын арада 8 аптадан артық (haM басынан) SCT кешігуі, интенсификацияны (НАЕ) қазіргі тағайындау (haM кейін 2-4 апта) қарастырылуы мүмкін.

Бастапқы ОЖЖ зақымы бар пациенттерге (диагнозды қою барысында ми жұлын сұйықытығына (> 5/μl бласттар) трансплантация жоспарлануда, ГДЖТ дейін 2 қосымша интратекалды цитарабинді аптасына 1 рет интервалмен дозаларда алу қажет (жасына қарай: <1 жылдан 20 мг, 1 - <2 жыл 26 мг, 2 - ≤3 жыл 34 мг, ,> 3 жас 40 мг) және цитарабиннің, преднизолонның және тиотептің 6 эндолюмбальді дозалары бітісуден кейін 4 апталық интервалмен алу қажет.
Кондициялау кезіндегі сүйемелдеуші қолдаушы терапия:
·        Қояншыққа қарсы препараттар (мысалы, диазепам);
·        Құсуға қарсы препараттар (мысалы, ондансетрон);
·        Жеделдетілген диурез (месна).

Кондиционерлеу режимі – жетекші қағидаттар
Хаттаманың басында қажетті:
·        ремиссияның болуы – CR;
·        жақсы клиникалық жай-күй;
·        тромбоциттер > 50x10⁹/л;
·        сүйек кемігінің пункциясы және беломыртұа инициалды пункциясы!

- Гаплоидентивті ГДЖТ: пациенттерге арналған BFM режим, басқа топтар алдыңғы емдеуге (басты сәулелендіру, алдыңғы ГДЖТ) сәйкес әр түрлі сызбаларды қолдана алады. Жергілікті басқарушы қағидаларға сәйкес қосымша иммуносупрессия.

Кондиционерлеу хаттамасы 1:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-Л* немесе АТГ-К	50 мг/кг 5 мг/кг	25 мг/кг (1-2-2) мг/кг	-5,-4 -5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2 (min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 2:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционирлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2(min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 3:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционирлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі)

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша месна, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Кондициялау хаттамасы 4:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі)

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша месна, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Реиндукция химиотерапиясының 2 курсынан кейін толық ремиссиядағы пациенттер ГДЖТ құқытары бар. Осылайша, донорды іздеу резистентті АМЛ диагнозы қойылғаннан немесе АМЛ рецидиві жасалғанна кейін басталуы қажет. Гаплоидентивті ГДЖТ таңдауын жасау қажет, егер донор қолжетімді болса.
1)    ГДЖТ сиблингінің сәйкестігі (MSD-SCT).
2)    ГДЖТ туысқан емес доноры (MUD-SCT).

АМЛ қауіпі жоғары (ерте рецидив, <1 жыл ремиссиясы; резистентті АМЛ) және СРД/MSD немесе СНД/MUD жоқ балаларда, гаплоидентивті ГДЖТ SCT емдеудің баламалы нұсқасы ретінде қарастыруға болады.
Тәуекел тобына қарамастан, алдыңғы гаплоидентивті ДЖТ кейін процедура мен іздеудің токсинділігіне байланысты 6 ай бойына жалпы ГДЖТ бас тарту қажет. Қажет болған жағдайда, төмен қарқындылыққа сәйкес емдеу консолидациясы режимі осы уақыт кезеңіне жету үшін қарқынды химиотерапияның 3-ші курсынан кейін ұсынылуы мүмкін.

с)      Қайталама трансплантациялар кезінде, сонымен қатар жоғары висцералдық улылық тәуекелімен балалар және жасөспірімдерде дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы.
Кондициялау – жоғары дозалы химия- және/немесе сәулелік терапия, оның мақсаты болып табылады:
1) ісіктің қалдық массасын максималды редукциялау;
2) HLA жүйесі бойынша ұқсас емес трансплантаттың бітісуін қамтамасыз ету үшін жеткілікті иммуносупрессивті әсер.
Аталмыш хаттама үшін жалпы кондициялау қағидалары:
·        антитимоцитарлы глобулинді миелоинфузияға дейін 10 күннен кеш емес уақытта, препараттың трансплантаттағы функционалдық маңызды қосымша жасушалық популяциялардың улы әсерін төмендететіндей етіп пайдалану (NK, т.б.);
·        ісіктің қалдық массасы бар пациенттер үшін екі фазалы кондициялау           ремиссияда емес);
·        висцералды улылық тәуекелі жоғары пациенттер үшін төмендетілген қарқындылықты кондициялау;
·        АТГ дозалары: АТГ-К 5 мг/кг; АТГ-Л 60 мг/кг.

Кондициялау хаттамасы 5:
Бусульфан 16 мг/кг Мелфалан 100 мг/м²Флударабин 150 мг/м² АТГ-К 5 мг/кг

-13	-12	-11	-10	-9	-8	-7	-6-	5-	4-	3-	2-	-1
							Bu	Bu	Bu	Bu		Mel
АТГ	АТГ	АТГ				Flu	Flu	Flu	Flu	Flu

Кондициялау хаттамасы 6:
Гемтузумаба озогамицин алған пациенттерді қоса, висцералды уыттылықтың жоғары тәуекелі пациенттер үшін режим.
Треосульфан 42 г/м² Мелфалан 100 мг/м²Флударабин 150 мг/м² АТГ-К 5 мг/кг
(жеке көрсетілімдер бойынша треосульфан дозасы 30 мг/м² дейін төмендетілуі мүмкін)

-13	-12	-11	-10	-9	-8	-7	-6-	5-	4-	3-	2-	-1
							Treo	Treo	Treo		Mel
АТГ	АТГ	АТГ				Flu	Flu	Flu	Flu	Flu

Кондициялау хаттамасы 7:
Ісіктің қалдық массасы бар пациенттер үшін режим: екі фазалы кондициялау
Флударабин 150 мг/м² Цитарабин10 г/м² Митоксантрон 30мг/м²® АТГ-К 5 мг/кг
Бусульфан 16 мг/кг (Треосульфан 42 г/м²) Мелфалан 100 мг/м²

-15

-14

-13

-12

-11

-10

-9

-8

-7

-6-

-1

Flu

Mel

AraC

(Treo)

Mit

АТГ

Кондициялау хаттамасы 8:
Трансплантатты қабылдамау/біріншілік бітіспеуі жағдайында қайталама трансплантация қажеттілі кезіндегі режим
Флударабин 120 мг/м² ТАС 4 Грей (ТЛС 7 Грей) ОКТ3 0.1мг/кг (-3+14) + алкилдеуші агент
Алкилдеуші агент пен оның дозасын таңдау бірінші кондициялаудың құрамына және пациенттің соматикалық статусына байланысты болады (Тиотепа 5-10 мг/кг не Циклофосфамид 60-120 мг/кг не Треосульфан 30-36 г/м²).
ТАС – торако-абдоминалды сәулелену
ТЛС – тоталды лимфоидті сәулелену

-7	-6-	5-	4-	3-	2-	-1	0	+1
	Flu	Flu	Flu	Flu	ТАС
				OKT	OKT	OKT	OKT	OKT
	Алкилдеуші препарат

Ерекше жағдайлар:
· ювенильді миеломоноцитарлы лейкозды пациенттерге Мелфаланның ұсынылатын дозасы 140 мг/м²;
· 2 жасқа дейінгі балаларда 20 мг/кг дозасында бусульфан пайдалану не 42 г/м² дозасында треосульфан пайдалану.

d) Аралас иммунодефициттер:
Вискот-Олдрич синдром (Wiskott-Aldrich Syndrome) синдром, дефицит CD40L, PNP, XLP, Undefined T cell disorders, МНС сынып ІІ нақтылық, LAD, остеопетроз
Миелоаблативті кондициялау

Протокол	Химиотерапия	Серотерапия	ТИҚР профилактикасы
А	Бусульфан (тамыр ішілік) Флударабин 160 мг/м²	Алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг) или АТГ (ТД 10 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+микофенолат немесе метотрексат
В	Бусульфан (т/і) Циклофосфамид (т/і) 200 мг/кг	None алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг) немесе АТГ (гаплоГДЖТ үшін ТД 10 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+ метотрексат

B - Bu / Cy хаттамасы көрсетілгендей көптеген орталықтарта пайдаланылмайды, бұл күре тамыр оклюзионды аурулардың (VOD) дамуының жоғары жиілігіне байланысты. Ол осында қосылған, себебі бұл көптеген жылдар бойына ең кеңінен пайдаланылған хаттама болды және сондықтан кейбір орталықтар оны пайдалануды жалғастыра отырып өздерін ыңғайлы сезінуі мүмкін. Дегенмен де, пайдаланушылар VOD байланысты тәуекелдер туралы хабардар болулары қажет.
** ТД - жалпы доза

1 А хаттамасы submyeloablative кондициялауымен, Бусульфан 65-70 мг/л х сағ үшін кумулятивті AUC бағытталған CGD үшін өзгертілуі қажет
† кэмпас 1H - Алемтузумаб
† † ATG - Genzyme қоян ATГ

RIC хаттама – Хаттаманың қарқындылығын төмендету

Протокол	Химиотерапия	Серотерапия	ТИҚР профилактикасы
С	Флударабин 150 мг/м² Мелфалан 140 мг/м²	Алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+микофенолат
Д	Треосульфан 42 мг/м² Флударабин 150 мг/м²	None алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+микофенолат

·           Треосульфат 36g/m2 <1 жыл
·           Пайдаланбаңыз Мелфалан 140mg/m2 <1 жыл, егер тек HLH
·           С немесе D хаттамаларымен АТГ пайдалану кезінде – EBV ауруының өсу тәуекелі -посттранплантациялық лимфопролиферативті синдром (PTLD)
·           Осы хаттамалар үшін бірлескен туысқан емес немесе туысқан үйлесімді донорларды пайдалану кезінде (UD or MFD)– ПСКК/PBSC
·           СК пайдалану кезінде Кэмпас-1Н дозасын 0.6mg/kg дейін төмендету, әсіресе, егер жай-күй Вискот-Олдрич синдромы немесе ІІ сыныпты МПС дефициті кезінде толық донорлық химеризмді қажет етсе.

Гаплотрансплантация:
• A, B хаттамалары
• Т деплециютрансплантатты пайдаланыңыз (селекцияCD34+)
• серотерапия (ATГ)
• Циклоспорин А/такролимус

ТЦИН және Вискотт-Олдрич синдрмы бар пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезінде кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
Ритуксимаб	100 мг/м²	100 мг/м²	-1	3 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	8 сағат бұрын егу
Омен синдромы кезінде: Алемтузумаб (АТГ орнына-Ка)	1 мг/кг	0,33 мг/кг	-10-9-8	4-6 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +60 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Метотрексат	5 мг/м²+1 +3 +6

Біріншілік иммунодефицитті пациенттерде гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі).

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м² (бір жасқа дейінгі балаларда -36 г/м²)	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100 мг/м²	100 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	6 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт)
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

ТКИН және туа біткен нейропения, созылмалы гранулематозды ауру, гипер- IgM-синдромы және трансплантаттың бітіспеуінің (қабылдамаудың) жоғары тәуекелі тән басқа да синдормдары бар пациенттерге туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	140 мг/м²	140 мг/м²	-1	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
Ритуксимаб	100 мг/м²	100 мг/м²	-1	3 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	8 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +60 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Метотрексат	5 мг/м²+1 +3 +6

ААИЖ бар пациенттерде СК гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт)
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Остеопетрозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Ритуксимаб	100 мг/м²	100 мг/м²	-1	3 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	8 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +60 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Метотрексат	5 мг/м²+1 +3 +6

Остеопетроз
Болдырмау өлшемшарттары:
·           нейропатиялық форма (МРТ, генетика: OSTM1+) (сүйек немесе генетика биопсиясын бағалау: TCIRG1-, ClCN7-, RANK-, RANKL+)
CLCN7+: нейропатиялық формалар алып тасталынуы қажет.

• Хаттма, Треосульфан негізде*:
Треосульфан (>1г: 42г / м ², <1г: 36г / м ²): 14г/ м ²/күн немесе 12г/м ²/күн, күн -7 -5 күнге дейін
Флударабин (150 мг/м ²): 30 мг /м ²/күн, күн- 7 -3 күнге дейін
Тиотепа-Thiotepa (10 мг / кг): 2 х5 мг / кг -4 күні

Трансплантация:
• СК (1-й выбор): NC>5х10⁸/кг дене массасы
• ПСКК (2-йвыбор): CD34+>10 х10⁶/кг дене массасы

ТИҚР профилактикасы:
·           CSA(3мг/кг/күн): 5 күні тамырішілік бастау, қандағы деңгейі 100-ден 150 күнге дейін 0-ден 100 күнге дейін, әрбір екі апта сайын 20% төмендету;
·           Егер донор >14 жастық / немесе ПСКК пайдалану: қосымша микофенолат мофетил (ММФ)1200 мг/ м ² басы IV 0 күні, 30-ші күні тоқтату;

Гематологиялық жетіспеушілік пен болмай қалмайтын көруді жоғалту (мысалы, нистагм және/немесе МРК/КТ оптикалық жүйкелерінің foramina тарылды) ГДЖТ-на абсолютті (және жедел) көрсетілімдер болып табылады. Гематологиялық мәселелердің спектрі жеңіл анемиядан (қантүзілімінің сақталуымен және экстрамедуллярлы қантүзілімі жоқ) гемотрансфузиялық тәуелділікке дейін өзгеріп отырады – анемия және тромбоцитопения (сүйек кемігінің сәйкес кеңістігінсіз және айқын гепатоспленомегалиясыз), бұл көрсетілімдер түбегейлі талдануы және донордың басқа да симптомдарымен қатар ескерілуі қажет. Сүйек кемігінің биопсиясы, ретикулоциттер мен шеткі қандағы CD34 позитивті дің жасушаларының саны, сонымен қатар ЛДГ деңгейі және бауыр мен көкбауырды ультрадыбыстық зерттеу біршама ауыр жағдайларда сүйек кемігінің функциясын бағалауға көмектесе алады.
Гематологиялық сәтсіздіктер немесе болмай қалмайтын көруді жоғалтудан басқа маңызды ауру мәселелері ГДЖТ қатысты көрсетілімдер ретінде қарастырылуы мүмкін, мысалы: сәйкессіз жарақаттардан кейінгі көптеген сынықтар; сүйектердің дамуындағы ауыр кемістіктер, әсеріесе бас сүйегінің, қайталама бактериялық инфекциялар және/немесе ОЖЖ мәселелері, мысалы гидроцефалия және/немесе Арнольд-Киари, зақымдану немесе орталық құрысқақ. Ауру тарихынан бөлек, МРТ және КТ (сериялық сканерлеумен) осы симптомдардың клиникалық маңыздылығын бағалауға көмектесуі қажет.

Қазіргі дейін стандартты HSCT үшін екі абсолютті қарсы көрсетілім бар:
1) Остеокласттардың сыртқы дефекті RANKL генінің мутациясымен сипатталады;
2) Энцефалопатиямен және нейродегенеративті қоздырғыштықпен сипатталатын остеопетроздың нейропатиялық формасы, гипертонус, гипокальциемиялық емес ұстамалар (біріншілік неврологиялық дефект) және OSTM1 генінің (кейде CLCN7 генінің) мутациясымен байланысты дамудың прогрессивті тежелуі.

ГДЖ үшін қатысты қарсы көрсетілімдер пациенттердегі маңызды мәселелерге байланысты туындауы мүмкін, мысалы нашар клиникалық жай-күй (инфекциялар, өкпе гипертензиясы, жоғары бассүйек ішіндегі қысым) немесе ауыр бұзылушылық (мысалы, соқырлық және саңыраулық).
Кейбір пациенттерде – мысалы белгілі генетикалық дефектілері бар (TCIRG1, CLCN7 немесе RANK), бірақ гематологиялық жетіспеушілігі жоқ пациенттерде – ГДЖ қарсы немесе қолдау туралы шешім қабылдау қиындау болуы мүмкін. Бір жағынан пациеттің жеке клиникалық жай-күйін сыйлау қажет, ал басқа жағынан пациент пен оның отбасының, әсіресе қалыпты емес жағдайлардағы, жеке сезімдері мен таңдауын да сыйлау қажет.
Кеш кері әсерлер.
Табысты трансплантациядан кейін де ОП бар пациенттерде салдарлардың жоғары қауіпі болады. Сондықтан түбегейлі және созылмалы бақылау міндетті болып табылады (проспективт зерттеу тарауындағы графикті қар.). Кейбір мысалдар төменде берілген:
·           ергежейлілік: ГДЖТ кейін басым пациенттердің биіктігі 3-ші және 10-ші процентиляларды құрайды және шамамен 20% пациенттер трансплантациядан кейін ергежейлілікпен көрінеді (< 3-ші процентиля), ОП науқастарда өсу гормонының біріншілік дефицитінсіз және өсу гормонымен емдеу қарастырылмаған, бірақ ауыр жағдайларда плюс пен минустарды түбегейлі бағалаудан кейін қарастырылуы мүмкін.
·           краниосиностоза және бассүйек ішілік гипертензия: Аздаған пациенттерде бассүйек қысымы өсті, краниосиностозаға қатысты салдарлық сипатталды, ол хирургиялық 51, 52 өңделеді.
·           аутизм: Пациенттердің кішкентай топтарында аутизм симптомдары сипатталды. Олар визуалды немесе дыбыстық компромисстен немесе нақты генетикалық дефекттен немесе екі 34 болуы мүмкін.
Остеопороз: Жақын арадағы деректер кальций глюконаты 33 бойынша өңделуі мүмкін гипокальциемиялық остеопороздарға (әсіресе TCIRG1 мутациялы пациенттерде) алып келетін асқазан қышқылының бұзылуы салдарынан кальцийлі гомеостаздың бұзылу қауіпі. Сондықтан ГДЖТ кейін ұзақ мерзімді болашақта BMD өлшеу ұсынылады.

Посттрансплантациялық иммуносупрессия
Гаплоидентивті трансплантация кезінде посттрансплантациялық иммуносупрессияның мақсаты – ТИҚР тиімді профилактикасы мен терапиясы. Ішінара туысқан трансплантация кезіндегі посттранплантациялық иммуносупрессия қажеттілігі процессингтің тиімділігімен анықталады.
Аталмыш хаттама үшін жалпы қағидалар:
·        ТИҚР профилактикасын тек Т-лимфоциттердің жоғары-шектік дозасын алған пациенттер ғана алады;
·        иммуносупрессия режимі НК-жасушалардың функциясын минималды компромациялау қажет;
·        трансплантацияның ісікке қарсы иммунологиялық әсерін жүзеге асыру мен ауыр ТИҚР тәукелі арасындағы балансты сақтау қажеттілігін назарға ала отырып, посттрансплантациялық иммуносупрессияның модификациясы туралы шешім ұжыммен қабылданады.
Аталмыш хаттаманың базалық нұсқасы үшін ұсыныстар [15]:
·        Т-лимфоциттердің дозасы < 3-5х10⁴/кг болғанда – ТИҚР фармакологиялық профилактикасы жүргізілмейді.
·        Т-лимфоциттердің дозасы > 3-5х10⁴/кг болғанда - Циклоспорин А – 1мг/кг, такролимус 02.мг/кг/тәул., 0 - +30 күндер, әрі қарай – ТИҚР клиникалық белгілерінің айқындығына қарай.

Қосымша: Дің жасушалары, донорды ынталандыру, дің жасушаларымен манипуляция:
НД/MMD:
MMD – SCT келесі параметрлерге ие болғанда:
·        сүйек кемігінің трансплантациясы үйлесімді донордың 8/10-нан (жоғары рұқса қажет): Т-деплеция, CD34-селекция жоқ;
·        гаплоидентивті донор: CD3 + / CD19 деплеция, CD34+ жасушаларының минималды құрамы 1x10⁷/кг және CD3 + жасушаларының максималды құрамы 3x10⁴/кг. Егер трансплантатта Т-жасушаларының құрамы үлкен болса, онда пациентке ТИҚР профилактикасы ретінде 30 күн миокфенолат (MMF) 30 мг/кг/тәул беріледі;
·        гаплоидентивті донор: CD34 + селекция CD34+ жасушаларының құрамы 1x 10⁷/kg. Егер Т-жасушаларының құрамы 3x10⁴/kg артық болса: ТИҚР профилактикасы ретінде 30 күн MMF 30 мг/кг/тәул беріледі;
·        қалдық кіндік қаны, <5/6 үйлесімділік.
Соматикалық жасушалардың саны:
І.     Нуклеар жасушаларының инфузиясы NC > 2,5 10⁷/кг реципиентке немесе
ІІ.   Реципиенттің > 3x10⁷/кг жиналған жасушалары
ІІІ. Жасушалардың инфузиясы CD34> 2x10⁵/кг.

Кезеңдерге сәйкес ауыр ТИҚР терапиясының ұсынымдары:

I *кезең* (*тері-GvHD)***	150-200 ng/mL Циклоспорина А деңгейінің көтерілуі (FPIA көмегімен өлшенеді). Такролимус жақпай 0,1%
II кезең	150-200 ng/mL CSA Циклоспорина А деңгейінің көтерілуі (FPIA көмегімен өлшенеді) қосымша преднизолон 2 мг/кг дене массасы /тәул 3 рет қабылдау, 1мг/кг/д дейін төмендеу, егер 5 д <стадии II
> *III* *кезең*	Циклоспорина А 150-200 ng/ml деңгейінің көтерілуі (FPIA бойынша өлшеу) Преднизолон 5 мг/кг/тәул 3 рет қабылдау, 2 мг/кг/тәул төмендеу, егер 5 д < стадии III Ауыр ТИҚР ≥III кезеңнің созылмалылығы 7 күннен артық: 7 күннен кейін ешқандай жақсару жоқ: Иммунодепрессанттар ММФ 2 х 600 мг / м2 қосу 7 күннен кейін ешқандай жақсару жоқ: циклоспорин такролимуспен ауыстырылады 2 х 0,1 мг / кг (такролимус концентрациясы 6-12 ng/mL) Қосымша: АТГ/АЛГ ATG / ALG PUVA терапия (псорилом) терілік ТИҚР кезінде ECP (экстракорпоралді фото-иммунотерапия) Байырқау/жылдам байырқау/аса жоғары ТИҚР синдромы: Метилпреднизолон 4 х 500мг м2 т/і. 1 сағаттың ішінде әрі қарай әрбір 12 сағат сайын Метилпреднизолон 2 х 5 мг/кг 3 күн бойына және Метилпреднизолон 2 х 2,5 мг/кг 7 күн бойына, сосын 1 аптаның ішінде тарылу Клиника нормаларына сәйкес сүйемелдеуші терапия.
*Қосымша*:	Моноклональные антитела ММФ (микофенолат - мофетил) АТГ/АЛГ Такролимус PUVA терапия (тері ТИҚР кезінде) ECP (эктрокорпоралді фото - иммунотерапия)
*Егер*	Бауырдың зақымдауы > 2 кезең: экстракорпоралді фото-иммунотерапия немесе микофенолата - мофетил 30-50 мг/кг ТИҚР профилактикасы ретінде салыстырмалы қысқа мерзімге арналған, ауыр ТИҚР пайда болудың жоғары қауіпі болады.
Осылайша, әрбір күні ТИҚР клиникалық белгілерін түбегейлі бағалау жүргізу маңызды. Клиникалық симптомдар пайда болғанда жоғарыда келтірілген сызбаға сәйкес шұғыл емдеуді бастау және құжаттандыру қажет.

СҮЙЕМЕЛДЕУШІ ТЕРАПИЯ [17-22]

1.        ГЕМОПОЭЗДІК КОЛОНИЯЛЫҚ СҮЙЕМЕЛДЕУШІ ФАКТОРЛАР (Г-КМФ)
Инфекциялық асқынулар кезінде Г-КС «+4» баста қосу мүмкін, Г-КСФ 5 (10) мкг/кг/күн дозасында тері асты немесе тамыр ішілік лейкоциттерді >1,0х10⁹/л. 2 қалпына келуіне дейін тағайындау мүмкін.

2.        ДЕКОНТАМИНАЦИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
Асқазан деконтаминациясы per os ретінде зеңге қарсы препараттар мен асқазан флорасына әсер ететі препараттарды тағайындау ұсынылады.
·        Нистанин: 1-ден 3 жасқа дейін – 250000 БІРЛ күніне 3-4 рет; 3 жастан жоғары – күніне 1000000-ден 1500000 БІРЛ дейін қабылдау;
·        Амфотерицин В: суспензия 1мл/2мл х 4 рет күніне.
·        Кларитромицин: 250 мг х 2 рет күніне.
·        Полимиксин В: 4 жасқа дейінгі балаларға тәуліктік доза – 100 мың. БІРЛ/кг 3-4 қабылдау; 5-7 жас бір реттік доза – 350 мың.БІРЛ., тәуліктік – 1,4 млн.БІРЛ, 8-10 жас бір реттік – 400 мың.БІРЛ., тәуліктік -1,6 млн.БІРЛ; 11-14 жас бір реттік 500 мың.БІРЛ., тәуліктік – 2 млн.БІРЛ.
·        Ванкомицин: 40мг/кг/тәулігіне.
Кондициялау режимінің басынан бастап +30 күнге дейін асқазан деконтаминациясы. III-IV дәрежелі музокит пайда болған жағдайда асқазан деконтаминациясы тоқтатылады және науқас ауыз арқылы тамақтануды бастаған сәттен бірден қалпына келеді.

3.        БАКТЕРИЯЛЫҚ ИНФЕКЦИЯЛАРДЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Амоксициллин 25-40 мг/кг, максималды – 1,5 ж/тәул/ тәул – 10 (-14) күннен. Амоксициллин + клавуланды қышқыл 375 мг тәулігіне 3 рет (мах – 6г/тәул).
Қабылдау ұзақтығы посттрансплантациялық асқынулардың (ТИҚР, инфекция ошақтары) болуымен, иммунологиялық статуспен және пневмококкокты инфекциялардың даму тәуекелінің дәрежесімен анықталады. Ванкомицин тағайындаған кезде тыйым салу, жүйелі бактерияға қарсы терапияға тыйым салған кезде қалпына келтіру. Аллогенлі ГДЖТ кейін бір жылға тағайындалады.
Препаратты көтеру мүмкін еместігі жағдайында макролидтер тобының препараттары тағайындалады. Ципрофлоксацин 20 мг/кг/тәул әрбір 12 сағат сайын -10 күннен бастап асқазан ТИҚР болмаған жағдайда 500/мкл жоғары гранулоциттердің қалпына келуіне дейін.
Амикацин 20 мг/кг/тәул 3 рет қабылдау -10 бастап -3 дейін.
Анаэробты инфекцияның профилактикасы Метронидазол 20-30 мг/кг.

4.        ЗЕҢ ИНФЕКЦИЯЛАРЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Инвазивті зең инфекциялары ГДЖТ кейін инфекциялық өлімнің жетекші себептірінің бірі болып табылады.
Флуконазол – 8-12 мг/кг/тәулігіне
Итраконазол – 5-7 мг/кг/ тәулігіне
Вориконазол – 10-14 мг/кг/ тәулігіне
Позаконазол – 10-12 мг/кг/ тәулігіне
Микафунгин – 1-2мг/кг/ тәулігіне,
Каспофунгин 50 (70) мг/м2/тәулігіне 1 сағаттан артық күніне 1 рет тамшылы.
Салдарлық профилактика ретінде позаконазол, вориконазолды пайдалану ұсынылады. Екі еселі профилактика басым таңдау жасалады (Амфотерицин В липосомалді + вориконазол немесе амфотерицин В липосомалді + каспофунгин/микафунгин), алло ГДЖТ кейін нейтропения кезеңінде донорлық гранулоциттердің мүмкін трансфузияларымен бірге.
Профилактика кондициялау режимімен қатар және лейкоциттердің деңгейі кем дегенде 1,0х10⁹/л дейін төмендегенге дейін жүргізіледі. Лейкопенияның 1,0х10⁹/л төмен дамуы тұрғысында профилактика режимі туралы сұрақ жеке қарастырылады.
1 жасқа дейінгі балаларға Амфотерицин В (суспензия) 1 г/тәул, одан үлкендерге – 1-2 г/тәул -14 күннен бастап, гранулоцитопоэздер қалпына келгенде, ТИҚР және стероидты терапия болмаған жағдайда болдырмау.
Т/і енгізудың старты +1 күн стоп +14 күн 2-4 сағаттың инфузия түрінде (мүмкіндігінде ауыз арқылы қабылдау, лейкоциттердің 3 күннен артық сақталып тұрған деңгейі 1000 мкл).
Иммуносупрессивті терапияны созылмалы пайдалануды қажет ететін иммунологиялық асқынулар болған жағдайда қабылдау иммуносупрессия толықтай жойылғанға дейін жалғасады.

5.        ГЕРПЕСТІК ИНФЕКЦИЯЛАРДЫҢ ҚАЙТА БЕЛСЕНДІРУІНІҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Ацикловир/валацикловир.
Ацикловирдің немесе валацикловирдің үлкен дозалары CMV қайта белсендіру тәуекелін төмендете алады, бірақ CMV аурулардың алдын алуға қатысты тиімсіз.
Барлық пациенттер т/і 250 мг/м2 дозасында күніне 3 рет әрі қарай ауыз арқылы 300 мг/м2 күніне 2 рет гаплоГДЖТ кейін минимум 1 жыл ацикловир қабылдауы қажет.
Ұшық І және ІІ типті вирус, VZV.
Ацикловир 250 мг/м² х 3 рет күніне тамырішілік, кондициялау режимі басталған күннен +30 күнге дейін ауыз арқылы қабылдауға көшкенге дейін; per os дозасы - 500 мг/м² 3 рет тәулігіне +120 күннен әрі қарай 250 мг/м²+100 күнге дейін (6 айға дейін) немесе посттрансплантациялық кезеңнің асқынулары бар науқастарды ұзағырақ.
Ганцикловир.
Цитомегаловирусты (ЦМВ) инфекциясын профилактикасы CMV-қайта белсендірудің алдын алу мақсатында Ганцикловир 10 мг/кг/тәул -9 күннен -1 күнге дейін гаплоГДЖТ жүргізу барысында және CMV IgM-позитивті донордан трансплантация жүргізу барысында тағайындалады. Пациентте CMV-инфекция ағымын диагностикалау кезінде препаратпен терапия вирустың толық негативленуіне дейін миелоинфузия жүргізу күніне үзіліс жасаумен жүргізіледі (0 күн).
Ганцикловир (ЦМВ-инфекцияны емдеу) посттрансплантациялық кезең: бітісуге жеткеннен кейін (гранулоциттер 3 күн бойына >500/мкл) 10 мг/кг т/і 2 рет салу – 2 апта (14-21 күн), 2-еселі PCR кезінде тағайындалады – позитивтілік немесе ерте АГ позитивтілік; висцералды ЦМВ инфекциямен үйлесімді клиника кезінде (аралық пульмонит + бір еселі ПТР-ЦMВ-pos). Аптасына 1 рет жиілігімен ПТР әдісімен ЦМВ антигендерін анықтау ұсынылады. Вирусты анықтаған жағдайда терапияны бастау.

ВИРУСТЫҚ ИНФЕКЦИЯЛАР – ПРОФИЛАКТИКА ЖӘНЕ ЕМДЕУ
А) Вирусологиялық мониторинг және диагностика
Жоспарлы:
1) ГДЖТ бөлімшесіне науқас келіп түскен жағдайда
Серология - CMV, EBV, HSV1&2, HZV, Toxo вирустарына IgG
ПТР қан - CMV, EBV – барлығына
Респираторлы симптомдар кезінде – жұтқыншақтан жұғынды (аспират) (оқшауланған ринорея, тронзилит) немесе БШС (жөтелу, демікпе, гипоксемия, КТ өзгерістер/ респираторлы вирустарға өкпе рентгенограммасы, аускультивті өкпе инфекциясының симптоматикасы) (ПТР – рино тұмау, паратұмау, РС, метапневмо, корона-вирустар).
Диарея кезінде - ротавирус, норовирус.
2) үйелі скрининг
СРД ГДЖТ кейінгі пациенттер үшін – CMV апта сайын, CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
Кортикостероидтар қосылған ИСТ қабылдау кезінде – екі аптада бір рет EBV, CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
СНД ГДЖТ және трансплантат деплециясымен гапло кейінгі пациенттер үшін - CMV апта сайын, CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін, EBV және ADV 2 аптада 1 рет CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
кіндік қанының трансплантациясынан кейінгі пациенттер үшін - CMV, EBV, ADV апта сайын CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
кешенді ИСТ созылмалы ТИҚР бар пациенттер үшін – қан - CMV, EBV апта сайын, ADV, ВК-вирус 2 аптада 1 рет.
Сандық - CMV, EBV, ADV

2.         Клиникалық симптомдар кезінде

Орталар, ағзалар	Анықталатын вирустар
+30 күннен кейін ауыз қуысының шырышты қабығы	HSV I, II
Өкпе (биопсиялық материал), қақырық, бронхылардың шайынды суы (БАЛ)	Тұмау, паратұмау, RS вирус, метапневмо, коронавирус, CMV, ADV, HHV6
Жұтқыншақтан аспират (симптомдар !! кезінде)	Тұмау, паратұмау, RS вирус, метапневмо, коронавирус, риновирус
Асқазан құрамы (үлкне дәрет, құсу массалары) Шірішті ЖКТ биоптаты	CMV, ADV, ішек тобының вирустары (ротавирус, норовирус, энтеровирус, астровирус)
Несеп (цистит, нефропатия)	CMV, ADV, BK
Ликвор	HerpesI, II, Herpeszoster, BK, JC, CMV, EBV, ADV, HHV6, энтеровирустар, Toxo, noro!!
Костный мозг	CMV, HHV6, парвовирус B19
Биоптат печени	CMV, ADV, EBV, В, С гепатиттерінің вирустары, дельта, HHV6

Б) Профилактика
HSV/VZV
Профилактика барлық пациенттерге жүргізіледі
Ацикловир 750мг/м²/тәул т/і, әрі қарай 250 мг/м2 2 рет тәулігіне ауыз арқылы кондициялауды бастау сәтінен бастап +100 күнге және/немесе CD4> 200/мкл дейін (орталықтар қатарында 300/мкл).
VZV серонегативті реципиенттердің вакцинопрофилактикасы.
CMV
Стандартты тәуекел тобы:
Ацикловир 750 мг/м²/тәулігіне кондициялау басынан бастап +100 күнге және/немесе CD4> 200/мкл дейін
Жоғары тәуекел¹ тобы:
Ганцикловир 10 мг/кг/тәул кондициялау басынан бастап -1 күнге дейін
EBV
EBV-ассоциацияланған PTLD дамуының жоғары тәуекел² тобы
Ритуксимаб 375 мг/м2 т/і – ГДЖТ дейін минимум 1 енгізу
CMV
Қандағы сандық ПТР CMV 1 рет/аптасына +100 күнге дейін, әрі қарай 1рет/2 аптада CD4+>200 кл/мкл жеткенге дейін
EBV виремия анықталған жағдайда бастың, кеуде және құрсақ қуысының КТ (МРТ) EBV-ассоциацияланған PTLD алып тастау үшін
AdV (аденовирус)
Қандағы сандық ПТР AdV 1рет/аптасына CD4+>200 кл/мкл жеткенге дейін жоғары тәуекел³ тобындағы пациенттер үшін
HHV6
Қандағы сандық ПТР HHV6 клиника байқалған жағдайда және/немесе кіндік қаны трансплантациясынан кейін пациенттерде
1-ші типті Полиомавирус (BKV)
Несептегі сандық ПТР BKV геморрагиялық циститтің клиникалық симптомдары пайда болғанда немесе нефропатияның зертханалық белгілері пайда болғанжа
Респираторлы вирустар⁴ тобы
ОРВИ клиникасы пайда болғанда диагностикалық іс-шаралар жүргізу көрсетілген:
Назофарингеалды шайындылар
Жұтқыншақтан жұғынды немесе аспираттар
Бронхылы-альвеолярля лаваж

В) Емдеу тактикасы:
CMV
Сақтандырма терапиясының басталу өлшемшарты:
Туысқан емес немесе гаплоидентивті ГДЖТ – кез келген оң нәтиже (қандағы ДНҚ CMV санына тәуелсіз)
Туысқан ГДЖТ - ДНК CMV/мл қанның >1000 көшірмесі

Терапияның бірінші тізбегі:
Ганцикловир⁵
Фоскарнет натрия⁶ :
лейкоциттердің абсолютті санында <2000/мкл
ганцикловирмен 2 апталық терапиясы ішінде CMV виремия персистенциясы

Жоғарыда көрсетілген терапияға төзімділігі кезінде
Натрий фоскарнеті
Цидофовир⁷
CMV-спецификалық Т-лимфоциттер
Ағзалық зақымданудың ауыр формасында – аралас терапия

Терапияны болдырмау өлшемшарты – 2 ретті негативті нәтижелерді алу
EBV
Нуклеарлы жасушалардың ДНК EBV/ 10⁵1000 астап көшірмесін анықтаған кезде – динамикалық бақылау және лимфопролиферацияны диагностикалық іздеу
Апта ішінде көшірмелер саны екі еселенген жағдайда – терапияның басталуы:
иммуносупрессивті терапияның деэскалациясы (қарсы көрсетілімдер болмағанда)
Ритуксимаб 375 мг/м² 1 р/апта №4
EBV-спецификалық Т-лимфоциттер

Лимфопролиферативті синдром кезінде – зақымдану ошақтарының биопсиясы әрі қарай емдеу тактикасы туралы мәселені шешумен.
ADV
Жоғары тәуекел³ тобындағы пациенттердің қанында ADV 1х10⁶коп/мл анықтаған және/немесе екі субстраттарда (олардың бірі – қан) ADV екі еселі сапалық анықтаған жағдайда – терапия:
Цидофовир
ADV-спецификалық Рибавирин лимфоциттері (балама)

1-ші типтегі Полимавирус (BKV)
Геморрагиялық циститің/нефропатияның клиникалық симптоматикалары болған және қанда BKV сандық анықтаған жағдайда – терапияның басталуы.
Таңдау препараттары:
фторхинолондар
цидофовирдің төмен дозалары
лефлуномид
HHV6:
Клиникалық көріністер⁸ мен виремия >1000 коп/мл болған жағдайда – терапияның басталуы.
Таңдау препараттары:
Натрий фоскарнеті
цидофовир
HSV
Резистентті формадағы терапия – VZV қар.
VZV
Клиникалық симптоматика болған жағдайда:
Ацикловир 1500 мг/м²/тәул

Респираторлы вирустар⁴ тобы
RSV
Жоғары тәуекел тобындағы (өкпенің алдыңғы обстуктивті патологиясымен) пациенттерде клиникалық симптоматика болған жағдайда – алдын ала терапияның басталуы:
Аэрозолды формадағы рибавирин
Паливизумаб

А және В тобының вирустары
Клиникалы симптоматика болған жағдайда – терапияның басталуы:
Осельтамивир⁹

Орталық жүйке жүйесінің инфекциялары
Клиникалық көріністер болған жағдайда (менингит):
·        Невропатологтың консультациясы
·        МРТ (зерттеу ауданы невропатолог-маманмен анықталады)
·        Окулисттің консультациясы
·        Диагностикалық мақсаттағы беломыртқа пункциясы:
·        Жұлын сұйығын вирусологиялық зерттеу
·        HSV, HHV6, VZV, CMV, EBV, JCV, AdV деңгейлерін сандық анықтаумен ПТР-диагностика
Вирустарға иммуногистохимиялық зерттеумен шырышты қабықшаның биопсиясы. Емдеу – клиникаға сәйкес және виремияның болуымен/болмауымен

Тыныс алу жолдарының инфекциясы:
·        Клиникалық симптоматика болған жағдайда келесі диагностикалық іс-шараларды жүргізу көрсетілген:
·        Жұтқыншақ аспиратын вирусологиялық зерттеу
·        Бронхылывеолярлы лаваж әрі қарай вирусологиялық зерттеумен

Несеп-жыныс жүйесінің инфекциясы
Клиникалық симптоматика болған жағдайда несепті вирусологиялық зерттеу көрсетілген:
ПТР әдісімен BKV, AdV, CMV,JCV, HHV6 деңгейлерін сандық анықтау

Г) Қосымша
ГДЖТ реципиентінде CMV-инфекцияның даму тәуекелі¹келесі жағдайларда:
Реципиент CMV+ /Донор CMV-
Т-жасушалық деплеция
Кіндік қанының трансплантациясы
EBV-ассоциацияланған PTLD даму тәуекелі жоғары топ²:
Т-жасушалық деплеция
Кіндік қанының трансплантациясы
АТГ/ Алемтузумаб (anti-CD52⁺mab) қолдану
Гаплоидентивті ГДЖТ (Т-жасушалық деплеция)

Аденовирусты инфекцияның даму тәуекелі жоғары топ³: реципиенттер
Т-жасушалық деплеция
Гаплоидентивті ГДЖТ
Кіндік қанының трансплантациясы
HLA-MMUD
АТГ/ Алемтузумаб (anti-CD52⁺mab)
Ағымдық ТИҚР (стероидтармен терапия)

Респираторлы вирустар тобы⁴:
Адам тұмауының вирусы
Адам паратұмауының вирусы
Респираторлық-синтициалды вирус
Адамның метапневмовирусы
Ересектер мен балалар >16 лет үшін креатинин клиренсінің деңгейіне қарай ганцикловир дозасын түзету ⁵

Креатинин клиренсі мл/мин	Индукциялық терапия	Сүйемелдеуші терапия
> 70	5.0 мг/кг/12 сағ	5.0 мг/кг/24 сағ
50 69 дейін	2.5 мг/кг/12 сағ	2.5 мг/кг/24 сағ
25 49 дейін	2.5 мг/кг/24сағ	1.25 мг/кг/24 сағ
10 24 дейін	1.25 мг/кг/24сағ	0.625 мг/кг/24 сағ
< 10	1.25мг/кг аптасына үш рет әрі қарай гемодиализбен	0.625 мг/кг аптасына үш рет әрі қарай гемодиализбен

⁶Бүйрек жетіспеушілігі бар пациенттер үшін фоскарнет дозасы креатинин клиренсінің мәніне қарай түзетіліп отырады

Креатинин клиренсі (мл/мин)/кг	Индукциялық терапия	Сүйемелдеуші терапия
Норма	90 мг/кг/12сағ	90 мг/кг/24 сағ
> 1 - 1.4 дейін	70 мг/кг/12 сағ	70 мг/кг/24 сағ
> 0.8 – 1 дейін	50 мг/кг/12 сағ	50 мг/кг/24 сағ
> 0.6 - 0.8 дейін	80 мг/кг/24 сағ	80 мг/кг/48 сағ
> 0.5 - 0.6 дейін	60 мг/кг/24 сағ	60 мг/кг/48 сағ
>= 0.4 - 0.5 дейін	50 мг/кг/24 сағ	50 мг/кг/48 сағ
< 0.4	Ұсынылмайды	Ұсынылмайды

Ауыр электролитті бұзылушылықтардың даму қауіпіне байланысты натрий фоскарнетін тағайындау барысында әрбір 12 сағат сайын калий, фосфор, магний және иондалған кальций деңгейіне мониторингі қажет.

⁷Бүйрек жетіспеушілігі кезінде цидофовирді пайдалануға тыйым салынады (креатинин >1,5, креатинин клиренсі < 55 мл/мин). Креатинин деңгейі бастапқы деңгейге қарағанда 0,5 мг/дл және одан жоғары көтерілген жағдайда, сонымен қатар 3+ және одан жоғары протеинуриннің дамуы жағдайында цидофовирді тағайындау болмайды.
Нефроуыттылықты төмендету мақсатында келесі іс-шараларды жүргізу көрсетілген:
Әрбір инфузияның алдында тұзды ерітіндімен пробеницид және прегидратация тағайындалады (өкпенің жай-күйі мен ісінудің болуына қарай 5-10 мл/кг).
Пробенецид ауыз арқылы цидофовир инфузиясы басталардан 3 сағат бұрын қабылданады
Балалар 2-14 жас (50 кг төмен): дене бетінің 1 г/м²

Пробеницидті қайталама және үшінші рет енгізу цидофовир инфузиясы аяқталғаннан кейін 2 және 8 сағаттан соң жүргізіледі
Балалар 2-14 жас (50 кг төмен):
Пробеницид дозасы – дене бетінің 0.5 г/м², максималды бір реттік доза – 2 г
Егер баланың салмағы >50 кг, дозировка ересектердікіне ұқсас
Егер бала 2 жастан кіші болса, пробеницидті пайдалану туралы шешім бұған ресми рұқсат болмауына байланысты ұжыммен қабылданады

⁸безгек, бөртпе, гепатит, идиопатиялық пневмония, энцефалит

⁹Осельтамивир дозировкасы

Балалар 3-12 ай.	3 мг/кг ро 2 р/күн
12 айдан үлкен Балалар < 15 кг	30 мг ро 2 р/ күн
15-23 кг	45 мг ро 2 р/ күн
24-40 кг	60 мг ро 2 р/ күн
> 40 кг және ересектер	75мг ро 2 р/ күн

6. ПРОТОЗОЙЛЫ ИНФЕКЦИЯЛАРДЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Пневмоцистті инфекция
Пневмоцистті инфекцияның профилактикасы трансплантацияға дейін, кондициялау жүргізу барысында басталады және лейкоциттер >1.0x10⁹/л (3 күннен артық), тромбоциттер >75.0x10⁹/л шартында трансплантаттың бітісуі сәтінен қалпына келіп, 12 айдың ішінде жалғасады (иммуносупрессивті терапия яқталғаннан кейін 3 ай).
Ко-тримоксазол, 3-5 мг/кг дозасында (триметоприм бойынша) ауыз арқылы аптасына 3 рет, күн ара. -14 күннен бастап иммуносупрессивті терапия жүргізу бойына (-1 күннен +22 күнге дейін үзіліс) және +120, +180 күндер (иммуносупрессия тыйым салынғаннан кейін 30 күн). Иммуносупрессивті терапия аяқталғаннан кейін 3 айдан соң тыйым салу мүмкін.
Токсоплазмозға серопозитивті пациенттер үшін - ко-тримоксазолдың орнына сульфадоксин + пириметамин 20 кг салмаққа 1 табл. (525 мг) аптасына 1 рет. Токсоплазмалы инфекцияның белсенді ағымы жүретін пациенттерге немесе IgM-позитивті донордан трансплантация кезінде тағайындалады. Препаратты енгізу ұзақтығы ко-тримоксазолға ұқсас.
Пентамидин ингаляция старт күн -8.

АллогДЖТ кейін инфекция профилактикасы бойынша ұсыныстар

Профилактика	Көрсетілім	Бірінші және екінші тізбек ұсыныстары	Басы	Аяқталуы
Pneumocystis Jiroveci	Барлық пациенттер	котримоксазол пентамидин	–1 күнге дейін, бітісу сәтінен қайтақалпына келтіру	CD4>300/мкл деңгейіне және ИСТ тыйым салынғанға дейін
Инкапсулиров. Бактериялар	алло ГДЖТ реципиенттері	пенициллин макролидтер	Бітісу сәтінен	Өмірлік
Зеңдер	алло ГДЖТ реципиенттері	1) позаконазол(ТИҚР 2-4 ст, жоғары тәуекел) 2) итраконазол (стандарты тәуекел) 3) Амфотерицин В липосомалды азолдарға төзбеушілік кезінде 4) жоғары тәуекел кезінде екі еселі профилактика (алдыңғы инвазивті микоз)	Кондициялау сәтінен	Нф>1 тыс/мкл жеткенге және ИСТ тыйым салынғанға дейін
CMV	алло ГДЖТ реципиенттері	1)стандартты тәуекел кезінде профилактикасыз 2) екінші профилактика ретінде натрий фоскарнеті	Кондициялау сәтінен	CD4>300/мкл деңгейіне және ИСТ тыйым салынғанға дейін
HSV/HZV	алло ГДЖТ реципиенттері	Ацикловир	Кондициялау сәтінен	CD4>300/мкл деңгейіне және ИСТ тыйым салынғанға дейін
Токсоплазма	алло ГДЖТ серопозитивті реципиенттері	Ко-тримоксазол, клиндамицин немесе пириметамин + натрия фолин	Кондициялау сәтінен	ИСТ тыйым салынғанға дейін

7.        ҚҰРЫСҚАҚ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Клоназепамды қабылдау 0,5 – 1,0 мг дозасында таңертең және кешке бусульфан тағайындауға дейін басталады. Дәрі-дәрмекті ауыз арқылы қабылдау мүмкін емес болған жағдайда құрысқақ профилактикасы мақсатында клоназепам тағайындалады - 0,05 мг/кг/сут тамыр/і (карбамазепин — 5 мг/кг күніне -14 күннен бастап +3 күнге дейін) (бусульфанның үлкен дозаларын қабылдауға алып келуі мүмкін генерализацияланған құрысқақ профилактикасы).
Диазепам 1 мг/кг бусульфан, треосульфан енгізуге дейін. Препаратты қабылдау -1 күні және (кем дегенде бір тәулік жалғастыру, бусульфанды соңғы қабылдаудан кейін 48 сағ.) көрсетілімдер бойынша тоқтатылады.
Фенитоинды қабылдау 14 мг/кг дозасында бастапқы 2 күннің ішінде бусульфанды тағайындауға дейін екі күн бұрын басталады, сосын доза 7 мг/кг дейін кемітіледі, бұл доза бусульфанға тыйым салынғаннан кейін 2 тәулік сақталады. -1 күнге қарай сатылап фенотоинде тоқтатылады. Дәрі-дәрмекті ауыз арқылы қабылдау мүмкін емес болған жағдайда құрысқақ профилактикасы мақсатында клоназепам -0,1 мг/кг/тәул немесе диапезам тағайындалады.

8.        БҮЙРЕК ЗАҚЫМДАНУЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Гиперинфузия 3 л/м2 кондициялау кезеңінде үздіксіз
10 мг/кг/тәулігіне дозасында аллопуринол 2-3 қабылдау кондициялау кезеңінде үздіксіз

9.        ГЕМОРРАГИЯЛЫҚ ЦИСТИТ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Гиперинфузия 3-4 л/м² фуросемидпен бірге тәулігіне 4 рет циклофосфамидті салу кезінде.
Месна - жалпы доза – циклофосфамид дозасының 180%-200. Енгізу режимі: циклофосфамидті енгізу басынан бұрын циклофосфамид дозасының 50-80% жылдам инфузиямен, циклофосфамид дозасының 100-150% 24-сағаттық инфузиямен (немесе 3, 6, 9 сағатта циклофосфамид дозасының 50% бойынша) циклофосфамид инфузиясы басталған сәттен тұрақты енгізіледі. Глюкозаның 5% ерітіндісінде езу. Мәжбүрлі несеп шығару режимі әрбір 2 сағат сайын.

10.        ИНФУЗИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
Циклофосфамидті алғашқы енгізуге дейін 20 сағат бұрын тағайындалады және цистостатиктерді соңғы енгізуден кейін 24 сағаттан соң аяқталады. 3-4 л/м²/тәул тағайындау есебінен: 0,9% NaCl ерітіндісі және 5% глюкоза ерітіндісі. Ол массивті цитолиз жүретін ағзаның гипергидратациясы мен сілтіленуі үшін қажет, сонымен қатар геморрагиялық цистит профилактикасының құрамдас бөлігі болып табылады – циклофосфамидті енгізу салдарынан асқынулар. Енгізілетін сұйықтықтың тәуліктік көлемі деп тамырішілік енгізілетін сұйықтықтың жалпы көлемі айтылады, оның ішінде қан препараттары, әр түрлі тамырішілік екпелер және т.б. кіреді. Парентералдық қоректендіру қажеттілігі болған жағдайда енгізілетін сұйықтықтың тәуліктік көлемі глюкоза мен аминқышқылдарының концентрацияланған ерітінділерімен жабылуы мүмкін.
Бақылау: баланс – әрбір 3 сағ, салмақ – 12 сағаттан кейін.
Фуросемид тамыр/і әрбір 6 сағат жүйелі түрде, егер кешігу болса, онда доща икемделеді.
Мәжбүрлі несеп шығару әрбір 3-4 сағат, мүмкін емес болған жағдайда (әсіресе кішкентай балаларда) – қуықты сүмбілеу, неомицин және полимиксин қоспасымен урологиялық ерітіндімен жуып тазалау.

11.      ПАРЕНТЕРАЛДЫҚ ҚОРЕКТЕНДІРУ (ПҚ)
Мелфалан фенилаланинмен байланысқа түсуіне қарай, парентералдық қоректендіруді, оның ішінде аминқышқылдарын мелфаланнан кейін бір күн бұрын және кем дегенде екі күнге дейін бермеген дұрыс болады.
ГДЖТ кейін 2-3 күннен соң басталып, посттрансплантациялық кезеңнің ағымын асқындыратын анорексия мен айқын мукозиттің салдарынан ішек арқылы (өздігімен, сондай-ақ зондты) қоректендіруді жүргізу мүмкін емес болғанда тағайындалады. Сонымен қатар жас ерекшеліктеріне қарай калорияға, ақуызға, көмірсуларға, электролиттерге, микроэлементтерге, дәрумендерге қажеттілікті қамтамасыз ету қажет. Май ерітінділерін аса ұқыптылықпен тағайындау қажет, себебі температураның көтерілуіне алып келуі ықтимал. Толық ПҚ-тұрақты режиміне шығу: 1-ші күн – ¼; 2-ші күн – ½; 3-ші күн – толық доза.
ПҚ +1 күннен бастап тағайындалады.
Парентералдық қоректендіру көлемін анықтау = Тәуліктік көлем – басқа енгізулер. ГДЖТ кейін инфузиялық терапияның жалпы көлемі 1,8 л/м²/тәул құрайды.
Минималды калориялықты анықтау.
Азотқа қажеттілікті анықтау.
Энергетикалық субстраттардың құрамын анықтау. Ағзаға глюкозаның максималды келіп түсу жылдамдығы 0,5 г/кг/сағ құрайды.
Электролиттердің дозасы тәуліктік қажеттілік пен патологиялық шығындарға байланысты болады.
Толық парентералдық қоректендірудің ең жиі кездесетін асқынуларының бірі гипофосфатемия болып табылады. Фосфордың 0,6-0,7 мэкв/л төмен азаюы парентералдық алмастыруды қажет етеді. Коррекция үшін негізгі инфузияға 10% глюкозо-1-фосфат қоспасы пайдаланылады.
Дәрумендер: Фолий қышқылы - 15-30 мг/м² – метотрексат енгізуден кейін 36 сағ. соң, 2-5 енгізу, әрі қарай ішке- 1 жыл бойына, ТИҚР кезінде – одан да ұзақ. Толық парентералдық қоректендірудегі науқастар қосымша суда еритін дәрумендер (Солювит) алуы қажет. В₁, В₆дәрумендері, фолий қышқылы. Майда еритін дәрумендерден парентералдық қоректендіру кезінде тек К дәруменін аптасына 1-2 рет енгізу қажет. Серневит тамыр/і тамшылы аплазиядан шыққанға дейін, сосын көрсетілімдер бойынша.

Парентералдық қоректендіру жүргізу барысын мониторингілеу. Сарысу глюкозасы күн сайын бақыланады, ал парентералдық қоректендіруді глюкокортикоидты терапиямен бірге үйлесімі кезінде немесе глюкозадағы толеранттылықтың айықн бұзылушылығы кезінде – тәулігіне 2-6 рет. Электролиттер күн сайын бақыланады. Альбумин, триглицеридтер және қышқылды-сілтілі күй – аптасына 2 рет. Салмақты бақылау – парентералдық қоректендіру әсерін бағалау үшін, салмақтың төмендеу және салмақты қосуды тоқтату өлшемшарты.

12.      ЭНТЕРАЛДЫ ҚОРЕКТЕНДІРУ:
ГДЖТ кейін пациенттерге арналған төмен микробты диета. ГДЖТ кейін пациенттерге деконтаминация басынан бастап трансплантациядан кейін 100 күннен соң (100 күннен кейін – жеке көрсетілімдер бойынша) және иммуносупрессивті терапия алған пациенттерге.
ГДЖТ кейін пациенттердің диетасы ашытқы және өңезденген саңырауқұлақтардан, бактериялардан, вирустар мен паразиттерден туындайтын инфекциялармен зақымдану қауіпін төмендетуді білдіреді. Аллогенді реципиенттер осы диетаны иммуносупрессивті препараттарды толықтай тоқтатқанға дейін ұстануы қажет (стероидтар, циклоспориндер, такролимустар т.б.) (кесте, №4 қосымшаны қар., Рұқсат етілген және тыйым салынған азық-түліктердің тізбесі)
Стерильді тағам – деконтаминация жүргізу басынан бастап, сүтсіз, глютенсіз. Реконтаминация пациенттің шеткі қан анализдерінде үш тәулік бойы гранулоциттердің саны > 500 болғанда немесе ауыр ТИҚР симптомы болмаған жағдайда > 1000 болғанда басталады. +45 күні лактозаны, 10-15 күнге кештеу глютенді енгізу, ауыр ТИҚР және ІҚЖ жағынан қиындықтар болмаған жағдайда. ТИҚР кезінде ауызбен деконтаминацияның және стерильді тағамның созылмалы мерзімдері мүмкін. Тек сұйық нәжіс қалпына келгенде ғана – жаңа піскен жемістер мен шырындар.

13.      ГЕМОТРАНСФУЗИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
1) ГДЖТ бөлімшесіндегі пациенттер қанның сәулелендірілген («трансплантат иесіне қарсы» посттрансфузиялық реакциясының профилактикасы мақсатында гамма-сәулелену) және фильтрленген (аллоиммунизация қауіпін және вирусты инфекциялардың берілу ықтималдығын төмендету мақсатында лейкоциттердің санын төмендету) препараттарын алады.
Гранулоциттер препараттары тек сәулелендіруге ұшырайды. ГДЖТ трансплантаты фильтрленбейді және сәулеленбейді.
2) ЦМВ-серонегативті пациенттер мүмкіндігінше ЦМВ-серонегативті қан препараттарын алады (осы ақпарат өтініште міндетті түрде көрсетілуі қажет).

Эритроцитті массаның трансфузиясына көрсетілімдер мыналар:
·        гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 80 мг/дл;
·        белсенді қан ағу кезінде (созылмалы мұрыннан қан кету, геморрагиялық цистит, ІҚЖ қан кету, кпе геморражы) немесе ішкі қан кету ықтималдығы кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 мг/дл;
·        клиникалық тұрақсыз пациентте гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 мг/дл (полиағзалық жетіспеушілік, шок, сепсис);
·        теріге О₂берілуінің едәуір төмендеуіне алып келетін жүрек, өкпе немесе жұлынваскулярля аурулар кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 мг/дл;
·        > 15 % АҚК көлемінде үлкен қан жоғалту шығыны немесе 24 сағаттың ішінде 20 мг/дл және одан жоғары гемоглобин деңгейінің төмендеуі;
·        15% АҚК көлемінде күтілетін үлкен қан жоғалту кезінде гемоглобин деңгейі < 100 мг/дл (хирургиялық араласуға дайындық кезінде).
Дозировка 10 мл/кг (максималды 15 мл/кг), т/і, 3-5 мл/кг/сағ жылдамдықпен (трансфузия 2-4 сағатты алады).
1 доза – 250 мл, бір уақытта екі дозадан артық трансфузия ұсынылмайды.

Тромбоциттік масса транфузиясына көрсетілімдер мыналар:
·        клиникалық тұрақты пациентте белсенді қан кету болмаған жағдайда тромбоциттердің деңгейінің төмендеуі < 20 000/мкл;
·        ДВС синдромы кезінде, ҚЖА тромбоциттерінің деңгейі жылдам төмендеу кезінде, инвазивті процедураларға дайындық немесе одан кейінгі кезеңде (100000/мкл) қан кету белгілері бар пациентте тромбоциттердің деңгейі < 50 000/мкл;
·        белсенді өмірге қауіпті қан кету кезінде (эритроцитті массаның трансфузиясын қажет ететін, ішкі кеңістіктерге қан кету, бассүйек ішіне қан құйылу, немесе жоғары қан кетуі қауіпі жағдайында) тромбоциттердің деңгейі < 100 000/мкл.
Дозировка: 10 мл/кг, тек бір донордан, т/і 10/мл/кг/сағ жылдамдықпен Максималды енгізу уақыты – 30 мин.

Трансфузиологиялық тактика[8]:
- Гемотрансфузиялық терапия[8]
1)        Иммуногенділікті төмендету мақсатында, «транспланта иесіне қарсы» посттрансфузиялық реакциясының профилактикасы мақсатында гемопоздік дің жасушаларының реципиенттеріне құйылатын барлық қан компоненттерін гамма-сәулелендіруге ұшырату және антилейкоцитарлы фильтрлерді пайдалана отырып трансфузиялау дұрыс болады, фильтрленген (аллоиммунизация қауіпін және вирустық инфекциялардың берілу ықтималдығын төмендету мақсатында лейкоциттер санын төмендету) қан препараттары.
2)        Гранулоциттер препараттары тек сәулелендіруге ұшырайды.
3)        ГДЖТ трансплантаты фильтрленбейді және сәулелендірілмейді.
4)        ЦМВ-серонегативті пациенттер мүмкіндігінде ЦМВ-серонегативті қан препараттарын алады (осы ақпарат міндетті түрде өтініште көрсетілуі қажет).
5)        АВО-жүйе және Rh-фактор бойынша донр мен реципиенттің қан топтары сәйкес келмеген жағдайда ГДЖТ жүргізу сәтінен белгіленген бітісу және қан тобын ауыстыруға дейінгі кезеңде пациент төменде көрсетілген сызбаға сәйкес трансфузиялық терапия алады.

ГДЖТ кейін пациентті қолдау топтық үйлесімділігі

	Реципиенттің қан тобы	Донордың қан тобы	Трансфузиялар Эритроциттер және гранулоциттер	Трансфузиялар Тромбоциттер және плазма
Үлкен ABO-үйлесімсіздік (АВО-major) реципиентте донордың АГ қарсы АТ бар	0	A	0	A, AB
	0	B	0	B, AB
	0	AB	0	AB
	A	AB	A, 0	AB
	B	AB	B, 0	AB
Кіші ABO- үйлесімсіздік (ABO-minor) донорда реципиенттің АҚ қарсы антиденелер бар	A	0	0	A, AB
	B	0	0	B, AB
	AB	0	0	AB
	AB	A	A, 0	AB
	AB	B	B, 0	AB
Үлкен және кіші ABO- үйлесімсіздік (ABO-major және minor)	A	B	0	AB
	B	A	0	AB

АВО және Rh жүйелері бойынша сүйек кемігі донорларымен әр түрлі пациенттер үшін трансфузиялық тактика.
АВО және Rh жүйелері бойынша сүйек кемігі донорларымен әр түрлі пациенттер үшін трансфузиялық тактика:
·        Егер D донор позитивті, ал D реципиент негативті болса.
1) +1 және +28 күндері D-Neg-эритроконценцентраттарды пайдалану қажет;
2) +29 күннен бастап - D-Pos-оң эритроконцентрат.
·        Егер D донор негативті болса, D-Neg-негативті эритроконцентрат пайдаланылады.

Донор мен реципиенттің АВ0-үйлесімсіздігі кезінде миелоинфузияның алдында донорлық эритроциттерден >98% тазалау жүргізілуі қажет.
Миелоинфузияның алдында реципиенттің қан тобын пайдалану қажет.
Миелоинфузияның алдында – 0 (І) тобының өнімдері АВ0-антиденелері донордың АВ0-типіне айқындалуы тоқтатылғанға және антиглобулинді тест негативті болғанға дейін.

Терапияның мақсаты жеткілікті локалды және жүйелі бақылаудың кепілі болу қажет.

+60 күннен бастап қан тобын және Rh-факторды анықтау жүргізіледі.
Химера анықталған жағдайда трансфузиялық тактика жоғарыда келтірілген кестеге сәйкес қалады.
Қан тобын донордыкыне ауыстырған жағдайда әрі қарай донор тобының қан препараттары пайдаланылады.

Эритроцитарлы массаның трансфузиясына көрсетілімдер мыналар:
Трансфузиялық орта ретінде көбіне шайылған эритроциттер қолданылады.
·        гемоглобин деңгейінің < 80 г/ли төмендеуі, эритроциттер саны 2,0 х 10¹²/л төмен;
·        белсенді қан ағу кезінде (созылмалы мұрыннан қан кету, геморрагиялық цистит, ІҚЖ қан кету, кпе геморражы) немесе ішкі қан кету ықтималдығы кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 г/л;
·        клиникалық тұрақсыз пациентте гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 г/л (полиағзалық жетіспеушілік, шок, сепсис, ішек ТИҚР 4 кезең);
·        теріге О₂берілуінің едәуір төмендеуіне алып келетін жүрек, өкпе немесе жұлынваскулярля аурулар кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 г/л;
·        > 15 % АҚК көлемінде үлкен қан жоғалту шығыны немесе 24 сағаттың ішінде 20 мг/дл және одан жоғары гемоглобин деңгейінің төмендеуі;
·        15% АҚК көлемінде күтілетін үлкен қан жоғалту кезінде гемоглобин деңгейі < 100 мг/дл (хирургиялық араласуға дайындық кезінде).
Дозировка 10 мл/кг (максималды 15 мл/кг), т/і, 3-5 мл/кг/сағ жылдамдықпен (трансфузия 2-4 сағатты алады).
1 доза – 250 мл, бір уақытта екі дозадан артық трансфузия ұсынылмайды.

Тромбоцитті массаның трансфузиясына көрсетілімдер мыналар:
Бір донордан алынған тромбоциттерді тромьоцитоферез әдісімен пайдаланылады:
·        клиникалық тұрақты пациентте белсенді қан кету болмаған жағдайда тромбоциттердің деңгейінің төмендеуі < 20 000/мкл;
·        ДВС синдромы кезінде, ҚЖА тромбоциттерінің деңгейі жылдам төмендеу кезінде, қан кету белгілері бар пациентте тромбоциттердің деңгейі < 50 000/мкл;
·        инвазивті процедураларға дайындық кезінде немесе олардан кейін (БАЛ, ФГДС немесе биопсиямен колоноскопия) тромбоциттердің деңгейі < 80 000/мкл;
·        белсенді өмірге қауіпті қан кету кезінде (эритроцитті массаның трансфузиясын қажет ететін, ішкі кеңістіктерге қан кету, бассүйек ішіне қан құйылу, немесе жоғары қан кетуі қауіпі жағдайында) тромбоциттердің деңгейі < 100 000/мкл.
Дозировка: 10 кг салмаққа 1 доза, мүмкіндігінше тек бір донордан, т/і 10/мл/кг/сағ жылдамдықпен. Минималды енгізу уақыты – 30 мин. Бұрындары трансфузиялық реакция болған жағдайда трансфузия ұзақтығы баяу болуы мүмкін (4 сағатқа дейін).

Плазма трансфузиясына көрсетілімдер:
·           коагулопатия;
·           белсенді қан кету;
·           массивті трансфузиялық терапия.
Дозалау: 10 мл/кг, енгізу жылдамдығы – 1-1,5 сағ.

Премедикация:
Премедикация өмірінде алғаш рет қан препараттарының трансфузиясы жағдайында немесе қан препараттарына аллергиялық реакциялармен трансфузиялық анамнез жағдайында тағайындалуы мүмкін.
·        дифенгидрамин т/і 1% ерітінді 0,5-1 мг/кг (максималды 50 мг) енгізу арасындағы үзіліс кем дегенде 4 сағат;
·        клемастин т/і 1% ерітінді 0,1 мл/өмір жасы (максималды 2 мг);
·        дексаметазон т/і дене массасының 0,15-0,2 мг/кг.

14.      АНТИЭМЕТИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
Бірінші химиопрепаратты енгізуге дейін 30 мин бұрын басталады. Қажеттілік болған жағдайда соңғы химиопрепаратты енгізуден кейін 24-48 сағат жалғасады. Антиэмитиялық терапияны 5НТ₃блокатар препараттармен, серотин рецепторларымен жүргізген дұрыс (Одансетрон, гранисетрон, трописетрон көрсетілген дозаларда. Оларды глюкокортикоидтармен (дексаметазон) қоса пайдалануға болады).
Дене ауданы < 0,6 м² болғанда ондантсетрон тәулігіне 2 мг 3 рет тағайындалады, 0,6 м² , 1,2 м²- 4 мг-нан, 1,2 м² жоғары – тәулігіне 3 рет 8 мг. Басқа антимиметиктерді пайдалануға болады - китрил 1-3 мг/тәул, навобан 1-5 мг\тәул.
Дексаметазон – 0,2 мг/кг – циклофосфамидті енгізу алдында баяу ағымды етіп + Н3-блокатор немесе метилпреднизон) құсуға қарсы әсерді күшейту үшін. Апрепитант немесе фосфапрепитант жастық дозаларда.
Серотонинді рецепторлар блокаторлары болмаған жағдайда глюкокортикоидтармен бірге нейролептиктерді (аминазин, дроперидол, галоперидол) тағайындауға болады.

15.      ВЕНООККЛЮЗИОНДЫ АУРУЛАРДЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
50-75-100-150 ед/кг/тәул есебінен натрий гепарині (аплазиялық анемия мен б-ни Фанкониден басқасы) – кондициялау басталғанға дейін 12 сағат бұрын тұрақты тәуліктік инфузиямен, кондициялау режимі басталған сәттен тұрақты 24 сағаттық т/і инфузиямен (немесе 6 сағаттан кейін 4 қабылдауда) +21 күнге дейін (клиникалық жағдайға байланысты гепарин ерте тоқталуы немесе жалғастырылуы мүмкін) немесе осы асқынуларды емдеу мен профилактикаға арналған басқа да препараттар. Миелоинфузия жүргізу күнінде натрий гепарині инфузиясын -3 –тен +3 сағ дейін тоқтатады. Натрий гепарині АПТВ бақылауымен аптасына 2 рет.
Урсофальк 10-15 мг/кг/тәул – І кондициялау күнінен +35 дейін, гипербилирубинемия кезінде ұзағырақ.

16.      АСҚАЗАН ЖӘНЕ ӨҢЕШ ЖАРА ЗАҚЫМДАНУЛАРЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Блокаторлар протонды помпа Омепразол, антацидтер алгелдрат+магний гидроксиді. Мукозит болмаған жағдайда антацидтер тоқтатылады.

17.      ПАССИВТІ ИММУНИТЕТ ДЕҢГЕЙІН САҚТАУ
Иммуноглобулиндер тамыр/і: 100 мг/кг (500 мг/кг) -10 күннен бастап әрбір апта сайын 100 күнге дейін, IgG деңгейі 5,0 г/л төмен түскенде. Әрі қарай айына 1 рет трансплантациядан кейін 3-6 ай бойына.

18.      АУЫРСЫНУ СИНДРОМЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Морфин – 1.5 мг/кг тәуліктік инфузия түрінде.
Трамадол, парацетамол және т.б.

19.      ОСТЕОПОРОЗ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Кальций препараттары. Ибандронды қышқыл 1-4 мг/айына CsA (Такролимуса) және/немесе стероидтар қабылдау кезінде

20.      ЦИТОЛОГИЯЛЫҚ ГИПЕРУРИКЕМИЯНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Аллопуринол - 10 мг/кг/тәул кондициялаудың бірінші күнінен бастап таблетка түрінде 2-3 қабылдау -2 күнге дейін қоса алғанда немесе Урикозим 1 амп/10 кг (аплазиялық анемия және б-ни Фанкониден басқасы).

21.      «ИЕСІНЕ ҚАРСЫ ТРАНСПЛАНТАТ» РЕАКЦИЯСЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
1. Циклоспорин А - -1 күннен 1-3 мг/кг/тәул тұрақты тәуліктік инфузиямен. Трансплантаттың бітісуінен кейін, ауыр ТИҚР симптомдары болмаған жағдайда, сонымен қатар мукозит көріністері болғанда, ауыз арқылы ЦсА-ны соңғы тамырішіліктен 2 есе артық тәуліктік дозада қабылдауға көшеді. Жүре пайда болған аплазиялық анемия себебі бойынша трансплантацияланған науқастарда созылмалы ТИҚР симптомдары болмаған жағдайда ГДЖТ кейін 12 айдан соң ұсынылады. Гемобластозды науқастарда ЦсА тоқтату созылмалы ТИҚР болмаған және сүйек кемігіндегі толық химеризма кезінде жүргізіледі.
Циклоспорина А дозалары:
Талапт етілетін қан концентрациясы:
тамыр/і енгізуде - 120-200 нг/мл, 300-500 нг/мл /с метабол./;
ішке қабылдауда Т0 - 100-200 нг/мл, Т2 – 300-500 нг/мл;
100 нг/мл тқмен концентрацияда – уыттылық болмаған жағдайда дозаны абайлап көтеру;
450-700 нг/мл кезінде – кешкі қабылдауда тоқтату, дозаның 70 % жалғастыру;
700-1000 нг/мл кезінде - кешкі қабылдауда тоқтату, дозаның 40 % жалғастыру;
1000 нг/мл жоғары – тәулік бойы тоқтату, дозаның 40 % бастау.
Уыттылық:
- креатинин 50% жоғары көтерілгенде – 25% дозаны кеміту;
(креатинин төмендемесе – тағы да 25% төмендету);
- 100% артық көтерілгенде - 50% дозаны кеміту
(200% артық – 1-2 күн үзіліс, әрі қарай дозаның 25-50% бастап);
- билирубин көтерілгенде
34 ммоль/л жоғары - 30% кеміту
85 ммоль/л жоғары – 1-2 күн үзіліс, сосын дозаның 25-50% бастап;
құрысқақ пайда болған жағдайда – терапияда үзіліс.

2. Метотрексат 10 мг/м²дозасында қысқа т/і инфузия түрінде +1, +3, +6 күндері қолданылады (+11 тоқтатуға болады уытты көріністер болған жағдайда).
Трансплантаттың бітісуінен кейін ЦсА қайта қалпына келтіру мүмкін емес болған жағдайда (бастысы, нефроуыттылық кезінде) профилактика ТИҚР метотрексатпен аптасына 10 мг/м² дозада жүргізіледі.
Кальций (натрий) фолинат №3, метотрексаттан кейін 24 сағаттан соң 30 мг/м2, (15мг/м²) т/і әрбір 6 сағат сайын.

3. Метилпреднизолон тамырішілік ағымды 0,5 мг/кг тәуліктік дозасында +1 күннен бастап 30 күн бойы.
4. Микофенолат мофетил 10 -30мг/кг/д
(сызбалардың модификациясы мүмкін)

3. Метилпреднизолон внутривенно струйно в суточной дозе 0,5 мг/кг в течение 30 дней, начиная со дня +1.
4. Микофенолат мофетил 10 -30мг/кг/д
(возможна модификация схем)
5. Такролимус 0,02- 0,03 мг/кг/күн (2 мг/тәул артық емес)

Бауыр және бүйрек жетіспеушілігінің деңгейіне қарай такролимусты дозалау
Зертханалық көрсеткіштер	Деңгейлер
Зертханалық көрсеткіштер	Жеңіл	Орташа	Ауыр	Өмірге қауіпті
Креатинин плазма	1.25-2.0 x бастапқы көрсеткіш	>2.0-2.5 x бастапқы көрсеткіш	>2.5-3.0 x бастапқы көрсеткіш	>3.0 х бастапқы көрсеткіш немесе гемодиализ
Жалпы билирубин	34-51ммоль/л	52-102ммоль/л	103-255ммоль/л	> 255 ммоль/л
АЛТ және АСТ	>200-399 Е/л	>400Е/л	>700Е/л	>
% Такролимус дозасын кеміту	0-25 %	25-75 %	25-75 %	50-100%

Плазмадағы концентрацияға қарай такролимус дозасын түзету
Такролимус концентрациясы (ng/ml)	2-5	5-10	10-15	15-20	20-25	>25
% Дозаны өзгерту	50-100% арттыру	25-50% арттыру	Өзгертпеу	25-50% төмендету	50% төмендету	12 сағатқа тоқтату, сосын 50% төмендету

Метилпреднизолонды төмендету және тоқтату сызбасы

Күндер	Метилпреднизолон дозасы	Жауап
0-7	2 мг/кг/күн	Егер жауап алынса, онда
8-14	1 мг/кг/ күн	Егер жауап алынса, онда
15-28	0.5 мг/кг/ күн	Егер жауап алынса, онда
29-42	0.25 мг/кг/ күн	Егер жауап алынса, онда
43-56	0.25 мг/кг күн өткен соң	Егер жауап алынса, онда
57-70	0.125 мг/кг күн өткен соң	Егер жауап алынса, онда
71-84	0.067 мг/кг күн өткен соң	Егер жауап алынса, онда
85	ТИҚР белгілері болмаған жағдайда метилпреднизолонды тоқтату. ГК тоқтатылғаннан кейін 4 апта бойына такролимустың дозасын төмендетуді бастамау. Ай сайын такролимусты дозаның 25% баяулап төмендету.

ГЕМОПОЭЗДІК ДІҢ ЖАСУШАЛАРЫН ТРАНСПЛАНТАЦИЯЛАУМЕН БАЙЛАНЫСТЫ АСҚЫНУЛАР
Ерте посттрансплантациялық кезеңнің асқынулары трансплантациядан кейін 100 күннің ішінде пайда болады: Улағыш, иммунологиялық, инфекциялық.
1. ГДЖТ улағыш асқынулары
            А) Гематологиялық уыттылық:
Панцитопения (қандағы гранулоциттердің саны кем дегенде 0,5-10у/л, тромбоцитопения, анемия);
            Б) ЖКТ зақымдануы:
Жүрек айнуы және құсу (химиорадиотерапия, амфотерицин В, циклоспорин, мукозит, аралық ТИҚР, гепатит, панкреатит, ішек инфекциялары)
дисфагия (өңеш мукозиті, кандида, рефлюкс, ТИҚР, доксициклин)
ауырсыну синдромы (ТИҚР, ішек инфекциялары, ВОД, панкреатит, жара, геморрагиялық цистит, герпес зостер, жалған мембраналық колит)
диарея (химиорадиотерапия, ТИҚР, ішек инфекциялары, жалған мембраналық колит)
илеус (опиаттар, сепсис, гипокалиемия, ішек инфекциялары, панкреатит, пневмония, ТИҚР)
қан кету (эрозиялық гастрит, асқазан-ішек жолының жарасы, ТИҚР, мукозит)
            В) Геморрагиялық уретрит, цистит, пиелит, ұйындылармен обтурация, обструктивті уропатия)
            Г) Бүйрек жетіспеушілігі (бусульфан, циклофосфамид, қосынды уыттылық)
            Д) Бауыр жетіспеушілігі (бусульфан, мелфалан)
            Е) Нейроуыттылық (бусульфан, цитарабин)
            Ж) Кардиотуыттылық (этопозид, митоксантрон)
            З) Терінің зақымдануы және алопеция (бусульфан, циклофосфамид)
            И) Метаболистік бұзылушылықтар
            К) Эндотелий зақымдануы (бусульфан, мелфалан):
·   Мошковиц синдромы
·   Венооклюзивті ауру
·   Диффузиялық ұяшықтық геморрагиялар
·   Идиопатиялық пневмония синдромы
Жоғары капиллярлық өткізгіштік синдромы

ЭНДОТЕЛИЙ ЗАҚЫМДАНУЫ СИНДРОМЫ
Бауырдың тамыр-окклюзивті ауруы, жоғары капиллярлық өткізгіштік синдромы, бітісу синдромы, диффузиялық ұяяшықтық қан құйылу, тромбты микроангиопатия, идиопатиялық пневмония және полиағзалық жетіспеушілік синдромы.

1. Бауырдың тамыр-окклюзивті ауруы (БТОА)
            Синдром бауырдың эндотелий жасушаларының, синусоидтар мен гепатоциттердің цитостатикалық препараттардың жоғары дозаларымен зақымдалуына байланысты.
            БТОА дәстүрлі белгілері гипербилирубинемия, ауырсыну гепатомегалия, асцитом, эпигастралды аймақ пен іштің оң жақ бөлігіндегі аурулар және сұйықтықтың тежелуіне байланысты салмақ қосу болып табылады. Ауру ағымы ауыр болған жағдайда бауыр жетіспеушілігі (гепатореналды синдром), тромбоцитопения, тромбоцитті массаның құйылуына резистентті, бауыр энцефалопатиясы дамиды.
            БТОА жиі ГДЖТ кейін 35-40 күннен соң пайда болады. Тамыр-окклюзивті бауыр ауруларының алғашқы белгілері ГДЖТ кейін 10-14 күндері пайда болуы мүмкін. ГДЖТ кейін алғашқы 14 күнде пайда болатын дәстүрлі БТОА, кейінгі БТОК және полиағзалық жетіспеушілікпен БТОА ажыратылады.
            Фред Хатчинсон Орталығының диагностикалық өлшемшарттарына сәйкес БТОА 2 және одан көп келесі белгілер болған жағдайда диагностикаланады (ГДЖТ кейін алғашқы 20 күн): билирубин >20 мкмоль/л, гепатомегалия және/немесе оң жақ қабырға астындағы ауру, салмақ қосу (>2-5% бастапқы деңгейден), асцит.
            БТОА емдеу негізінен симптоматикалық және натрий хлоридін енгізуді шектеуге, сұйықтықты шектеуге, диурезді ынталандыруға, тамырішілік көлем мен бүйрек перфузиясын альбуминнің, плазмаэкспандерлер мен қан компонентерінің трансфузиясы есебінен ұстап тұруға бағытталған. Сенімді БТОА спецификалық терапиясы жоқ, барынша сенімді нәтижелер дефибротидті пайдалану есебінен (20-40 мг/кг/тәул) және, төмен деңгейде, тін плазминогенінің рекомбинантты активаторының есебінен алынады. Айқын порталды гипертензия дамыған жағдайда трансвенозды бауырішілік портижүйелі ұштастыру қолданылуы мүмкін.

2. Жоғары капиллярлық өткізгіштік синдромы.
Осыындай асқыну кезінде эндотелийлік зақымдану негізінен интраваскулярлы сұйықтықтың аралық кеңістікке өтуімен гиповолемияның, тін ісінулерінің және ағзалық зақымданулардың дамуымен көрінеді. ГДЖТ кейін алғашқы 15 күнде пайда болады және тахикардиямен, артериялық гипотензиямен, бүйрек жетіспеушілігімен, гипоальбуминемиямен, салмақ қосумен, генерализацияланған ісінулермен және қуыстағы жалқаяқтармен (асцит, плеврит, перикардит) сипатталады. Тұзақша диуретиктерімен ынталандыруға нашар жауап беру және күтілмейтін, көбіне глюкокортикоидтардың қанағаттанбайтын тиімділігі тән. Шырқау жағдайында өлімге ұшырау қауіпі жоғары болады.
Қауіптілік факторларына гранулоцитарлы колониестимуляциялаушы факторды (Г-КСФ) пайдалану, ГДЖТ алдында бай химиотерапевтік анамнез, туысқан емес ГДЖТ, HLA-үйлесімсіздіктің болуы жатқызылады. Терапияда – ГКС, бүйрек дозасында допамин салу, сұйықтықтың шектелуі.

3. Бітісу синдромы (жоғараса асқынған ТИҚР).
Патогенезде қызарту цитокиндерінің қарқынды кондициялаумен зақымдалған тіндермен массивті босатылуы және нейтрофилдер мен лимфоциттердің қалпына келуі басым болады. Нейтрофилдердің өсуі басталған сәттен 72 сағаттың ішінде дамиды, негізгі клиникалық белгісі белгісіз этологиялы жоғары қалтырау, бактерияға қарсы терапияға төзімді, тері бөртуі, өкпедегі инфильтраттар немесе гипоксемия болып табылады. Сонымен қатар диарея, дене массасының ұлғаюы, бауыр, бүйрек, орталық жүйке жүйесі қызметінің бұзылуы байқалуы мүмкін. Глюкокортикоидтарды ерте қолданған жағдайда 80% жағдайларда 1-5 күннің ішінде емдеу мүмкін. Бұл синдромды асқынған ТИҚР –дан тек ретроспективті ажыратуға ғана болады.

4. Диффузиялық ұяшықты қан құйылу (ДАК)
ДҰҚ әдетте ГДЖТ кейін алғашқы 30 күнде дамиды және гемопоэздің қалпына келуімен жиі ұштасады. ДҰҚ клиникалық белгісі диспноэнің, тахипноэнің, өнімсіз жөтелумен, гипоксемиямен сипатталады. Рентгенограммада өкпенің орта және төменгі бөліктерінде ошақты немесе диффузиялы аралық немесе ұяшықтық инфильтраттар анықталады. Гемоглобиннің төмендеуі, кейде тікелей емес билирубин деңгейінің аздап көтерілуі қалыпты болып табылады. Кейде қан түкіру байқалады, ал бронхоскопия және бронхылы-ұяшықтық лаваж орындаған жағдайда бронх тармақтарының алшақтық бөліктерінен геморрагиялық бөлінділер анықталады.
Емдеуде кортикостероидтардың жоғары дозалары (30-50 мг/кг/тәул дейін), рекомбинантты VIIа фактор, TNF антагонистері қолданылады, алайда тік және атрибуттық өлім жоғары болып қалады – 60 күнге қарай 75%.

5. Тромбтық микроангиопатия.
Тромбты микроангиопатия гемолитикалық-уремиялық синдром (ГУС) және тромбты тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қамтиды. Патогенезде генерализацияланған эндотелий дисфункциясы, тамырішілік тромбоциттердің белсендіруі және микроциркуляцияда тромбоцитті тромбтардың қалыптасуы басым болады. Аллогенді ГДЖТ кейін синдромның даму жиілігі 7-15% дейін жетуі ықтимал болғанына қарамастан, көп жағдайлар зертханалық феномендермен көрінеді. Нағыз, клиникалық танылатын ГУС және ТТП өте сирек кездеседі. Сипатты клиникалық көріністер: микроангиопатиялық сипаттағы гемолиздік анемия, тромбоцитопения, трансфузияға қажеттіліктің артуы, инфекциялық генез қалтырауы, бүйрек дисфункциясы, неврологиялық симптомдар (кортикалды соқырлық, құрысқақ).
Тромбты микроангиопатияның даму қауіпі факторлары дененің тоталды сәулелендірілуі, кальциневрин ингибиторларын пайдалану, аллогенді туысқан емес ГДЖТ, HLA донор мен реципиенттің антигенді ажырауы, ТИҚР, ЦМВ/зең инфекциясы болып табылады.
Емдеуде факторлардың берілген асқынуын қоздырушы ретінде кальциневрин ингибиторларын (циклоспорин, такролимус) қабылдауды тоқтату маңызды. Тромбты микроангиопатияның болжамы жақсы, егер ол кальциневрин ингибиторларымен ықпалдандырылса. Қалған барлық жағдайларда – қандай терапияға қарамастан, оның ішінде ТТП емдеуді барынша тиімді, ADAMTS13 –ке антиденелрмен туындаған плазмаалмасуды пайдалануға қарамастан болжам жаман.

6. Идиопатиялық пневмония синдромы.
Идиопатиялық пневмония (ИП) патогенді анықтаусыз аралық пневмония ретінде анықталады. Өкпе эпителий мен эндотелийдің иондаушы сәулелену және алкилдеугі агенттердің жоғары дозаларымен уытты зақымдануының және ісіну цитокиндермімен жанама иммунды зақымданудың рөлі талқыланады. Аллогенді ГДЖТ кейін 10-20% жағдайларда кездеседі. Шамамен +21 күнде ИП-нің қалтырау, қнімсіз жөтелу, тахипноэ, гипоксемия түрінде көрінуі қалыпты; рентгенологиялық зерттеу кезінде өкпеде диффузиялық ұяшықты немесе аралық инфильтраттар анықталады. Спецификалық емдеу жоқ, TNF-α –ға кортикостероидтар мен антиденелердің тиімділігі талқыланады. Өлімге апару 50-70% жетеді.

7. Полиағзалық жетіспеушілік.
Барлық жоғарыда аталған синдромдардың дамуының қорытынды кезеңі болып табылады. Төмендегі екі не одан көп өлшемшарттармен сипатталады: орталық жүйке жүйесі қызметінің бұзылуы, тыныс алу жетіспеушілігі, бүйрек жетіспеушілігі, бауыр жетіспеушілігі. Бұл синдром көп жағдайда кері қайтарымсыз болып табылады.
Эндотелий зақымдануы синдромдарының көптеген клиникалық көріністеріне қарамастан, олардың дамуының патогенетикалық негіздері біріңғай болып табылады. Одан бөлек, нақты практикада жоғарыда аталған синдромдардың клиникалық белгілері не бір уақытта, не оларды айқын ажырату мүмкіндігінсіз «айқасып» дамиды.

ГЕМОРРАГИЯЛЫҚ ЦИСТИТ
ГДЖТ жиі асқынуы. Емдеуге жатқызу мерзімін едәуір ұзартуы және бірқатар жағдайларда өлімге алып келуі мүмкін.
Микроскопиялық гематуриядан бастап обстукриыті бүйрек жетіспеушілігінің пайда болуымен несеп шығару жолдарынан айқын қан кетуге дейін көріну спектріне ие.
Айқын геморрагиялық циститтің (ГЦ) кездесушілігі 3-4% құрайды.
Осыған дейін ГЦ кондициялада циклофосфамидті пайдаланумен байланыстырылатын. Акролеин, циклофосфамид метаболиті несеп шығару жолдарының уротелиі үшін, әсіресе қуықтың шырышты қабығы үшін уытты болып табылады. Сәулелік терапия да осы асқынудың дамуына әсер етеді. ГЦ кеш дамуы әдетте несеп шығару жолын зақымдайтын вирустық инфекциялармен байланыстырылады, олардың ең жиі кездесетіні полиома-вирустар - BK немесе JC, кейде аденовирус
және өте сирек цитомегаловирус.
Клиникалық көрінісі
Іштің төменгі жағында немесе құрсақ тұсында ауырсыну, дизурия, гематурия, жиі несеп шығару, сирек – несеп шығару жолдарының обструкциясы, гидронефроз және асқынған бүйрек жетіспеушілігі.
ГЦ кезеңдеу
1 Микроскопиялық гематурия
2 Макроскопиялық гематурия
3 Ұйындылармен гематурия
4 Ұйындылармен және несеп жолының обструкциясына бүйрек қызметінің салдарлық бұзылуымен гематурия

Диагностика
ГЦ гематурия дамыған жағдайда кез келген ГДЖ реципиенттерінде сезіктенуі қажет. Дифференциалды диагностика несеп шығару жолдарының инфекцияларымен, тромбоцитопениямен, коагулопатиямен және етеккірмен жүргізіледі.
Несеп үлгілері микроскопияға, егуге және вирусологиялық зерттеуге (оның ішінде BK, JC, аденовирус және цитомегаловирус ПТР-диагностикасы) жіберілуі тиіс. Қуық УДЗ оның қабырғаларының қалыңдауы, ұйындылардың болуын және оның жинақтау қабілетінің төмендеуін көрсетуі мүмкін.

Емдеу
Негізгі міндет – гипергидратация мен тездетілген диурездің есебінен қуықтың шырышты қабығын белсенді шаю жүргізу.

Гипергидратация:

Кем дегенде 3л/м2/тәул көлемінде т/і егу

Тездетілген диурез:

Теріс су балансы мен салмақ мониторингінің бақылауымен 0.5-1.0 мг/кг дозасында т/і фуросемид.

Жоғарыда аталған іс-шараларға жауап бермитін пациенттер үшін урологтың консультациясы;
Эстрогендерді (премарин) пайдалану мүмкін;
Тұрақты суландыру және/несесе ұйындыларды шығару үшін қуықты сүмбілеу;
>80 г/л гемоглобин деңгейін сақтап тұру үшін эритромассаның трансфузиясы;
>50 x 10⁹/L тромбоциттердің деңгейін сақтап тұру үшін тромбоконцентратты трансфузия;
Қуық маңындағы ауыру сезімін жеңілдету үшін жансыздандыру (спазмолитиктер, промедол, несеп катетері болғанда - морфин);
Айқын немесе қайталама, әсіресе кеш, вирустың инфекциядан туындаған ГЦ болған жағдайда ИСТ редукциясы;
Ауыр жағдайларда – ұйындыларды шығарумен цистоскопия, кейде – цистостомия.
Транексамды қышқыл препараттарын пайдаланудан бас тарту қажет, себебі ұйындылардың жинақталуына және несептамырдың обструкциясына алып келуі мүмкін.

Аздаған тиімділікті гипербариялық оксигенация, простагландин Е2, простагландиндерді, формалинді интравезикулярлы енгізу көрсетуі мүмкін.

Циклофосфамидтен туындаған геморрагиялық цистит
Профилактика – циклофосфамидті енгізу міндетті түрде жергілікті және гипергидратациямен сүйемелденеді.
Емдеу:
Әдетте циклофосфамид егу барысында немесе одан кейін пайда болады. 3 л/м2/тәул гидратация қажет.
Егер гематурия меснаны енгізу кезінде дамитын болса, тәуліктік дозаның 25% көлемінде қосымша меснаны енгізу мүмкін, әрі қарай месна дозасы 25% көтеріледі.

Вирус-ассоциацияланған ГЦ
Әдетте ГДЖТ кейін 1-3 айдан соң пайда болады.
Емдеуде жалпы қағидалар қолданылады.
3-4 кез ГЦ үшін құжаттандырылған ВК немесе аденовирустың болуы, немесе жалпы бұзылған соматикалық жай-күйде, трансфузияларға қажеттілік, басқ іс-шараларға қосымша төмен дозаларда цидофовирді пайдалану мүмкін.

ФЕБРИЛЬДІ НЕЙТРОПЕНИЯ
Нейтропениялы пациенттер (нейтрофилдердің саны 1000/мкл төмен) бактериялық инфекцияларды дамытуы мүмкін, кейде бірнеше сағаттың ішінде прогрессиялаушы және септикалық шоктың, полиағзалық жетіспеушіліктің дамуына және өлімге алып келуші, әсіресе егер олар Грам-теріс бактериялардан туындаса. Сондықтан инфекцияға аздаған күмән болғанның өзінде әсер ету спектрі кең (ШСД) антибиоктиктердің жоғары дозаларын барынша ерте тағайындау маңызды.
Фебрильді нейтропения – нейтропениялы пациентте температураның 38 гр С жоғары 2 рет 2 сағаттық интервалмен немесе 38,5 гр С және одан жоғары көтерілуі. Егер нейтропениялы пациентте температура 38 гр С төмен болса да, сепсиске тексеру қажет, егер науқас иммунокомпромиттелген, температура 37 гр С жоғары, СРБ жоғары болса, пациент кортикостероидтар немесе НПВС алады, гипотензия, тахикардия немесе респираторлы дистресске ие болады.
Безгек бар нейтропениялы барлық пациенттерге келесілерді орындау қажет:
·        толық анамнезді жинау;
·        ЦВК маңындағы, тері жиырылыстарына, ауыз қуысына, ауыз жұтқыншағына, аралық және өкпе ауданына ерекше назар аудара отырып, түбегейлі физикалдық зерттеу жүргізу;
·        күнделікті ЦВК-дан және шеткі көктамырдан гемоөсірінді орындау;
·        формуламен қанның жалпы анализі және СРБ кеңейтілген биохимиясы;
·        несепті зерттеу;
·        респираторлы симптомдар кезінде кеуде қуысының рентгені;
·        қан вирустарына PCR анализі (ЦМВ, ЭБВ, АДВ);
·        респираторлы симптомдар кезінде жұтқыншақтан аспират немесе жұғынды;
·        өкпе КТ (егер безгек 4-5 күн жалғасса, зеңге қарсы терапияның алдында модицикациялау);
·        құрсақ қуысының УДЗ (4-5 күннен астап безгек кезінде);
·        клиникалық жағдайға қарай басқа да зерттеулер.

Инициалды антибиотикті тағайындау кезінде келесілерді ескеру қажет:
·        гемоөсіріндінің, несеп сынамасының, сұйық нәжістің және т.б. алдыңғы нәтижелері;
·        пациентте алдында т/і немесе ауыз арқылы қолданылған антибиотиктер;
·        дәрілік заттарға аллергия;
·        бауыр және бүйрек функциясының жай-күйі;
·        A1555G мутациясына скрининг нәтижелері (аминоглюкозидтерге төзбеушілік).

Антибиотиктермен эмпирикалық терапия; Бірінші тізбек препараттары орталық пен эпидемиологиялық жағдайға байланысты:
·        Пиперациллин/тазобактам
·        Aмикацин
·        Ванкомицин немесе тейкопланин – катетерлік инфекция қауіпі болған кезде қосуға болады;
·        Пенициллинді тізбекке аллергия болған жағдайда – фторхинолондар. A1555G генінде мутация болған жағдайда амикацинді т/і ципрофлоксацин алмастыруға болады.
Септикалық шоктағы, позитивті гемоөсірінділі пациенттер үшін ЦВК жою туралы мәселені қарастыру қажет.
Егер бірінші тізбек препараттарымен а/б терапия басталған сәттен 48 сағ соғ жақсару байқалмаса, пациент 38 гр С жоғары қызу жалғасып жатса, тазоцин мен амикацинге ванкомицин қосады.
Егер безгек 4 күн және одан артық сақталатын болса, кеуде қуысының КТ, құрсақ қуысының және кіші жамбастың УДЗ орындау қажет және ауыз арқылы профилактиканы жалғастыра отырып зеңге қарсы терапияна жалғастыру қажет (мысалы, каспофунгин 70 мг/м2 бірінші доза, әрі қарай 50 мг/м2, немесе Амфотерицин В липосомалды дозада 3 мг/кг/тәул). Зең инфекцияларының радиологиялық белгілері кезінде Амфотерицин В липосомалды және эхинокандиндермен (каспофунгинмен немесе микафунгинмен) т/і аралас зеңге қарсы терапия жүргізіледі. Егер зең инфекциясының белгілері анықталмаса, Амфотерицин В липосомалды енгізу тоқтатылады.
Осыған қосымша, безгек 4 күн және одан артық сақталса, тазоцин эмпирикалық меронемге ауыстырылады.
Одан бөлек барлық позитивті гемоөсірінділер ескеріледі және сәйкесінше микроағзалардың сезімталдық спектріне сәйкес а/б модификацияланады.
Барлық бактериемиялар кезінде а/б терапияның ұзақтығы кем дегенде 10 күнді құрайды (Staph. аureus үшін 145 күн). Дәлелденген бактериемиялы барлық науқастарға аптасына 2 рет қан егуді орындау қажет. Егер гемоөсірінді позитивті болып қалса, сәйкес сезімталдықта ЦВК ванкомицинмен «құлыптап» жабылады не ЦВК жойылады.
Егер гемоөсірінді негативті болса, а/б терапияны минимум 5 күн және пациент афебрильді болған сәттен бастап кем дегенде 48 сағат бойы жалғастыру ұсынылады.
Нейтропенияда зең инфекциялары бар пациенттерге донорлық гранулоциттердің трансфузиясын пайдалану ұсынылады.
Сүйемелдеуші терапия бүйректің функциясын, электролиттерді күнделікті бақылаудан, айналма қанның қажетті көлемін ұстап тұру үшін инфузиялық терапиядан тұрады. Безгек ұзақ сақталған жағдайда сұйықтық шығынын ескере отырып перспирация жолымен инфузия көлемін арттыру қажет. Бүйрек функциясының бұзылуы дозаларды қайта қарау немесе барлық уытты препараттарды тоқтатуды қажет етеді.

Фебрилді нейтропениялы пациенттер әрқашан спецификалық антибиотиктерге қосымша, микроағзалардың сезімталдығы бойынша іріктелген әсер ету спектрі кең а/б алуы қажет.
Ауыз қуысы, тіс, аралық инфекциялары болған жағдайда міндетті түрде метронидозол т/і тағайындау.
Клостидиалды колит қауіпі болған жағдайда метронидазолды ауызбен қабылдаған дұрыс.

Алло ГДЖТ кейінгі пациенттер үшін талқыланады:
Безгектің 48 сағатынан кейін катетрлік және/немесе стафилококкты инфекция дәлелдері болмаған жағдайда – терапияға ванкомицин қосу.
Позитивті гемоөсірінділер кезінде антибиотиктермен т/і терапияның ұзақтығы – минимум 10 күн.

ГДЖТ иммунологиялық асқынулары.
Аллогенді трансплантациядан кейін ең ауыр асқыну мен өлімге ұшырау себептерінің бірі асқынған ТИҚР болып табылады, оның туындау жиілігі туысқан ГДЖТ кезінде 30% және туысқан емес үйлесімді донорды пайдаланған жағдайда 80% дейін жетеді. Осы асқыну патогенезінің негізінде HLA-жүйе бойынша донор мен реципиент жасушаларының толық үйлесімділігінің болмауы және жетілген донорлық Т-жасушалардың реципиент жасушаларына реакциясы жатыр. Клиникалық көріністерінің қарқындылығына қарай асқынған ТИҚР-ның I, II, III және Ivкезеңдері ажыратылады. Асқынған ТИҚР-ның клиникалық кезеңдері мен деңгейлері кестеде берілген.

ЖІТІ ЖӘНЕ СОЗЫЛМАЛЫ ТИҚР
Гемопоэздік дің жасушалары трансплантациясының (ГДЖТ) маңызды асқынуларының бірі «трансплантат иесіне қарсы» реакциясы (ТИҚР) болып табылады – жетілген донорлық Т лимфоциттер мен реципиенттің антиген-презинтациялаушы жасушалары (АПЖ) арасындағы иммунологиялық даудың салдары.
Профилактикаға қарамастан, жеңіл ТИҚР таралуы шамамен 30-40% құрайды, ал орташа ауырлықты – 10-20%. Қазіргі таңда ТИҚР 4 санаты ажыратылады (1 кесте): дәстүрлі, ұзақ сақталушы, созылмалы, асқынған және созылмалының қиысу синдромы.

1) дәстүлі асқынған ТИҚР (дақты-папулезді бөртпе, жүрек айнуы, құсу, анорексия, қатты диарея, илеус, холестатикалық гепатит), трансплантациядан немесе донорлық лимфоциттердің инфузиясынан кейін 100 күнің ішінде пайда болады; 2) ұзақ сақталушы, қайта қалпына келуші немесе кеш асқынған ТИҚР - трансплантациядан немесе донорлық лимфоциттердің инфузиясынан кейін 100 күнің ішінде айқын созылмалылық симптомдарынсыз дәстүрлі асқынған ТИҚР белгілері (иммуносупрессивті терапия тоқтатылғанда жиі байқалады); 3) асқынған және созылмалы ТИҚР қиысу синдромы (осы не басқасының манифестациясы); 4) созылмалы ТИҚР.

1-кесте. Асқынған және созылмалы ТИҚР жіктемесі

ТИҚР санаты	Симптомдардың манифестациясы – ГДЖТ не DLI кейінгі мерзім	Асқынған ТИҚР белгілерінің болуы	Созылмалы ТИҚР белгілерінің болуы
Дәстүрлі асқынған ТИҚР	≤100 күн немсе одан көп	Иә	Жоқ
Ұзақ сақталушы, қалпына келуші немесе кеш асқынған ТИҚР	> 100 күн	Иә	Жоқ
Созылмалы ТИҚР	Уақыт шектеулері жоқ	Жоқ	Иә
Асқынған және созылмалы ТИҚР қиысу синдромы	Уақыт шектеулері жоқ	Иә	Иә

Трансплантациядан кейін немесе донорлық лимфоциттердің инфузиясынан кейін 100 күннің ішінде реципиентте асқынған ТИҚР дамуы мүмкін, ол терінің, асқазан-ішек жолдарының және бауырдың зақымдануы түрінде көрініс табады. Асқынған ТИҚР 4 деңгейі ажыратылады.

АСҚЫНҒАН «ТРАНСПЛАНТАТ ИЕСІНЕ ҚАРСЫ» РЕАКЦИЯСЫ acuteGVHD
оТИҚР лейкоциттер көтерілгенге дейін 1-2 күн бұрын басталатын және +100 күнмен аяқталатын кезеңде дамиды.
Асқынған ТИҚР кезеңдеу өлшемшарттары мен жіктемесі 2 және 3 кестелерде ұсынылған.

2-кесте. Асқынған ТИҚР деңгейін клиникалық анықтау.

Деңгей	Тері	Бауыр	Ішек
+ (1)	Макуло-папулезді бөртпе <25% дене беті	Билирубин, 2-3 мг/дл (34-50 мкмоль/л)	Диарея, > 500 мл/тәулік (300-580 мл/м² тәулігіне). *Диарея > 10-15 мл/кг/24 сағ не тұрақты жүрек айнуы және «+» биопсия
+ + (2)	Макуло-папулезді бөртпе 25-50% дене беті	Билирубин, 3-6 мг/дл (51-102 мкмоль/л)	Диарея, >1000 мл/ тәулік (580-880 мл/м² тәулігіне). *Диарея > 16-20 мл/кг/24 сағ
+ + + (3)	Генерализацияланған эритродерма	Билирубин, 6-15 мг/дл (103-255 мкмоль/л)	Диарея, >1500 мл/ тәулік (>880 мл/м² тәулігіне)/ *Диарея > 21-25 мл/кг/24 сағ
++++ (4)	Генерализацияланған эритродерма десквамациямен және булл қалыптасуы	Билирубин, >15 мг/дл (>255 мкмоль/л)	Қатты абдоминалды ауыру түйнекпен / түйнексіз *Диарея > 26 мл/кг/24 сағ

3-кесте. Асқынған ТИҚР * клиникалық кезеңдеу.

Кезең	Деңгей			Функцияның бұзылуы
Кезең	Тері	Бауыр	Ішек	Функцияның бұзылуы
0 (жоқ)	0	0	0	0
I (жеңіл)	+ дейін + + (деңгей 1-2)	0	0	0
II (шекті)	+ до + + + (деңгей 3 немесе)	+ (деңгей 1 немесе)	+ (деңгей 1)	+
III (айқын)	++ дейін + + + (-)	+ + дейін + + + (деңгей 2-3 немесе)	+ + до + + + (деңгей 2-4)	+ +
IV (өмірге қауіпті)	++ дейін + + + + (деңгей 4 или)	+ + дейін + + + + (деңгей 4)	+ + дейін + + + +	+ + +

(*кесте 2 қараңыз)

4-кесте . Асқынған ТИҚР клиникалық кезеңдеу

Кезең	Деңгей
Кезең	Тері	Бауыр	ЖКТ
I-жеңіл	1-2	0	0
II-шекті	1-3	1	1
III-ауыр	2-3	2-3	2-3
IV-өмірге қауіпті	2-4	2-4	2-4

5-кесте
Асқынған ТИҚР acuteGVHD кезінде ағзалық зақымдану деңгейі

Зақымдану деңгейі	Тері	Бауыр	Ішек
	Дақты-папулезді бөртпе	Билирубин (ммоль/л)	Диарея (мл/м2 в тәулік)
1	<25%	34-51	300-580
2	25-50%	51-102	580-880
3	Генерализацияланған эритродерма	102-255	>880
4	Буллезді эпидермолиз	>255	Қатты ауыру немесе түйнек

Асқынған ТИҚР құбылыстарына тәбеттің төмендеуі, жүректің айнуы және құсу жатқызылады
(эндоскопия кезінде биопсиямен дәлелденген).

6-кесте.
ЖІТІ ТИҚР-ДЫ КЛИНИКАЛЫҚ КЕЗЕҢДЕУ

	Деңгей
Кезең	Кожа	Печень	ЖКТ
I-жеңіл	1-2	0	0
II-шекті	1-3	1	1
III-ауыр	2-3	2-3	2-3
IV-өмірге қауіпті	2-4	2-4	2-4

ТИҚР диагностикасы:
Тері: биопсия жүргізу (гистологиялық, иммуногистологиялық, вирусологиялық, бактериологиялық зерттеу)
ЖКТ: эндоскопия, биопсия жүргізу (гистологиялық, иммуногистологиялық, вирусологиялық, бактериологиялық зерттеу) ЖКТ зақымдануының 2 және одан көп деңгейлерін диагностикалау кезінде, клиникалық көріністері 1 аптадан артық сақталғанда.
Бауыр: бауыр биопсиясын жүргізу (гистологиялық, иммуногистологиялық, вирусологиялық, бактериологиялық зерттеу) жүргізілетін терапиядан әсер болмаған жағдайда консилиумның шешімі бойынша 1 айдан артық.

Транслантатты тойтару (бітіспеу) реакциясы.
Бұл реакция СК аплазиясы және шеткі панцитопения белгілерінің дамуымен қатар жүреді. Оның ықтималдығы АА науқастарында едәуір (20% дейін) артады, әсіресе трансплантацияға дейін алынған көптеген гемотрансфузиялармен аллоиммунизация белгілерінде, сонымен қатар Т-лимфоциттердің алдыңғы «әлсіреу» немесе ішінара үйлесімді донордан СК реципиенттерінде.

ГДЖТ кейін пациенттерді емдеу хаттамасының ережелері бойынша ұсыныстар:
І. ТИҚР профилактикасы
ТИҚР тындауын алдын алу бойынша профилактикалық шараларға қарамастан (максималды үйлесімді донорлардың селекциясы, кондициялауда иммуносупрессивті препараттарды пайдалану), ТИҚР емдеу және профилактика мәселесі әлі де маңызды болып қалуда. ТИҚР профилактикасы үшін ең жиі қолданылатын халықаралық хаттама СsA немесе такролимустың және МТХ/немесе ММФ ассоциациясынан құралады.
СsA жеке жағдайларда метилпреднизолонға немесе СsA қабылдауға қарсы көрсетілімдер болған жағдайда басқа иммуносупрессивті препаратқа ауыстырылуы мүмкін (бауыр уыттылығы, циклоспоринді нейроуыттылық).
Терапияға жүргізілетін барлық түзетулер ГДЖТ бөлімі дәрігерінің консультациясынан кейін жүргізіледі. Терапияны тағайындау және түзетуді ГДЖТ жүргізілген трансплантологиялық клиника дәрігерімен орындалады.
Пациенттермен және олардың туысқандарымен гигиеналық талаптарды сақтау, байланыстарды шектеу, маскаларды пайдалану, инсоляциядан аулақ болу (УФО-фильтратты жақпай майларын, күнге қарсы көзілдіріктерді пайдалану), дұрыс тамақтану (жаңғақтардан, балмұздақтан, бұршақтардан, жаңа піскен жеміс-жидектер мен көкөністер, дәмдеуіштер, тқзды, қаймақтан, сары майдан, теңіз өнімдерінен, пакеттегі шайдан, цитрустардан және т.б. бас тарту) қажеттілігі туралы әңгәме жүргізіледі. (кесте 1).

1. ТИҚР профилактикасының «алтын стандарты»
СsA 3 мг/кг/күн -1 күннен +30 күнге дейін т/і, әрі қарай ауыз арқылы +180 күнге дейін
Програф 0,02.мг/кг/тәул
МТХ 15 мг/м² +1 күні, 10 мг/м² +3, +6, +11 күндері

2.Модификация (кондициялау режимдерін қараңыз):
Жіті ТИҚР-ды емдеу:
            ТИҚР емдеу циклоспорин және ММФ бірге кортикостероидтарды пайдалануға негізделген. Баламалы терапия ретінде келесі препараттар қолданылуы мүмкін: такролимус, сиролимус. 3-ші тізбеті терапия ретінде циклофосфамид, антитимоцитарлы глобулин, CD52 антиденелері, IL-2 рецепторларына антиденелер (даклизумаб)ғ альфа ісігі некрозы факторларына антиденелер (инфликсимаб, этанерцепт).
І – ІІ кезең - ЦсА + Преднизолон 2мг/кг жақсы жауап болған жағдайда әрбір 5 күнде дозаны 50% кеміту.
>II кезең - ЦсА + Преднизолон 5мг/кг жақсы жауап болған жағдайда әрбір 5 күнде дозаны 40% кеміту. Толық емес жауапта немесе шырқаған жағдайда 3 күннен соң 10 кг-ға АТГ 1,5 флакон 3 күнге тағайындалады (егер лимфоциттер >10%)
            Асқынған ТИҚР реципиентке донор жасушаларын енгізуге иммунды жауаптың тек бір бөлігі ғана болып табылады, оның басқа құраушысы – асқынған ТИҚР қатар дамитын «трансплантат лейкозға қарсы» реакциясы. Сондықтан асқынған ТИҚР І-ІІ кез. дамығаны жақсы, себебі ол не арнайы емдеуді қажет етпейді, не дәрі-дәрмекпен бақылауда болады. Сонымен қатар асқынған ТИҚР ІІІ және IV кез. пайда болуы өте өауіпті, себебі бұл жағдайды емдеу әдетте нәтижесіз болады, өлімге шалдығу 80–100 % жетеді.
Бірінші тізбек:
- преднизолон 2-5 мг/кг 3 күн (әрі қарай жауапқа қарай);
- CsA сақтау – концентрациялар 220-250нг/мл парентералдық енгізу кезінде және 120-150 нг/мл ауыз арқылы енгізген кезде
Қосымша:
- ішек ТИҚР диагностикаланған жағдайда: CsA тек парентералдық енгізу, сандостатин 0,05-0,1 мг/кг/сағ 3 күннің ішінде (әрі қарай әсерге қарай);
- бауыр ТИҚР диагностикаланған жағдайда: урсофальк 14мг/кг, гептрал
Екінші тізбек:
            - такролимус (CsA орнына) 12-18 нг/мл концентрациямен 0,015-0,05 мг/кг;
            - ММФ дозасын 45-50 мг/кг (мах – 60 мг/кг) дейін көтеру;
            - ішек ТИҚР асқынған жағдайда - инфликсимаб 10мг/кг/апт (будесонид 9мг/тәул);
            - экстракорпоралды фотоферез*
Үшінші тізбек (тәжірибелік):
            - метилпреднизолонмен пульс-терапия (10-30 мг/кг/тәул 3-5 күн енгізу);
            - 4 мг/тәулік артық емес сиролимус;
            - метотрексат 10мг/м2/апт (Фанкони анемиясы бар пациенттерде – 5мг/м2/апт);
            - этанерсепт 16 мг/м2 (50мг артық емес) аптасына 2 рет;
            - мезенхималды дің жасушалары 1-2 млн/кг апта сайын;
            - моноклонды антиденелер (даклизумаб 1 мг/кг немесе базиликсимаб 20 мг/тәул дозасында 2 күн, әрі қарай апта сайын; алемтузумаб (курстық доза - 0,6мг/кг) / АТГ-Л (курстық доза - 160мг/кг) / АТГ-К (курстық доза - 12,5 мг/кг).
            - циклофосфамид 20мг/кг/апт;
            - ТЛС (total lymphoid irradiation) 2 Гр.
            Туысқан донордан трансплантациялау кезінде: СsA -1 күні 1 мг/кг дозасында, егер пациентте қатерлі ауру болса, және қатерлі аурулары жоқ пациенттерде 3 мг/кг т/і тәуліктік инфузиямен. Ауыз арқылы қабылдау мүмкін болғаннан бастап, СsA ішке тамырішіліктен 2 есе артық дозада тағайындалады. СsA әрі қарай қабылдау және дозалары препараттың бүйрекке уыттылығына және оның пациент қанындағы концентрациясына қарай өзгеріп отырады. +100 күннен бастап ТИҚР болмаған жағдайда СsA дозасын аптасына 10-20% және толықтай тоқтатылғанға дейін кеміту жүргізіледі. Қатерлі емес ауруға шалдыққан науқастарда – қабылдау +180 күнге дейін созылады. Туысқан емес донордан трансплантациялау кезінде – циклоспорин А орнына такролимус 0,015 мг/кг/тәул дозасында тәуліктік инфузиямен алмастырылады (2 мг/тәул артық емес), әрі қарай ауыз арқылы қабылдауға көшу және қан сарысуындағы препараттың концентрациясына қарай доза өзгертіледі.
Микофенолята мофетил +1 күннен бастап 30 мг/кг/тәул дозасында +60 күнге дейін үш рет қабылдаудан (қатерлі аурулар кезінде - +30 күнге дейін) асқынған ТИҚР көріністері болмаған жағдайда.
ММФ-ті ауыз арқылы қабылдау мүмкін емес болған жағдайда 10 м/м²дозасында +1, +3, +6 күндері МТХ пайдаланылады. Препараттың уытты әсерлерін төмендету мақсатында 24 сағаттан кейін бір реттік 15 (30) мг/м²дозасында фолий қышқылы тағайындалады.
HLA-үйлесімді туысқан емес донордан аллогенді ТГДЖТ кезінде (ТИҚР жоғары қауіпі, ТЛҚР – әсердің қажеті жоқ) жоғарыда сипатталған режимге қосымша кондициялау режимінің құрамында антитимоцитарлы глобулин (АТГ) пайдаланылады.
ТИҚР жоғары тәуекелімен (1-2 мисматч) туысқан емес трансплантациялау кезінде баламалы тәсіл ішінара Т-деплеция жүргізу болып табылады (1/3 трансплантатты позитивті CD34 селекция, CD3 дозасын реципиенттің 1х10⁵/кг артық емес шектеу). Негативті СD3,CD19 селекция жүргізу мүмкін.
Гаплоидентивті трансплантация кезінде Т-деплеция (позитивті CD34 селекция, CD3 дозасын реципиенттің 1х10⁵/кг артық емес шектеу) пайдаланылады. қазіргі таңда деплеция әдісі әмбебап - TCR ab және CD19 жасушалық деплеция.
Циклоспорин жеке жағдайларда циклоспоринді қабылдауға қарсы көрсетілімдер (бүйрек жетіспеушілігі, циклоспоринді нейроуыттылық) болған жағдайда солумедролмен 1-2 мг/кг дозасында алмастырылуы мүмкін.
ТИҚР туындауының алдын алу бойынша профилактикалық шараларға қарамастан (максималды үйлесімді донорлардың селекциясы, кондициялауда иммуносупрессивті препараттарды пайдалану, Т-деплеция, пациентті деконтаминация), ТИҚР емдеу және профилактика мәселесі әлі де маңызды әрі шешілмеген күйінде қалуда. Ең жиі халықаралық қолданылатын хаттама келесілерді тағайындауды қамтиды: циклоспорина А -1 күннен 3 мг/кг дозасында және +1 күні 15 мг/м² дозасында метотрексаттың қысқа курсы, әрі қарай +3, +6, +11 күндері 10 мг/м² дозасында. Негізгі мақсат «трансплантат лейкемияға немесе ісікке қарсы» реакциясының индукциясы болып табылатын миелоаблативті емес трансплантациялар кезінде ТИҚР профилактикасы циклоспорин А немесе такролимустың (-1 күннен) +1 күннен МТХ және/немесе ММФ ассоциациясынан тұрады.

Клиникалық маңызды ТИҚР болған жағдайда – терапевтік деңгейге жету CsA + преднизолон (метилпреднизолон) 1 мг/кг дозасында (ІІ деңгейлі тері формасы) немесе 2 мг/кг (оқшауланған ішек, бауыр формасы немесе ІІІ деңгейлі тері формасы және одан жоғары, барлық жағдайларда ІІ деңгей және одан жоғары) тәулігіне үш рет енгізу – терапияны 14 күн бойына жалғастыру. Әрі қарай ТИҚР жаңа белгілері болмаған және алдыңғы көріністердің асқынуы болмаған жағдайда – дозаны баяу төмендету (бастапқы дозаны аптасына 20%). Дозаны кеміту 5 күн ішінде 0,2 мг/кг төмендетумен жүргізіледі, 15 мг/тәул дозасына жеткен кезде алмастырушы қабылдауға көшуге болады (салмағы 15 кг төмен балалардан басқа). Клиникалық көріністердің өте айқын манифестациясы кезінде бастапқы 24-48 сағат бойына 5 мг/кг дозасында стероидтарды пайдалану және жылдам 2 мг/кг/тәул төмендету мүмкін.

Үш күн бойына нашарлаған жағдайда немесе терапияның жеті күнінен кейін жақсару болмаған жағдайда: қатерлі емес гемопатия болғанда не туысқан емес донордан трансплантациялау кезінде: терапияға микофенолата мофетил қосу дұрыс болады – 40 мг/кг/тәул дозасында ММФ (не жалғастыру, бірақ үлкейтілген дозада – макисмалды 60 мг/кг/тәул), циклоспорин А такролимусқа алмастыру (дозалар 0,015-0,05 мг/кг/тәул). Асқынған ішек ТИҚР белгілерінде - 0,8 мг/кг п/к болюсті дозасында этанерцепт, әрі қарай 0,4 мг/кг 2 рет аптасына п/к (минимум 8 енгізу) немесе инфликсимаб 10 мг/кг болюсті (әрі қарай симптомдар сақталған жағдайда апта сайынғы енгізулер 5 мг/кг бойынша); қатерлі ауру және ТЛҚР-әсері алу қажеттілігінде: тұрақты ағым және симптомдардың асқынуы болмаған жағдайда күту тактикасыны пайдалану мүмкін, клиникалық жағдай нашарлаған жағдайда - ММФ 40-60 мг/кг/тәул, егер науқас осыған дейін де ММФ алған болса – энбрелмен 0,8 мг/кг дозасында, даклизумабпен (зенапакс) 1 мг/кг не базиликсимабпен 20 мг/тәул дозасында 2 ретті күн бойына апта сайынғы терапия (әрі қарай симптомдар ұзақ сақталған жағдайда 7 күннен кейін енгізу).

7 күн бойына жауап болмаған жағдайда терапияға 4 мг/тәул аспайтын дозада сиролимусты қосу туралы мәселені қарастыру қажет (такролимуспен бірге қолданған жағдайда – дозаның 50%, екі препараттың концентрациясын және бүйрек функциясын тұрақты бақылау!). Егер пациентте тері беттерінің айқын зақымдануы болса, 50 мг/кг дозасында 2 күн қатарынан циклофосфамидті енгізу туралы мәселе қарастырылады.
Асқынған ТИҚР рефракторлы ағымында (аралас терапияның 7 күні бойына жауаптың болмауы) (СsA/такролимус, стероидтар 2 мг/кг, ММФ, сиролимус, даклизумаб, инфликсимаб, базиликсимаб) метилпреднизолонмен (бір енгізгенде 10-30 мг/кг/тәул 3-5 күн) пульс-терапияны немесе алемтузумаб курсын (0,2 мг/кг/тәул – 3 күн 1 аптадан кейін курсты қайта қайталаумен), немесе АТГ курсын (АТГ-Л 15-30 мг/кг/тәул дозасында бес күн бойына (курстық доза 160 мг/кг) немесе АТГ-К курсын (курстық доза 12,5 мг/кг) жүргізу туралы мәселе жеке шешіледі. Алемтузумаб курстарын әрбір 2 ай сайын қайталауға болады, АТГ курстарының максималды саны – екі еселі. Жауапты алемтузумаб немесе АТГ иммуносупрессивті терапиясы аяқталған сәттен максимум 7 күн ішінде күту қажет.
Асқынған ТИҚР одан әрі дамыған жағдайда – тәжірибелік терапия (мысалы, Т-лимфоциттерге (визилизумаб) антиденелермен иммунотерапия).
Лейкоциттердің саны жеткілікті бірқатар пациенттер үшін экстракорпоралды фотоферезді пайдалану тиімді болады.
NB! 3-ші және 4-ші тізбекті терапияға ауысу асқынған ТИҚР гистологиялық дәлелденген жағдайда және ішек пен бауырдың вирустық зақымдануы толықтай жойылғанда жүргізілуі қажет (сұйық нәжісті зерттеу, шырышты қабық микроскопиясы, CMV, ADV-да биоптаттар PCR-і, ұшық тектестер).

Кеш посттрансплантациялық кезеңнің асқынулары ГДЖТ кейін 100 күннен соң туындайды.
Созылмалы ТИҚР.
Созылмалы ТИҚР дамуы донордың HLA-жүйесі бойынша үйлесімді аллогенді трансплантациядан кейін 33% байқалады және асқынған ТИҚР жалғасы болуы немесе өздігінен туындауы мүмкін. Созылмалы ТИҚР терінің склеротиялық өзгерістерімен, эритродермиямен, депигментациямен немесе гиперпигментациямен, алопециямен, асқазан-ішек жолдарының, бауырдың, бұлшықеттердің, көздің, өкпенің зақымдануымен, лимфоидты ағзалардың атрофиясымен сипатталады. Процесске тері мен бауырдың қатыстырылу деңгейіне қарай созылмалы ТИҚР-ның шектеулі, кең таралған формалары ажыратылады. Созылмалы ТИҚР диагнозын қою кем дегенде бір диагностикалық көріністің немесе биопсиямен, зертханалық тесттер немесе рентгенологиялық зерттеумен дәлелденген бір ерекше манифестацияның болуы талап етіледі.

Созылмалы ТИҚР клиникасы

Ағза/жүйе	Клиника
Тері және үстеме өсінді	Диспигментация, ксероз, эритема, склеродерма, ониходистрофия, алопеция,пойкилодерма, тырнақ дистрофиясы, тік бұзылушылық, лизис және тырнақ пластинкаларының түсуі, алопеция, қабыршықтану және бастың шашты бөлігіндегі папуло-сквамозды участкелер
Ауыз шырышы	Лихеноидтар, гиперкератозды түйіндіктер, склероздық өзгерістердің салдарыан ауыз ашылуының шектелуі, мукоцеле, ксеростомия, атрофия, псевдомембраналар
Көз	Дакриоцистит, кератит, с-м «құрғақ көз», қышу, көздің ауыруы, қабыршықтанушы конъюнктивит, құрғақ кератоконъюнктивит
Бауыр	Сары ауру, билирубиннің көтерілуі, трансаминаз, ақуыз синтездеуші функцияның төмендеуі
Өкпе	Обструктивті/рестриктивті өзгерістер (тарылушы бронхиолиттер)
Қынап	Стеноз, атрофия, эрозия, жарылу, жара
Буын	Контрактура, бурситтер, артриттер, фасциит
Гематологиялық белгілер	Тромбоцитопения, эозинофилия, лимфопения
басқалары	Салмақты жоғалту

Болжамды жағымсыз белгілер:
-Тромбоцитопения < 100 мың/мкл
-Салмақтың төмендеуі > 10%
-Терінің тартылуы 50% жоғары
- Лихеноидтардың болуы
- Асқынған ТИҚР -дан даму
Созылмалы ТИҚР диагнозы кем дегенде бір диагностикалық көріністің немесе биопсиямен, зертханалық тесттер немесе рентгенологиялық зерттеумен дәлелденген бір ерекше манифестацияның болуы талап етіледі (кесте 7).

7-кесте. Созылмалы ТИҚР сипатты белгілері және диагностикалық өлшемшарттары.

АҒЗА НЕМЕСЕ ЛОКАЛИЗАЦИЯ	Диагностикалық (созылмалы ТИҚР диагнозын қою үшін жеткілікті)	Ерекшеленетін (созылмалы ТИҚР кезінде байқалатын, бірақ диагноз қою үшін жеткіліксіз)	Басқа көріністер		Ортақ (асқынған және созылмалы ТИҚР үшін)
Тері	● пойкилодерманың склеротиялық өзгерістері; ● лихеноидтар; ● Morphea-тектес көріністер; ● склерозды лихеноидтар	● депигментация	● тер бөлінудің бұзылуы		● қышу ● эритема ● макуло-папулезді бөртпе
Тырнақ		дистрофия тік бұзылушылық тырнақ пластиналарының лизисі Pterygiumunguis тырнақ пластиналарын симметриялы жоғалту
Түкті аймақ		● қабыршықтану, папуло-сквамозды участкелер ● алопецияның қалпына келуі тыртықтанумен / тыртықтанусыз (химиотерапиядан кейін шаш өсу кезеңінен соң)	● шаштың жұқаруы, әдетте ошақтық, қатты және күңгірт шаштар (эндокриндермен және т.б. байланысты емес) ● шаштың алдын ала ағаруы
Ауыз қуысы	●лихеноидты көріністер ●гиперкератозды түйіндіктер ● склероздық өзгерістердің салдарыан ауыз ашылуының шектелуі	● шырышты қабық атрофиясы ● ксеростомия ● мукоцеле ● псевдомембраналар ● жарамен зақымдану			● гингивит ● мукозит ● эритема ● ауыру
Көз		құрғақтық, қышу, көз ауруы қабыршықтанушы конъюнктивит құрғақ кератоконъюнк тивит нүктелік кератопатия	● фотофобия ●периорбиталық гиперпигментация ● блефарит (эритема қабақтың ісінуі)
Гемопоэз			тромбоцитопения эозинофилия лимфопения гипо - немесе гипергаммаглобул инемия аутоантиденелер (AИГА, ИТП)
Бауыр					жалпы билирубин, ALT немесе AST 2 рет > норма ЩФв 2 р > норма
ЖКТ	өңештің тарылуы немесе өңештің жоғарғы және орта бөлігінің тарылуы		экзокринді панкреаттік жетіспеушілік		анорексия жүректің айнуы құсу диарея салмақты жоғалту балаларда дамудың бұзылуы
Өкпе	● биопсиямен дәлелденген тарылушы бронхиолит	радиологиялық және тестілермен дәлелденген тарылушы бронхиолит			BOOP
Бұлшықет, шандық, буындар	фасциит буындардың нашар қозғалғыштығы немесе склероз салдарынан контрактуры	миозит немесе полимиозит (проксималді бұлшықет әлсіздігі; миалгия тән емес)		ісіну бұлшықеттердегі құрысқақ артралгия немесе артрит
Сыртқы жыныс ағзалары	лихеноидар қынаптың тыртықтануы немесе тарылуы	эрозия жарылу жара
Басқалары				шеткі нейропатия үлпершек немесе өкпеқап қуысына жалқаяқтар асцит миастения gravis жүрек жиырылғыштығының немесе кардиомиопатияның бұзылуы нефроздық синдром

Мардымсыз, шекті және айқын созылмалы ТИҚР ажыратылады (кесте 3). Мардымсыз – 1-2 ағзаның немесе локализацияның (өкпеден басқа), клиникалық маңызды функционалдық бұзылушылықтың тартылуы (барлық зақымдалған ағзаларда максималды 1 ұпай). Шекті – ке дегенде бір ағзаның немесе клинкалық маңызды, бірақ үлкен емес дусфункциялы участкенің (максималды 2 ұпай), немесе клиникалық функцияның бұзылуы жоқ 3 не одан көп ағзаның тартылуы (әрбір ағзада максималды 1 ұпай). Айқын – едәуір дисфункция (әрбір ағзада 3 ұпай), немесе өкпенің зақымдануы (2 ұпай және одан көп).
Посттрансплантациялық кезеңде ГДЖ реципиенттеріндегі профилактика дамыған жеке, қауіпті асқынуларды емдеуге қарағанжа біршама әсерлі болып табылады. ГДЖТ кейін пациенттердің өмір сапасын жақсарту бойынша күш салу ТИҚР алдын алуға, әр түрлі ағзалардың функцияларының және адам жүйесінің бұзылуына алып келуі мүмкін тежеуші, ұзақ сақталушы немесе үдемелі инфекциялардың алдын алуға бағытталған маңызды міндет болып қалуда.

3-кесте. Созылмалы ТИҚР кезінде ағзалық зақымдануды бағамдық бағалау

	Ұпай 0		Ұпай 1	Ұпай 2	Ұпай 3

Бағам: Карносвский индексі (КPS) Ланский индексі (LPS)	œсимптомдардың болмауы немесе полная белсенділік (ECOG* 0; KPS or LPS 100%)		œсимптоматика, амбулаториялық бақылау, дене белсенділігін шектеу (ECOG 1, KPS or LPS 80-90%)	œсимптоматика, амбулаториялық бақылау, өздігімен қозғалу мүмкіндігі, >50% төсектен тыс сергектік (ECOG 2, KPS or LPS 60-70%)	œсимптоматика, өздігімен қозғалудың шектелуі, >50% төсек режимінде сергектік (ECOG 3-4, KPS or LPS<60%)

Тері Клиникалық көріністер: œдақты-папулезді бөртпе œлихеноидтар œпапуло-сквамозды участкелер, ихтиоз œгиперпигментация œгипопигментация œкератоз œэритема œэритродермия œпойкилодерма œсклероз өзгерістері œқышу œшаштың зақымдануы œтырнақ құрылымының бұзылуы % BSA ауданның тартылуы	œсимптомдар жоқ		œ<18% BSA ауру белгілерімен, бірақ склероз өзгерістерінсіз	œ 19-50% BSA немесе беттік склероз өзгенрістері (терең емес, шымшу мүмкіндігі)	œ>50% BSA немесе терең склероз өзгерістері немесе жинақылықтың бұзылуы, жаралы зақымдану, немесе айқын қышу

Ауыз қуысы	œсимптомдар жоқ		œ тамақты ауыз арқылы қабылдаудың едәуір шектелуінсіз, ауру белгілері мен аздаған симптомдар	œ ауру белгілері және ауыз арқылы қабылдаудың ішінара шектелуімен шекті көріністер	œ ауыз арқылы қабылдаудың айқын шектелуімен ауру белгілерінің айқын симптомдары

Көз Ширмер тесті (мм): œ>10 œ 6-10 œ<5 œ жасалмаған	œ симптомдар жоқ		œ жеңіл құрғақтық, күнделікті белсенділіктің бұзылуынсыз (ЕДА) (тамшылар < 3 x рет күніне) немесе құрғақ кератоконъюктивиттің асимптоматикалық ағымы	œ ЕДА ішінара бұзылуымен шекті құрғақтық (тамшылар < 3 x рет күніне), көрудің бұзылуынсыз	œ ЕДА едәуір бұзылуымен айқын құрғақтық, (жансыздандыруға арналған арнайы гельдер) немесе көздің зақымдану салдарынан жұмысқа қабілетсіздік глаз немесе құрқақ кератоконъюктивиттің салдарынан көруден айырылу

ЖКТ	œ симптомдар жоқ		œ дисфагия, анорексия, жүрек айнуы, рвота, іштің ауыруы немесе салмақты аз ғана жоғалтумен диарея (<5%)	œ симптомдар аздап немесе шекті салмақты жоғалтумен байланыстырылған (5-15%)	œ симптомдар салмақты қатты жоғалтумен байланыстырылған >15%, негізгі энергия шығындарын қамтамасыз ету үшін нутритивті қолдау не өңеш диплатациясын қажет етеді

Бауыр	œ қалыпты функция		œ билирубин көтерілген, ЩФ**, AST немсе ALT<2 x норма	œбилирубин>3 mg/dl немесе билирубин, ферменттер – 2-5 x норма	œ билирубин немесе ферменты > 5 x норма

Өкпе*** FEV1 DLCO		œсимптомдар жоқ œFEV1 > 80% немесе LFS=2	œаздаған симптомдар (басалдақпен көтерілгенде демікпе) œFEV1 60-79% немесе LFS 3-5	œшекті симптомдар (жазықтық бойынша жүрген кезде демікпе) œFEV1 40-59% немесе LFS 6-9	œайқын симптомдаромы (0₂ қажет ететін тыныштық кезіндегі демікпе) œFEV1 <39% немесе LFS 9-12

Буындар және шандыр		œ симптомдар жоқ	œқол мен аяқтың жеңіл нашар қозғалуы, ЕДА әсер етпейтін қозғалыстың қалыпты немесе бірнеше төмендеген белсенділігі (АД)	œ аяқ немесе қолдың нашар қозғалуы не буындар контрактурасы, шандыр салдарынан эритема, ЕДА мардымсыз және шекті шектелуіне дейін АҚ төмендеуі	œ АҚ едәуір төмендеуімен және ЕДА едәуір шектелуімен контрактура (аяқ киімді кию, жіптерін байлау, көйлекті тағу, өздігімен киіну және т.б. мүмкін емес)

Сыртқы жыныс ағзалары		œ симптомдар жоқ	œкоитусқа әсер етусіз қарау кезіндегі мардымсыз көріністер және гинекологиялық тексеру кезінде минималды дискомфорт	œ қарау кезінде шекті көріністер, гинекологиялық тексеру кезінде аздаған диспареуния немесе дискомфортпен	œ айқын симптомдар (құрылымы, жаралы зақымданумен лабиаагглютинация) және коитус кезінде қатты ауыру не қынаптық пенетрацияның мүмкін еместігі

* ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
**ЩФ бауыр дисфункциясына еш әсер етусіз, өсіп келе жатқан балаларда көтерілуі мүмкін
***Бағам бойынша өкпе функциясын бағалау сыртқы тыныс алу клиникасы мен функциясын ескере отырып жүргізілуі қажет. LungFunctionScore (LFS) – тарылушы бронхолит диагнозын қоюдан кейін өкпе функциясының жаһандық бағасын көрсететін ең кеңінен тараған бағам. FEV1 және DLCO пайыздарын сандық бағамға ауыстыру қажет: > 80% = 1; 70-79% = 2; 60-69% = 3; 50-59% = 4; 40-49% = 5; < 40% = 6. LFS = FEV1 + DLCO, 2-12 нормада.

Созылмалы ТИҚР байланысты басқа көрсеткіштер, клиникалық көріністер немесе асқынулар
(бағалау бағамы: жоқ – 0, мардымсыз – 1, шекті – 2, айқын белгілер – 3)

ٱ Эзофагалды тарылу немесе қосылған жерлер___ٱ Үлпершек жалқаяқтары___ٱ Өкпеқап қуысына жалқаяқтар)___
ٱ Асцит (серозит)___                        ٱ Нероздық синдром___       ٱ Шеткі нейропатия_
ٱмиастения Gravis___                      ٱ Кардиомиопатия___                      ٱ Эозинофилия > 500μl___

ٱ Полимиозит___     ٱ Жүрек жиырылғыштығының бұзылуы__    ٱ Жүрекке қан апаратын артерияларды тарту___

ٱ Тромбоциттер <100,000/μl ___    ٱ    Прогрессивті бастама___

Басқалары: Нақтылау:__________________________________________________________________________

2 Созылмалы ТИҚР терапиясының тактикасы
1)         Кальцинуреин ингибиторлары (терапевтік концентрациядағы CsA) + 1 мг/кг дозасында преднизолон (артық емес!) 2 апта, клиникалық жақсару жағдайында – баламалы курсқа көшу (күн сайын 0,5 мг/кг) және симптомдар кеткеннен кейін баяу тоқтату (тоқтату ұзақтығы – минимум 6 апта). Созылмалы ТИҚР стероидтардың аздаған дозаларына сезімтал!

2)         Жай-күй нашарлаған, жаңа ағза зақымдануының манифестациясы, терапия басталған уақыттан 1 айдан соң клиникалық жақсару болмаған жағдайда, 2 ай терапиядан кейін преднизолон дозасын 1 мг/кг кеміту мүмкін емес болғанда – терапияның 3-ші компоненті ретінде 40 мг/кг дозасында ММФ пайдалану.
Болжамды жағымсыз симптомдар болған жағдайда (50% астам тері жабынының зақымдануы, лейкоплакия болуы, тромбоцитопения 100 мың/мкл төмен, 30 мкмоль/л жоғары билирубиннің көтерілуі) үш еселі иммуносупрессия жүргізу міндетті (стероидтар, CsA, ММФ).
Буындар және/немесе өкпе зақымданған жағдайда апта сайын 200-400 мг/м2 дозасында циклофосфамидті пайдалану дұрыс болады (доза және еселігі гемопоэзге қарай өзгеріп отырады).
Созылмалы ТИҚР аралас терапиясы жағдайларында емдеу ұзақтығы 3-тен 6 айға дейінгі аралықты құрауы тиіс (кем емес!), иммуносупрессияны кеміту стероидтардан кетуден басталады, әрі қарай қайталама ТИҚР манифестациясы болмаған жағдайда CsA баялап тоқтату (аптасына 10%) басталады, ең соңғы болып ММФ тоқтатылады – теріс динамика болмаған жағдайда CsA қабылдау тоқтағаннан кейін бір айдан соң.
Үш еселі иммуносупрессия барысында симптомдар шарықтаған жағдайда - циклоспоринды А такролимусқа алмастыру, не сиролимусты қосу. Терінің оқшауланған зақымдануы – экстракорпоралды фотоферез жүргізу көрсетілім (ЕСР).

3)         Өкпенің бронхылы-тарылтушы зақымдануы кезінде – аралас иммуносупрессияны апта сайын 0,8 мг/кг этанерцепт не аптасына 1 рет 10 мг/кг инфликсимаб, делагил 5 мг/кг/тәул, апта сайын 10 мг/м²метотрексат қосу арқылы пайдаланудың рационалдығын қарастыру. Циклофосфамид пен экстракорпоралды фотоферезду пайдалану мүмкін. Азитромицин мен монтелуастты міндетті тағайындау, ингаляциялық кортикостероидтар және бронходилататорлар, IgG қорғаныс деңгейін сақтау.

4)         Дәнкер тіннің массивті зақымдануы кезінде – антиклеротиялық әсерге иматиниб (кешенді терапия құрамында), ритуксимаб, вазапростан ие, тренталдың мега-дозаларымен қосымша терапия («төбешік» әдісі: дозаның 200-ден 1200 мг дейін өсуімен тәуліктік енгізу әрі қарай 200 мг дейін баяу төмендету), неотигазон.
Созылмалы ТИҚР -ның локализацияланған тері формасында және экстракорпоралды фотоферез кезінде PUVA пайдалану тиімді болады – экстенсивті зақымдану дамыған жағдайда.
Қазіргі таңда төзімді формалар кезінде 375 мг/м2 дозасында Ритуксимаб ты апта сайын пайдалану және әрі қарай ай сайынғы енгізуге өту, 0,2-1,5 мг/м2 дозасында апта сайын бортезомибті пайдалануға (неврологиялық статустың бақылауымен максимум 8 енгізу!), пациент салмағының 1-2 млн/кг дозасында мезенхималлды дің жасушаларын енгізуге болады (1 апта интервалымен минимум 4 енгізу).
Фасциит және өңеш шырышты қабығының зақымдануы болған жағдайда – торако-абдоминалды сәулелендіру жүргізуге көрсетілім (сәулелену өрістері – иектен санның ортасына дейін) 2 Гр дозада.
Екі апта бойына сәулеленуден кейін – селлсепт қабылдауды тоқтату (агранулоцитоз қауіпі).

Созылмалы ТИҚР терапиясы
Бірінші тізбек:

Терапия	Жоғары тәуекел	Аралық және стандартты тәуекел
Преднизолон (Пр) CsA ММФ	5мг/кг 3 күн, әрі қарай 2,5 мг/кг 3 апта т/і - 200-220 нг/мл 45-50 мг/кг	5мг/кг 3 күн, әрі қарай 2,5 мг/кг 3 күн әрі қарай 1 мг/кг 3 апта per os - 120-150 нг/мл 30-40 мг/кг
3 апта ішінде созылмалы ТИҚР тұрақтануы немесе жақсаруы	Преднизолонды 5 мг/апта бойынша төмендету т/і - CsA – 200-220 нг/мл	Преднизолонды 10 мг/апта бойынша төмендету Per os - CsA – 120 – 150 нг/мл
Созылмалы ТИҚР прогрессиясы	Терапияның екінші тізбегі	Терапияның екінші тізбегі
8 апта ішінде созылмалы ТИҚР тұрақтануы немесе жақсаруы	Ұқсас сызба бойынша преднизолонды төмендету	Әрбір 2 апта сайын 25% преднизолонды төмендету

Екінші тізбек:

Лихеноидтар, шырышты қабықтың зақымдануы	Склеродерма, контрактура	Бауырдың зақымдануы	Ішектің зақымдануы	Өкпенің зақымдануы
ЭКФ ММФ Програф Талидомид Азатиоприн	Програф ЭКФ Талидомид Циклофосфамид ИТК +/- плаквенил +/- купренил +/- пентоксифиллин	Програф ЭКФ Сиролимус Талидомид	Програф ЭКФ Сиролимус Талидомид Этанерсепт Инфликсимаб	ЭКФ Сиролимус Талидомид Этанерсепт Инфликсимаб ИТК

Жергілікті терапия
                - тері: жақпай майларын қолдану (Адвантан, Лоринден, Элидел, Лакоид…)
                - шырышты қабық: антисептикалық ерітінділермен (бетадин, гекосарал, мирамистин) суландыру (шаю) CsA
                - көз: олеовит, жасанды жас, гаразон, софрадекс

3. Сүйемелдеуші терапия
Асқынған ТИҚР бар пациенттерде сүйемелдеуші терапияның ескі компоненттері:
қалыпты тамақтанудан бас тарту, арнайы энтералды тамақтану, ішек ТИҚР ағымында жақсару болған жағдайда реалиментация кезеңдерін пайдалану (төмен. қар.), адекватты парентералдық қоректендіру;
ауруды бақылау – тәуліктік морфинді егу;
орын басатын және гемостатикалық терапия: тромбоциттердің деңгейін 50 мың/мкл төмен емес, гемоглобинді гемоколит болған жағдайда 100 г/л төмен емес деңгейде ұстап тұру; СЗП, альбумин трансфузиясы, ТІИГ;
секрециялық диарения төмендету мақсатында октреотидті пайдалану (10-20 мкг/кг/тәул);
интерстицилді пневмонияның дамуын болдырмау мақсатында вирусқа қарсы профилактика;
әсер ету спектрі кең препараттармен бактерияға қарсы терапия;
антипневмоцистті профилактика;
зең инфекцияларының, оның ішінде триазол, липосомалды амфотерицин формаларының, эхинокандиндер профилактикасы;
метаболистік бұзылушылықтарды, сусыздандыруды және электролиттердің жоғалуын түзету;
стероидті терапияның асқынуларын уақытыл емдеу және профилактика – артериялық гипертензия, стероидты диабет, остеопороз және асептикалық сүйек некроздары (кальций препараттарын пайдалану).

5     Ішек ТИҚР бар науқастардың жай-күйі тұрақталған жағдайда реалиментация кезеңдері
1-ші:
Сорпа, жеміс-жидек езбесі (максимум екі) – тек өріктен басқа
Зарарсыздандырылған еритін шай (түйіршікті)
2-ші:
Сорпа, қайнатылған күріш немесе картоп, жеміс-жидек езбесі
Таңғы ас немесе бесіндік – арнайы шай, 2 печенье, джемнің немесе балдың 1 саңылаусыз қорабы
3-ші:
Сорпа
Қайнатылған балық немесе тауық
Сары май қоспасымен күріш (жеке қаптамада) немесе картоп
Қатты ірімшік (вакуумды қапталған жеке порция)
Жеміс-жидек езбесі
Таңғы ас немесе бесіндікке – арнайы шай немесе кофе, печенье, майдың, джемнің немесе балдың 1 саңылаусыз қорабы
4-ші:
Жасыл көкөністерді, жұтаң жасұнықтарды енгізу: жасыл бодана, сәбіз, сүтшөп
Етті енгізу (қайнатылған)
5-ші:
Құрамында лактоза бар азық-түліктер – сүтпен картоп езбесі, йогурт, кремді десерттер, ақ және «жас» ірімшік
Сүтті енгізу

Тек сұйық нәжіс қалыпқа келгенде – жаңа піскен жеміс-жидек пен шырындар

Инфекциялық асқынулардың профилактикасы
Ауыз қуысының күтімі: күніне 6-10 рет ауызды дизинфекциялаушы (мысалы, хлоргексидтің 0,05% сулы ерітіндісі (шырышты қабық зақымданған жағдайда пайдалану тоқтатылады)) ерітінділермен немесе Гексэтидинмен, немесе 1:20-1:40 араластырылған повидон-йодпен немесе октенидол, октенисепт, мирамистин ерітінділерімен шаю.
Тіс және қызыл иектің күтімі; тіпті жұмсақ тіс шөткелерін пайдалануды шектеу; ауыз шаюын қолдану ұсынылады; тромбоцитопения немесе жаралы шырышты қабық кезінде тіс шөткелерін пайдалану тоқтатылуы қажет, оның орнына ауызды бырыстыратын дәрілермен өңдеу қажет (KAMILLOSAN KONZENTRAT, октенидол, октенисепт және т.б.).
Іштің қатуы мен ішек парезінің профилактикасы: Іштің қатуы кезінде: лактулоза per os (немесе басқа да іш өткізгіш препараттар), егер мүмкін болса – теріні тазалап дезинфекциялау: күнделікті сумен жуу немесе хлоргексидиннің сулы ерітіндісімен сүрту, мацерацийлер мен зақымдануларды зарарсыздандырушы ерітіндімен, йод повидон ерітіндісімен өңдеу.

Науқастың тұрақтау орнын агранулоцитоздар болған жағдайда зарарсыздандырушы ерітінділермен күнделікті дезинфекциялау қажет – төсек орны мен іш киімді күнделікті ауыстыру.
Ата-аналар мен келушілердің міндетті жеке гигиенасы, палатаға кіру кезінде персоналдың міндетті қолын жууы (бокс).
Палаталарда ламинарлы ауа ағымының болуы.

Инфекциялық асқынуларды диагностикалау және емдеу
Нейтропения кезеңінде безгег болған жағдайда, нақтырақ, температура 38,3 және одан жоғары көтерілгенде, немесе бір сағат бойына сақталған немесе тәулік ішінде бірнеше рет бақыланған 38 дейін көтерілу. Инфекциясы бар науқастың өлімгет ұшырау қауіпі жоғары екенін назарға ала отырып, нейтропениялы пациенттегі миелосупрессивті полихимотерапияның барысында дамыған безгекті инфекцияның болуы ретінде бағалау қажет, бұл шұғыл эмпирикалық бактерияға қарсы терапияна бастауды және инфекцияның сипатын нақтылау мақсатында тексеру жүргізуді талап етеді. Бактерияға қарсы терапия басталғанға дейін орталық катетер мен шеткі күре тамырдың әрбір каналынан қан сынамасын алу қажет.

Безгек кезіндегі диагностикалық іс-шаралар келесі тексерулерді қамтиды:
·        Катетердің орналасу орнын қарау, оның тұрақтау және оның қызмет ету (екі жаққа өткізгіштік және т.б.) ұзақтығын бағалау;
·        динамикада С-реактивті ақуыз және/немесе прокальцитониннің құрамын сандық әдіспен анықтау;
·        көп ретті бактериологиялық зерттеулер;
·        толық бактериологиялық тексеру;
·        катетердің шығу орнынан, жұтқыншақтан, құлақтан, перианалды ауданнан, шеткі тәннен немесе сарпайлан, мұрынна, тері зақымдануларынан, теріден жұғынды алу, ағынның орта порциясынан несеп, үлкен нәжіс, қақырық сынамасын алу (микроағзалардың саны және өсіріндісі, сонымен қатар Candida albicans болуы);
·        қан өсіріндісі (аэробтар, анаэробтар, зеңдер), осы кезде қан алу катетерден және шеткі күре тамырдан алынады;
·        Herpes Simplex және цитомегаловирусқа антиденелерді анықтау (Ig M);
·        әр түрлі зақымдану орындарынан, несептен, үлкен дәреттен вирустарды анықтау;
·        кеуде қуысының рентгенографиясы, өкпенің компьютерлік томографиясы және құрсақ қуысы ағзаларын, бас миын және инфекциялар ошағын анықтау үшін жанама қуыстарды КТ және/немесе МРТ зерттеу;
·        диагностикалық беломыртқа пункциясы (қажет болғанда).

Трансамина өскен жағдайда келесі серологиялық (вирусологиялық) зерттеулер жүргізу қажет, бауырдың вируспен зақымдануымен болдырмау мақсатында зерттеу: CMV, EBV, А, В, С гепатиттері.
Сонымен қатар безгег күні зерттеледі:
- қанның ЦМВ-вирусологиясы; ЦМВ-ПТР – лейкопения шешілгеннен кейін немесе 28 күннен соң;
- токсоплазмозға қан алу;
- энтероколиттік көріністер кезінде – үлкен дәретті микробиологиялық зерттеу; вирусқа үлкен дәретті зерттеу (адено-, рото-, энтеро-);
- респираторлы көріністер кезінде – респираторлы топ вирустары мен микоплазмаға қан және қақырық алу; бактериялық алу; микологиялық зерттеу;
- Varizella-Zoster, Herpes Simplex, CMV, корь, EBV, A,B,C,D гепатиттеріне, ЖИТС, кандидаға, аспергиллаларға серологиялық (вирусологиялық) зерттеу.

ТРАНСПЛАНТАТТЫҢ БІТІСУІН БАҚЫЛАУ, ХИМЕРИЗМДІ ЗЕРТТЕУ
Трансплантация мәселелерінің маңызды тарауларының бірі реципиенттің ағзасында транспланттаттың жұмыс жасауын зертханалық бақылау болып табылады. Трансплантаттың бітісуін бақылау және қанның трансфузияланатын компоненттерінің топтық қатыстылығын таңдау (АВО ГДЖТ жүйесі бойынша үйлесімсіздік жағдайларында) мақсатында келесі сызба бойынша СК реципиентінің эритроциттік антигендерін, изогемагглютининдердің титрлерін динамикалық зерттеу, шеткі қан лейкоциттерін цитогенетикалық анализ жүргізіледі:
1.    Эритоциттік химераны бақылау АВО типтеу және АВО үйлесімсіздік кезіндегі титр: алдын ала таңдалған антигендік маркер бойынша (посттрансплантациялық химеризмді бақылау үшін маркерді таңдау мақсатында) AB0, Rh-Hr, MN, P, Levis жүйелерінің антигендері 1-2 аптада бір рет, +14 күннен бастап гемопоэздің негізгі көрсеткіштері қалпына келу кезеңі бойынша анықталған. Сосын жарты жылдың ішінде айына 1 рет, 3 айда бір рет бір жылға дейін және 6 айда бір рет ұзақ мерзімді бақылау барысында.
2.    Цитогенетикалық химераны бақылау (жыныстық хроматин, X-centromereFISH), әр түрлі жынысты ГДЖТ кезінде – 1-2 аптада 1 рет, +14 күннен бастап гемопоэздің негізгі көрсеткіштері қалпына келу кезеңі бойында, сосын жарты жылдың ішінде айына 1 рет, 3 айда бір рет бір жылға дейін және 6 айда бір рет ұзақ мерзімді бақылау барысында.
3.    Бітісу деңгейін анықтау мақсатында ПТР химеризм.

гапло-ГДЖТ жүргізу кезінже химеризмді бақылау бітісу сәтінен бастап жүргізіледі, қалған жағдайларда - +30 күннен бастап. Гемобластозалы пациенттерде зерттеу материалы сүйек кемігі (7 мл) болып табылады, қалған пациенттерде – антикоагулянтты пробиркаларға (ЭДТА) адынған шеткі қан (5 мл).
Зерттелетін популяциялар.
Келесі жасушалық популяцияларда химеризмді зерттеу жүргізіледі: СD3, CD16/56, CD19, CD14, CD15 (в ПК), + CD34, CD133 (КМ).
Зерттеу жүргізу жиілігі және ұзақтығы.
Стандартты тәуекелді пациенттерде зерттеу ай сайын 150 күнге дейін жүргізіледі, әрі қарай 3 айда 1 рет. Тойтару/қайталау тәуекелі жоғары пациенттерде және иммуноадаптивті терапия жүргізу барысында (ТДЛ, циторедуктивті терапия жүргізу) химеризмді зерттеу әрбір 2 апта сайын толық донорлық химеризмге жеткенге дейін жүргізіледі.
Пункция, сүйек кемігінің биопсиясы – миелограмма, қалпына келу деңгейін иммунофенотиптеу, цитологиялық, FISH цитогенетикалық бұзылушылықтарды анықтау (MRD).

ИНФЕКЦИЯЛЫҚ АСҚЫНУЛАРДЫ МОНИТОРИНГТЕУ.
Жоспарлы бақылау
·        ПТР әдісімен аптасына 1 рет CMV, EBV, AdV-виремияны бақылау;
·        Туысқан емес немесе гапло-ГДЖТ жүргізу кезінде аптасына 1 рет сұйық нәжістегі AdV бақылау.
ГДЖТ басқа түрлерінде – диареялық синдром болған жағдайда.

Диареялық синдром кезінде
·        Үлкен дәрет сынамасы (бактериялар, зеңдер, паразиттер);
·        Үлкен нәжісті вирустың инфекцияларға зерттеу (CMV, ADV, энтеровирустар, ротовирустар);
·        Құсу массаларын талдау (бактериялар, зеңдер, паразиттер);
·        Негативті нәтижелер алған және дияреялық синдром сақталған жағдайда – эндоскопия және биопсия өткізу (гостологиялық, иммуногистологиялық, вирусологиялық, бактериологиялық зерттеу)

Дизуриялық құбылыстар кезінде
·        Несептің жалпы анализі;
·        Несеп сынамасы (бактерия, зең);
·        Несепті вирустың инфекцияларға зерттеу (CMV, BK, ADV).

Катаралдық синдром кезінде
·        Қақырық сынамасы (бактериялар, зең, вирустар, пневмоциттер), микоплазма және хламидия);
·        Жұтқыншақтан субстратты вирустық инфекцияларға зерттеу (тұмау, паратұмау, риновирус, респираторлы-синтициалды вирус, аденовирус, ЦМВ, метапневмовирус, коронавирус);
·        Жүргізілген терапияға қарамастан, катаралдық синдром сақталған жағдайда, бронхының шайынды суларының анализміен бронхоскопия жүргізу (бактериялар, зеңдер, вирустар).

Белгісіз генезді безгек кезінде
·        Гемоөсіріндіге қан алу (аэробтарға, анаэробтарға, зеңдерге қан сынамасы);
·        Катетерлік инфекция қауіпі болған кезде бір уақытта күре тамырдан және катетерден қан алу;
·        СРБ мониторингі.

Жаралы мукозит, терінің зақымдануы кезінде
·        Жара субстраттарын зеңдерге, бактерияларға зерттеу;
·        Жара субстраттарын ұшықты топ вирустарына, BKV зерттеу.

Патологиялық неврологиялық симптоматика пайда болғанда
·        Жұлын сұйықтығын бактериялар мен вирустарға талдау
·        Жұлын сұйықтығын вирустарға талдау (HSVI, II, JV, HZV, BK*, CMV, EBV, ADV, HHV6, HHV8, энтеровирустар)
·        Жұлын сұйықтығын аспергиллезді антигендерге талдау (галактоманнан)

Белгісіз генезді цитопения кезінде
·        Сүйек кемігіне морфологиялық зерттеу жүргізу;
·        Шеткі қанды/сүйек кемігін CMV, AdV, HHV6, EBV, PV зерттеу

Инфекциялық зақымдану генезін нақтылау үшін қосымша зерттеулер
·        Кеуде қуысы ағзаларының рентгенограммасы;
·        ППН рентгенограммасы (қажет болғанда);
·        Құрсақ қуысы ағзалары мен бүйректің УДЗ;
·        Кеуде қуысы, құрсақ қуысы ағзаларының, бастың, синустардың КТ;
·        Бас миы және жұлынның МРТ;
·        Шырышты қабықшаның биопсиясымен эндоскопияның кез келген түрлері (бронхо-, гастро-, колоно-);
·        Тұрақты геморрагиялық цистит кезінде – шырышты қабықшаның биопсиясымен цистоскопия (көрсетілімдер бойынша);
·        Бауырдың пункциялық биопсиясы (гепатиттердің, ТИҚР, уытты зақымданудың диф. диагностикасы), бүйректің пункциялық биопсиясы (вирустың зақымдануды, нефросклерозды, ТИҚР диагностикалау).
·        ПЭТ.
Барлық бактериологиялық анализдер штаммның антибиотиктерге сезімталдығын анықтаумен қатар орындалады!!

ВИРУСОЛОГИЯЛЫҚ МОНИТОРИНГ.
Қандағы ЦМВ зерттеу.
·        Стандартты тәуекелді пациенттерде ЦМВ-виремияға қанды зерттеу 0 күннен бастап +60 күнге дейін апта сайын жүргізіледі; +60 күннен бастап – 2 аптада 1 рет (клиникалық көрсетілімдер бойынша – жиі);
·        Жоғары тәуекелді пациенттерде (< 200 СD3+-жасушалар/мл, реципиенттің серопозитивті статусында донорды серонегативті статусы, IgMCMV анықтау, ТИҚР) зерттеу апта сайын жүргізіледі.

Қан мен сұйық нәжісте аденовирусты (АДВ) зерттеу.
·        Стандартты тәуекелді пациенттерде АДВ зерттеу қан мен сұйық нәжісте жүргізіледі, гапло-ГДЖТ немесе туысқан емес донордан ГДЖТ жүргізген кезде 0 күннен бастап +35 күнге дейін апта сайын жүргізіледі, әрі қарай клиникалық көрсетілімдер бойынша;
·        Жоғары тәуекелді пациенттерде (позитивтілік +35 күнге дейін, < 200 СD3+ жасушалар/мл, ТИҚР) зерттеу апта сайын жүргізіледі.

Қандағы ЕБВ зерттеу.
·        Стандартты тәуекелді пациенттерде қандағы ЕБВ зерттеу гапло-ГДЖТ немесе туысқан емес донордан ГДЖТ жүргізген кезде 0 күннен бастап +35 күнге дейін апта сайын жүргізіледі, әрі қарай клиникалық көрсетілімдер бойынша;
·        Жоғары тәуекелді пациенттерде (позитивтілік +35 күнге дейін, < 200 СD3+ жасушалар/мл, реципиенттің серопозитивті статусында донорды серонегативті статусы, ТИҚР) зерттеу апта сайын жүргізіледі.

Инфекциялық асқынулардың мониторингі

Орта, ағзалар	Анықталатын вирустар	Анықталатын бактериялар, зеңдер
Ауыз қуысының шырышты қабығы	HSVI, II, HZV, BK, CMV	Қалыпты бактериялық және зеңді спектр
Өкпе (биопсиялық материал), қақырық, жұтқыншақтан аспират, бронхының шайынды сулары (БАЛ)	Тұмау, паратұмау, RSV, EBV, CMV, AdV, коронавирус, метапневмовирус,	Қалыпты бактериялық және зеңді спектр, Micoplasmapneum, Clam.pneum, Pneumoc. carini, аспергиллеза антигені
Ішектің құрамы (үлкен дәрет, құсу массалары)	CMV, ADV, энтеровирустар, ротовирус	Қалыпты бактериялық және зеңді спектр, криптоспоридии, клостридиальный токсин
Несеп	CMV, ADV, BK	Қалыпты бактериялық және зеңді спектр
Жұлын сұйығы	HSVI, II, HZV, JV, CMV, EBV, ADV, HHV6, HHV8, энтеровирустар, BK*	Қалыпты бактериялық және зеңді спектр, аспергиллеза антигені, криптококк Toxoplasm,
Сүйек кемігі	CMV, EBV, AdV, HHV6, парвовирус B19, BK*
Бауыр биоптаты	CMV, ADV, EBV, HHV6, В, С, дельта гепатиттерінің вирустары	Қалыпты бактериялық және зеңді спектр, Toxoplasm
* зерттеу көрсетілімдер бойынша

Инфекциялық асқынулардың терапиясы
Вирустық инфекциялардың терапиясы.
Вирустық инфекциялар
            Созылмалы нейтопения, қайталама безгек көіністеі пайда болғанда және/немесе сәйкес симптоматика кезінде (мысалы, ауыздың шыышты қабығының теең жаалы зақымдануы болғанда) вирустың инфекция ықтималдығын (Herpes Simplex, желшешек, белдемелік теміреткі) ескеру қажет. Клиникалық көріністер болған жағдайда күніне 30 мг/кг ацикловир тағайындалады, үш рет қабылдау тамшылы 1 сағат 5 күн бойына (минималды) сулы бөртпелердің қабыршықтары пайда болғанға дейін. Сонымен қатар ауыз қуысы шырышты қабығының шірікті-жаралы зақымдануы болғанда және пациент ауыздың қатты ауыруына шағым білдіріп, осының салдарынан тамақтанудан бас тартса, тіпті есірткі анальгетиктерін пайдалануға дейін міндетті жансыздандыру қажет.

ЦМВ-виремия тераписы:
- ганцикловир 10мг/кг/тәул зерттеудің 2 теріс нәтижесін алғанға дейін;
- натрий фоскарнеті 180мг/кг/тәул – ганцикловирмен 2 апталық терапия ішінде вирустық жүктеменің төмендеуі болмаған жағдайда, зерттеудің 2 теріс нәтижесін алғанға дейін;
- цидофовир 3 мг/кг/апта төзімділікті диагностикалаған жағдайда 2 теріс нәтиже алғанға және клиникалық симптоматиканы толық шешкенге дейін.

ЕБВ-виремия терапиясы виремия қанда 10000 коп/1000 лейкоциттерге дейін көтерілгенде немесе плазмада 1000 коп/мл дейін көтерілгенде немесе ПЛПС диагностикалағанда тағайындалады.
            Терапия вирусты негативтендіруге дейін апта сайын 375мг/м² мабтера енгізуді қамтиды (кем дегенде 3 рет).
Аденовирустф инфекция терапиясы:
            - рибавирин 20 мг/кг сұйық нәжісте АДВ анықталғанда және ТИҚР немесе гапло-ГДЖТ жүргізуден кейін пациенттерде вирусты негативтендіруге дейін;
            - рибавирин 20 мг/кг қанда АДВ анықталғанда вирусты негативтендіруге дейін;
            - цидофовир 3 мг/кг/апта тұрақты виремия кезінде (2 аптадан артық) және ағзалық зақымдану дамыған жағдайда вирусты негативтендіруге дейін және клиникалық симптоматиканы толық шешкенге дейін.

Бактериялы инфекциялардың терапиясы
Көптеген инициалды бактерияға қарсы режимдер ұсынылған: бастапқы комбинация , келесілердің үйлесімінен тұрады: аминогликозид+пенициллин (пиперациллин, азлоциллин), не клавулон қышқылымен тикарциллин + аминогликозид, не цефтриаксон/цефтазидим /цефоперазон + аминогликозид. Көп жағдайда гентамицинді пайдалану көрсетілмеген, себебі флора оған, білетініміздей, тұрақты. Сонымен қатар карбапенемамдармен (имипенем+циластатин, меропенем) немесе цефепиммен монотерапия да болады. Амоксициллин немесе ампициллин+гентамицин комбинациясын пайдалану тек айқын интоксикация белгілерінсіз және науқастың жалпы жай-күйінің бұзылуынсыз өтетін және осы комбинацияға флораның сезімталдығына толық сенімділік болған жағдайда ғана «үй» инфекциясының өте сирек асқынбаған жағдайларында мүмкін болады.
Сынаманың негативті нәтижелері кезіндегі эмпирикалық терапи; позитивті өсірінділерде – микроағзалардың сезімталдығына қарай түзету.
- антибиотиктердің 1 комбинациясы: цефтазидим + амикацин (амикацин 5 күннен артық емес; егер жауап болмаса);
- 24 сағаттан кейін безгек болған жағдайда: ванкомицин қосылады;
- 48 сағаттан кейін безгек болған жағдайда: амфотерицин-В тағайындау және цефтазимидті имипенем+циластатинге ауыстыру туралы мәселені шешу;
Диарея және (немесе) перианалды аймақта локалды зақымдану болған жағдайда – метронидазол қосу.

Антибиотиктердің бастапқы комбинациясы
Антибиотиктердің бастапқы комбинациясын таңдау кезінде қажет:
1. Осы клиникада басқа пациенттердің қайталама бактериологиялық зерттеу нәтижелерін ескеру;
2. Нейтропения ағымының ұзақтығы, алдыңғы химиотерапия курсын ескеру;
3. Науқастың инфекциялық анамнезін, алдыңғы антибиотиктердің курсын және оның тиімділігін ескеру;
4. Безгектің пайда болуымен қатар барлық қалған клиникалық деректерді ескеру:
            а) өкпенің зақымдануы және/немесе шаюдан кейін безгекпен ұзақ уақыт сақталушы катетер және/немесе жай ғана безгек емес, қатты қалтырау. Бұл жағдайларда бастапқы комбинацияға ванкомицин қосу қажет.
            б) диареямен энтеролоит клиникасы + айқын интоксикация және/немесе қызылиектің қызарып өзгеруімен ауыр мукозит ® бірінші тізбекті терапия метронидазол+пиперациллин немесе имипенем+циластатин.
            в) ауыздық зақымдануы және/немесе сипатты бөртпе және/немечсе несепте друзалардың болуы және/немесе сонография кезінде бауыр мен көкбауырдағы сипатты ошақтар ® амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/тәул.
            г) гипотония немесе тұрақсыз гемодинамика ® шұғыл цефтазидим+амикацин (+ванкомицин) немесе (имипенем+циластатин)+амикацин (+ванкомицин) (+метронидазол) және т.б., бұл едәуір деңгейде емдеуші дәрігердің тәжірибесіне байланысты.
5. Электролиттердің және альбуминнің түзетілуімен адекватты инфузиялық терапия және толықтырушы терапия тағайындалуы қажет.

Бастапқы бактерияға қарсы терапияның тиімділігін 24-36 сағаттан кейін бағалау қабылданған, себебі оның жеткіліктігі туралы қорытындылау қажет, алайда 8-12 сағат интервалмен осындай науқасты қайталама тексеру және гемодинамика тұрақтылығы мен интоксикация деңгейін, жаңа инфекция ошақтарының пайда болуын бағалау қажет.
Бактерияға қарсы терапия нейтропения шешілгенге дейін жалғасады.
Өкпенің пневмоцистті зақымдану симптомдары дамыған жағдайда (Pneumocystis carinii) котримоксазолдың дозасы 20 мг/кг/күн триметоприм бойынша, күніне 2 рет тамырішілік тамшылы енгізіледі.

Өкпенің аралық зақымдануы немесе инфильтраттардың пайда болуы да зең немесе коккты инфекцияның, легионелланың, микоплазманың салдарынан болуы мүмкін. Инфекцияның себебіне сәйкес бактерияға қарсы, зеңге қарсы, вирусқа қарсы терапия тағайындалады.
Жұмсақ тінді ошақтар дамыған жағдайда – целлюлит, әсіресе перианалды аймақта, тифлит, синуситтер дамыған жағдайда, емдеу кешеніне анаэробқа қарсы препараттарды (мысалы, метронидазол 7,5-10 мг/кг бір енгізуге 3 рет қабылдау тамырішілік тамшылы), не имипенем+циластатин қосу.
Жүйелі зеңді инфекция
Зеңге қарсы инфекцияның профилактикасы үшін бастапқы зеңге қарсы препараттар тағайындалады, мысалы флуконазол, вориконазол. Қазіргі таңда жаңа зеңге қарсы препараттардың (вориконазол, гризеофульвин, каспофунгин, микафунгин) пайда болуына байланысты зеңге қарсы терапияның мүмкіндіктері лезде арта түсті. Итраконазол (мүмкін, вориконазол) препаратын қолдануда терапия басында, сондай-ақ индукция кезеңінде аса ұқыптылық қажет.
Фебрилді нейтропения терапиясының қағидалары:
Кортикостероидтар - Дексаметазон 0,5-1 мг/кг;
Екі бактерияға қарсы препарат
Нейтропения барысында бактерияға қарсы терапия;
Инфузиялық дезинтоксикациялық терапия;
Өмірге қауіпті күйлерде өсіру факторлары тағайындалады (Филграстим, Ленограстим).

Процедураның тиімділік индикаторлары:
·        нейтрофилді бітісу – трансплантациядан кейінгі үш күннің ішінде лейкоциттер деңгейінің 1,0 мың/мкл артық көтерілуі;
·        тромбоциттік бітісу – трансфузия болмаған жағдайда тромбоциттер деңгейінің 25 мың/мкл артық көтерілуі;
·        нозологиялық формаға сәйкес терапияға жауап (ремиссия) алу (сақтау). Өлшемшарттар сәйкес нозологиялық хаттамаларда сипатталған;
·        молекулалы-генетикалық әдіспен анықталған толық донорлық химеризмге (реципиенттің 95% астам жасушалары донордан алынған) немесе толық емес донорлық химеризмге жету (5-95% жасушалар донордан алынған).

Ақпарат

Пайдаланған әдебиеттің тізбесі

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
1. 1) The EBMT Handbook. Наеmopoietic Stem Cell Transplantation. ESH 2004. Editors: J. Apperley, E. Carreras, E. Gluckman, A. Gratwohl, T. Masszi. 2) Copelan E. Hematopoietic stem- cell transplantation. New Engl .J. Med.-2006- Vol. 354.-Р.1813-1826. 3) Gratwohl A. et al Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation in Europe, Bone Marrow Transplant.- 2005.- Vol. 36.-Р.575-590. 4) Webb DKH. Management of relapsed acyte myeloid leukaemia. Br J Haematol 1999, 106: 851-859. 5) Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М.: МИА, 2003. 6) Ljungman P, Aschan J, Lewensohn-Fuchs I, et al. Transplantation. -1998 - Vol 66.- P.1330-1334. 7) Boeckh MJ, Ljungman P. / Cytomegalovirus infection after hemopoietic stem cell transplantation. In Bowden RA, Ljungman P, Paya VP (eds) // Transplant Infections. Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002. 8) Storek J., Joseph A., Espino G., et al. Immunity of patients surviving 20 to 30 years after allogeneic or syngeneic bone marrow transplantation. Blood 2001; Vol 98; 13:3505-3512. 9) Nicols WG, Price TH, Gooley T et al. Transfusion – transmitted cytomegalovirus infection after receipt of leuko-reduced blood products. Blood 2003; 10: 4195-4200. 10) Joseph H.Antin, Deborah Yolin Raley Manual of Stem Cell and Bone Marrow Transplantation 2009; p. 177. 11) Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах. - М.: Наука, 2007.- С. 912- 962 12) Практическое руководство по детским болезням под общей редакцией Коколиной В.Ф. и Румянцева А.Г. Том 4. Гематология/онкология детского возраста под редакцией Румянцева А.Г. и Самочатовой Е.В.-М.:ИД Медпрактика, 2004.-792с. 13) Птушкин В.В. Роль высодозной химиотерапии в лечении гемобластозов и солидных опухолей. Обеспечение гемопоэтической поддержки высокодозной химиотерапии. Сбор, консервация и трансплантация аутологичного и аллогенного гемопоэтического материала // Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии: руководство для практикующих врачей.- М.: РЛС-2005, 2004. – С.868-872. 14) Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. – М: МИА, 2003. –907с.

Ақпарат

ХАТТАМАНЫҢ ҰЙЫМДАСТЫРУШЫЛЫҚ АСПЕКТІЛЕРІ

Біліктілік деректерін көрсете отырып, хаттама әзірлеушілерінің тізімі:
1)   Омарова Күлән Омарқызы – медицина ғылымдарының докторы, профессор, ҚР ДСМ «Педиатрия мен балалар хирургиясы ғылыми орталығы» РМҚК онкогематологиялық блок жетекшісі.
2)   Түлебаева Айгүл Баязитқызы – медицина ғылымдарының кандидаты, «Педиатрия мен балалар хирургиясының ғылыми орталығы» РМҚК ГӨЖТ бөлімшесінің меңгерушісі.
3)   Сәрсекбаев Ерғали Семғалиұлы – «Педиатрия мен балалар хирургиясы ғылыми орталығы» РМҚК ГӨЖТ бөлімшесінің дәрігері.
4)   Нұрғалиев Даир Жванышұлы – медицина ғылымдарының докторы, «Ұлттық ана мен бала ғылыми орталығы» АҚ «UMC» КҚ гемотология бөлімшесінің меңгерушісі, Астана қаласы.
5)    Юхневич Екатерина Александровна – «Қарағанды мемлекеттік медицина университеті» ШЖҚ РМК дәлелді медицина және клиникалық фармокология кафедрасы доцентінің міндетін атқарушы, клиникалық фармаколог.

Мүдделер қақтығысының жоқтығын көрсету: жоқ.

Рецензенттер:
1)   Рамазанова Р.М. – медицина ғылымдарының докторы, ҚазМҮБУ онкология және гематология кафедрасының процессоры;
2)   Кимайкин В.М. – медицина ғылымдарының кандидаты, «Ұлттық онкология және трансплантология ғылыми орталығы» АҚ, онкогематология және сүйек кемігінің трансплантациясы бөлімшесінің меңгерушісі.

Хаттаманы қайта қарау шарттары: жарияланғаннан кейін және қолданысқа енгізілген күнінен бастап 5 жыл өткен соң немесе дәлелділік деңгейі бар жаңа әдістер болған кезде хаттама қайта қаралады.

Қосымша № 1

ЦИТАФЕРЕЗДІ ӨТКІЗУГЕ АҚПАРАТТАНДЫРЫЛҒАН КЕЛІСІМ
Гемопоэздік дің жасушаларымен байытылған шеткі мононуклеарлардың концентраты заманауи медицинада аурулардың кең спектрін, оның ішінде бірқатар онкологиялық, гематологиялық және иммунологиялық аурулар кезінде трансплантациялау барысында терапия мақсатында қолданысқа ие болды.
Оны алу үшін гранулоцитарлы колониестимуляциялаушы фактормен (Г-КСФ) лейкоциттердің алдын ала мобилизациялау қажет. Г-КСФ лейкоциттердің санын арттырады, ал ең бастысы дің жасушаларының сүйек кемігінен шеткі қанға шығуын ынталандырады. Г-КСФ тағайындағаннан кейін жасушалардың мобилизациясының арқасында трансплантациядан кейін науқаста тиімді гематологиялық реконституция үшін жеткілікті аферез өнімін алуға болады.
Г-КСФ (Нейпоген», «Граноцит» препараттары) иық аймағына 5 күн ішінде тері астына енгізіледі. Бесінші енгізу күнінде, препаратты енгізуден кейін 3-4 сағаттан соң цитаферез процедурасы жүргізіледі.
Препаратты енгізуге туындау жиілігі 20% аспайтын мүмкін жанама әсерлер – сүйектерде ауыру сезімінің пайда болуы, күйдіру, укол салған орында қышу сезімі, шаршау, кейде – температураның көтерілуі, бастың ауыруы. Бұл әсерлер максималды екі тәулік сақталуы мүмкін және қарапайым қызу түсіруші препараттарды тағайындағаннан кейін жоғалады. Қысқа мерзімде пайдалану кезінде Г-КСФ мүмкін кешеуілдетілген жанама әсерлері әлі күнге дейін сипатталмаған.
Жасушаларды алу «CobeSpectra» аппаратында (не басқа өндірушілердің ұқсас аппараттары) екі шынтақ күре тамыры арқылы (орталық күре тамырлық катетерлер) жүргізіледі. Бір қолдың күре тамырынан қан аппаратқа келіп түседі, мұнда гранулоциттерде қанның басқа жасушаларынан ажырату жүреді. Гранулоциттер резервуарға жиналады, ал қанның қалған компоненттері басқа қолдың күре тамыры арқылы қайтарылады. Лейкоцитаферез кезінде қан жоғалту 100 мл аспайды.
Қанның аппаратта ұйып қалмауы үшін антикоагулянт қолданылады – жүйееде айналатын натрий цитраты. Ағзаға түсе отырып, ол жылдам бұзылады. Натрий цитратының ағзаға түсуі кезіндегі мүмкін жанама әсерлер – тілдің байлануына, саусақ ұштарының шаншуына алып келетін кальцийдің қысқа уақытқа төмендеуі. Аталған симптомдар туындаған жағдайда жағымсыз әсерлерді толықтай кетіретін кальций глюконатын енгізу жүргізіледі.
Цитаферез жүргізгеннен кейін донорда лейкоциттердің жетіспеушілігі болмайды, бірақ қандағы тромбоциттердің қысқа мерзімдік және кері қайтарымды төмендеуі байқалуы мүмкін.

Мен,___________________________________
(Балаға қатысты туысқандың деңгейі)___________________________________________
Мекен-жайы бойынша тұратын____________________________________

жеке куәлік № __________________________берілген__________________________________,
жүргізілетін лейкоцитаферез процедурасы және мүмкін жанама әсерлері туралы хабардармын.
келісемін, өзімнің балам үшін келісім беремін
(баланың Т.А.Ә., туылған күні) ________________________________________________________
процедураны жүргізуге келісемін, дәрігерлерге шағымым жоқ.

Күні______________________Қолы ___________________________________________
Әңгімелесу дәрігерлердің қатысуымен жүргізілді_____________________________
_______________________________________________________________
Ақпараттандырушы дәрігердің қолы________________________________________________
(Т.А.Ә.)

Дәрігер – трансфузиолог____________________________________________
(Т.А.Ә.)
______________ _____________________
(күні) (қолы)

Қосымша № 2

СҮЙЕК КЕМІГІН АЛУДЫ (энфузия) ЖҮРГІЗУГЕ АҚПАРАТТАНДЫРЫЛҒАН КЕЛІСІМ

Сүйек кемігінің жасушалары заманауи медицинада аурулардың кең спектрін емдеу үшін қолданылады.
Сүйек кемігін алу жамбас сүйектің жалпақ басының артқы жоталарын инемен тесу жолымен жүргізіледі. Сүйек кемігін алу жергілікті немесе жалпы анестезиямен жүзеге асырылады. Анестетиктерді енгізуге мүмкін жанама құбылыстар сирек көрінеді – 3-5% жағдайлардан көп емес. Олар аллергиялық реацияларды, оның ішінде анафилактикалық реакцияларды, сонымен қатар жүрек айнуы мен бас ауруын қамтиды. Жергілікті анестезия жанама әсерлердің төмен пайда болу қауіпімен жанасқан. Аталған әсерлер бір тәулік бойына сақталуы мүмкін және симптоматикалық терапияны тағайындаумен жойылады.
Сүйек кемігінің үлкен көлемі алу (1 литрден астам) 0,01% жағдайларда өкпенің майлынемесе сүйек эмболиясының туындауымен қатар жүреді, ол сүек сынуы кезіндегідей клиникалық қауіпіт болып табылмайды.
Сүйек кемігін алу жүргізілгеннен кейін тесу орындарында 2-3 күнге созылатын шекті ауырсыну байқалуы мүмкін, ол есірткілік емес анальгетиктерді енгізу арқылы тоқтатылады.
Сүйек кемігін алу құрсақ қуысы ағзаларының, ірі тамырлар мен буындардың жарақаттық қауіпсіздігін қамтамасыз ететін мамандармен жүзеге асырылады.
Дене массасының 5 мл/кг асатын көлемде сүйек кемігін алу жүргізілгеннен кейін донорда гемоглобин көрсеткіштерінің төмендеуі туындауы мүмкін, сондықтан ота жасалғаннан кейін 1 ай ішінде гемоглобин деңгейін бақылау отырып, темір және фолий қышқылы препараттарын қабылдау ұсынылады. Өте сирек жағдайларда гемотрансфузиялық терапия қажет болуы мүмкін.

жеке куәлік № __________________________берілген__________________________________,
сүйек кемігін алу бойынша жүргізілетін ота және оның мүмкін жанама әсерлері туралы хабардармын.
Ота жасауға келісемін___________________________________________
__________________________________________________________________________, дәрігерлерге шағымым жоқ.

Күні______________________Қолы ___________________________________________

Әңгімелесу дәрігерлердің қатысуымен жүргізілді _____________________________
_______________________________________________________________

Емдеуші дәрігер___________________________________________________
(Т.А.Ә.)
                                                                                   ______________________
                                                                                                   (қолы)
Дәрігер – трансфузиолог____________________________________________
(Т.А.Ә.)
______________                                                        _____________________
         (күні)                                                                                (қолы)

Қосымша № 3

ГЕМОПОЭЗДІК ДІҢ ЖАСУШАЛАРЫНЫҢ ГАПЛОИДЕНТИВТІ ТРАНСПЛАНТАЦИЯСЫМЕН ЖОҒАРЫ ДОЗАЛЫ ХИМИОТЕРАПИЯ ЖҮРГІЗУГЕ АҚПАРАТТАНДЫРЫЛҒАН КЕЛІСІМ

Біз (Мен) ________________________________ __________________________________________________
Т.А.Ә. (ата-ана, асыраушы)
Балаға қатысты туысқандық деңгейі___________________________________________

Мекен-жайы бойынша тұратын______________________________________________________

куәлік №__________________________берілген___________________________________
біздің баламыз_________________________________________туралы ақпараттандырылдық
__________________________________________________________________________________
                                                                 (баланың Т.А.Ә., туылған күні)
науқас (пациенттің диагнозы): _____________________________________________________________

Алматы қ.                                                                                 «      »________________2012ж.

            Бізге қазіргі таңда менің баламның денсаулық жағдайы, диагнозы, ауру болжамы және талап етілетін медициналық көмектің көлемі туралы түсініктеме берілді.
            Анамнездің, клиникалық және инструменталды зерттеу әдістерінің негізінде менің балама жоғары дозалы цитостатикалық терапиямен әрі қарай үйлесімді (туысқан, туысқан емес) донордан гемопоэздік дің жасушаларын аллогенді (гаплоидентивт) енгізумен қарқынды емдеу көрсетілгендігі анықталды.
            Біз осы ауру кезінде гемопоэздік дің жасушаларының (сүйек кемігі, қанның дің жасушалары, кіндік қаны) трансплантациясы қарапайым химиотерапия мен басқа емдеу әдістеріне қарағанда біздің баламызды емдеу үшін ең тиімді терапия болып табылатындығын білеміз.
            Қатерлі ісік жасушаларын толық жою үшін жоғары дозалы химиотерапия (және/немесе радиотерапия) енгізумен бірге әрі қарай гемопоэздік дің жасушаларын енгізу қажет.
            Ұсынылған медициналық құжатнама, объективті тексеру, зертханалық және инструменталды тексеру мәліметтері бойынша науқастың жағдайы Карновский (Ланский, ECOG-1) индексі бойынша бағаланды: __________%.

            Емдеу әдісінің сипаттамасы (қысқаша мазмұнадама):
            І. Шеткі қан жасушаларының гемопоэздік дің жасушаларының (сүйек кемігі, кіндік қаны) гаплоидентивті трансплантациясына дейін науқастың жай-күйін толық тексеру:
            1. Қантүзу жүйесі, оның ішінде цитогенетикалық (көрсетілімдер бойынша), молекулалық-биологиялық (көрсетілімдер бойынша) және иммунологиялық анализ (көрсетілімдер бойынша);
            2. Жүрек-қан тамырлары жүйесінің, өкпенің, бауырдың, бүйректің, жүйке жүйесінің, тірек-қимыл аппаратының функционалдық жай-күйі;
            3. Вирустық, бактериялық және зең инфекцияларының белгілерін анықтау, оның ішінде полимеразды-тізбекті реакцияның көмегімен диагностикалау.
            ІІ. Шеткі қан жасушалары гемопоэздік дің жасушаларының (сүйек кемігі, кіндік қаны) гаплоидентивті трансплантациясын орындау:
            1. Науқасты гемопоэздік дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясына дайындау: орталық катетерді қою, ішек деконтаминациясы, цитостатикалық препараттардың жоғары дозаларының көмегімен кондициялау режимін жүргізу;
            2. Туысқан (туысқан емес) үйлесімді донордан грануломоноцитопоэздің колониестимуляциялаушы факторын пайдаланумен алынған және әрі қарай автоматты аферез (миелоэксфузия) әдісімен бөлінген немесе сүйек кемігін алудан кейін алынған аллогенді (донорлық) гемопоэздік дің жасушаларының (сүйек кемігі) инфузиясы;
            3. Посттрансплантациялық цитопения кезеңінде емдеу және рекомбинантты өсу факторларын, антибиотиктерді, микостатиктерді қолдану арқылы, вирусқа қарсы терапиямен, автоматты аферездің көмегімен алынған қанның сәулелендірілген компоненттерінің инфузиясымен, парентералдық қоректендірумен қантүзілімін қалпына келтіру. Пациенттің қан сарысуындағы циклоспорин А деңгейін бақылай отырып асқынған/созылмалы «трансплантат иесіне қарсы» реакциясын (ТИҚР) емдеу және профилактикасы. ТИҚР профилактикасы/емдеу үшін дәрілік заттарды тағайындау клиникалық қажеттілікке сәйкес жүргізіледі.
            4. Молекулалық-биологиялық әдістердің көмегімен трансплантаттың бітісуін және химеризмнің әр түрлі деңгейлерінің дамуын бақылау.
            Бұл терапия біздің баламыздың кез келген ағзасына және жүйесіне жанама әсер беруі мүмкін (оның ішінде шаштың түсуі, шырышты қабықшаның зақымдануы, жүректің айнуы, құсу, диарея және т.б.).

Негізгі асқынулар және олардың себептері, ұсынылатын емдеу әдісінің тәуекелін бағалау:
1.    Трансплантациядан кейін 2-5 аптаның ішінде, ал кейде одан ұзақ, цитопения кезеңінің ұзақтығына және донодың қантүзілімін қалпына келтіруге, сонымен қатар иммуносупрессивті терапияға негізделген, өмірлік-қауіпті инфекциялық асқынулардың (балалар бактериялық, вирустық және зең инфекцияларына өте қатты бейім) дамуына алып келуі мүмкін иммунитеттің ауыр нашарлауы күтіледі: сепсис, пневмония, миокардиттер, несеп-жыныс жүйесінің инфекциялары, терінің қызару инфильтраттары және т.б., өлімге апаратын асқынулар мүмкін. Иммунды жүйені қалпына келтіру үшін бала ламинарлы бокстың стерильді жағдайларында болуы қажет. Біз біздің баламыздың күтімі кезінде асептиканың барлық ережелерін орындауға кепілдік береміз. Біз біздің баламыз өзіміз танысқан төмен бактериялы диета алу қажет екендігін білеміз.

2.    Трансплантация терапиясы, цитостатикалық препараттардың (химиялық препараттар) жоғары дозаларын пайдалану иммунитеттің созылмалы және қатты төмендеуіне алып келеді және мүмкін ағзаның улануын тудыруы, оның ішінде орталық жүйке жүйесінің зақымдалуына (құрысқақ және т.б.), жүрек-тамыр жүйесі тарапынан асқынуға (ритм мен өткізгіштіктің бұзылуы, артериялық қысымның көтерілуі), бауырдың (вено-окклюзивті ауру, гепатит, ..), бүйректің (бүйрек жетіспеушілігі...), өкпенің зақымдануына (өкпенің дистресс-синдромы ...) алып келуі мүмкін, өмірге ұшырау мүмкін. Аурудың қайталануы мүмкін. Ұсынылатын емдеу әдісінің тәуекел деңгейі – өте жоғары тәуекел.

3.    Иммунологиялық асқынулар: ІІІ және IV деңгейдегі асқынған «трансплантат иесіне қарсы» реакциясы – ауыр асқынулардың даму тәуекелі өте жоғары болады. Созылмалы «трансплантат иесіне қарсы» реакциясы терінің, бауырдың және ішектің зақыдануына алып келуі және шекті және кең таралған өзгеру сипатына ие болуы мүмкін. Өлімге ұшырау мүмкін.

4.    Иммунологиялық асқынуларды емдеудің негізгі әдісі иммуносупрессивті терапияны тағайындау болып табылады: циклоспорин А, такролимус, микофенолат, глюкокортикоидтар және т.б. клиникалық қажеттілікке сәйкес.

5.    Жүргізілетін манипуляциялардан асқынулар болуы мүмкін: ЦВК-орталық тамыр катетерін орнату (гематоракс, пневмоторах, гематомалар, иық өрімінің зақымдануы, артерияның тесілуі).

            Бала үшін жалпы педиаторлық практикада қолданылмайтын, бірақ трансплантациядан кейін туындайтын асқынуларды емдеу және профилактика үшін аса маңызды болып табылатын препараттар қажет болуы мүмкін. Қандай да бір препаратты немесе тексеру әдісін пайдаланудан бас тарту трансплантация нәтижесіне қауі төндіруі мүмкін, сондықтан біз алдын ала оларды қолдануға рұқсат береміз.
            Трансплантациядан кейін біздің баламызға посттрансфузиялық асқынулардың профилактикасы мақсатында сәулелендірілген қан компоненттерінің трансфузиясы қажет болады, трансфузия жүргізудің мүмкін қатерлері (аллергиялық, пирогенді, гемолиздік реакциялар, қан препараттарының вирустармен контаминациясы) туралы ескертілді және оны жүргізуге рұқсат береміз. Және біз қарсы көрсетілімдер болмаған жағдайда өзіміз қан доноры болуға дайынбыз.
            Денені сәулелендіру, бусульфанды қабылдау және басқа да химиопрепараттардан кейін хирургиялық араласумен емделетін катаракта дамуы мүмкін. Әрі қарай өсудің тежелуі және бедеулік пайда болуы мүмкін. Сонымен қатар сирек жағдайларға өмірлік қауіпті болатын орталық жүйке жүйесінің зақымдануы мүмкін.
Трансплантациядан кейін негізгі аурудың қайталануы мүмкін, алайда уақыт өтісімен оның қайта туындау ынтималдығы төмендейді. Оң қорытынды жағдайында күтілетін нәтиже: күтілетін ремиссияның ұзақтығы: аурудың тұрақтануы, ауруды емдеп жазу.

Емдеу жүргізілгеннен кейін менің баламда оның қатарластарымен салыстырғанда онкологиялық аурулардың туындау қауіпі бірнеше жоғары.
Бізге (маған) медициналық қызмет қауіптілердің санатына жатқызылатыны белгілі.
Біз біздің баламызға гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге ақпараттандырылған келісім береміз.
Біздің баламыздың жай-күйін дұрыс бағалау үшін әр түрлі зертханалық және инструменталды зерттеу әдістері қажет болады. Біз оларды жүргізуге рұқсат береміз.
Біз зерттеу мақсаттарында біздің баламыздың биологиялық орталарын (қан, сүйек кемігі) пайдалануға келісім береміз.
Келісім менімен оқылды, қол ерікті қойылды. Емдеу сипаты, мүмкін жағымсыз нәтижелер, асқынулар және олардың себептері туралы алынған ақпарат маған түсінікті және ұсынылған терапияға келісім туралы шешім қабылдауға жеткілікті.
Біз ғылыми мақсатта және педагогикалық процессте менің ауруымның (менің баламның ауруы) ағымы туралы ақпаратты пайдалануға келісеміз.
Біз біздің баламыз туралы тек медициналық, бірақ құпия емес ақпарат сүйек кемігінің трансплантация бойынша халықаралық қауымдастықта мәліметтердің статистикалық анализін жүргізу мақсатында ұсынылатындығы туралы хабардармыз.
Бізге біздің баламызды стационардан шығарғаннан кейін кем дегенде бір жылдың ішінде тұрғылықты мекен-жайы бойынша амбулаториялы жүргізілетін сүйемелдеуші терапия қажет болатындығы туралы ескертілді.
Келісім менімен оқылды, қол ерікті қойылды. Емдеу сипаты, мүмкін жағымсыз нәтижелер, асқынулар және олардың себептері туралы алынған ақпарат маған түсінікті және ұсынылған терапияға келісім туралы шешім қабылдауға жеткілікті.
_____________      _________________           _________________________________________
Күн                       Қолы                                                                Қолды түсіндіру
_____________      _________________           _________________________________________
Күн                       Қолы                                                                            Қолды түсіндіру

Педиатрия б/ша дир. орынб. ____________________________________
Бөлім меңг. ________________________________________________________
Емдеуші дәрігер _________________________________________________________

Қосымша № 4

1)    ГДЖТ кейін балаға беруге болатын азық-түліктердің тізбесі

Жеміс-жидектер	пісірілген алма, алмұрт, банан балалар тамақтануына арналған өнеркәсіптік өндірістегі жеміс-жидек езбесі консервіленген шабдалы, өнеркәсіптік дайындалған өріктер (диарея езінде – қарсы көрсетілген, тыйым салынған)
Көкөністер	Тек термиялық өңделгендер Сәбіз Қабығы ашылған қызанақ (дайындау алдында алынады) Картоп Кәді Орамжапырақ брюсельдік, брокколи, түсті Баялды (қабықсыз) Тәтті бұрыш (дайындаудан кейін қабығы алынады) Асқабақ Балалар тамақтануына арналған өнеркәсіптік өндірістегі көкөніс езбелері
Нан және нан өнімдері	тек емдеуші дәрігермен келісілгеннен кейін
Астықты өнімдер (ботқа)	арпа және бидай ботқасынан басқа (нашар қорытылады) барлық ботқалар
Макарон өнімдері	бидайдың қатты сортарынан жасалған макарондар (қаптамасында жазылады)
Май	Өсімдік және сары май – тек тағам дайындау кезінде!!!
Ет және ет өнімдеру	Балалар тамақтануына арналған өнеркәсіптік өндірістегі ет консервілеру Қоян, үндік, тауық, қой, сиыр, шошқа еті (терісіз және көрінетін майсыз, сіңірсіз)
Балық	Филе
Жұмыртқа	Қайнатылған (кем дегенде 15-20 мин) Омлет
Сусындар	Өнеркәсіптік өндірістегі бөтелкедегі газдалмаған су (тазартылған балалар суы немесе қайнатылған) кішкентай (0,5 л көп емес) бөтелкелерде шырындар мөлдірлетілген, өнеркәсіптік өндірістегі, балалар тамақтануына арналған пастерленген, кішкентай (0,25л артық емес) қаптамаларда
Тәттілер және кондитер өнімдері	джем зарарсыздандырылған кішкентай қаптамаларда печенье қаптамадағы, балаларға арналған, езілетін (мысалы «Хайнц» және т.б.) мұз кәмпит екі еселі қаптамада – қантсыз («Бон пари» және «Зула» сияқты дәріханадан алынған)
Сүт өнімдеру (егер лактозасыз диета көрсетілмесе)	Барлық сүт өнімдері – тек емдеуші дәрігермен келісілгеннен кейін!!! Ірімшік (тек термиялық өңделген, тағамдарда: сырник, пісірме) Қаймақ (тек термиялық өңделген, тағамдарда) Йогурт, өнеркәсіптік жағдайда термиялық өңделген (термияланған), сақтау мерзімі 45 тәулік. Йогурт өнім, йогурт шырын деп маркаланады (мұндай өнімдердің атауы «Йогуртер», «Фругурт», «Эрмигурт» және т.б.) 8 айлықтан бастап балаларда – «Baby Cap» йогурт және сүзбе өнімдері, «Nestle» өндірісі және т.б. стерильді өнімдер Ірімшік балқымалы дімдеуіштерсіз және толтырғыштарсыз, жеке қаптамада порциялық (мысалы, кілегейлі «Хохланд» төрт бұрышты қаптамаларда) Зарарсыздандырылған сиыр, ешкі сүті (өнеркәсіптік өндірістегі) кішкентай (0,25 л артық емес) қаптамаларда Қаймақ зарарсыздандырылған (майлылығы 10% - 20%) Бифидо- және лактобактериялар жоқ, балалар тамақтануына арналған тұщы бейімделген сүт қоспалары
Мамандандырылған емдік сүт қоспалары (диетологтың тағайындауы бойынша)

2) ГДЖТ кейін тыйым салынған азық-түліктердің тізбесі

Көкөністер	Шикі түрдегі барлық көкөністер сүрленген көкөністер жасыл пияз татымды жасыл шөп (аскөк, ақжелкен, райхан, т.б.) көкөніс жасыл шөптері (салат, щавель, шпинат) ашытқан қырыққабат
Жеміс-жидектер	шикі жеміс және жидектер - барлығы кептірілген жемістер цитрустар, анар, ананас, қарбыз, қауын, бүлдірген, таңқурай, итмұрын, мүкжидек, құлпынай, қарқат, қара жемісті шетен, жүзім – тіпті термиялық өңдеуден өткен
Астықты өнімдер (ботқа)	арпа және бидай ботқалары (нашар игеріледі) жылдам дайындалатын ботқалар (балаларға арналған ботқадан басқасы) қайталама жылытылғандар
Макарон өнімдері	жылдам дайындалатын макарон өнімдері («Доширак», «Ролтон» және т.б.) бидайдың жұмсақ сортынан жасалған қайталама жылытылған
Нан және нан өнімдері	саңылаусыз қаптамасы жоқ өнімдер құрғатылған жеміс немесе жаңғақты өнімдер кептірілген нан «соломка» тұздатылған таяқшалар сушка дүкеннен бөлім алынған
Десерттер кондитерлік өнімдер және басқа тәттілер	Балмұздақ Халва Карамель Мұз таяқшалары Драже Шоколад Шығыс тәттілері Тәтті нан Бал
Сусындар	Тексерілмеген көзден алынған су Газды сусындар (пепси-кола, кока-кола) Пакеттегі шай Шөпті және хощ иісті шай Жаңа сығылған, пастерленбеген шырын Квас Ашық күйде 1 сағ артық сақталған сусындар
Сүт өнімдері	Ашытқан сүт өнімдеру (сүзбе, айран, қатық, майлы айран, қою айран, ацидофилин, майсу және т.б.) Сақтау мерзімі 45 күннен кем йогурт Термиялық өңделмеге қаймақ Сүзбе өнімдері (сырок сүзбелі тәтті, әйнекейленген сүзбешелер, сүзбе массас) Табиғи ірімшік Көгерген ірімшік Зарарсыздандырылмаған, шикі сүт Зарарсыздандырылмаған, шайқалған кілегей Балалар тамақтануына арналған ашытқан сүт қоспалары Балалар тамақтануына арналған тқшы бейімделген сүт өнімдері бифидо- және лактобактериялармен «БИО» белгісі бар барлық сүт өнімдері
Ет, тауық, ет өнімдері	Нашар қайнатылған ет Өнеркәсіптік өндірістегі турама ет Салқын және ыстық кептірілген ет деликатестері Өнеркәсіптік өндірістегі пельмень, манты Ет салаттары Үйрек, қаз
Шұжық өнімдері	Сүрленген шұжық Сардельки Сосиски
Балық, балық өнімдері және теңіз өнімдеру	Балық кептірілген, қақталған Салқын және ыстық кептірілген балық Суши Балық салаттары Өнеркәсіптік өндірістегі турама балық еті Краб таяқшалары Моллюскалар Уылдырық
Жұмыртқа	Шикі Шала пісірілген «Қорапшаға» пісірілген Қуырылған жұмыртқа
Әр түрлі	Дәмділік және дәмдеуіштердің барлық түрі: қара, қызыл бұрыш, күнзе, даршын, лавр жапырағы және т.б. Соустар: майонез, кетчуп, қыша, ақжелкен және т.б. ЧИПСтер Жаңғақтар Шемішке Шаршы бульондар «Жылдам тағам»: хот-дог, гамбургер, пицца, бәліштер, самса, шаурма және т.б. «Макдональдс», «Ростикс» мейрамханаларының тағамдары Корей асханасы Жартылай фабрикаттар Маргарин
Тағамдар	Қуырылған қайталама жылытылған

Қосымша № 5

Посттрансплантациялық кезеңде балаларды амбулаториялық бақылау жоспары

Күндер Параметрлер	К +30	31-59	К +60	61-99	К +100	101-179	К +180	181-364	К +365	1жыл-10жыл
қарау	+	2 р/апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/жыл
бойы	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
салмағы	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
АҚ, ЧСС,ЧД	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
Карновский индексі (Ланский, ECOG)	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
Қанның клиникалық анализі (в т.ч.tr,rtформула,СОЭ)	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
Қанның биохимиялық анализі (билирубин, АЛТ,АСТ, креатинин, несепнәр, ЛДГ,СРБ, ГГТП, жалпы ақуыз,фракциялар	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ай	+	1 р/ ай	+	2 р/жыл
Феростатус					+		+		+
Ca²⁺,K⁺,Na⁺, Cl²⁺,P,Mg,	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
несеп анализі	+	2 р/ апта	+	1 р/ апта	+	2 р/ ай	+	1 р/ ай	+	2 р/ жыл
Проба Реберга							+
IgM, IgG к ЦМВ, герпес-вирус, ЭБВ, токсоплазмоз
HbsAg, HcVab (белгісіз ПТР кезінде)	+		+		+		+		+
RW қан
ЦМВ-ге қан ПТР	+		+		+		+		+
Күндер Параметрлер	К +30	31-59	К +60	61-99	К +100	101-179	К +180	181-364	К +365	1жыл-10жыл
Жұтқыншақ, ауыздан шырышты сынамасы, несеп сынамасы*
Аспергилледі антиген	+		+		+		+		+
Миелограмма	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Цитогенетикалық зерттеу	+		+		+		+		+	1р/ жыл
FISH	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Молекулалық-биологиялық зерттеу	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Иммунофенотиптеу	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Химеризм	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Қан тобын анықтау	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Трепанобиопсия*
Беломыртқаны тесу					+		+
Гормондық статус									+	1р/ жыл
Коагулограмма			+		+
Кумбс сынамасы	+		+		+		+		+
ЭКГ	+		+		+		+		+	1р/ жыл
ЭХО-КГ									+	1р/ жыл
ЭЭГ*
Құрсақ қуысы ж/е құрсақ арты кең. УДЗ			+		+		+		+	1р/ жыл
Бас МРТ									+
Кеуде қуысының КТ	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Құрсақ қуысының КТ*
КТ ППН*
ФВД							+			1р/ жыл
«Стоматология * (балалар, ересектер)» мамандығы бойынша дәрігердің консультациясы
«оториноларингология», (сурдология) (балалар, ересектер)» мамандығы бойынша дәрігердің консультациясы			+		+		+		+
«Офтальмология (балалар, ересектер)» мамандығы бойынша дәрігердің консультациясы	+		+		+		+		+	1р/ жыл
Күндер Параметрлер	К +30	31-59	К +60	61-99	К +100	101-179	К +180	181-364	К +365	1жыл-10жыл
«Невропатология (балалар, ересектер)» мамандығы бойынша дәрігердің консультациясы			+		+				+	1р/ жыл
Басқа мамандардың консультациясы *
«Психиатрия (Медициналық психология) (балалар, ересектер)»* мамандығы бойынша дәрігердің консультациясы
«Жұқпалы аурулар (балалар, ересектер)»* мамандығы бойынша дәрігердің консультациясы
Өмір сапасы бойынша сұраулар									+	1р/год
Вакцинация									+	+

Қазықтаулы файлдар

1. ( Балалардағы_гемопоэздік_дің_жасушаларын_гаплоидентивті_транспланттау.pdf )

читать/скачать файл

Назар аударыңыз!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.