Балалардағы гемопоэздік дің жасушаларын гаплоидентивті транспланттау

Версия: ҚР ДСМ клиникалық хаттамалар - 2017 (Қазақстан)

Категории МКБ: Апластическая анемия неуточненная (D61.9), Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (D76.1), Гистиоцитоз из клеток лангерганса, не классифицированный в других рубриках (D76.0), Дефицит аденозиндезаминазы (D81.3), Дефицит молекул класса II главного комплекса гистосовместимости (D81.7), Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (D81.5), Другие гистиоцитозные синдромы (D76.3), Другие комбинированные иммунодефициты (D81.8), Другие миелодиспластические синдромы (D46.7), Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина m [igm] (D80.5), Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами (D82), Комбинированный иммунодефицит неуточненный (D81.9), Мукополисахаридоз, тип I (E76.0), Остеопетроз (Q78.2), Острый лимфобластный лейкоз (C91.0), Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким или нормальным содержанием В-клеток (D81.2), Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием Т- и В-клеток (D81.1), Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом (D81.0), Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов (D71), Хронический миелоидный лейкоз (C92.1)

Разделы медицины: Педиатрия, Трансплантология

Анықтамасы

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Анықтамасы

Қазақстан Республикасы Денсаулақ сақтау министрлігінің
Медициналық қызметтер сапасы жөніндегі біріккен комиссиясының
2017 жылғы «15» қыркүйектегі
№27 хаттамасымен мақұлданған

Гемопоэздік дің жасушаларын транспланттау (ГДЖТ) жүре пайда болған және туа бітке сырқаттары бар балаларға, әр түрлі онкологиялық және гематологиялық сырқаттары бар, ауыр аралас біріншілік иммун тапшылығы, сонымен қатар қантүзілім және иммунды жүйенің зақымдануымен қатар жүретін басқа да туа біткен және жүру пайда болған сырқаттары бар балаларға жоғары мамандандырылған көмек көрсету әдісі болып табылады.

КІРІСПЕ БӨЛІМ

АХЖ-10 коды (кодтары):

АХЖ-10
Коды	Атауы
С91.0	Ауыр лимфобластты лейкоз
С92.0	Ауыр миелодты лейкоз
С92.1	Созылмалы миелобластты лейкоз
D46	Миелодисплазиялық синдром
D46/7	Миелопролиферативті синдромдар, МПС/ЮММЛ
D61	Сүйек кемігінің жетіспеушілік синдромы, басқа да аплазиялық
D61.9	Фанкони анемиясы (ФА)
D80	Біріншілік иммунодефицит
D80.5	Гипер-IgM Синдром
D81	Аралас иммунодефицит
D81.0	Ретикулярлы дисгенозбен ауыр аралас иммунодефицит
D81.1	Төмен құрамды ауыр аралас иммунодефицит
D81.2	В-жасушаларының төмен немесе қалыпты құрамымен ауыр аралас иммунодефицит
D81.3	Аденозиндезаминаза дефициті
D81.5	Пуриннуклеозидфосфорилаздар дефициті
D81.7	HLA II дефициті
D81.8	Басқа аралас иммунодефициттер
D81.9	Аралас иммунодефицит нақтыланбаған
D82	Басқа едәуір дефектілермен (Вискотт-Олдрич синдромы) байланысты иммунодефициттері
D71.0	Созылмалы гранулематозды ауру (СГА)
D76.0	Лангерганс жасушаларынан гистиоцитоз.
D76.1	Гемофагоциттік лимфогистиоцитоз (ГЛГ, HLH)
D76.3	Отбасылық лимфогистиоцитоз
Q78.2	Остопетроз
Е 76.0	Мукополисахаридоз I типтік (МПС-I)

Хаттаманы әзірлеу/қайта қарау күні: 2017 жыл.

Хаттамада пайдаланылатын қысқартулар:
AB - Antibody
BFM – Берлин- Франкфурт-Мюнстер
B-NHL - В жасушалық –ходжкиндік емес лимфома
BU – бусульфан
BW - Bodyweight
CD –дифференцировка класстері
CsA - циклоспорин А
FLU – флюдоробин
G-CSF - гранулоцит ынталандырушы фактор
HLA -адами лейкоциттік антиген
IBW - Idealbodyweight
MEL - мелфалан
Melph – Мелфалан
MRD - минималды қалдықты ауру
MСД - ұқсас сиблинги
PGR - преднизолонға жақсы жауап
PPR - преднизолонға жаман жауап
TBI – денеге толық сәулесоққы
THIO – тиотепа
TREO - треосульфан
VP16 – этопозид
VZV - варицела зостер вирус
АҚ – артериялық қысым
АллоГДЖТ – гемопоэздік дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы
АТГ-К – антитимоцитті иммуноглобулин қоянды
АТГ-Л - антитимоцитті иммуноглобулин жылқылық
т/і - тамырішілік
ВИЧ – адам иммунодефицитінің вирусы
ВПГ – кәдімгі ұшық вирусы
Г-КСФ - гранулоцитарлы колониестимуляциялаушы фактор
ГР – тәуекел тобы
ГДЖ – гемопоэздік дің жасушалары
СК – сүйек кемігі
МДС – миелодисплазиялық синдром
ММД- Үйлесімсіз донор
МРТ – магнитті-резонансты томография
МРД (MRD) – минималды қалдықты ауру
ҚЖА –қанның жалпы анализі
АҚК – айналмалы қан көлемі
АЛЛ – ауыр лимфобластты лейкоз
АМЛ- ауыр миелобластты лейкоз
п/к - теріасты
п/к- теріасты
ТР - толық ремиссия
ПСКК-шеткі дің жасушалары
ПХТ - полихимиотерапия
ПТР - полимеразнотізбекті реакция
ТИҚР/GvHD –Трансплантат иесіне қарсы реакциясы
ГДЖТ –гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы
УДЗ – ультрадыбыстық зерттеу
ХТ-химиотерапия
ЦМВ - цитомегаловирусты инфекция
ОЖЖ – орталық жүйке жүйесі
ЦФ (Cy) – циклофосфамид
ТАЖ – тыныс алу жиілігі
ЭБВ – Эпштейн-Барр вирус
ЭКГ- электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография

Хаттаманы пайдаланушылар: балалар онкологтары / гематологтар / трансплантологтар.

Пациенттердің санаты: 18 жасқа дейінгі балалар.

Жіктемесі

Жіктеме

Гаплоидентивті трансплантация кезінде пайдаланылатын негізгі стратегиялар:
·        Д+3, Д+4 циклофосфамидтің жоғары дозаларымен ТИҚР профилактикасы режимінде манипуляцияланбаған сүйек кемігінің трансплантациясы.
·        CliniMACS құрылғысында CD3/CD19 (TCRαβ) деплециясын пайдаланумен шеткі қан трансплантациясы.
·        CliniMACS құрылғысында CD34+ позитивті селекциясын пайдаланумен шеткі қан трансплантациясы.
·        Т-жасушаларының посттрансплантациялық инфузиясы.

Диагностикасы

Негізгі және қосымша диагностикалық іс-шаралардың тізбесі

Зерттеу емдеуге жатқызуға дейін және/немесе кондициялау режимі басталғаннан 28 күннен ерте емес уақытта жүргізіледі:
1-ші консультация – ГДЖТ бойынша пәнаралық кеңесі – ГДЖТ күнін анықтау.
2-ші консультация (донор – рецепиентпен бірге):
·           хаттаманы анықтау: кондициялау режимі мен асқынудың алдын алу туралы сұрақты шешу;
·           бөлімшелердің аға м/қ-нен ата-аналарға арналған ақпарат;
·           өзімен не алып келу қажеттігі туралы бөлім режимі, тамақтану режимі және т.б.;
·           заңды құжаттарды толтыру (ГДЖТ келісім - химиотерапияға, мобилизацияға, орталық көктамырлардың сүмбілеуге және т.б.) (1, 2, 3 қосымшаларды қар.);
·           тексеру кешенін тағайындау;
·           орталық күре тамыр катетерін орнату күнін анықтау.

Міндетті зерттеулердің тізбесі:
1.        Донорды зерттеп-қарау:
A.       Мобилизация хаттамасының, дің жасушаларының алу алдында донорды алдын ала тексеру:
·           Тексеру, бойыд ыжне салмақты өлшеу;
·           Қанның жалпы анализі (тромбоциттерді, ретикулоциттерді, лейкоцитарлы формуланы санау);
·           Қанның б/х анализі: несепнәр, креатинин, глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, электролиттер (К, Na, Ca, Mg, Cl, P);
·           Коагулограмма (БІТУ, ПДФ, этанолды тест, антитромбин III, фибриноген, D димер және т.б.);
·           Зең және бактериялық колонизацияны зерттеу: үлкен дәреттің сандық сынамасы, ауыз қуысының шайындысы, тілдегі үйінділер, мұрынның, несептің шырышы, флора және зеңдерге қан (Candida, аспергиллез және т.б.);
·           С-реактивті ақуыз, ревмо-фактор, антистрептолизин – О (ASO), Coldagglutinin;
·           Дифтерияға тексеру (BL, BD);
·           Серология:
-       CMV (Ig M,G);
-       EBV (Ig M,G);
-       Токсоплазмоз;
-       ЖИТС;
-       Hbs;
-       anti-Hbc;
-       anti-HCV;
-       кәдімгі герпеса вирусы Ig M,G (HSV ab Ig M,G 1-2 типті);
-       қызамық вирусы;
-       HZV(IgM,IgG);
-       Вассерман реакциясы, микрореакция;
·           PCR: CMV, зеңдер (аспергиллез), HCV;
·           Қан тобы және Rh-фактор (титр изоглютининдер);
·           Несептің жалпы анализі және микроскопия;
·           Кеуде қуысы ағзаларының рентгені, құрсақ қуысы ағзаларының УДЗ;
·           ЭКГ;
·           ЭХОКГ;
·           Үлкен дәретті паразитологиялық зерттеу, энтеробиозға қырынды;
·           Туберкулездік анамнез, Манту реакциясы;
·           Донорды психологиялық дайындау, СК және ПСКК алу оталарынан мүмкін асқынулар туралы ата-аналармен әңгіме, ата-аналардың немесе (кәмелетке толғандарда) донордан жазбаша келісім алу;
·           18 жастан үлкен донорларда 5 мл/кг аутологиялық қан алу;
·           Жұқпалы байланыстар туралы анықтама.

B. Донорды наркозды алды тексеру (КМ/ПСКК алуға дейін):
·           Қанның жалпы анализі;
·           б/х (ашық) несепнәр, креатинин, глюкоза, билирубин, АСАТ, АЛАТ, электролиттер (К, Na, Ca, Mg, Cl, P);
·           несеп анализіочи, микроскопия;
·           коагулограмма (БІТУ, ПДФ, этанолды тест, антитромбин III, фибриноген, D димер және т.б.);
·           С-реактивті ақуыз, ревмо-фактор, ASO, Coldagglutinin;
·           эритроциттердің фенотипі (Кумбс сынамасы тік/тік емес);
·           изогемагглютининдер титрі
·           кеуде қуысының R-графиясы;
·           ЭКГ;
·           Бак. егулердің, инфекциялық статустың нәтижелері;
·           Анестезиолог-дәрігердің тексеруі.

C. ПК/ СКдің жасушаларының коллекциясы алдында зертханалық тексеру:
·           лейкоциттердің деңгейі, лейкоформула;
·           CD34+ шеткі қан деңгейі;
·           электролиттер Ca/фосфор/Mg;
·           коагулограмма PT/aPTT.

D. Дің жасушаларының коллекциясы барысында донорды тексеру:
·           Трансфузиологтың, анестезиологтың тексеруі;
·           Қан, электролиттер анализін бақылау.

E. Дің жасушаларының коллекциясынан кейін зертханалық тексеру:
·           Қанның жалпы анализі, лейкоциттердің деңгейі, лейкоформула;
·           CD34+ шеткі қан деңгейі (деплелия хаттамасына сәйкес т.б., хаттаманы қар.);
·           электролиттер Ca/фосфор/Mg;
·           коагулограмма PT/aPTT.

Қосымша зерттеулердің тізбесі:
·           Миелограмма+цитогенетика көрсетілімдер бойынша (мысалы, біржұмыртқалы егіздердегі лейкемия);
·           Кеуде қуысы ағзаларының КТ;
·           ЭЭГ/РЭГ.

Донорды жазып шығару: КМ/ПСКК алудан кейін донор анестезиологтың бақылауында болады: бөлімшеге көшіру ГДЖТ бөлімінің меңгерушісі мен жауапты анестезиологтың бірлескен шешімі бойынша жүзеге асырылады.
Көрсеткіштер қалыпты болған жағдайда – қанның жалпы анализі, мобилизацияланған дің жасушаларының жеткілікті көлемінде амбулаториялық бақылаумен шығару. НЦПиДХ поликлиникаларына келесі тексерілулер көрсетілімдер бойынша.

Кондиционерлеу алдында рецепиентті зерттеп-қарау:
Алдын ала тексеруге дейін онкогематология/онкология бөлімшесіне емдеуге жатқызу (Күн – 28-ші күн):

Міндетті зерттеулердің тізбесі:
A.      Анамнез:
·           Бірінші диагноздың дәлелді құжатнамасы (сүйек кемігі біріншілік препараттарын қайта қарау, ісік, R-грамма гистологиясы және т.б.);
·           Алдыңғы емдеу деректері (антрациклиндердің кумулятивті дозалары, химиотерапияның асқынулары туралы ақпарат, дәрілік аллергия және т.б.);
·           Трансплантация ағымына кедергі келтіруі немесе асқындыруы мүмкін ауру алды медициналық мәселелер;
·           Трансфузиялық анамнез: трансфузиялар саны, олардың тиімділігі мен реакциясы.

B.       Ауру статусын зерттеу:
·           Қанның клиникалық анализі + лейкоцитарлы формуланың тромбоциттер + ретикулоциттер;
·           Миелограмма – 2 нүктеден сүйек кемігі аспиритін зерттеу (қажеттілік болғанда трепанобиопсия, кариотип). Кондициялау басталардан 10 күн бұрын ОЛ бар пациенттегі ремиссияны растайтын сүйеккемігі және беломыртқа пункцияларының құжаттандырылған нәтижелері ұсынылуы қажет;
·           Ликворограмма (ауыр лейкоздар мен ми ісіктері кезінде);
·           Ісіктің біріншілік орналасуын бағалау (құрсақ қуысы және құрсақ арты кеңістігіндегі ағзалардың УДЗ, компьютерлік томография, магниттірезонансты томография (МРТ));
·           Минималды резидуалды ауру (MRD) bcr/abl, AML/ETO, CBFβ/MYH,TCR және т.б.

C.      Ағзалардың функциялары мен құрылымын зерттеу:
·           бой мен салмақты өлшеу;
·           несептің жалпы анализі;
·           несептің биохимиялық анализі + креатинин клиренсі;
·           коагулограмма (БІТУ, ПДФ, этанолды тест, антитромбин III, фибриноген, D димер және т.б.);
·           құрсақ қуысы және құрсақ арты кеңістігіндегі ағзалардың УДЗ (Color Doppler Sono of Liver –VOD бастапқы деңгейін анықтау үшін);
·           кеуде қуысы және құрсақ қуысы ағзаларының КТ;
·           қан биохимиясы - о. ақуыз + фракциялар, креатинин, несеп к-та, несепнәр, холестерин, глюкоза, билирубин + фракциялар, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сілтілі фосфатаза, амилаза, Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Fe²⁺, Mg, P, тимолды сынама, СРБ;
·           спирометрия – көрсетілімдер бойынша;
·           өкпе R-графиясы немесе кеуде қуысының КТ;
·           ЭКГ;
·           ЭХО-КГ жиырылғыштық сол қарыншаның фракция лақтырыстарын анықтаумен, перикарды жалқаяқтары;
·           бастың КТ/МРТ (бас миының);
·           пациентті психологиялық дайындау, СК және ПСКК ГДЖТ жоғары дозалы химиотерапияларының (кондициялаудың) мүмкін асқынулар туралы ата-аналармен әңгіме;
·           ата-аналардың немесе (кәмелетке толғандарда) донордан ГДЖТ-на жазбаша келісім алу;

D.      Эндокринді статус:
·           Гормондар: Т3, Т4, TSH (тироксинбайланыстырушы г-н), ТГ (тиреосүйемелдеуші г-н);
·           Фолликулосүйемелдеуші және лютеинизирлеуші гормондар (жасөспірім жасындағы қыздар);
·           тестостерон (жасөспірім жасындағы ұлдар);
·           кортизол;
·           иммунология (жасушалық және гуморалдық иммунитет);
·           IgG/M/A деңгейі;
·           лимфоциттер T4/T8 деңгейі.

E.       Инфекциялық статус:
·           Вирусология: Ig G, Ig M кСMV (цитомегаловирус), HSV (кәдімгі герпес вирусы), EBV (Эпштейн –Бар вирусы), VZV (зостер вирусы), VDRL (қызымақ вирусы), сифилис;
·           СMV, HSV инфекцияларына ПТР;
·           HbsAg антигендері және оларға қатысты антигендер;
·           HCV-Ab антигендері және оларға қатысты антигендер;
·           В, С гепатиттеріне ПТР;
·           паразитология:
·           Ig G, Ig M тoксоплазмозаға;
·           криптоспоридияларды анықтау үшін үлкен дәретті зерттеу;
·           зең және бактериялық колонизацияны зерттеу: үлкен дәреттің сандық сынамасы, ауыз қуысының шайындысы, тілдегі үйінділер, мұрынның, несептің шырышы, флора және зеңдерге қан (Candida, PCR аспергиллез және т.б.), BL –ге жұтқыншақ және мұрыннан жұғынды (балалар), туберкулезді анамнез, Манту реакциясы.

F.       Қан тобы және изосерология:
·           қан тобы;
·           резус фактор;
·           ерекше изогемаглютининдер эритроциттер фенотипі, Кумбус реакциясы (тік/тік емес), изогемаглютининдер титрі, тромбоциттерге антиденелер.

С.   Консультациялар:
·           оториноларингологтың консультациясы (мұрынның қосымша қуыстарының кескіні);
·           ауыз қуысының міндетті санациясымен стоматологтың консультациясы;
·           невропатологтың консультациясы, неврологиялық статус;
·           орталық катетерді орнату мақсатында хирургтың консультациясы (Hickmann, Браун, порт катетер және т.б.).

Қосымша зерттеулердің тізбесі:
·           ЭЭГ (көрсетілімдер бойынша);
·           тістердің панорамалық R кескіні;
·           мұрынның қосымша қуыстарының R кескіні;
·           аудиометрия (көрсетілімдер бойынша);
·           ФГДС (көрсетілімдер бойынша);
·           офтальмологтың консультациясы (көрсетілімдер бойынша);
·           гинекологтың консультациясы (көрсетілімдер бойынша);
·           инфекционисттің консультациясы (көрсетілімдер бойынша);
·           психологтың, психиатрдің консультациясы (көрсетілімдер бойынша).

Емдеу тактикасы

ДИАГНОСТИКАНЫҢ ЖӘНЕ ЕМДЕУДІҢ ӘДІСТЕРІ, ТӘСІЛДЕРІ ЖӘНЕ ЕМ-ШАРАЛАРЫ [2,3]

Процедураны/араласуды өткізу мақсаты:
·           ремиссияға жету;
·           сауықтыру (созылмалылығы 5 жылдан жоғары ремиссия);
·           жасушалық және гуморалдық иммунитеттің қалпына келуі;
·           қалыпты қантүзілімінің қалпына келуі.

Процедура/араласу көрсетілімдері және қарсы көрсетілімдері

Көрсетілім:
Трансплантацияға үміткер:
·           18 жасқа дейінгі балалар;
·           пациенттің жалпы қанағаттанарлық жай-күйі (қалыпты соматикалық статус):
-       кондициялау басталар алдында инфекция ошақтарының жоқ болуы;
-       жүрек, өкпе, несеп шығару жүйесі, гепато-билиарлы жүйе қалыпты жұмыс жасауы қажет;
-       Карновский (Ланский) индексі, Шығыс кооперативті онкологиялық топтың Соматикалық күйін бағалау Бағамы (ECOG) > 70 (80);
-       қалыпты дене массасы;
-       лейкоциттер 2000/мл артық, гранулоциттер 500/мл артық, тромбоциттер 80000/мл артық болғанда.
·           жүктілік белгілері жоқ;
·           салдарлық қатерлі сырқаттардың белгілерінсіз;
·           ГДЖ гаплоидентивті трансплантациясын жүргізуге көрсетілімдермен, үйлесімді донордың болуымен;
·           кәмелетке толмағандар мен жасөспірімдердің ГДЖТ қатысуға келісімін растайтын заңды тәртіпте бекітілген ата-аналардың немесе асыраушылардың міндетті қол қойылған ақпараттық келісімі.

Соматикалық жай-күйді бағалау шкаласы, Карновский индексі [2,3]

Қалыпты физикалық белсенділік, пациент арнайы күтімді қажет етпейді	100	Қалыпты белсенділік, сырқат симптомдары жоқ
	90	Қалыпты белсенділік, сырқаттың жеңіл симптомдары
	80	Қалыпты белсенділік, күшпен қол жетіледі, сырқаттың орташа симптомдары
Қалыпты физикалық белсенділік мүмкін емес, алайда пациент толықтай тәуелсіз	70	Тәуелсіздік, бірақ қалыпты белсенділік немесе жұмысқа қабілетсіздік
	60	Ішінара көмек қажет, бірақ негізінен пациент тәуелсіз
	50	Жиі қолдау және медициналық күтім қажет
Тәуелсіздік мүмкін емес, созылмалы емдеу мен күтім қажет	40	Пациент төсекке таңылған, арнайы күтім және емдеуді қажет етеді
	30	Тұрақты төсекке таңылған, емдеуге жатқызу көрсетілген, алайда терминалды дағдарыс қауіпі жоқ
	20	Қатты сырқат, емдеуге жатқызу және белсенді сүйемелдеуші терапия қажет
	10	Терминалды кезең, жылдам үдеуші сырқат
	0	Өлім

Соматикалық жай-күйді бағалау шкаласы, Ланский индексі (18 жасқа дейінгі балалар үшін) [2,3]:

Пайыздар	Жалпы жай-күйі
100	Қалыпты белсенділік, сырқат симптомдары жоқ
90	Күшті қажет ететін физикалық белсенділіктің аздап шектелуі
80	Белсенді, бірақ тез шаршайды
70	Физикалық белсенділіктің едәуір шектелуі, белсенді ойындар уақытының қысқаруы
60	Ойнайды, бірақ белсенді ойындарға қатысу минималды, тыныш ойындармен айналысуды жалғастыруда
50	Белсенді ойындар ойнамайды, бірақ тыныш ойындарға қатысады
40	Негізінен төсекте жатады, кейде тыныш ойындарға қатысады
30	Тек төсекте жатады, тыныш ойындардың өзінде көмек қажет
20	Көп ұйықтайды, өте пассивті қатысумен ойындар мүлдем шектелген
10	Ойнамайды, төсектен тұрмайды
0	Сыртқы қоздырғыштарға жауап бермейді

Шығыс кооперативтік онкологиялық топтың соматикалық жай-күйді бағалау шкаласы (ECOG)[2,3]:

ECOG	Жалпы жай-күйі
0	Толық белсенділік, бөтеннің көмегіне қажеттіліктің жоқтығы, сырқат симптомдарының жоқтығы
1	Физикалық белсенділіктің сақталуы, жеңіл немесе аз қозғалатын жұмысты орындау мүмкіндігі, мысалы үй, кеңсе жұмыстары бойынша жеңіл жұмыстар
2	Өздігімен қозғалу және өз өзіне қызмет көрсету мүмкіндігі. Кез келген жұмысты орындауға қабілетсіздік. Тәуліктің жартысы бойына ұйықтау.
3	Шектеулі өз өзіне қызмет көрсету. Сергектік уақытының жартысынан астамын пациент отырып немесе жатып өткізеді.
4	Толық еңбекке қабілетсіздік. Өз өзіне қызмет көрсетуге қабілетсздік. Пациент орындыққа немесе төсекке таңылған.
5	Өлім

ECOG 0	Карновский индексіне сәйкестік	100-90
ECOG 1	Карновский индексіне сәйкестік	80-70
ECOG 2	Карновский индексіне сәйкестік	60-50
ECOG 3	Карновский индексіне сәйкестік	40-30
ECOG 4	Карновский индексіне сәйкестік	20-10
ECOG 5	Карновский индексіне сәйкестік	0

Қарсы көрсетілімдер:
Қатысты:
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар;
·           вирустық гепатиттің болуы (белсенділіксіз).

Абсолютті:
·           Карновский индексі 70% төмен;
·           бақыланбайтын (химиорезистентті) лейкоздар;
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар (бактериялық, вирустық, зең) адекватты терапия жағдайында ағзалардың дисфункциясымен;
·           белсенді гепатит, созылмалы агрессивті гепатит;
·           жүрек, бауыр немесе бүйрек жетіспеушілігінің болуы;
·           жүктілік;
·           психикалық аурулар;
·           пациентпен (кәмелетке толғандар үшін), туысқандармен гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы;
·           донормен ГДЖ заборына қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы.

Процедураға / араласуға көрсетілімдер

ҚАТЕРЛІ АУРУЛАР КЕЗІНДЕ ГАПЛОИДЕНТИВТІ ГДЖТ ЖҮРГІЗУГЕ КӨРСЕТІЛІМДЕР

АМЛ бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер (АМЛ рецидив хаттамасын қар.):

· туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ (ТБС):
- бірінші толық ремиссияда – тәуекел тобы жоғары пациенттер (М3 бөлек);
- екінші толық ремиссияда – барлық жағдайда;
· туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді (СНД), гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қан ГДЖТ:
- Тәуекел тобы жоғары пациенттер;
- 2-ші толық ремиссиядағы пациенттер;
- Рефрактерлі ауру ағымынды пациенттер.

Тәуекел тобы	Аллогенді ГДЖТ
Тәуекел тобы	MSD	MUD	MMD
Аралық тәуекел	≥1ПР	≥2ПР	?≥3ПР
Жоғары тәуекел	≥1ПР	≥1ПР	?≥3ПР
АМЛ, М3	≥3ПР	≥3ПР	≥3ПР
Бірніші рефрактерлі	ü	ü	ü

АЛЛ бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер (АЛЛ рецидив хаттамасын қар.):
ГДЖТ үшін кондициялау режимі AIEOP BFM ALL 2009
AIEOP-BFM ALL 2009 бойынша барлық 1 (CR1) ремиссиялар үшін гаплоидентивті ГДЖТ көрсетілімдер төменде кестеде берілген.

		ПТР-МОБ /PCR-MRD нәтижелер
		МОБ/MRD-SR	МОБ/MRD-MR^b	МОБ/MRD-HR		МОБ/MRD нәтиже жоқ
		МОБ/MRD-SR	МОБ/MRD-MR^b	МОБ/MRD TP2 ≥ 10^-3- < 10^-2	МОБ/MRD TP2 ≥ 10²	МОБ/MRD нәтиже жоқ
Өлшемшарт иерархия	ремиссия жоқ күн 33	жоқ^f	НД/MMD	НД/MMD	НД/MMD	НД/MMD
	t(4;11)^c	жоқ	СД/MD	СД/MD	НД/MMD	СД/MD
	Гиподиплоидия < 44 хромосом (hypodiploidy < 44 chromosomes^d)	жоқ	СД/MD	СД/MD	НД/MMD	СД/MD
	PPR + T-ALL	жоқ	жоқ	СД/MD	НД/MMD	СД/MD
	Жоғарыда аталғанның ешбірі	жоқ	жоқ	СД/MD	НД/MMD	жоқ

жоқ - алло ГДЖ көрсетілмеген
СД/MD донор рұқсат етіледі: HLA-үйлесімді сиблинг немесе сиблинг емес донор
НД/MMD донор рұқсат етіледі: HLA сәйкестік немесе HLA-сәйкес келмейтін донор
а. FСМ-MRD нәтижелері алло HSCT көрсетілімдеріне ешқандай әсері жоқ не
b. MRD-MR SER (МОБ ТР1 ≥ 10-3 и ТР2 10-4/-5) қоса алғанда
c. преднизолон жауабына байланысты
d. нақты 44 хромосомалардың болуы HR бойынша емдеуге жатады, бірақ алло ГДЖТ көрсетілімдеріне ешқандай әсері жоқ
f. 44 хромосомалы пациенттерді қоса алғанда
е осы сирек топта пациенттерде не-ремиссия экстрамедуллярлы аурулармен байланысты болуы керек. Алло ГДЖТ көрсетуді бұл жағдайларда ұлттық зерттеу координаторымен талқылау қажет.

ПР2 және >ПР2 кезінде алоГДЖТ жүргізу өлшемшарттары				Трансплантацилық топтар
ремиссия	Тәуекел тобы	МОБ-MRD/ рецидив ауданы F2 кейін және и II-IDA және R2 хаттамасына дейін	Субтоп	СРД/MSD	СД/MD	НД/MMD
ПР2	S2 КМ	МОБ/MRD <10^-3	A	-	-	-
			B/C	+	-	-
		МОБ/ MRD –нәтижелері жоқ	A	+	-	-
		МОБ/ MRD –нәтижелері жоқ	B/C	+	+	-
		МОБ/ MRD ≥10^-3	A/B/C	+	+	-
	S2 ЭМР	ОЖЖ, тестит бір жақты Testisunilat.	D	-	-	-
		Тестис билатералді	D	+	+	-
	S3			+	+	+
	S4			+	+	+

>ПР2				+	+	+

- бірінші толық ремиссияда – егер жоғары тәуекел және (немесе) t(9,22); t (4,11) (t(9;22); bcr/abl, t (4;11), t(8;14), t (2;8), t (8;22), t (8;21), t (1;19) транслокациялар, бифенотиптік лейкоздар болса)
- екінші толық ремиссияда – ерте бассүйек немесе аралас рецидивтерден кейін (қолдаушы терапия аяқталғаннан кейін 6 айға дейін)
- үшінші толық ремиссияда – барлық жағдайда

a) бірінші толық ремиссиядағы (БР) ГДЖТ Ауыр лимфобластты лейкозды балалар мен жасөспірімдердегі дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы (ALLSZT-BFM 2003). ОЛ ГДЖТ БФМ емдеудің көпорталықтық халықаралық терапиевтік хаттамасы.

Гаплоидентивті ГДЖТ АЛЛ ПР1 көрсетілімдері – БМФ 2003 өлшемшарттары:

ПР1 –де гаплоидентивті ГДЖТ өлшемшарттары		Трансплантациялық топтар
		СРД	СД	НД
MRD (уақытша нүкте 2, күн 77) >10^-3		+	+	+
MRD (уақытша нүкте 2, күн 77) =10^-3		+	+	-

NR күн 33		+	+	+

PPR +	t(9;22)	+	+	+
PPR +	t(4;11) #	+	+	-
PPR +	pro-B-ALL	+	(+)$	-
PPR +	T-ALL	(+)$	(+)$	-
PPR +	M3-BM на день 15 *	+	(+)$	-
PPR +	Инициалды лейкоциттер (WBC)³ 100.000/µL *	+	(+)$	-

PGR +	t(9;22)	+	+	-
PGR +	t(4;11) #	+	-	-

$          ГДЖТ көрсетілмейді, егер МRD теріс немесе 10^-3кем болса   уақытша нүкте 2
**        T-АЛЛ бар пациенттерге қолданылмайды
#          АЛЛ t (4;11) үшін кондициялаудың басқа режимдері ұсынылады
Аббревиатура:         PGR    күніне 8 преднизолонға жақсы жауап
            PPR     күніне 8 преднизолонға нашар жауап
            WBC    диагнозды қою кезіндегі лейкоциттердің саны
            NRd33 33 күнде ремиссия жоқ
            MRD   Минималды қалдықты ауру

Туындау уақыты бойынша рецидивтердің сипаттамасы:

Туындау уақыты	Біріншілік диагноздан кейін	Бірінші терапия аяқталғаннан кейін*
Кейінгі	> 30 ай	≥ 6 ай
Ерте	≥ 18 - 30 ай	< 6 ай
Өте ерте	< 18 ай	< 6 ай

S1 –ден S4-ке дейін стратегиялық топты анықтау:

*Рецидивтің орны***	*Иммунофенотип не Т*			*Иммунофенотип (пре) Т*
Рецидив уақыты	Изол. ЭМ	Комбинир. КМ	Изол. КМ	Изол. ЭМ	Комбинир. КМ	Изол. КМ
Өте ерте	S2	S4	S4	S2	S4	S4
Ерте	S2	S2	S3	S2	S4	S4
Кейінгі	S1	S2	S2	S1	S4	S4

б) АЛЛ ПР, >ПР2: БФМ 2003, 2008гг – екінші ремиссиядағы ГДЖТ өлшемшарттары:

ПР2 және >ПР2 кезінде гаплоидентивті ГДЖТ көрсетілімдері				Трансплантациялық топтар
Ремиссия	Тәуекел тобы	СРД/ Рецидивтің орны (F2 кейін немесе Прот. II-IDA немесе R2 дейін)	Қосалқы топ	СРД Туысқан HLA – үйлесімді донор	СД Туысқан емес HLA – үйлесімді донор	НД Туысқан емес толық емес HLA- үйлесімді донор/гаплоГДЖТ
ПР2	S2 КМ	MРД<10^-3	A	-	-	-
			B/C	+	-	-
		МРД нәтижесі жоқ	A	+	-	-
			B/C	+	+	-
		MРД ≥10^-3	A/B/C	+	+	-
	S2 ИЭР	ОЖЖ, Жұмалақ унилатер.	D	-	-	-
		Жұмалақ билатер.l	D	+	+	-
	S3			+	+	+
	S4			+	+	+
>ПР2				+	+	+

Aббревиатураs:
S2 КМS2 сүйек кемігін қатыстырумен
S2 ИЭРS2 оқшаул. сүйек кемігі рецидивімен
MРД   Минималды резидуалді ауру

S2 тобының А- D кіші топтарын бөлу

Оқшаулануы	Оқш. КМ	Арал. КМ		Оқш. ЭМ
Уақыт	Кейінгі	кейінгі	ерте	Ерте/өте ерте
< 1 /мклРВС	А	А	В	D
1 - < 10 000/мкл	B
>10 000/мкл	C
BCR/ABL pos.	C	C	C

HLA-үйлесімді туысқан немесе туысқан емес донор болмаған жағдайда немесе негізгі аурудың өту ерекшеліктеріне байланысты шұғыл терапия қажеттілігі кезінде ГДЖ гаплотрансплантациясы

Гаплоидентивті ГДЖТ жүргізу уақыты [5]:
Химиотерапияның соңғы блогы мен кондициялау режимінің басталуы арасындағы интервал 4-тен 6 аптаға дейін және одан көп уақытты құрайды. Егер жұқпалы немесе токсинді асқыну салдарынан кондициялау режимін жүргізу басын кейінгі қалдыру қажет болса, пациенттер негізгі аурудың даму тәуекеліне қарай нақты трансплантация сәтіне дейін химиотерапия алуы қажет.

АЛЛ ТР 1 – БФМ:
ГДЖ гаплоидентивті трансплантациясы химиотерапияның кем дегенде 3 HR блогынан ерте емес және 6 HR блоктан кеш емес (HR-2 тармағы) мерзімде жүргізілуі қажет, немесе ІІІ хаттаманыі бірінші бөлігі (HR-1 тармағы).
Егер ІІІ хаттаманың бірінші фазасының аяқталуына дейін сәйкес келетін донорды тапқан болса, пациент толық ремиссияға жетпеген жағдайда ІІІ хаттама тоқтатылуы мүмкін. Егер пациентте бірінші HR блоктары кезеңінен өзінде ремиссия анықталған болса, онда ремиссия сапасын нығайту үшін хаттама бойынша тағы 3 HR жүргізу қажет.
АЛЛ ТР2, > ТР2 - БФМ:

S3 және S4 тәуекел тобындағы пациенттерде ГДЖТ сәйкесінше екінші R2-блоктың аяқталуынан кейін немесе ІІ- IDA хаттамасынан кейін жүргізіледі. Ал егер пациент бекітілген мерзім ішінде толық ремиссияға жетпесе, ГДЖТ жүргізу кейінге қалдырылады.
ГДЖТ көрсетілімі бар S2 тәуекел тобындағы пациенттер екінші R2 блоктан кейін немесе II-IDA хаттамасынан кейін барынша ерте трансплантацияланады, бірақ үшінші R2 блоктан кеш емес.

A. МДС, МПС бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

1)    HLA-үйлесімді туысқан донордан ГДЖТ:
·           МДС бар пациенттер (RAEB, RAEB-T, RA 7 моносомиямен, салдарлық АМЛ);
·           ЮММЛ бар пациенттер изотретиноинге транзиторлы жауаппен.

2)    Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           МДС бар пациенттер (RAEB, RAEB-T, RA 7 моносомиямен, салдарлық АМЛ);
·           ЮММЛ бар пациенттер индукция терапиясынан кейін, ремиссияға изотретиноинмен терапияға шыққандардан бөлек.

B. Отбасылық ГЛГ пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ. Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда - туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
· барлық пациенттер.

ҚАТЕРЛІ ЕМЕС АУРУЛАР КЕЗІНДЕ ГАПЛОИДЕНТИВТІ ГДЖТ ЖҮРГІЗУГЕ КӨРСЕТІЛІМДЕР:

A. Фанкони анемиясымен пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

1)    Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ:
·           барлық пациенттер.
2)    Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           МДС/ ауыр лейкозға трансформациясымен және цитопения қалыптасуымен барлық пациенттер.

B. Туа біткен дискератозды пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

Туыс HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ. Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туыс емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           барлық пациенттер.

С. Біріншілік иммундық жетіспеушілік бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер (ТКИН, с-ром Оменн, Вискотт-Олдрич с-м, гемофагоцитарлы лимфогистиоцитоз, клиникалық асқынулары бар СГА,   Костман нейтропениясы Г-КСФ-NR):
1)        Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ:
·           барлық пациенттер.
2)        Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туысқан емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
·           ААИЖ бар пациенттер;
·           барлық қалған пациенттер – жеке көрсетілімдерге сәйкес.

C. Метаболизмдік бұзылушылықтары бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

1) Туыс HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ. Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туыс емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
· барлық пациенттер.

D. Туа біткен гемолиздік анемиясы бар пациенттерге гаплоидентивті ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:

Туыс HLA-үйлесімді донордан ГДЖТ, Туысқан HLA-үйлесімді донор болмаған жағдайда – туыс емес HLA-үйлесімді, гаплоидентивті донордан ГДЖТ, кіндік қанының ГДЖТ:
1.      α- немесе β-талассемия майор; HbE-β-талассемия:
o       трансфузиялық тәуелділік
o       жасы ≤16 жас
·         СКА:
o       СКА- ОЖЖ ұқсастырылған зақымдаун
o       жасы ≤16 жас

Қарсы көрсетілімдер:
Қатысты:
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар;
·           вирустық гепатиттің болуы (белсенділіксіз).
Абсолютті:
·           Карновский индексі 70% төмен;
·           бақыланбайтын (химиорезистентті) лейкоздар;
·           басқарылмайтын ауыр инфекциялар (бактериялық, вирустық, зең) адекватты терапия жағдайында ағзалардың дисфункциясымен;
·           белсенді гепатит, созылмалы агрессивті гепатит;
·           жүрек, бауыр немесе бүйрек жетіспеушілігінің болуы;
·           жүктілік;
·           психикалық аурулар;
·           пациентпен (кәмелетке толғандар үшін), туысқандармен гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы;
·           донормен ГДЖ заборына қол қойылған ақпараттық келісімнің жоқтығы.

Ем-шараны/араласуды жүргізуге қойылатын талаптар:
1.    Балаларда гемопоздік дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы трансплантация бөлімшелерінде немесе ҚР Денсаулық сақтау министрінің 23.12.2013 ж. №750 бұйрығының талаптарына сәйкес жарақталған орталықтарда жүргізіледі.
2. Қауіпсіздік шаралары, Қазақстан Республикасы Үкіметінің 2012 жылдың 17 қаңтарындағы №87 қаулысымен бекітілген «Денсаулық сақтау объектілеріне санитариялық-эпитемиологиялық талаптар» Санитариялық ережелеріне сәйкес эпидемияға қарсы режим.
3. Трансплантатты алу Қазақстан Республикасы Үкіметінің 19.09.2006 жү №415 Бұйрығына сәйкес келесі шарттарды сақтаған жағдайда жүргізіледі:
·           болашақ ота араласуына байланысты донорды денсаулығының мүмкін нашарлауы туралы ескерту;
·           донордың (пациенттің) жазбаша түрде және нотариуспен расталған ота жасауға келімісі (18 жастық жасқа жетпеген тұлғалар үшін – ата-аналары немесе асырау органдарының жазбаша расталған келісімі);
·           донорды жан-жақты тексеру және сәйкес маман-дәрігерлердің дің жасушаларын алу мүмкіндігі туралы қорытындысы.

Пациентті дайындауға қойылатын талаптар

Трансплантация алды кезеңнің сатылары:
1.        Донорды іріктеу, рецепиент пен донорды HLA-типтеу:
1)   HLA-A, B, C (серологиялық типтеу/serologictyping);
2)   HLA-DR, DQ (генетикалық типтеу /DNA-typing).
Алло- ГДЖТ жақсы өтуіне алып келетін негізгі факторлардың бірі рецепиентпен HLA-жүйе бойынша үйлесімді донорды іріктеу. HLA-жүйенің 1, 2 және 3 антигендері бойынша сәйкес келмеу ішінара үйлесімділікті білдіреді.
Гемопоэздік дің жасушаларының доноры рецепиентпен HLA-жүйе бойынша үйлесімді жас бойынша шектеусіз сау адам бола алады.

1.1 Дің жасушалары донорларының селекциясы:
Рецепиент пен донордың дің жасушалары арасындағы HLA-үйлесімділігі кезінде донорды таңдауға басымдылық беру керек (донорларды шолуды қар., донорлар иерархиясы І, төмен). HLA типтеу нәтижелеріне қарай басым донор HLA генотиптік немесе фенотиптік болып табылады (жоғары көрсетілім әдісі, 10/10 аллельдер).
HLA салу нәтижелері бойынша, келесі тәртіпте донорға басымдылық беріледі:
1) Ұқсас сиблингтер (CPД/MSD) – генотиптік немесе фенотиптік (жоғары рұқсатпен 10/10 аллелей жинап);
2) Үйлесімді донор (CД/MD);
3) Үйлеспейтін донор (HД/MMD).

ҮPД (MSD) тобы: Үйлесімді сиблинг донор (аға/апа):
HLA ұқсас сиблинг донор (белгісіз ата-аналық гаплотиптер жағдайында: 10/10
HLA-ұқсас туған аға/апа, HLA-жоғары типтеу рұқсатымен анықталған.

СД/ MD топ: Үйлесімді донор:
10/10 немесе 9/10 болатын туысқан және туысқан емес донорлар HLA үйлесімді, HLA-типтеудің жоғары рұқсатымен анықталатындар (4 сан/аллель).
HLA-типтеу және CД/MD топтарына бөлу:
1.    Донордан және реципиенттен HLA-A, B, C, DRB1 және DQB1 жоғары рұқсат әдісімен жүргізіледі. HLA түріндегі жазба спецификация HLA локусынан кейінгі жұлдызша немесе 4 сан түрінде болады, мысалы, DRB1 * 0101.
2. Пациенттің әрбір енгізілген аллель үшін бұл 4 сан әлеуетті донордың кіндік қан жасушаларынан бқлек, сәйкес аллельдермен салыстырылуы қажет.
3. Егер тек бір айырмашылық немесе мүлдем жоқ болса, бұл донор үйлесімді донор (СД/MD) болып табылады.
4. Гомозиготалық жағдайында нәтиже екі еселі аллель түрінде көрсетілген.

НД/MMD тобы: Үйлеспейтін донор:
Үйлесімді HLA үйлесімді локустары 9/10 төмен немесе кіндік қаны 5/6 HLA локустардан төмен барлық туысқан және туысқан емес донорлар.

Бөлімде түйіндеуге болады:

СРД/MSD	HLA ұқсас сиблинг донор немесе 10/10 үйлесімді аллельдер (белгісіз ата-аналық гаплотиптер жағдайында)
СД/ MD	сүйек кемігінің немесе ПСКК туысқан немесе туысқан емес донорлардың 9/10 немесе 10/10 үйлесімді аллельдер 6/6 немесе 5/6 үйлесімді кіндік жасушалары туысқан немесе туысқан емес донорлары matchedrelativeorunrelatedcorddonor
НД/MMD	9/10 төмен КМ/ПСК үйлесімділігі немесе 5/6 төмен кіндік жасушалары донорлары

Егер бірден көп донор табылса, онда таңдау келесі тәртіпке сәйкес жүргізілуі қажет:
1)    10/10 HLA-аллель бойынша үйлесімділік 9/10 қарағанда ұнамды;
2)    Аллельді үйлесімсіздік антигенді үйлесімсіздікке қарағанда ұнамды;
3)    10/10 үйлесімді туысқан емес донорға қарағанда 10/10 үйлесімді отбасылық донор ұнамды.
Егер үйлесімсіздік анықталса, келесі донорлар ұнамды:
1)    HLAI сыныпты: HLA-C бойынша үйлесімсіздік HLA-В немесе А бойынша үйлесімсіздікке қарағанда ұнамды.
2)    HLAII сыныпты: HLA- DQ бойынша үйлесімсіздік HLA-DR бойынша үйлесімсіздікке қарағанда ұнамды.

[10] шолу: Трансплантациялық топтар (кКМ, ПСКК):

Донор/реципиент арасында HLA типтерінің корреляциясы	Сиблинг донор Sibling donor	Отбасылық донор Family donor	Туысқан емес донор Unrelated donor

10/10	MSD	MFD	MUD

9/10	MFD		MUD

9/10 төмен	MMFD		MMUD

СРД (MSD)

СРД
(MFD)СНД (MUD)

НРД
(MMF)
ННД
(MMUD)

1.2 Дің жасушаларының көздері:
Балаларда, көп жағдайда, CD34+ жасушаларының саны жеткілікті болған. Соңғы жылдары трансплантат ретінде шеткі дің жасушаларын (ПСК) колония ынталандырушы фактормен ынталандырылған (G-КСФ) донорланрдан алған пациенттердің саны артты. Ересек пациенттерде ПСК қолдану үдемелі миелоидты байырқауға алып келді, жұқпалы асқынулардың саны төмендеді. Сол арқылы өміршеңдіктің жоғары болу ықтималдығы артты. Алайда ПСК табысты пайдалану жолындағы кедергі «трансплантат-егесіне-қарсы созылмалы реакциясының» (созТИҚР) даму жағдайларының артуы болды. Соңғысы өмір сапасының, әсіресе балаларда, айқын төмендеуінің себебіне айналды, сонымен қатар әр түрлі ағзалар мен жүйелердің функцияларының бқзылуына алып келді. Сондықтан, осы хаттамада біз дің жасушаларының көзі ретінде донорлық сүйек кемігін қолдануды ұсынамыз, егер НРД және ННД ГДЖТ кезінде Т-жасушалы деплеция жүргізілмесе. Сонымен қатар G-КСФ –дан ынталандырылған ПК қолданылады, егер донорлық лимфоциттердің реинфузиясы үшін көрсетілімдер болса немесе донорда сүйек кемігін алуға қарсы көрсетілімдер болса.

СРД:
СРД тобы үшін ұнамды көз ex-vivoT-жасушалы деплециясын жүргізусіз сүйек кемігі болып табылады. Сүйек кемігіндегі мононуклеарлы жасушалардың минималды дозасы реципиенттің дене массасының 3 x 10⁸/кг құрайды. Егер донордан сүйек кемігін алу мүмкін болмаса, көз ретінде шеткі қанның мапинуляцияланбаған жасушалары пайдаланылады (ПСК). СРД-дан кіндік қаны пайдаланылуы мүмкін, егер CD34+ жасушаларының құрамы реципиенттің дене массасының 2x10⁵/кг асатын болса.

СД:
СД тобында да ұнамды көз манипуляцияланбаған сүйек кемігі болып табылады, алайда ПСК пайдалану да мүмкін болады. Жеке жағдайларда (пациенттің төмен салмағы, жоғары жасушалылық, ЧДмүмкін емес немесе жарамсыз), жақсы үйлесімді (кем дегенде 7/8) тікелей кіндік қаны.

НД:
Оңтайлы таңдау G-CSF-мобилизацияланған донорлардың ПСК болып табылады. CD34+ селекция немесе CD3/CD19 деплециядан кейін ПСК, сәйкесінше, инфузияланады.

1.3 Туыс емес HLA-үйлесімді донорды іздеуге көрсетілімдер.
Туысқан емес HLA-үйлесімді донорды жоғарыда аталған сырқаттары бар пациенттерге іздестіру HLA-үйлесімді (немесе 1 антиген бойынша үйлеспейтін) туысқан донор болмаған жағдайда жүргізіледі. Салмағы 20 кг төмен пациенттер үшін және басқа да қарсы көрсетілімдер (диагноз, негізгі аурудың статусы, инфекциялық статус және т.б.) болмаған жағдайда да туысқан емес HLA-үйлесімді кіндік қанын іздеу (кем дегенде 7/8) іздеу жүргізіледі. Туысқан емес HLA-үйлесімді донорды таңдау барысында еркек жынысты 35 жастан төмен, ЦМВ-инфекцияға қатысты серологиялық статусы реципиентімен ұқсас донор ұнамды болып табылады.

А)   Әрбір нақты пациент үшін донорды таңдау туралы нақты соңғы шешім клиникалық бөлімшелердің (осы пациент үшін профильдік бөлімше, ГДЖТ бөлімшесі) жетекшілері мен қызығушылық танытқан қызметкерлердің, HLA-типтеу зертханасының жетекшісі мен қызметкерлерінің және туысқандық емес трансплантация бойынша координатордың бірлескен жиналысында жүргізіледі.
Б)        ГДЖТ жүргізу алдында донор мен реципиентті қосарлама типтеу жүргізу міндетті, кондициялау алдыңғы нәтиже расталған жағдайда басталады.
1.    HLA үйлесімсіздікке қарай оңтайлы донорды таңдауға қосымша ретінде басқа белгілер бойынша донорды таңдау тәртібі анықталады:
·         CMV-статус:
- ЦМВ серопозитивті донорлар ЦМВ серопозитивті реципиенттер үшін;
- ЦМВ серонегативті донорлар ЦМВ-серонегативті реципиенттер үшін.
·         Жынысы:
- ерке – немесе әйел – әйел-реципиент үшін донор;
- еркек-донор еркек-реципиент үшін;
- жүктілік болмаған әйел-донорлар.
·         Жасы:
·         Дене массасы:
Дене массасы сүйек кемігіна алуға мүмкіндік беретін және жеткілікті жасушалы жас донорлар.
·        Дің жасушаларының көздері:
- Сүйек кемігі > ПСКК (PBSC) > ПК(CB) СPД-ден, HД/MSD, MD;
- ПСКК (PBSC) =(?) ПК(CB)   = (?) Сүйек кемігі HД/MMD-ден.
·        Донордың қолжетімділігі және дайындығы.

І донордың иерархиясы – HLA-типтеу нәтижелеріне сәйкес [6]:

*Басым* *Priority*	*HLA-типтеу нәтижелері* (-*typingresults)*	*Трансплантациялық* топ Transplantation group**
1	HLAГенотиптік немесе фенотиптік үйлесімді туысқан донорсиблинг	СPД (MSD)
2	10/10 үйлесімді отбасылық және туысқан емес донор matchedfamilyorunrelateddonor	CД (MD)
3	9/10 үйлесімді отбасылық және туысқан емес донор matchedfamilyorunrelateddonor	CД (MD)
4	9/10 төмен үйлесімді отбасылық және туысқан емес донор lessthan 9/10 matchedunrelatedorfamilydonor	HД (MMD)
*Сәйкессіздік жағдайында (incaseofmismatch):***
1	Аллельді үйлесімсіздік (allele-mismatch)	CД, HД/ MD, MMD
2	Антигенді үйлесімсіздік (antigen-mismatch)	CД, HД/ MD, MMD
*HLA-* *үйлесімсіздік* (*mismatch)*:
1	C (С-mismatch) бойынша үйлесімсіздік	CД, HД/ MD, MMD
2	А және В (AorB-Mismatch) бойынша үйлесімсіздік	CД, HД/ MD, MMD
1	DQ- үйлесімсіздік (Mismatch)	CД, HД/ MD, MMD
2	DRB- үйлесімсіздік (Mismatch)	CД, HД/ MD, MMD

ІІ донор бойынша иерархия – таңдаудың қосымша өлшемшарттары [6]:

Басымдық Priority
ЦМВ-статус (CMV Status):
ПациентЦМВIgG оң (Patient CMV IgG positive):
1	оң ЦМВIgG донор (Donor CMV IgG positive)
2	теріс ЦМВIgGдонор (Donor CMV IgG negative)
ПациентЦМВIgG теріс (Patient CMV IgG negative):
1	теріс ЦМВIgG донор(Donor CMV IgG negative)
2	оң ЦМВIgG донор(Donor CMV IgG positive)
Пол (Gender):
Пациентка (Female Patient):
1	Еркек донор немесе әйел (алдыңғы жүктілік бойынша аллоиммунизацияланбағаны басым) male or female (preferentially not alloimmunized by prior pregnancy) donor
Пациент (Male Patient):
1	Еркек донор (male Donor)
2	Жүктілік болмаған әйел донор female (preferentially not alloimmunized by prior pregnancy) donor
Возраст (Age):
1	Дене массасы сүйек кемігіна алуға мүмкіндік беретін және жеткілікті жасушалы жас донор (youngerDonorifbodyweightenablessufficientSCharvest)
2	Кәрі донор(older Donor)
Дің жасушаларының көзі (StemCellSource):
ГДЖТотСPД/ MSDнемесе CД/ MD (HSCT from MSD or MD):
1	Сүйек кемігі (Bone Marrow)
2	Қанның шеткі дің жасушалары (үйлесімді туысқан донор үшін сәйкес ТИҚР профилактикасы Peripheral Blood Stem Cells (CAVE: adjust GvHD-Prophylaxis for matched siblings)
3	Жасушалар саны жеткілікті кіндік қаны Cord blood with sufficient cell number
ГДЖТот HД/ MMD – мүмкін нұсқалар (HSCT from MMD): possible options
1	Сүйек кемігі 8/10 BM манипуляцияланбаған (8/10 matches, unmanipulated)
2	ПСКК, гаплоидентивті, с T/B- жасушалыдеплециялыCD3/CD19 азайған/деплетицияланған (PBSC, haploidentical, CD3/CD19 depleted)
3	Дозадағы дің жасушаларының саны жеткілікті кіндік қаны (CB, sufficientstemcelldose)
	ПСКК, CD34+ селекциялы гаплоидентивті (PBSC, haploidentical, CD34+ selection)

Бұл тарау донорлық дің жасушаларының үш тобын анықтайды. Бөлу донор мен реципиент арасындағы отбасылық қатынастарға негізделмейді, HLA үйлесімзсіздігіне негізделеді. Топқа жатқызу трансплантация режимін анықтайды (дің жасушаларының көзі, дің жасушаларымен манипуляция, кондициялау, ТИҚР, профилактика)

ІІ донорлардың иерархиясы – донорларды іріктеудің әрі қарайғы өлшемшарттары:

приоритет
ЦМB/CMV-статус:
ПациентЦМВ IgG оң:
1	Донор ЦМВ IgG оң
2	Донор ЦМВ IgG теріс
ПациентЦМВ IgG теріс:
1	Донор ЦМВ IgG теріс
2	ДонорЦМВ IgG оң
Пол:
Әйел-пациент:
1	еркек немесе әйел (тумағаны басым) донор
Еркек-пациент:
1	еркек донор
2	әйел (тумағаны басым) донор
Жасы:
1	Дене массасы сүйек кемігіна алуға мүмкіндік беретін және жеткілікті жасушалы жас донор
2	Кәрі донор
Дің жасушаларының көзі :
ГДЖТ СPД/ MSD немесе СД/MD:
1	Сүйек кемігі
2	Шеткі қан дің жасушалары (ПСК)
3	CPД MSD-ден дің жасушалары
ГДЖТ MMД-ден:
1	ПСКсCD34+ селекциялы немесе T/B-жасушалы деплециялы

ГДЖТ бөлімшесіне емдеуге жатқызу кезінде зерттеп-қарау нәтижелерін алу және науқастың тарихын қалыптастыру:
Науқастар емдеуге жатқызылады.
Кондициялау режимін жүргізу уақытынан бастап келесі шарттарды сақтау мақсатты болады:
·        Пациентті ламинарлы бокста оқшаулау;
·        Тұрақты клиникалық және зертханалық мониторинг жүргізу;
·        Алдын ала орнатылатын (тері астында жасырынған) көп жолақты (екі-, үш каналды) орталық күре тамырлық катетердің (ЦВК) болуы;
·        Инфузиялық сорғыштарды пайдалана отырып медикаменттерді салу. Бір донордан қан жасушаларының сепараторында алынған және трансфузия алдында гамма-қондырғыда сәулеге шалдыққан тромбоконцентратты донорлық лейкоциттермен иммунизацияны төмендету мақсатында пайдалану.

Көп жолақты ЦВК ерекшеліктері болып табылады:
- арнайы рентгенконтрастты икемді атромбогенді силиконделген материалды пайдалану;
- катетердің ұшын алдыңғы жүрекшеге немесе жоғарғы күре тамыр мен оң жақ жүрекшенің шекарасына орнату, бұл склерозанттарды енгізу барысында үлкен маңызға ие;
- әрбір жүрек циклімен катетердің ұшын еркін ығыстыру, бұл эндотелиймен байланысты және тромбты асқынуларды даму ықтималдығын төмендетеді;
- бірден астан ойықтың болуы, бұл бір уақытта химиялық үйлеспейтін дәрі-дәрмектерді салуға мүмкіндік береді.

Катетердің жоғарыда аталған артықшылықтары оны ұзақ уақыт бойына қолдануға мүмкіндік береді – бірнеше аптадан бірнеше айға дейін.

Науқасты ГДЖТ бөлімшесіне емдеуге жатқызу барысында соңына дейін зерттеп-қарау жүргізіледі:
·           ҚЖА;
·           Коагулограмма;
·           Зең және бактериялық колонизацияны зерттеу: үлкен дәреттің сандық сынамасы, ауыз қуысының шайындысы, тілдегі үйінділер, мұрынның, несептің шырышы, флора және зеңдерге қан алу;
·           MRD сүйек кемігін зерттеу жүргізгеннен кейін аутоқанды дайындау. Орталық катетерді науқасқа орнату, деконтаминацияны бастау.
Күн - 10(-9)(-8)(-7) (-6): кондициялау басы.

Процедураны/араласуды жүргізу әдістемесі:
1)    ДОНОР СТИМУЛЯЦИЯСЫ [12, 14]:
Шеткі дің жасушаларының мобилизациясы:
Трансплантация табыстылығы детерминанттарының бірі трансплантатта CD34+ жасушаларының жоғары дозасы болып табылады. Осы мақсатқа жету үшін дің жасушаларының мобилизациясы режимін оңтайландыру қажет.
Аталмыш хаттаманың базалық нұсқасы үшін ұсыныстар:
·        Г-КСФ 5 мкг/кг әрбір 12 сағат (не бір реттен 10 мкг/кг/тәулігіне);
·        Аферез старты ынталандыру басынан 98 сағаттан кейін, не, оңтайлы, донор қанындағы CD34+жасушаларының деңгейін бақылаумен: >20 жасуша/мкл деңгейіне жеткен кезде аферезді бастау.

1.1 Стандартты ГДЖТ жүргізу кезінде G-CSF донорды ынталандыру (Т-жасушалы деплециясыз) -4 күннен басталады және әрбір 12 сағат сайын 5-10 мкгр/кг дозасында тері асты инъекциялары түрінде жүргізіледі. 0 күні препаратты 10-12-20 мкгр/кг дозасында соңғы рет салу ГДЖ аферезін жүргізуге дейін 2-4 сағат бұрын жүргізіледі.
1.2 Т-жасушалы деплеция жүргізу барысында G-CSF донорын ынталандыру -5 күннен басталады, әрбір 24 сағат сайын таңғы мерзімді 10 мкгр/кг дозасында тері асты инъекциялары түрінде жүргізіледі.
Ынталандырудың -4 күнінде CD 34+ деңгейін бақылау, қажеттілік болғанда дозаны G-CSF 20 мкгр/кг дейін арттыруға болады. -1 күні препаратты 10-12-20 мкгр/кг дозасында салу ГДЖ аферезін жүргізуге дейін 2 сағат бұрын жүргізіледі.

1) Трансплантатпен манипуляциялар:
2.1 ПСКК трансплантатын алу және өңдеу:
ПСКК коллекциясы үшін лейкоферездің үлкен көлемі жүргізіледі: 15-20 литр, МПК өлшемшарты кездескенге дейін 2 ретті күннің ішінде өңдеу. ПСКК коллекциясы қан жасушалары сепараторында орындалады.
Трансплантат процессингі:
Ішінара үйлесімді туысқандық трансплантация кезіндегі трансплантат процессингінің негізгі міндеттері мен оларға жету жолдары кестеде берілген.

Трансплантат процессингі

*Міндет*	*Шешім*
ТИҚР профилактикасы	СD3+ жасушалар деплециясы ~ 4 log
Тиімді ерте бітісуді қамтамасыз ету	Трансплантатта CD34+ жасушаларының үлкен құрамы «Трансплантатта қосымша популяциялардың» сақталуы Коммитирленген алдыңғылардың үлке құрамы
Посттранплантациялық иммунореконституцияны оңтайландыру	Трансплантатты «қосымша» жасушалы популяциялардың сақталуы: моноциттер, НК, дендритті жасушалардың алдындағылар
Трансплантат-егесіне-қарсы реакциясының әсерін тиімді жүзеге асыру, оның ішінде НК-жанама цитотоксинділіктің спецификалық механизмдерін қоса алғанда	Трансплантатты НК-жасушалардың сақталуы
ЭБВ-ассоциацияланған лимфопролиферативті синдром профилактикасы.	СD19+ жасушалар деплециясы ~ 4 log

Аталмыш хаттаманың базалық нұсқасы үшін ұсыныстар:
·           Аталмыш хаттама үшін трансплантат процессингінің негізгі әдісі ретінде CliniMACS құрылғысында CD3/CD19 деплециясын пайдалану ұсынылады. Қажет болған жағдайда транплантаттағы СD34+ жасушаларының құрамын берілген мақсатты мәнге дейін арттыру үшін CliniMACS құрылғысында СD34+ жасушалардың позитивті селекциясын пайдалануға болады.
·           Балама ретінде CD34+ жасушалар селекциясы процессингтің жалғыз әдісі ретінде қолданыла алады.
·           Трансплантаттағы СD3 мақсатты мәні – реципиент дене массасының <3-5х10⁴/кг
·           Трансплантаттағы СD3+ мақсатты мәні - реципиент дене массасының > 10х10⁶/кг
Процессингтің техникалық параметрлері өндірушілердің сәйкес процедураларға ұсыныстарымен сәйкес келеді.

2.2 Сүйек кемігі: алу, манипуляция, сақтау, құю.
Салмағы 45 кг төмен реципиенттер үшін HLA-үйлесімді (туысқан, туысқан емес), ішінара үйлесімді донордан ГДЖТ кезінде трансплантат ретінде басқа медициналық көрсетілімлер болмаған жағдайда сүйек кемігі қолданылады. Салмағы 45 кг төмен пациенттерде трансплантация жүргізу барысында немесе Т-жасушалы деплеция жүргізу қажеттілігі кезінде трансплантат ретінде шеткі қан дің жасушалары пайдаланылады.
Пациенттің аға/апаларының кіндік қандары үлгідегі мононуклеарлы жасушалардың санына тәуелсіз міндетті криоконсервілеуден өтуі қажет.

2.2.1    Сүйек кемігін алу стериалді ота бөлмесінде жалпы жансыздандырғышпен жүргізіледі.
Арнайы жабдықтандыру
Стерилді үстел:
·           сүйек кемігінің пункциясы үшін қыл сүңгілі 6 ине;
·           шприцтерді шаю үшін 2 темір (шыны) шыныаяқтар;
·           20 мл-нан 6-8 шприц (10 мл, 5 мл), 2 шприц – 50 мл-нан, 2 шприц – 1 мл-нан;
·           экстенжер;
·           дискофикс -2;
·           натрий гепарині 25 000 бірл – 2 флакон;
·           Инелер мен шприцтерді шаю үшін физ. еріт. – 1000 мл.;
·           ЭДТА пробиркалары – 3 дана;
·           хирургиялық қалпақтар – 6 дана;
·           маскалар – 6 дана;
·           қолғаптар – 6 жұп;
·           0, 9% NaCL ерітіндісі, физиологиялық ерітінді 200 мл бір шыныаяққа құю және 2000 бірл натрий гепаринін қосу (4 мл), клиникада қабылданған техникаға қатысы өзгерістер болуы мүмкін;
·           ACD 63 мл антикоагулянтты сүйек кемігін алу үшін 2 (не одан көп) қапшықтар;
·           40 майлық.
Стерилді үстел, электронды таразы, трансплантатты тасымалдау үшін контейнер/бикс.

Донор ота бөлмесіне орнатылған шеткі / орталық катетерімен + дискофикспен беріледі.
Жамбас сүйектің жалпақ басының артқы қырлары ауданына болжамды алудан 30 минут бұрын бетадинді майлықтар төселеді.

Сүйек кемігін алу үшін ортаны дайындау:
Компоненттер: стандартты натрий гепарині және АСD ортасы
Трансплантаттағы натрий гепаринінің қорытынды концентрациясы 10-15 БІРЛ/мл
Сүйек кемігінің аспирациясы жалпы анестезиямен жамбас сүйектің жалпақ басының артқы қырларының көптеген пункциялары жолымен орындалады, бір уақытта екі жақтан екі манипулятормен орындалады. Бір аспирация үшін орташа 2-5-10 мл сүйек кемігін алу қажет. Күтілетін көлем 10-15 мл/кг дене массасын, 20 мл донордың дене массасын құрайды (егер реципиент донордың салмағынан артық болса, есептеу донордың салмағына қатысты жүргізіледі). Осы тұрғыда мононуклеарлы жасушалардың шығуы реципиенттің дене массасының 2х10⁸/кг кем болмауы қажет. Алынған сүйек кемігі АСD-А(63мл) және натрий гепарині (10-15 БІРЛ натрий гепарині 1 мл КМ-ге) бар қорапқа (500 мл) салынады.
Протамин-сульфат: 1 мл 1000 БІРЛ натрий гипаринін әсерсіздендіреді.
Протамин-сульфатты дозировкасы Мл = трансплантаттың көлемі (мл): 100.
Протамин-сульфаттың жарты дозасы 1/3 трансфузияда салынады, ал қалған жартысы – трансфузия аяқталысымен.

Сүйек кемігін алу процедурасы (СК алудан кейін донор анестезиологтың бақылауында болады. СК алудан кейін келесі күні – қанның жалпы анализі, амбулаториялық бақылаумен шығару. СК донорына 1 ай темір препараттары әрбір кг 5 мл эл.темірден тағайындалады).
Миелоинфузия көлемін азайту үшін плазмаэкстракция жүргізіледі.

2.2.2    Сүйек кемігімен манипуляциялар:
·        сүйек кемігінің дозасы > 50мл/кг болғанда үйлесімділік тобына тәуелсіз эритроэкстракция және/немесе плазмоэкстракция жүргізу;
·        қан тобы (II), B(III), AB(IV) және изотитрі < 1:64 реципиентке сүйек кемігінің О(І) трансфузиясы кезінде – плазмоэкстракция жүргізу;
·        донор мен реципиент қанының «үлкен» АВО-үйлесімсіздігі (кесте) кезінде – эритроэкстракция және плазмоэкстракция жүргізу.

Эритроциттерді жоюға көрсетілімдер: донор мен реципиенттің топтық үйлеспеушілігі, нақтырақ:
·        реципиент 0(I) / донор – барлық қалған топтар;
·        реципиент А(II) / донор - B(III) немесе AB(IV);
·        реципиент B(III)/донор - A(II) немесе AB(IV).

2.3       Шеткі қанның дің жасушаларымен манипуляциялар:
·                    қан тобы A(II), B(III), AB(IV) және изотитрі < 1:64 реципиентке О(І) трансплантатының трансфузиясы кезінде – плазмоэкстракция жүргізу.

2.4       Трансплантаттың иммунофенотиптеуін жүргізу:
Соңғы өнімжі иммунофенотиптеу таңдалған ГДЖ (КМ, СКПК) көзіне тәуелсіз туысқан донордан ГДЖТ жүргізу кезінде 12 сағаттың ішінде, туысқан емес донордан ГДЖТ жүргізу барысында трансплантатты жеткізу сәтінен 12 сағаттың ішінде (ілеспе құжаттарды зерттеу нәтижелері болмаған жағдайда) жүргізіледі және мыналарды қамтиды:
·        CD34+- и CD3+ анықтау – барлық трансплантаттардағы жасушалардың позитивті фракциясын;
·        Т-деплеция өнімінде TCRab-лимфоциттерді анықтау;
·        Қатерлі аурулары бар пациенттерде донор мен реципиент арасында KIR-эпитоп бойынша үйлеспеушілік болған жағдайда Т-деплецияның CD16/56+ - жасушалардың позитивті фракциясын анықтау;
·        басқа да қосалқы типтер – деплеция хаттамасына сәйкес (CD3/4, CD3/8, a/b, гамма/дельтаны анықтау - СD4/8/19-деплецияны пайдаланған жағдайда Т-деплеция өніміндегі фракциялар).

2.5 ГДЖ ДОЗАСЫНЫҢ СӘЙКЕСТІК ӨЛШЕМШАРТТАРЫ

ГДЖТ үшін гемопоэздік дің жасушаларының оңтайлы саны

	Сүйек кемігі	ПСК
Лейкоциттер (х10⁸/кг)	2(0.5-7.0)	8(3.0-50.0)
CD34+ (х10⁶/кг)	3(0.7-15.0)	7-8 (3.0-40.0)
CFU-GM (х10⁴/кг)	6(1-24)	47(14-390)
CD3 (х10⁶/кг)	<30	<300

2.6. СК (ПСКК) сақтау:
Сүйек кемігі (немесе ПСКК) трансплантация кезінде, концентрациядан кейін және, қажет болғанда) тазалаудан кейін компьютерлендірілген қатырғышта 1 градус/мин жылдамдықпен
- 170 гр. С дейін криорезервацияға ұшырайды, сосын сұйық азотты резервуарға салынады.
ГДЖ жібіту және трансплантация процедурасы

Мұздатып сақтау:
СК трансплантациясын жүргізу барысында 50-100 мл манипуляцияланбаған трансплантат стерильді контейнерде мезенхимальді дің жасушаларын өсіру үшін зертханаға сәйкес құжатнамамамен жіберіледі.
Туысқан емес донордан ГДЖТ жүргізу кезінде ГДЖ көзіне тәуелсіз трансплантаттың бөлігін мұздатып сақтау жүргізіледі: TCRab-лимфоциттердің және/немесе CD45RA-лимфоциттердің белгілі бір дозалары бар пробиркалар.

2.7 ГДЖ жібіту хаттамасы:
Қажетті жабдықтар, материалдар:
Үлкен көлемдегі сулы жылытқыш: 37-37,5°С.
Стерильді дистилденген су (0,9% физ. ерітінді) 5 л сулы жылытқыш үшін.
Шприцтер 20 мл (50 мл) инелерімен (4 шприц), шеткі катетер 18 G, 20 G.
Қан құюға арналған жүйе.
Стерильді жинақ (дәке майлықтары 10 дана, стерильді жаймалар 2 дана, йод повидон, карцанг 1 дана, стерильді қапталған полиэтиленді пакеттер 2 дана).

Процедураның сипаттамасы:
Жібіту:
Қоймадан сұйық азотты криопакетті алу және 2-3 минут күту.

Трансплантация күні (0 күн) сұйық азотпен бірге сақталған қатырылған трансплантатты пакеттер реципиент (пациент) палатасына тасымалдау контейнерінде жеткізіледі.
Жібіту үшін стерильді пластикті пакеттегі сүйек кемігі (немесе ПСКК) бар трансферлік криопакет үлке көлемді сулы жылытқыш-термостатқа салынады. Жібіту тікелей науқастың төсегінің жанында жүргізіледі. Пакеттерді жібіту асептикалық жағдайда сулы жылытқышта 37,5°С температурада гемопоэздік дің жасушаларының жүзбелерін реципиентке реинфузиялаудың алдында жүргізіледі. Жібітуді жеделдету үшін пакетпен суды «араластыру», балқып жүрген мұз кристаллдарын әлсін жаншу. Трансплантат жібігеннен кейін, пакетті бірден сулы жылытқыштан шығару.

Жібітуден кейін трансферттік пакет стерильді үстелде дезинфекциялашы құралмен (йод повидон) түбегейлі тазаланады, барлық жағынан кептіріледі.

2.8 Гемопоэздік дің жасушаларының (ГДЖ) трансфузиясы процедурасы:
СК немесе ПСКК трансфузиясы 0 күні орталық (шеткі күре тамырға) жүргізіледі. Миелоинфузия басталардан 30 мин бұрын шоққа қарсы және диуретикалық препараттардың тамыр ішілік ағынды инфузиясынан тұратын премедикация жүргізіледі.
Пациент дәрілік препараттарды алады:
·        Клемастин 0,025 мг/кг ті немесе прометазин 0,02 мл/кг, дифенгидрамин, хлоропирамин;
·        Морфин гидрохлорид (көрсетілімдер бойынша);
·        Диазепим;
·        Дексаметазон 0,2 мг/кг немесе метилпреднизолон;
·        Фуросемид 0,5 мг/кг.

СК немесе ПСКК орталық катетер арқылы қан құюға арналған инфузиялық жүйе (шприцтер) арқылы құйылуы тиіс. Трансфузия уақыты – 1,5 – 2 сағат (жылдамдық 500 мл/сағ), сүйек кемігінің көлемі мен реципиент массасына қарай. Трансфузия жылдамдығы жылдам гемотрансфузияға сәйкес келеді. СК немесе СКК инфузиясы 3-5 мл/минутына, құю тоқтатылады, пациентті бақылау жүргізіледі,пульс, АҚ, ТАЖ, терінің түсі бақыланады, дене температурасы өлшенеді. Бұл процедура әлі екі рет қайталанады. 10-20 мл қалыпты трансфузиядан кейін 10-20 мл/минутына құюды жалғастыру. ПСКК құюға параллельді инфузиялық терапия жүргізіледі.

Инфузияланатын қоспаның төмен температурасы мен асқынулардың даму қауіптеріне байланысты жүрек-тамыр жүйесі қызметінің көрсеткіштеріне мониторинг жүргізу дұрыс болады. Көп жағдайда салқындатылған жасушалық жүзгінді енгізу кезінже брадикардия байқалады. Жеке жағдайларда келесі асқынулар байқалады: демікпе, жөтелу, жүректің айнуы, құсу, эритема типі бойынша тері реакциясы, артериялық гипертензия, гиперсаливация. Жібітілген жасушалардың реинфузиясы қандағы гемоглобин мен эритроциттердің деңгейін бақылауды, сонымен қатар бірқатар несептің жалпы анализін орындауды қажет ететін мардымсыз гемолизбен қатар жүреді.
Мониторинг: пульс, АҚ, ТАЖ әрбір15-30 минут сайын жүргізіледі.
Гемоглобинурия пайда болған жағдайда үдемелі- диурез тағайындалады.
Трансфузиядан кейін дің жасушаларының үлгілері зерттеуге жіберіледі (дің жасушаларын зең және бактериялық бақылау, лейкоциттердің деңгейі, формаула, CD34+ деңгейі).
Қажет болған жағдайда СК (ПСКК) екінші дозасын бірінші дозаның инфузиясы аяқталар алдында жүргізеді.
Т/і физ. ерітіндімен таңғы 8 сағаттан кешкі 20 сағатқа дейін метилпреднизолонмен үздіксіз инфузия мүмкін.

Дәрі-дәрмексіз емдеу:
·                    оқшауланған (боксирленген) палаталар;
·                    ламинарлы ауа ағымы;
·                    төмен бактериялы тағам;
·                    үдемелі тамақтану – жастық нормалармен салыстырғанда ақуыз саны жоғары жоғары калориялы диета, дәрумендендірілген, минералды заттар бай; глюкокортикоидтар тағайындалған жағдайда рацион құрамында калий мен кальций тұздары көп азық-түліктермен байытылады;
·                    агранулоцитоз кезінде ауыз қуысын поролонды (аса жұмсақ) щеткелермен тазалау, антисептиктермен (октенидол, октенисепт және т.б.) шаю;
·                    орталық катетер күтімі. Тек тефлон орталық катетерлер қолданылуы қажет. Полиэтилен катетерлерін қолдануға олардың жоғары тромбогенділігі мен катетерлік инфекцияның даму қауіпіне қарай тыйым салынады. Қармақ бауы бойынша катетерді ауыстыруға тыйым салынады;
·                    қолдарды дұрыс тазалау;
·                    қолғаптардың, маскалардың, шприцтердің жеткілікті көлемі;
·                    жеке гигиена.

Көп жағдайда сәтсіздіктер ілеспе терапияның дефектілеріне ғана емес, сонымен қатар санитариялық-эпидемиологиялық режим мен науқас күтімінің қарапайым ережелерін бұзуға да байланысты екендігін және пациеттің ұзақ мерзімді өміршеңдік болжамының бұзылуына алып келетіндігін есте сақтау қажет.

3)    Полихимиотерапияға арналған препараттарды дозалау және дайындау:
Тамырішілік, сондай-ақ сырттай пайдалану үшін дәрі-дәрмектерді дозалау тек пациент денесінің аумағында ғана жүргізіледі. Терапияның жаңа сатысы басталар алдында дене бетінің ауданы қайтадан анықталады және сәйкесінше препараттар дозасы қайта есептелінеді. Препараттарды интратекалді салу және бас сүйекті сәулелендіру кезінде дозалау дене бетінің ауданына қарай емес, пациенттің жасына сәйкес жүргізіледі.
Парентералдық енгізу үшін медбикемен дайындалған цитостатикалық препараттарды міндетті дәрігерлік бақылау. Қателік ықтималдығын төмендету және бақылауды жеңілдету үшін парентералдық пайдалануға арналған барлық препараттар арнайы ажырату кестесінде берілген талаптарға сәйкес ажыратылуы қажет. Парентералды енгізу және шеткі күре тамырлардың пункциясы бұл үшін тәжірибелі медбикелермен жүргізілуі қажет. Таблетка тәріздес препараттар науқас бөлімшеде болған кезеңде балалармен тек кезекші медбикенің қатысуымен ғана қабылдануы қажет.

4)    Дәрі-дәрмекпен емдеу:
Кондициялау режимі деп реципиенті СК немесе шеткі қан гемопоэздік дің жасушаларын енгізу алдында оның иммуносупрессиясының (алло-ГДЖТ кезінде ) жоғары деңгейнеі және қан түзілімінің толық эрадикциясына (қалыпты және қатерлік клондар) жету мақсатында цитостатикалық препараттардың немесе сәулелік терапияның миелоаблативті дозаларын тағайындау аталады. Реципиенттің иммносупрессиясының адекваттылығына трансплантаттың бітісуі және ГДЖТ кейін оның қабылданбауы байланысты болады. ГДЖТ алдында әр түрлі цитостатиктер мен сәулелік терапияның комбинациясын таңдау ГДЖТ түріне (алло- немесе ауто-), аурудың нозологиялық формасы мен сатысына байланысты.

Толық пациенттер үшін дозаларды түзету:
14 жастан үлкен толық пациенттер үшін цитотоксинді препараттардың дозасы түзетілген идеалды дене массасына (AIBW) есептеледі.

Кішкентай пациенттер үшін идеалды дене массасы (IBW) мына формула бойынша есептеледі:
·        < 14 лет балаларда: идеалды дене массасы (IBW) ретінде белгілі бір жас үшін 50^шіпроцентиляға (центильді кесте бойынша) сәйкес келетін масса қабылданады;
·        > 14 лет жасөспірімдер мен ересектерде түзетілген идеалды дене массасына (AIBW) пайдаланыады:
Идеалды дене массасы (IBW) және түзетілген идеалды дене массасы (AIBW) келесі жолмен есептелінеді:
(бой см. және салмақ кг.):
IBW (кг; еркек) = 50 + 0.91x (бой см. - 152)
IBW (кг; әйел) = 45 + 0.91x (бой см. - 152)

AIBW= IBW + 0.25x (нақты дене массасы - IBW)

Кондиционерлеу режимдері:

Қатерлі аурулар үшін кондиционерлеу хаттамалары:
a)      Жіті лимфобластты лейкозды балалар мен жасөсіпірмдерде дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы:
Гаплоидентивті ГДЖТ: пациенттер үшін BFM режим, алдыңғы емдеуге байланысты модификацияның әр түрлі схемалары пайдаланылуы мүмкін (басты сәулелендіру, алдыңғы ГДЖТ). Жергілікті басқару қағидаларына сәйкес қосымша иммуносупрессия.

ALL SZT-BFM 2003 хаттамасы НД-дан ГДЖТ үшін кондициялау режимі

НД
	Кондициялау сәтінде 24 айдан кіші пациенттер – ТОТ-сыз				Кондициялау сәтінде 24 айдан үлкен пациенттер ТОТ-пен
Уақыт	кондиционирование / доза				кондиционирование / доза
күн – 11	Бусульфан	^{түзетілген дене массасына}
күн –10	Бусульфан	^{түзетілген дене массасына}			TOT	2 x 2Gy
күн -9	Бусульфан	^{түзетілген дене массасына}			TOT	2 x 2Gy
күн –8	Бусульфан	*^{түзетілген дене массасына )}**			TOT	2 x 2Gy
күн –7	флударабин	40мг/м² в.е.			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –6	флударабин	40мг/м² в.е.			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –5	флударабин	40мг/м² в.е..			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –4	флударабин	40мг/м² в.е.			флударабин	40мг/м² в.е.
күн –3	Циклофосфамид	60мг/кг в.е.	ATГ	20мг/кг в.е.	VP16	40мг/кг в.е.	ATГ	20мг/кг в.е.
күн –2	Циклофосфамид	60мг/кг в.е.	ATГ	20мг/кг в.е.			ATГ	20мг/кг в.е.
күн –1			ATГ	20мг/кг в.е.			ATГ	20мг/кг в.е.
күн 0	Шеткі дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы ( CD34+селекциямен немесе CD3/CD19 деплециямен)				Шеткі дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы (СD 34+ селекциямен немесе или CD3/CD19 деплециямен)

*Бусульфан дозасы пациенттің дене массасына қарай түзетіледі

ALL SZT-BFM 2003 хаттамасы НД-дан ГДЖТ үшін кондициялау режимі:

НД нәрестелер
Уақыт	Кондициялау сәтінде 12 айдан кіші немесе дене массасы 9 кг төмен пациенттер – TBI-сіз
Уақыт	кондициялау / доза
күн – 11
күн –10
күн -9	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,0125 мг/кг в.е.
күн –8	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,025 мг/кг в.е.
күн –7	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,05 мг/кг/в.е.	треосульфан.	12г/м2в.е
күн –6	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		12г/м2в.е
күн –5	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		12г/м2в.е
күн –4			OKT3	0,1 мг/кг/в.е. макс 5 мг	тиотепа	2 x 3,5мг/кг в.е.
күн –3			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –2			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –1			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0	Дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы (кіндік дің жасушалары – NSB)

ALL SZT-BFM 2003 хаттамасы НД-дан ГДЖТ үшін кондициялау режимі:

НД нәрестелер
уақыт	Кондициялау сәтінде 12 айдан үлкен пациенттер – TBI-сіз
уақыт	кондиционирование / доза
күн – 11
күн –10
күн -9	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,0125мг/кг в.е.
күн –8	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,025мг/кг в.е.
күн –7	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,05мг/кг/в.е.	треосульфан.	14гр/м2в.е
күн –6	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		14гр/м2в.е
күн –5	флударабин	30мг/м² в.е.	OKT3	0,1 мг/кг/в.е.		14гр/м2в.е
күн –4			OKT3	0,1 мг/кг/в.е. (макс 5 мг)	тиотепа	2 x 5мг/кгв.е.
күн –3			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –2			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн –1			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0			OKT3	0,1 мг/кг/в.е.
күн 0	Дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы (кіндік дің жасушалары – NSB)

күнделікті максималды доза OKT3: 5 мг

АЛЛ және t(4;11) бар пациенттерде ГДЖТ кезіндегі кондиционерлеу режимі:

АЛЛ бар және t(4;11), МСД немесе МД ГДЖТ көрсетілген пациенттер және гаплоидентивті ГДЖТ көрсетілімімен нәрестелер (INTERFANT-хаттамаларға сәйкес) құрамына үш препарат кіретін спецификалық кондициялау режимін пайдаланумен ГДЖТ дайындалады. Егер ГДЖТ ММД-ден орындалса, осы топ үшін сипатты жалпы кондициялау ережелері қолданылады.

Кондициялау
флударабин +тиотепа+треосульфан


	донор:СРД/MSD және СД/MD және НД/MMD- СК withoutTCD
уақыт	Кондиционирование/дозы
күн –7	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)
күн –6	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	треосульфан	14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)
күн –5	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	треосульфан	14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)
күн –4	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	треосульфан	14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)
күн –3	флударабин	30мг/м² внутривено (BSi.v.)	тиотепа	2 x 5мг/кг тамырішілік (BWi.v).
күн –2
күн –1
күн 0	аллоГДЖТ/Allo HSCT

Донор типіне қарай ТИҚР профилактика/GVHD-prophylaxis according to donor type!

Кондициялау хаттамасы 2:
Flu/Thio/ivBU -флударабин+тиотепа+т/і бусульфан


	донор:СРД/MSD и СД/MD иНД к.м. деплециясыз/MMD- СК withoutTCD
уақыт	Кондициялау/дозалар
күн –7	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына BW *)
күн –6	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына *)/+-TDA
күн –5	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына */+-TDA
күн –4	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	в/в бусульфан (BU)	түзетілген дене массасына *)/+-TDA
күн –3	флударабин	30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)	тиотепа	2 x 5мг/кг тамырішілік (BWi.v).
күн –2
күн –1
күн 0	аллоГДЖТ/Allo HSCT

Донор типіне қарай ТИҚР профилактика /GVHD-prophylaxis according to donor type!

Кондициялау хаттамасы 3: НД/MMD үшін ГДЖТ –кіндік қаны,
Гапло ГДЖТ, T-жасушалық деплеция

уақыт

Кондициялау/дозы

күн – 11

АТГ

1мг/кгв.е.

күн -10

АТГ

9мг/кгв.е..

или

алемтузумаб 0,3 мг/кг

күн –9

АТГ

10мг/кгв.е.

алемтузумаб 0,3 мг/кг

күн -8

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

АТГ

10мг/кгв.е.

алемтузумаб 0,3 мг/кг

күн –7

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

күн –6

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

или

треосульфан

14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)

күн –5

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

треосульфан

14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)

күн –4

флударабин

30мг/м² тамырішілік (BSi.v.)

т/і бусульфан (BU)

треосульфан

14гр/м² тамырішілік (BSi.v.)

күн –3

тиотепа

2 x 5мг/кг тамырішілік (BWi.v).

күн –2

rest

күн –1

rest

күн 0

Гаплоидентичная ГДЖТ/ Haploidentical SCT

ТИҚР профилактикамүмкін АТГ-Ка схемасында 5-7,5 мг/кгв/в бусульфан дозасында пайдалану (BU) isgivenaccordingtoBW/+-TDAТүзетілгенденемассасына *)/+-TDA

Кондициялау хаттамасы 3:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-Л* немесе АТГ-К	50 мг/кг 5 мг/кг	25 мг/кг (1-2-2) мг/кг	-5,-4 -5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2 (min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 4:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2(min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 5:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі).

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша уромитексан, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыр арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Кондициялау хаттамасы 6:
Жіті лимфобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі).

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша месна, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыр арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

b)      Жіті миелобластты лейкозды балалар мен жасөспірімдерде дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы:
Ауыр миелоидті лейкозды пациенттерде гапло-ГДЖТ жүргізуге көрсетілімдер:
1)    Туысқан HLA-үйлесімді донордан ГДЖ трансплантациясы:
·        жағымсыз FAB-нұсқалы пациенттер (M1, M5, M6, M7);
·        аралық және жағымсыз АМЛ цитогенетикалық нұсқалы пациенттер (3q-, 5, 7 хромосомаларында цитонгенетикалық сынықтар, t(6;9)(p23;q34), күрделі кариотип);
·        2 толы ремиссиядағы пациенттер;
·        рефракторлы ағымды (индукциялық терапиядан кейін ремиссияның болмауы - ADE-HAM) немесе резистентті АМЛ ағымындағы пациенттер.
2)    Туысқан емес HLA-үйлесімді донордан ГДЖ трансплантациясы (HLA-үйлесімлі туысқан донор болмаған жағдайда):
·        жағымсыз цитогенетикалық нұсқалы 1 толық ремиссиядағы пациенттер;
·        2 толық ремиссиядағы пациенттер;
·        рефракторлы ағымды (индукциялық терапияның толық ремиссиясының болмауы - ADE+HAM) немесе резистентті АМЛ ағымындағы пациенттер.
3)    HLA-үйлесімді туысқан немесе туысқан емес донор болмаған жағдайда және негізгі аурудың өту ерекшеліктеріне байланысты шұғыл терапия қажет болған жағдайда ГДЖ гапло-трансплантациясы:
·        резистентті АМЛ ағымды барлық пациенттер.
Екінші индукциялық потоколдан (НАМ) кейін бластты жасушалар анықталған немесе екінші индукциядан кейін 4 аптаның ішінде созылмалы аплазиялар қалатын балалар да HLA-туысқан емес донордан гаплоидентивті ДЖТ алу құқытары бар. Дің жасушаларының трансплантациясы алдында SCT жеке терапия элементтері арқылы CR / CRp ремиссиясына жетуі қажет.
ГДЖТ уақыты:
       Терапия блогынан кейін AI/ AI/2-CDA + haM
       ГДЖТ 2-4 апта ішінде қалпына келуден кейін жүргізіледі.
       Трансплантацияны (ГДЖТ) жүргізудегі кешігулерді 6-TG және цитарабинмен үздіксіз емдеудің көмегімен жоюға болады. Жақын арада 8 аптадан артық (haM басынан) SCT кешігуі, интенсификацияны (НАЕ) қазіргі тағайындау (haM кейін 2-4 апта) қарастырылуы мүмкін.

Бастапқы ОЖЖ зақымы бар пациенттерге (диагнозды қою барысында ми жұлын сұйықытығына (> 5/μl бласттар) трансплантация жоспарлануда, ГДЖТ дейін 2 қосымша интратекалды цитарабинді аптасына 1 рет интервалмен дозаларда алу қажет (жасына қарай: <1 жылдан 20 мг, 1 - <2 жыл 26 мг, 2 - ≤3 жыл 34 мг, ,> 3 жас 40 мг) және цитарабиннің, преднизолонның және тиотептің 6 эндолюмбальді дозалары бітісуден кейін 4 апталық интервалмен алу қажет.
Кондициялау кезіндегі сүйемелдеуші қолдаушы терапия:
·        Қояншыққа қарсы препараттар (мысалы, диазепам);
·        Құсуға қарсы препараттар (мысалы, ондансетрон);
·        Жеделдетілген диурез (месна).

Кондиционерлеу режимі – жетекші қағидаттар
Хаттаманың басында қажетті:
·        ремиссияның болуы – CR;
·        жақсы клиникалық жай-күй;
·        тромбоциттер > 50x10⁹/л;
·        сүйек кемігінің пункциясы және беломыртұа инициалды пункциясы!

- Гаплоидентивті ГДЖТ: пациенттерге арналған BFM режим, басқа топтар алдыңғы емдеуге (басты сәулелендіру, алдыңғы ГДЖТ) сәйкес әр түрлі сызбаларды қолдана алады. Жергілікті басқарушы қағидаларға сәйкес қосымша иммуносупрессия.

Кондиционерлеу хаттамасы 1:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-Л* немесе АТГ-К	50 мг/кг 5 мг/кг	25 мг/кг (1-2-2) мг/кг	-5,-4 -5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2 (min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 2:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционирлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	6 сағат бұрын егу
Ритуксимаб*	100 мг/м2	100 мг/м2(min 100)	-1	2 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	TCRab> 25х10³/кг дозасында гаплоидентивті донордан трансплантация 0,02 мг/кг/тәулігіне -1 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдауды қалпына келтіруге дейін, сосын ауыз арқылы +30 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml

Донордың типіне қарай қосымша иммуносупрессия қажет болуы мүмкін.

Кондициялау хаттамасы 3:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционирлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі)

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100-140 мг/м²	100-140 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша месна, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Кондициялау хаттамасы 4:
Жіті миелобластты лейкозды пациенттерде туысқан емес немесе гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондиционерлеу және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі)

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт) Σ доза 100 мг/кг Стандартты схема бойынша месна, инфузия және жеделдетілген диурез
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Реиндукция химиотерапиясының 2 курсынан кейін толық ремиссиядағы пациенттер ГДЖТ құқытары бар. Осылайша, донорды іздеу резистентті АМЛ диагнозы қойылғаннан немесе АМЛ рецидиві жасалғанна кейін басталуы қажет. Гаплоидентивті ГДЖТ таңдауын жасау қажет, егер донор қолжетімді болса.
1)    ГДЖТ сиблингінің сәйкестігі (MSD-SCT).
2)    ГДЖТ туысқан емес доноры (MUD-SCT).

АМЛ қауіпі жоғары (ерте рецидив, <1 жыл ремиссиясы; резистентті АМЛ) және СРД/MSD немесе СНД/MUD жоқ балаларда, гаплоидентивті ГДЖТ SCT емдеудің баламалы нұсқасы ретінде қарастыруға болады.
Тәуекел тобына қарамастан, алдыңғы гаплоидентивті ДЖТ кейін процедура мен іздеудің токсинділігіне байланысты 6 ай бойына жалпы ГДЖТ бас тарту қажет. Қажет болған жағдайда, төмен қарқындылыққа сәйкес емдеу консолидациясы режимі осы уақыт кезеңіне жету үшін қарқынды химиотерапияның 3-ші курсынан кейін ұсынылуы мүмкін.

с)      Қайталама трансплантациялар кезінде, сонымен қатар жоғары висцералдық улылық тәуекелімен балалар және жасөспірімдерде дің жасушаларының гаплоидентивті трансплантациясы.
Кондициялау – жоғары дозалы химия- және/немесе сәулелік терапия, оның мақсаты болып табылады:
1) ісіктің қалдық массасын максималды редукциялау;
2) HLA жүйесі бойынша ұқсас емес трансплантаттың бітісуін қамтамасыз ету үшін жеткілікті иммуносупрессивті әсер.
Аталмыш хаттама үшін жалпы кондициялау қағидалары:
·        антитимоцитарлы глобулинді миелоинфузияға дейін 10 күннен кеш емес уақытта, препараттың трансплантаттағы функционалдық маңызды қосымша жасушалық популяциялардың улы әсерін төмендететіндей етіп пайдалану (NK, т.б.);
·        ісіктің қалдық массасы бар пациенттер үшін екі фазалы кондициялау           ремиссияда емес);
·        висцералды улылық тәуекелі жоғары пациенттер үшін төмендетілген қарқындылықты кондициялау;
·        АТГ дозалары: АТГ-К 5 мг/кг; АТГ-Л 60 мг/кг.

Кондициялау хаттамасы 5:
Бусульфан 16 мг/кг Мелфалан 100 мг/м²Флударабин 150 мг/м² АТГ-К 5 мг/кг

-13	-12	-11	-10	-9	-8	-7	-6-	5-	4-	3-	2-	-1
							Bu	Bu	Bu	Bu		Mel
АТГ	АТГ	АТГ				Flu	Flu	Flu	Flu	Flu

Кондициялау хаттамасы 6:
Гемтузумаба озогамицин алған пациенттерді қоса, висцералды уыттылықтың жоғары тәуекелі пациенттер үшін режим.
Треосульфан 42 г/м² Мелфалан 100 мг/м²Флударабин 150 мг/м² АТГ-К 5 мг/кг
(жеке көрсетілімдер бойынша треосульфан дозасы 30 мг/м² дейін төмендетілуі мүмкін)

-13	-12	-11	-10	-9	-8	-7	-6-	5-	4-	3-	2-	-1
							Treo	Treo	Treo		Mel
АТГ	АТГ	АТГ				Flu	Flu	Flu	Flu	Flu

Кондициялау хаттамасы 7:
Ісіктің қалдық массасы бар пациенттер үшін режим: екі фазалы кондициялау
Флударабин 150 мг/м² Цитарабин10 г/м² Митоксантрон 30мг/м²® АТГ-К 5 мг/кг
Бусульфан 16 мг/кг (Треосульфан 42 г/м²) Мелфалан 100 мг/м²

-15

-14

-13

-12

-11

-10

-9

-8

-7

-6-

-1

Flu

Mel

AraC

(Treo)

Mit

АТГ

Кондициялау хаттамасы 8:
Трансплантатты қабылдамау/біріншілік бітіспеуі жағдайында қайталама трансплантация қажеттілі кезіндегі режим
Флударабин 120 мг/м² ТАС 4 Грей (ТЛС 7 Грей) ОКТ3 0.1мг/кг (-3+14) + алкилдеуші агент
Алкилдеуші агент пен оның дозасын таңдау бірінші кондициялаудың құрамына және пациенттің соматикалық статусына байланысты болады (Тиотепа 5-10 мг/кг не Циклофосфамид 60-120 мг/кг не Треосульфан 30-36 г/м²).
ТАС – торако-абдоминалды сәулелену
ТЛС – тоталды лимфоидті сәулелену

-7	-6-	5-	4-	3-	2-	-1	0	+1
	Flu	Flu	Flu	Flu	ТАС
				OKT	OKT	OKT	OKT	OKT
	Алкилдеуші препарат

Ерекше жағдайлар:
· ювенильді миеломоноцитарлы лейкозды пациенттерге Мелфаланның ұсынылатын дозасы 140 мг/м²;
· 2 жасқа дейінгі балаларда 20 мг/кг дозасында бусульфан пайдалану не 42 г/м² дозасында треосульфан пайдалану.

d) Аралас иммунодефициттер:
Вискот-Олдрич синдром (Wiskott-Aldrich Syndrome) синдром, дефицит CD40L, PNP, XLP, Undefined T cell disorders, МНС сынып ІІ нақтылық, LAD, остеопетроз
Миелоаблативті кондициялау

Протокол	Химиотерапия	Серотерапия	ТИҚР профилактикасы
А	Бусульфан (тамыр ішілік) Флударабин 160 мг/м²	Алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг) или АТГ (ТД 10 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+микофенолат немесе метотрексат
В	Бусульфан (т/і) Циклофосфамид (т/і) 200 мг/кг	None алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг) немесе АТГ (гаплоГДЖТ үшін ТД 10 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+ метотрексат

B - Bu / Cy хаттамасы көрсетілгендей көптеген орталықтарта пайдаланылмайды, бұл күре тамыр оклюзионды аурулардың (VOD) дамуының жоғары жиілігіне байланысты. Ол осында қосылған, себебі бұл көптеген жылдар бойына ең кеңінен пайдаланылған хаттама болды және сондықтан кейбір орталықтар оны пайдалануды жалғастыра отырып өздерін ыңғайлы сезінуі мүмкін. Дегенмен де, пайдаланушылар VOD байланысты тәуекелдер туралы хабардар болулары қажет.
** ТД - жалпы доза

1 А хаттамасы submyeloablative кондициялауымен, Бусульфан 65-70 мг/л х сағ үшін кумулятивті AUC бағытталған CGD үшін өзгертілуі қажет
† кэмпас 1H - Алемтузумаб
† † ATG - Genzyme қоян ATГ

RIC хаттама – Хаттаманың қарқындылығын төмендету

Протокол	Химиотерапия	Серотерапия	ТИҚР профилактикасы
С	Флударабин 150 мг/м² Мелфалан 140 мг/м²	Алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+микофенолат
Д	Треосульфан 42 мг/м² Флударабин 150 мг/м²	None алемтузумаб 1Н (ТД 1 мг/кг)	Циклоспорин Циклоспорин+микофенолат

·           Треосульфат 36g/m2 <1 жыл
·           Пайдаланбаңыз Мелфалан 140mg/m2 <1 жыл, егер тек HLH
·           С немесе D хаттамаларымен АТГ пайдалану кезінде – EBV ауруының өсу тәуекелі -посттранплантациялық лимфопролиферативті синдром (PTLD)
·           Осы хаттамалар үшін бірлескен туысқан емес немесе туысқан үйлесімді донорларды пайдалану кезінде (UD or MFD)– ПСКК/PBSC
·           СК пайдалану кезінде Кэмпас-1Н дозасын 0.6mg/kg дейін төмендету, әсіресе, егер жай-күй Вискот-Олдрич синдромы немесе ІІ сыныпты МПС дефициті кезінде толық донорлық химеризмді қажет етсе.

Гаплотрансплантация:
• A, B хаттамалары
• Т деплециютрансплантатты пайдаланыңыз (селекцияCD34+)
• серотерапия (ATГ)
• Циклоспорин А/такролимус

ТЦИН және Вискотт-Олдрич синдрмы бар пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезінде кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
Ритуксимаб	100 мг/м²	100 мг/м²	-1	3 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	8 сағат бұрын егу
Омен синдромы кезінде: Алемтузумаб (АТГ орнына-Ка)	1 мг/кг	0,33 мг/кг	-10-9-8	4-6 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +60 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Метотрексат	5 мг/м²+1 +3 +6

Біріншілік иммунодефицитті пациенттерде гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы (ГДЖ көзі – сүйек кемігі).

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м² (бір жасқа дейінгі балаларда -36 г/м²)	14 г/м²	-5,-4,-3	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	100 мг/м²	100 мг/м²	-2	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	6 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт)
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

ТКИН және туа біткен нейропения, созылмалы гранулематозды ауру, гипер- IgM-синдромы және трансплантаттың бітіспеуінің (қабылдамаудың) жоғары тәуекелі тән басқа да синдормдары бар пациенттерге туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Мелфалан	140 мг/м²	140 мг/м²	-1	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
Ритуксимаб	100 мг/м²	100 мг/м²	-1	3 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	8 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +60 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Метотрексат	5 мг/м²+1 +3 +6

ААИЖ бар пациенттерде СК гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Циклофосфамид	50 мг/кг +3, +4 күндері тамырішілік (миелоинфузия басынан 72 және 96 сағаттан кейін старт)
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +120 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Микофенолята мофетил	30 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап +35 күнге дейін

Остеопетрозды пациенттерде туысқан емес немесе TCRαβ-деплециялы гаплоидентивті донордан ГДЖТ орындау кезіндегі кондициялау және ТИҚР посттрансплантациялық фармакологиялық профилактикасы.

Кондициялау
Препарат	Курстық доза	Бір реттік доза	Енгізу күндері	Енгізу тәртібі
Треосульфан	42 г/м²	14 г/м²	-4,-3,-2	2 сағат бұрын егу
Тиотепа	300 мг/м²	150 мг/м²	-6,-5	1 сағат бұрын егу
Ритуксимаб	100 мг/м²	100 мг/м²	-1	3 сағат бұрын егу
Флударабин	150 мг/м²	30 мг/м²	-6,-5,-4,-3,-2	1 сағат бұрын егу
АТГ-К	5 мг/кг	(1-2-2) мг/кг	-5,-4,-3	8 сағат бұрын егу

ТИҚР профилактикасы
Препарат	Енгізу дозасы және режимі
Такролимус	0,02 мг/кг/тәулігіне +5 күннен бастап тұрақты инфузиямен ауыз арқылы қабылдау қалпына келгенге дейін, сосын ауыз арқылы +60 күнге дейін. Мақсатты концентрация Тss 8-12 ng/ml
Метотрексат	5 мг/м²+1 +3 +6

Остеопетроз
Болдырмау өлшемшарттары:
·           нейропатиялық форма (МРТ, генетика: OSTM1+) (сүйек немесе генетика биопсиясын бағалау: TCIRG1-, ClCN7-, RANK-, RANKL+)
CLCN7+: нейропатиялық формалар алып тасталынуы қажет.

• Хаттма, Треосульфан негізде*:
Треосульфан (>1г: 42г / м ², <1г: 36г / м ²): 14г/ м ²/күн немесе 12г/м ²/күн, күн -7 -5 күнге дейін
Флударабин (150 мг/м ²): 30 мг /м ²/күн, күн- 7 -3 күнге дейін
Тиотепа-Thiotepa (10 мг / кг): 2 х5 мг / кг -4 күні

Трансплантация:
• СК (1-й выбор): NC>5х10⁸/кг дене массасы
• ПСКК (2-йвыбор): CD34+>10 х10⁶/кг дене массасы

ТИҚР профилактикасы:
·           CSA(3мг/кг/күн): 5 күні тамырішілік бастау, қандағы деңгейі 100-ден 150 күнге дейін 0-ден 100 күнге дейін, әрбір екі апта сайын 20% төмендету;
·           Егер донор >14 жастық / немесе ПСКК пайдалану: қосымша микофенолат мофетил (ММФ)1200 мг/ м ² басы IV 0 күні, 30-ші күні тоқтату;

Гематологиялық жетіспеушілік пен болмай қалмайтын көруді жоғалту (мысалы, нистагм және/немесе МРК/КТ оптикалық жүйкелерінің foramina тарылды) ГДЖТ-на абсолютті (және жедел) көрсетілімдер болып табылады. Гематологиялық мәселелердің спектрі жеңіл анемиядан (қантүзілімінің сақталуымен және экстрамедуллярлы қантүзілімі жоқ) гемотрансфузиялық тәуелділікке дейін өзгеріп отырады – анемия және тромбоцитопения (сүйек кемігінің сәйкес кеңістігінсіз және айқын гепатоспленомегалиясыз), бұл көрсетілімдер түбегейлі талдануы және донордың басқа да симптомдарымен қатар ескерілуі қажет. Сүйек кемігінің биопсиясы, ретикулоциттер мен шеткі қандағы CD34 позитивті дің жасушаларының саны, сонымен қатар ЛДГ деңгейі және бауыр мен көкбауырды ультрадыбыстық зерттеу біршама ауыр жағдайларда сүйек кемігінің функциясын бағалауға көмектесе алады.
Гематологиялық сәтсіздіктер немесе болмай қалмайтын көруді жоғалтудан басқа маңызды ауру мәселелері ГДЖТ қатысты көрсетілімдер ретінде қарастырылуы мүмкін, мысалы: сәйкессіз жарақаттардан кейінгі көптеген сынықтар; сүйектердің дамуындағы ауыр кемістіктер, әсеріесе бас сүйегінің, қайталама бактериялық инфекциялар және/немесе ОЖЖ мәселелері, мысалы гидроцефалия және/немесе Арнольд-Киари, зақымдану немесе орталық құрысқақ. Ауру тарихынан бөлек, МРТ және КТ (сериялық сканерлеумен) осы симптомдардың клиникалық маңыздылығын бағалауға көмектесуі қажет.

Қазіргі дейін стандартты HSCT үшін екі абсолютті қарсы көрсетілім бар:
1) Остеокласттардың сыртқы дефекті RANKL генінің мутациясымен сипатталады;
2) Энцефалопатиямен және нейродегенеративті қоздырғыштықпен сипатталатын остеопетроздың нейропатиялық формасы, гипертонус, гипокальциемиялық емес ұстамалар (біріншілік неврологиялық дефект) және OSTM1 генінің (кейде CLCN7 генінің) мутациясымен байланысты дамудың прогрессивті тежелуі.

ГДЖ үшін қатысты қарсы көрсетілімдер пациенттердегі маңызды мәселелерге байланысты туындауы мүмкін, мысалы нашар клиникалық жай-күй (инфекциялар, өкпе гипертензиясы, жоғары бассүйек ішіндегі қысым) немесе ауыр бұзылушылық (мысалы, соқырлық және саңыраулық).
Кейбір пациенттерде – мысалы белгілі генетикалық дефектілері бар (TCIRG1, CLCN7 немесе RANK), бірақ гематологиялық жетіспеушілігі жоқ пациенттерде – ГДЖ қарсы немесе қолдау туралы шешім қабылдау қиындау болуы мүмкін. Бір жағынан пациеттің жеке клиникалық жай-күйін сыйлау қажет, ал басқа жағынан пациент пен оның отбасының, әсіресе қалыпты емес жағдайлардағы, жеке сезімдері мен таңдауын да сыйлау қажет.
Кеш кері әсерлер.
Табысты трансплантациядан кейін де ОП бар пациенттерде салдарлардың жоғары қауіпі болады. Сондықтан түбегейлі және созылмалы бақылау міндетті болып табылады (проспективт зерттеу тарауындағы графикті қар.). Кейбір мысалдар төменде берілген:
·           ергежейлілік: ГДЖТ кейін басым пациенттердің биіктігі 3-ші және 10-ші процентиляларды құрайды және шамамен 20% пациенттер трансплантациядан кейін ергежейлілікпен көрінеді (< 3-ші процентиля), ОП науқастарда өсу гормонының біріншілік дефицитінсіз және өсу гормонымен емдеу қарастырылмаған, бірақ ауыр жағдайларда плюс пен минустарды түбегейлі бағалаудан кейін қарастырылуы мүмкін.
·           краниосиностоза және бассүйек ішілік гипертензия: Аздаған пациенттерде бассүйек қысымы өсті, краниосиностозаға қатысты салдарлық сипатталды, ол хирургиялық 51, 52 өңделеді.
·           аутизм: Пациенттердің кішкентай топтарында аутизм симптомдары сипатталды. Олар визуалды немесе дыбыстық компромисстен немесе нақты генетикалық дефекттен немесе екі 34 болуы мүмкін.
Остеопороз: Жақын арадағы деректер кальций глюконаты 33 бойынша өңделуі мүмкін гипокальциемиялық остеопороздарға (әсіресе TCIRG1 мутациялы пациенттерде) алып келетін асқазан қышқылының бұзылуы салдарынан кальцийлі гомеостаздың бұзылу қауіпі. Сондықтан ГДЖТ кейін ұзақ мерзімді болашақта BMD өлшеу ұсынылады.

Посттрансплантациялық иммуносупрессия
Гаплоидентивті трансплантация кезінде посттрансплантациялық иммуносупрессияның мақсаты – ТИҚР тиімді профилактикасы мен терапиясы. Ішінара туысқан трансплантация кезіндегі посттранплантациялық иммуносупрессия қажеттілігі процессингтің тиімділігімен анықталады.
Аталмыш хаттама үшін жалпы қағидалар:
·        ТИҚР профилактикасын тек Т-лимфоциттердің жоғары-шектік дозасын алған пациенттер ғана алады;
·        иммуносупрессия режимі НК-жасушалардың функциясын минималды компромациялау қажет;
·        трансплантацияның ісікке қарсы иммунологиялық әсерін жүзеге асыру мен ауыр ТИҚР тәукелі арасындағы балансты сақтау қажеттілігін назарға ала отырып, посттрансплантациялық иммуносупрессияның модификациясы туралы шешім ұжыммен қабылданады.
Аталмыш хаттаманың базалық нұсқасы үшін ұсыныстар [15]:
·        Т-лимфоциттердің дозасы < 3-5х10⁴/кг болғанда – ТИҚР фармакологиялық профилактикасы жүргізілмейді.
·        Т-лимфоциттердің дозасы > 3-5х10⁴/кг болғанда - Циклоспорин А – 1мг/кг, такролимус 02.мг/кг/тәул., 0 - +30 күндер, әрі қарай – ТИҚР клиникалық белгілерінің айқындығына қарай.

Қосымша: Дің жасушалары, донорды ынталандыру, дің жасушаларымен манипуляция:
НД/MMD:
MMD – SCT келесі параметрлерге ие болғанда:
·        сүйек кемігінің трансплантациясы үйлесімді донордың 8/10-нан (жоғары рұқса қажет): Т-деплеция, CD34-селекция жоқ;
·        гаплоидентивті донор: CD3 + / CD19 деплеция, CD34+ жасушаларының минималды құрамы 1x10⁷/кг және CD3 + жасушаларының максималды құрамы 3x10⁴/кг. Егер трансплантатта Т-жасушаларының құрамы үлкен болса, онда пациентке ТИҚР профилактикасы ретінде 30 күн миокфенолат (MMF) 30 мг/кг/тәул беріледі;
·        гаплоидентивті донор: CD34 + селекция CD34+ жасушаларының құрамы 1x 10⁷/kg. Егер Т-жасушаларының құрамы 3x10⁴/kg артық болса: ТИҚР профилактикасы ретінде 30 күн MMF 30 мг/кг/тәул беріледі;
·        қалдық кіндік қаны, <5/6 үйлесімділік.
Соматикалық жасушалардың саны:
І.     Нуклеар жасушаларының инфузиясы NC > 2,5 10⁷/кг реципиентке немесе
ІІ.   Реципиенттің > 3x10⁷/кг жиналған жасушалары
ІІІ. Жасушалардың инфузиясы CD34> 2x10⁵/кг.

Кезеңдерге сәйкес ауыр ТИҚР терапиясының ұсынымдары:

I *кезең* (*тері-GvHD)***	150-200 ng/mL Циклоспорина А деңгейінің көтерілуі (FPIA көмегімен өлшенеді). Такролимус жақпай 0,1%
II кезең	150-200 ng/mL CSA Циклоспорина А деңгейінің көтерілуі (FPIA көмегімен өлшенеді) қосымша преднизолон 2 мг/кг дене массасы /тәул 3 рет қабылдау, 1мг/кг/д дейін төмендеу, егер 5 д <стадии II
> *III* *кезең*	Циклоспорина А 150-200 ng/ml деңгейінің көтерілуі (FPIA бойынша өлшеу) Преднизолон 5 мг/кг/тәул 3 рет қабылдау, 2 мг/кг/тәул төмендеу, егер 5 д < стадии III Ауыр ТИҚР ≥III кезеңнің созылмалылығы 7 күннен артық: 7 күннен кейін ешқандай жақсару жоқ: Иммунодепрессанттар ММФ 2 х 600 мг / м2 қосу 7 күннен кейін ешқандай жақсару жоқ: циклоспорин такролимуспен ауыстырылады 2 х 0,1 мг / кг (такролимус концентрациясы 6-12 ng/mL) Қосымша: АТГ/АЛГ ATG / ALG PUVA терапия (псорилом) терілік ТИҚР кезінде ECP (экстракорпоралді фото-иммунотерапия) Байырқау/жылдам байырқау/аса жоғары ТИҚР синдромы: Метилпреднизолон 4 х 500мг м2 т/і. 1 сағаттың ішінде әрі қарай әрбір 12 сағат сайын Метилпреднизолон 2 х 5 мг/кг 3 күн бойына және Метилпреднизолон 2 х 2,5 мг/кг 7 күн бойына, сосын 1 аптаның ішінде тарылу Клиника нормаларына сәйкес сүйемелдеуші терапия.
*Қосымша*:	Моноклональные антитела ММФ (микофенолат - мофетил) АТГ/АЛГ Такролимус PUVA терапия (тері ТИҚР кезінде) ECP (эктрокорпоралді фото - иммунотерапия)
*Егер*	Бауырдың зақымдауы > 2 кезең: экстракорпоралді фото-иммунотерапия немесе микофенолата - мофетил 30-50 мг/кг ТИҚР профилактикасы ретінде салыстырмалы қысқа мерзімге арналған, ауыр ТИҚР пайда болудың жоғары қауіпі болады.
Осылайша, әрбір күні ТИҚР клиникалық белгілерін түбегейлі бағалау жүргізу маңызды. Клиникалық симптомдар пайда болғанда жоғарыда келтірілген сызбаға сәйкес шұғыл емдеуді бастау және құжаттандыру қажет.

СҮЙЕМЕЛДЕУШІ ТЕРАПИЯ [17-22]

1.        ГЕМОПОЭЗДІК КОЛОНИЯЛЫҚ СҮЙЕМЕЛДЕУШІ ФАКТОРЛАР (Г-КМФ)
Инфекциялық асқынулар кезінде Г-КС «+4» баста қосу мүмкін, Г-КСФ 5 (10) мкг/кг/күн дозасында тері асты немесе тамыр ішілік лейкоциттерді >1,0х10⁹/л. 2 қалпына келуіне дейін тағайындау мүмкін.

2.        ДЕКОНТАМИНАЦИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
Асқазан деконтаминациясы per os ретінде зеңге қарсы препараттар мен асқазан флорасына әсер ететі препараттарды тағайындау ұсынылады.
·        Нистанин: 1-ден 3 жасқа дейін – 250000 БІРЛ күніне 3-4 рет; 3 жастан жоғары – күніне 1000000-ден 1500000 БІРЛ дейін қабылдау;
·        Амфотерицин В: суспензия 1мл/2мл х 4 рет күніне.
·        Кларитромицин: 250 мг х 2 рет күніне.
·        Полимиксин В: 4 жасқа дейінгі балаларға тәуліктік доза – 100 мың. БІРЛ/кг 3-4 қабылдау; 5-7 жас бір реттік доза – 350 мың.БІРЛ., тәуліктік – 1,4 млн.БІРЛ, 8-10 жас бір реттік – 400 мың.БІРЛ., тәуліктік -1,6 млн.БІРЛ; 11-14 жас бір реттік 500 мың.БІРЛ., тәуліктік – 2 млн.БІРЛ.
·        Ванкомицин: 40мг/кг/тәулігіне.
Кондициялау режимінің басынан бастап +30 күнге дейін асқазан деконтаминациясы. III-IV дәрежелі музокит пайда болған жағдайда асқазан деконтаминациясы тоқтатылады және науқас ауыз арқылы тамақтануды бастаған сәттен бірден қалпына келеді.

3.        БАКТЕРИЯЛЫҚ ИНФЕКЦИЯЛАРДЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Амоксициллин 25-40 мг/кг, максималды – 1,5 ж/тәул/ тәул – 10 (-14) күннен. Амоксициллин + клавуланды қышқыл 375 мг тәулігіне 3 рет (мах – 6г/тәул).
Қабылдау ұзақтығы посттрансплантациялық асқынулардың (ТИҚР, инфекция ошақтары) болуымен, иммунологиялық статуспен және пневмококкокты инфекциялардың даму тәуекелінің дәрежесімен анықталады. Ванкомицин тағайындаған кезде тыйым салу, жүйелі бактерияға қарсы терапияға тыйым салған кезде қалпына келтіру. Аллогенлі ГДЖТ кейін бір жылға тағайындалады.
Препаратты көтеру мүмкін еместігі жағдайында макролидтер тобының препараттары тағайындалады. Ципрофлоксацин 20 мг/кг/тәул әрбір 12 сағат сайын -10 күннен бастап асқазан ТИҚР болмаған жағдайда 500/мкл жоғары гранулоциттердің қалпына келуіне дейін.
Амикацин 20 мг/кг/тәул 3 рет қабылдау -10 бастап -3 дейін.
Анаэробты инфекцияның профилактикасы Метронидазол 20-30 мг/кг.

4.        ЗЕҢ ИНФЕКЦИЯЛАРЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Инвазивті зең инфекциялары ГДЖТ кейін инфекциялық өлімнің жетекші себептірінің бірі болып табылады.
Флуконазол – 8-12 мг/кг/тәулігіне
Итраконазол – 5-7 мг/кг/ тәулігіне
Вориконазол – 10-14 мг/кг/ тәулігіне
Позаконазол – 10-12 мг/кг/ тәулігіне
Микафунгин – 1-2мг/кг/ тәулігіне,
Каспофунгин 50 (70) мг/м2/тәулігіне 1 сағаттан артық күніне 1 рет тамшылы.
Салдарлық профилактика ретінде позаконазол, вориконазолды пайдалану ұсынылады. Екі еселі профилактика басым таңдау жасалады (Амфотерицин В липосомалді + вориконазол немесе амфотерицин В липосомалді + каспофунгин/микафунгин), алло ГДЖТ кейін нейтропения кезеңінде донорлық гранулоциттердің мүмкін трансфузияларымен бірге.
Профилактика кондициялау режимімен қатар және лейкоциттердің деңгейі кем дегенде 1,0х10⁹/л дейін төмендегенге дейін жүргізіледі. Лейкопенияның 1,0х10⁹/л төмен дамуы тұрғысында профилактика режимі туралы сұрақ жеке қарастырылады.
1 жасқа дейінгі балаларға Амфотерицин В (суспензия) 1 г/тәул, одан үлкендерге – 1-2 г/тәул -14 күннен бастап, гранулоцитопоэздер қалпына келгенде, ТИҚР және стероидты терапия болмаған жағдайда болдырмау.
Т/і енгізудың старты +1 күн стоп +14 күн 2-4 сағаттың инфузия түрінде (мүмкіндігінде ауыз арқылы қабылдау, лейкоциттердің 3 күннен артық сақталып тұрған деңгейі 1000 мкл).
Иммуносупрессивті терапияны созылмалы пайдалануды қажет ететін иммунологиялық асқынулар болған жағдайда қабылдау иммуносупрессия толықтай жойылғанға дейін жалғасады.

5.        ГЕРПЕСТІК ИНФЕКЦИЯЛАРДЫҢ ҚАЙТА БЕЛСЕНДІРУІНІҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Ацикловир/валацикловир.
Ацикловирдің немесе валацикловирдің үлкен дозалары CMV қайта белсендіру тәуекелін төмендете алады, бірақ CMV аурулардың алдын алуға қатысты тиімсіз.
Барлық пациенттер т/і 250 мг/м2 дозасында күніне 3 рет әрі қарай ауыз арқылы 300 мг/м2 күніне 2 рет гаплоГДЖТ кейін минимум 1 жыл ацикловир қабылдауы қажет.
Ұшық І және ІІ типті вирус, VZV.
Ацикловир 250 мг/м² х 3 рет күніне тамырішілік, кондициялау режимі басталған күннен +30 күнге дейін ауыз арқылы қабылдауға көшкенге дейін; per os дозасы - 500 мг/м² 3 рет тәулігіне +120 күннен әрі қарай 250 мг/м²+100 күнге дейін (6 айға дейін) немесе посттрансплантациялық кезеңнің асқынулары бар науқастарды ұзағырақ.
Ганцикловир.
Цитомегаловирусты (ЦМВ) инфекциясын профилактикасы CMV-қайта белсендірудің алдын алу мақсатында Ганцикловир 10 мг/кг/тәул -9 күннен -1 күнге дейін гаплоГДЖТ жүргізу барысында және CMV IgM-позитивті донордан трансплантация жүргізу барысында тағайындалады. Пациентте CMV-инфекция ағымын диагностикалау кезінде препаратпен терапия вирустың толық негативленуіне дейін миелоинфузия жүргізу күніне үзіліс жасаумен жүргізіледі (0 күн).
Ганцикловир (ЦМВ-инфекцияны емдеу) посттрансплантациялық кезең: бітісуге жеткеннен кейін (гранулоциттер 3 күн бойына >500/мкл) 10 мг/кг т/і 2 рет салу – 2 апта (14-21 күн), 2-еселі PCR кезінде тағайындалады – позитивтілік немесе ерте АГ позитивтілік; висцералды ЦМВ инфекциямен үйлесімді клиника кезінде (аралық пульмонит + бір еселі ПТР-ЦMВ-pos). Аптасына 1 рет жиілігімен ПТР әдісімен ЦМВ антигендерін анықтау ұсынылады. Вирусты анықтаған жағдайда терапияны бастау.

ВИРУСТЫҚ ИНФЕКЦИЯЛАР – ПРОФИЛАКТИКА ЖӘНЕ ЕМДЕУ
А) Вирусологиялық мониторинг және диагностика
Жоспарлы:
1) ГДЖТ бөлімшесіне науқас келіп түскен жағдайда
Серология - CMV, EBV, HSV1&2, HZV, Toxo вирустарына IgG
ПТР қан - CMV, EBV – барлығына
Респираторлы симптомдар кезінде – жұтқыншақтан жұғынды (аспират) (оқшауланған ринорея, тронзилит) немесе БШС (жөтелу, демікпе, гипоксемия, КТ өзгерістер/ респираторлы вирустарға өкпе рентгенограммасы, аускультивті өкпе инфекциясының симптоматикасы) (ПТР – рино тұмау, паратұмау, РС, метапневмо, корона-вирустар).
Диарея кезінде - ротавирус, норовирус.
2) үйелі скрининг
СРД ГДЖТ кейінгі пациенттер үшін – CMV апта сайын, CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
Кортикостероидтар қосылған ИСТ қабылдау кезінде – екі аптада бір рет EBV, CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
СНД ГДЖТ және трансплантат деплециясымен гапло кейінгі пациенттер үшін - CMV апта сайын, CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін, EBV және ADV 2 аптада 1 рет CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
кіндік қанының трансплантациясынан кейінгі пациенттер үшін - CMV, EBV, ADV апта сайын CD3>200/мкл қалпына келгенге дейін.
кешенді ИСТ созылмалы ТИҚР бар пациенттер үшін – қан - CMV, EBV апта сайын, ADV, ВК-вирус 2 аптада 1 рет.
Сандық - CMV, EBV, ADV

2.         Клиникалық симптомдар кезінде

Орталар, ағзалар	Анықталатын вирустар
+30 күннен кейін ауыз қуысының шырышты қабығы	HSV I, II
Өкпе (биопсиялық материал), қақырық, бронхылардың шайынды суы (БАЛ)	Тұмау, паратұмау, RS вирус, метапневмо, коронавирус, CMV, ADV, HHV6
Жұтқыншақтан аспират (симптомдар !! кезінде)	Тұмау, паратұмау, RS вирус, метапневмо, коронавирус, риновирус
Асқазан құрамы (үлкне дәрет, құсу массалары) Шірішті ЖКТ биоптаты	CMV, ADV, ішек тобының вирустары (ротавирус, норовирус, энтеровирус, астровирус)
Несеп (цистит, нефропатия)	CMV, ADV, BK
Ликвор	HerpesI, II, Herpeszoster, BK, JC, CMV, EBV, ADV, HHV6, энтеровирустар, Toxo, noro!!
Костный мозг	CMV, HHV6, парвовирус B19
Биоптат печени	CMV, ADV, EBV, В, С гепатиттерінің вирустары, дельта, HHV6

Б) Профилактика
HSV/VZV
Профилактика барлық пациенттерге жүргізіледі
Ацикловир 750мг/м²/тәул т/і, әрі қарай 250 мг/м2 2 рет тәулігіне ауыз арқылы кондициялауды бастау сәтінен бастап +100 күнге және/немесе CD4> 200/мкл дейін (орталықтар қатарында 300/мкл).
VZV серонегативті реципиенттердің вакцинопрофилактикасы.
CMV
Стандартты тәуекел тобы:
Ацикловир 750 мг/м²/тәулігіне кондициялау басынан бастап +100 күнге және/немесе CD4> 200/мкл дейін
Жоғары тәуекел¹ тобы:
Ганцикловир 10 мг/кг/тәул кондициялау басынан бастап -1 күнге дейін
EBV
EBV-ассоциацияланған PTLD дамуының жоғары тәуекел² тобы
Ритуксимаб 375 мг/м2 т/і – ГДЖТ дейін минимум 1 енгізу
CMV
Қандағы сандық ПТР CMV 1 рет/аптасына +100 күнге дейін, әрі қарай 1рет/2 аптада CD4+>200 кл/мкл жеткенге дейін
EBV виремия анықталған жағдайда бастың, кеуде және құрсақ қуысының КТ (МРТ) EBV-ассоциацияланған PTLD алып тастау үшін
AdV (аденовирус)
Қандағы сандық ПТР AdV 1рет/аптасына CD4+>200 кл/мкл жеткенге дейін жоғары тәуекел³ тобындағы пациенттер үшін
HHV6
Қандағы сандық ПТР HHV6 клиника байқалған жағдайда және/немесе кіндік қаны трансплантациясынан кейін пациенттерде
1-ші типті Полиомавирус (BKV)
Несептегі сандық ПТР BKV геморрагиялық циститтің клиникалық симптомдары пайда болғанда немесе нефропатияның зертханалық белгілері пайда болғанжа
Респираторлы вирустар⁴ тобы
ОРВИ клиникасы пайда болғанда диагностикалық іс-шаралар жүргізу көрсетілген:
Назофарингеалды шайындылар
Жұтқыншақтан жұғынды немесе аспираттар
Бронхылы-альвеолярля лаваж

В) Емдеу тактикасы:
CMV
Сақтандырма терапиясының басталу өлшемшарты:
Туысқан емес немесе гаплоидентивті ГДЖТ – кез келген оң нәтиже (қандағы ДНҚ CMV санына тәуелсіз)
Туысқан ГДЖТ - ДНК CMV/мл қанның >1000 көшірмесі

Терапияның бірінші тізбегі:
Ганцикловир⁵
Фоскарнет натрия⁶ :
лейкоциттердің абсолютті санында <2000/мкл
ганцикловирмен 2 апталық терапиясы ішінде CMV виремия персистенциясы

Жоғарыда көрсетілген терапияға төзімділігі кезінде
Натрий фоскарнеті
Цидофовир⁷
CMV-спецификалық Т-лимфоциттер
Ағзалық зақымданудың ауыр формасында – аралас терапия

Терапияны болдырмау өлшемшарты – 2 ретті негативті нәтижелерді алу
EBV
Нуклеарлы жасушалардың ДНК EBV/ 10⁵1000 астап көшірмесін анықтаған кезде – динамикалық бақылау және лимфопролиферацияны диагностикалық іздеу
Апта ішінде көшірмелер саны екі еселенген жағдайда – терапияның басталуы:
иммуносупрессивті терапияның деэскалациясы (қарсы көрсетілімдер болмағанда)
Ритуксимаб 375 мг/м² 1 р/апта №4
EBV-спецификалық Т-лимфоциттер

Лимфопролиферативті синдром кезінде – зақымдану ошақтарының биопсиясы әрі қарай емдеу тактикасы туралы мәселені шешумен.
ADV
Жоғары тәуекел³ тобындағы пациенттердің қанында ADV 1х10⁶коп/мл анықтаған және/немесе екі субстраттарда (олардың бірі – қан) ADV екі еселі сапалық анықтаған жағдайда – терапия:
Цидофовир
ADV-спецификалық Рибавирин лимфоциттері (балама)

1-ші типтегі Полимавирус (BKV)
Геморрагиялық циститің/нефропатияның клиникалық симптоматикалары болған және қанда BKV сандық анықтаған жағдайда – терапияның басталуы.
Таңдау препараттары:
фторхинолондар
цидофовирдің төмен дозалары
лефлуномид
HHV6:
Клиникалық көріністер⁸ мен виремия >1000 коп/мл болған жағдайда – терапияның басталуы.
Таңдау препараттары:
Натрий фоскарнеті
цидофовир
HSV
Резистентті формадағы терапия – VZV қар.
VZV
Клиникалық симптоматика болған жағдайда:
Ацикловир 1500 мг/м²/тәул

Респираторлы вирустар⁴ тобы
RSV
Жоғары тәуекел тобындағы (өкпенің алдыңғы обстуктивті патологиясымен) пациенттерде клиникалық симптоматика болған жағдайда – алдын ала терапияның басталуы:
Аэрозолды формадағы рибавирин
Паливизумаб

А және В тобының вирустары
Клиникалы симптоматика болған жағдайда – терапияның басталуы:
Осельтамивир⁹

Орталық жүйке жүйесінің инфекциялары
Клиникалық көріністер болған жағдайда (менингит):
·        Невропатологтың консультациясы
·        МРТ (зерттеу ауданы невропатолог-маманмен анықталады)
·        Окулисттің консультациясы
·        Диагностикалық мақсаттағы беломыртқа пункциясы:
·        Жұлын сұйығын вирусологиялық зерттеу
·        HSV, HHV6, VZV, CMV, EBV, JCV, AdV деңгейлерін сандық анықтаумен ПТР-диагностика
Вирустарға иммуногистохимиялық зерттеумен шырышты қабықшаның биопсиясы. Емдеу – клиникаға сәйкес және виремияның болуымен/болмауымен

Тыныс алу жолдарының инфекциясы:
·        Клиникалық симптоматика болған жағдайда келесі диагностикалық іс-шараларды жүргізу көрсетілген:
·        Жұтқыншақ аспиратын вирусологиялық зерттеу
·        Бронхылывеолярлы лаваж әрі қарай вирусологиялық зерттеумен

Несеп-жыныс жүйесінің инфекциясы
Клиникалық симптоматика болған жағдайда несепті вирусологиялық зерттеу көрсетілген:
ПТР әдісімен BKV, AdV, CMV,JCV, HHV6 деңгейлерін сандық анықтау

Г) Қосымша
ГДЖТ реципиентінде CMV-инфекцияның даму тәуекелі¹келесі жағдайларда:
Реципиент CMV+ /Донор CMV-
Т-жасушалық деплеция
Кіндік қанының трансплантациясы
EBV-ассоциацияланған PTLD даму тәуекелі жоғары топ²:
Т-жасушалық деплеция
Кіндік қанының трансплантациясы
АТГ/ Алемтузумаб (anti-CD52⁺mab) қолдану
Гаплоидентивті ГДЖТ (Т-жасушалық деплеция)

Аденовирусты инфекцияның даму тәуекелі жоғары топ³: реципиенттер
Т-жасушалық деплеция
Гаплоидентивті ГДЖТ
Кіндік қанының трансплантациясы
HLA-MMUD
АТГ/ Алемтузумаб (anti-CD52⁺mab)
Ағымдық ТИҚР (стероидтармен терапия)

Респираторлы вирустар тобы⁴:
Адам тұмауының вирусы
Адам паратұмауының вирусы
Респираторлық-синтициалды вирус
Адамның метапневмовирусы
Ересектер мен балалар >16 лет үшін креатинин клиренсінің деңгейіне қарай ганцикловир дозасын түзету ⁵

Креатинин клиренсі мл/мин	Индукциялық терапия	Сүйемелдеуші терапия
> 70	5.0 мг/кг/12 сағ	5.0 мг/кг/24 сағ
50 69 дейін	2.5 мг/кг/12 сағ	2.5 мг/кг/24 сағ
25 49 дейін	2.5 мг/кг/24сағ	1.25 мг/кг/24 сағ
10 24 дейін	1.25 мг/кг/24сағ	0.625 мг/кг/24 сағ
< 10	1.25мг/кг аптасына үш рет әрі қарай гемодиализбен	0.625 мг/кг аптасына үш рет әрі қарай гемодиализбен

⁶Бүйрек жетіспеушілігі бар пациенттер үшін фоскарнет дозасы креатинин клиренсінің мәніне қарай түзетіліп отырады

Креатинин клиренсі (мл/мин)/кг	Индукциялық терапия	Сүйемелдеуші терапия
Норма	90 мг/кг/12сағ	90 мг/кг/24 сағ
> 1 - 1.4 дейін	70 мг/кг/12 сағ	70 мг/кг/24 сағ
> 0.8 – 1 дейін	50 мг/кг/12 сағ	50 мг/кг/24 сағ
> 0.6 - 0.8 дейін	80 мг/кг/24 сағ	80 мг/кг/48 сағ
> 0.5 - 0.6 дейін	60 мг/кг/24 сағ	60 мг/кг/48 сағ
>= 0.4 - 0.5 дейін	50 мг/кг/24 сағ	50 мг/кг/48 сағ
< 0.4	Ұсынылмайды	Ұсынылмайды

Ауыр электролитті бұзылушылықтардың даму қауіпіне байланысты натрий фоскарнетін тағайындау барысында әрбір 12 сағат сайын калий, фосфор, магний және иондалған кальций деңгейіне мониторингі қажет.

⁷Бүйрек жетіспеушілігі кезінде цидофовирді пайдалануға тыйым салынады (креатинин >1,5, креатинин клиренсі < 55 мл/мин). Креатинин деңгейі бастапқы деңгейге қарағанда 0,5 мг/дл және одан жоғары көтерілген жағдайда, сонымен қатар 3+ және одан жоғары протеинуриннің дамуы жағдайында цидофовирді тағайындау болмайды.
Нефроуыттылықты төмендету мақсатында келесі іс-шараларды жүргізу көрсетілген:
Әрбір инфузияның алдында тұзды ерітіндімен пробеницид және прегидратация тағайындалады (өкпенің жай-күйі мен ісінудің болуына қарай 5-10 мл/кг).
Пробенецид ауыз арқылы цидофовир инфузиясы басталардан 3 сағат бұрын қабылданады
Балалар 2-14 жас (50 кг төмен): дене бетінің 1 г/м²

Пробеницидті қайталама және үшінші рет енгізу цидофовир инфузиясы аяқталғаннан кейін 2 және 8 сағаттан соң жүргізіледі
Балалар 2-14 жас (50 кг төмен):
Пробеницид дозасы – дене бетінің 0.5 г/м², максималды бір реттік доза – 2 г
Егер баланың салмағы >50 кг, дозировка ересектердікіне ұқсас
Егер бала 2 жастан кіші болса, пробеницидті пайдалану туралы шешім бұған ресми рұқсат болмауына байланысты ұжыммен қабылданады

⁸безгек, бөртпе, гепатит, идиопатиялық пневмония, энцефалит

⁹Осельтамивир дозировкасы

Балалар 3-12 ай.	3 мг/кг ро 2 р/күн
12 айдан үлкен Балалар < 15 кг	30 мг ро 2 р/ күн
15-23 кг	45 мг ро 2 р/ күн
24-40 кг	60 мг ро 2 р/ күн
> 40 кг және ересектер	75мг ро 2 р/ күн

6. ПРОТОЗОЙЛЫ ИНФЕКЦИЯЛАРДЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Пневмоцистті инфекция
Пневмоцистті инфекцияның профилактикасы трансплантацияға дейін, кондициялау жүргізу барысында басталады және лейкоциттер >1.0x10⁹/л (3 күннен артық), тромбоциттер >75.0x10⁹/л шартында трансплантаттың бітісуі сәтінен қалпына келіп, 12 айдың ішінде жалғасады (иммуносупрессивті терапия яқталғаннан кейін 3 ай).
Ко-тримоксазол, 3-5 мг/кг дозасында (триметоприм бойынша) ауыз арқылы аптасына 3 рет, күн ара. -14 күннен бастап иммуносупрессивті терапия жүргізу бойына (-1 күннен +22 күнге дейін үзіліс) және +120, +180 күндер (иммуносупрессия тыйым салынғаннан кейін 30 күн). Иммуносупрессивті терапия аяқталғаннан кейін 3 айдан соң тыйым салу мүмкін.
Токсоплазмозға серопозитивті пациенттер үшін - ко-тримоксазолдың орнына сульфадоксин + пириметамин 20 кг салмаққа 1 табл. (525 мг) аптасына 1 рет. Токсоплазмалы инфекцияның белсенді ағымы жүретін пациенттерге немесе IgM-позитивті донордан трансплантация кезінде тағайындалады. Препаратты енгізу ұзақтығы ко-тримоксазолға ұқсас.
Пентамидин ингаляция старт күн -8.

АллогДЖТ кейін инфекция профилактикасы бойынша ұсыныстар

Профилактика	Көрсетілім	Бірінші және екінші тізбек ұсыныстары	Басы	Аяқталуы
Pneumocystis Jiroveci	Барлық пациенттер	котримоксазол пентамидин	–1 күнге дейін, бітісу сәтінен қайтақалпына келтіру	CD4>300/мкл деңгейіне және ИСТ тыйым салынғанға дейін
Инкапсулиров. Бактериялар	алло ГДЖТ реципиенттері	пенициллин макролидтер	Бітісу сәтінен	Өмірлік
Зеңдер	алло ГДЖТ реципиенттері	1) позаконазол(ТИҚР 2-4 ст, жоғары тәуекел) 2) итраконазол (стандарты тәуекел) 3) Амфотерицин В липосомалды азолдарға төзбеушілік кезінде 4) жоғары тәуекел кезінде екі еселі профилактика (алдыңғы инвазивті микоз)	Кондициялау сәтінен	Нф>1 тыс/мкл жеткенге және ИСТ тыйым салынғанға дейін
CMV	алло ГДЖТ реципиенттері	1)стандартты тәуекел кезінде профилактикасыз 2) екінші профилактика ретінде натрий фоскарнеті	Кондициялау сәтінен	CD4>300/мкл деңгейіне және ИСТ тыйым салынғанға дейін
HSV/HZV	алло ГДЖТ реципиенттері	Ацикловир	Кондициялау сәтінен	CD4>300/мкл деңгейіне және ИСТ тыйым салынғанға дейін
Токсоплазма	алло ГДЖТ серопозитивті реципиенттері	Ко-тримоксазол, клиндамицин немесе пириметамин + натрия фолин	Кондициялау сәтінен	ИСТ тыйым салынғанға дейін

7.        ҚҰРЫСҚАҚ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Клоназепамды қабылдау 0,5 – 1,0 мг дозасында таңертең және кешке бусульфан тағайындауға дейін басталады. Дәрі-дәрмекті ауыз арқылы қабылдау мүмкін емес болған жағдайда құрысқақ профилактикасы мақсатында клоназепам тағайындалады - 0,05 мг/кг/сут тамыр/і (карбамазепин — 5 мг/кг күніне -14 күннен бастап +3 күнге дейін) (бусульфанның үлкен дозаларын қабылдауға алып келуі мүмкін генерализацияланған құрысқақ профилактикасы).
Диазепам 1 мг/кг бусульфан, треосульфан енгізуге дейін. Препаратты қабылдау -1 күні және (кем дегенде бір тәулік жалғастыру, бусульфанды соңғы қабылдаудан кейін 48 сағ.) көрсетілімдер бойынша тоқтатылады.
Фенитоинды қабылдау 14 мг/кг дозасында бастапқы 2 күннің ішінде бусульфанды тағайындауға дейін екі күн бұрын басталады, сосын доза 7 мг/кг дейін кемітіледі, бұл доза бусульфанға тыйым салынғаннан кейін 2 тәулік сақталады. -1 күнге қарай сатылап фенотоинде тоқтатылады. Дәрі-дәрмекті ауыз арқылы қабылдау мүмкін емес болған жағдайда құрысқақ профилактикасы мақсатында клоназепам -0,1 мг/кг/тәул немесе диапезам тағайындалады.

8.        БҮЙРЕК ЗАҚЫМДАНУЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Гиперинфузия 3 л/м2 кондициялау кезеңінде үздіксіз
10 мг/кг/тәулігіне дозасында аллопуринол 2-3 қабылдау кондициялау кезеңінде үздіксіз

9.        ГЕМОРРАГИЯЛЫҚ ЦИСТИТ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Гиперинфузия 3-4 л/м² фуросемидпен бірге тәулігіне 4 рет циклофосфамидті салу кезінде.
Месна - жалпы доза – циклофосфамид дозасының 180%-200. Енгізу режимі: циклофосфамидті енгізу басынан бұрын циклофосфамид дозасының 50-80% жылдам инфузиямен, циклофосфамид дозасының 100-150% 24-сағаттық инфузиямен (немесе 3, 6, 9 сағатта циклофосфамид дозасының 50% бойынша) циклофосфамид инфузиясы басталған сәттен тұрақты енгізіледі. Глюкозаның 5% ерітіндісінде езу. Мәжбүрлі несеп шығару режимі әрбір 2 сағат сайын.

10.        ИНФУЗИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
Циклофосфамидті алғашқы енгізуге дейін 20 сағат бұрын тағайындалады және цистостатиктерді соңғы енгізуден кейін 24 сағаттан соң аяқталады. 3-4 л/м²/тәул тағайындау есебінен: 0,9% NaCl ерітіндісі және 5% глюкоза ерітіндісі. Ол массивті цитолиз жүретін ағзаның гипергидратациясы мен сілтіленуі үшін қажет, сонымен қатар геморрагиялық цистит профилактикасының құрамдас бөлігі болып табылады – циклофосфамидті енгізу салдарынан асқынулар. Енгізілетін сұйықтықтың тәуліктік көлемі деп тамырішілік енгізілетін сұйықтықтың жалпы көлемі айтылады, оның ішінде қан препараттары, әр түрлі тамырішілік екпелер және т.б. кіреді. Парентералдық қоректендіру қажеттілігі болған жағдайда енгізілетін сұйықтықтың тәуліктік көлемі глюкоза мен аминқышқылдарының концентрацияланған ерітінділерімен жабылуы мүмкін.
Бақылау: баланс – әрбір 3 сағ, салмақ – 12 сағаттан кейін.
Фуросемид тамыр/і әрбір 6 сағат жүйелі түрде, егер кешігу болса, онда доща икемделеді.
Мәжбүрлі несеп шығару әрбір 3-4 сағат, мүмкін емес болған жағдайда (әсіресе кішкентай балаларда) – қуықты сүмбілеу, неомицин және полимиксин қоспасымен урологиялық ерітіндімен жуып тазалау.

11.      ПАРЕНТЕРАЛДЫҚ ҚОРЕКТЕНДІРУ (ПҚ)
Мелфалан фенилаланинмен байланысқа түсуіне қарай, парентералдық қоректендіруді, оның ішінде аминқышқылдарын мелфаланнан кейін бір күн бұрын және кем дегенде екі күнге дейін бермеген дұрыс болады.
ГДЖТ кейін 2-3 күннен соң басталып, посттрансплантациялық кезеңнің ағымын асқындыратын анорексия мен айқын мукозиттің салдарынан ішек арқылы (өздігімен, сондай-ақ зондты) қоректендіруді жүргізу мүмкін емес болғанда тағайындалады. Сонымен қатар жас ерекшеліктеріне қарай калорияға, ақуызға, көмірсуларға, электролиттерге, микроэлементтерге, дәрумендерге қажеттілікті қамтамасыз ету қажет. Май ерітінділерін аса ұқыптылықпен тағайындау қажет, себебі температураның көтерілуіне алып келуі ықтимал. Толық ПҚ-тұрақты режиміне шығу: 1-ші күн – ¼; 2-ші күн – ½; 3-ші күн – толық доза.
ПҚ +1 күннен бастап тағайындалады.
Парентералдық қоректендіру көлемін анықтау = Тәуліктік көлем – басқа енгізулер. ГДЖТ кейін инфузиялық терапияның жалпы көлемі 1,8 л/м²/тәул құрайды.
Минималды калориялықты анықтау.
Азотқа қажеттілікті анықтау.
Энергетикалық субстраттардың құрамын анықтау. Ағзаға глюкозаның максималды келіп түсу жылдамдығы 0,5 г/кг/сағ құрайды.
Электролиттердің дозасы тәуліктік қажеттілік пен патологиялық шығындарға байланысты болады.
Толық парентералдық қоректендірудің ең жиі кездесетін асқынуларының бірі гипофосфатемия болып табылады. Фосфордың 0,6-0,7 мэкв/л төмен азаюы парентералдық алмастыруды қажет етеді. Коррекция үшін негізгі инфузияға 10% глюкозо-1-фосфат қоспасы пайдаланылады.
Дәрумендер: Фолий қышқылы - 15-30 мг/м² – метотрексат енгізуден кейін 36 сағ. соң, 2-5 енгізу, әрі қарай ішке- 1 жыл бойына, ТИҚР кезінде – одан да ұзақ. Толық парентералдық қоректендірудегі науқастар қосымша суда еритін дәрумендер (Солювит) алуы қажет. В₁, В₆дәрумендері, фолий қышқылы. Майда еритін дәрумендерден парентералдық қоректендіру кезінде тек К дәруменін аптасына 1-2 рет енгізу қажет. Серневит тамыр/і тамшылы аплазиядан шыққанға дейін, сосын көрсетілімдер бойынша.

Парентералдық қоректендіру жүргізу барысын мониторингілеу. Сарысу глюкозасы күн сайын бақыланады, ал парентералдық қоректендіруді глюкокортикоидты терапиямен бірге үйлесімі кезінде немесе глюкозадағы толеранттылықтың айықн бұзылушылығы кезінде – тәулігіне 2-6 рет. Электролиттер күн сайын бақыланады. Альбумин, триглицеридтер және қышқылды-сілтілі күй – аптасына 2 рет. Салмақты бақылау – парентералдық қоректендіру әсерін бағалау үшін, салмақтың төмендеу және салмақты қосуды тоқтату өлшемшарты.

12.      ЭНТЕРАЛДЫ ҚОРЕКТЕНДІРУ:
ГДЖТ кейін пациенттерге арналған төмен микробты диета. ГДЖТ кейін пациенттерге деконтаминация басынан бастап трансплантациядан кейін 100 күннен соң (100 күннен кейін – жеке көрсетілімдер бойынша) және иммуносупрессивті терапия алған пациенттерге.
ГДЖТ кейін пациенттердің диетасы ашытқы және өңезденген саңырауқұлақтардан, бактериялардан, вирустар мен паразиттерден туындайтын инфекциялармен зақымдану қауіпін төмендетуді білдіреді. Аллогенді реципиенттер осы диетаны иммуносупрессивті препараттарды толықтай тоқтатқанға дейін ұстануы қажет (стероидтар, циклоспориндер, такролимустар т.б.) (кесте, №4 қосымшаны қар., Рұқсат етілген және тыйым салынған азық-түліктердің тізбесі)
Стерильді тағам – деконтаминация жүргізу басынан бастап, сүтсіз, глютенсіз. Реконтаминация пациенттің шеткі қан анализдерінде үш тәулік бойы гранулоциттердің саны > 500 болғанда немесе ауыр ТИҚР симптомы болмаған жағдайда > 1000 болғанда басталады. +45 күні лактозаны, 10-15 күнге кештеу глютенді енгізу, ауыр ТИҚР және ІҚЖ жағынан қиындықтар болмаған жағдайда. ТИҚР кезінде ауызбен деконтаминацияның және стерильді тағамның созылмалы мерзімдері мүмкін. Тек сұйық нәжіс қалпына келгенде ғана – жаңа піскен жемістер мен шырындар.

13.      ГЕМОТРАНСФУЗИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
1) ГДЖТ бөлімшесіндегі пациенттер қанның сәулелендірілген («трансплантат иесіне қарсы» посттрансфузиялық реакциясының профилактикасы мақсатында гамма-сәулелену) және фильтрленген (аллоиммунизация қауіпін және вирусты инфекциялардың берілу ықтималдығын төмендету мақсатында лейкоциттердің санын төмендету) препараттарын алады.
Гранулоциттер препараттары тек сәулелендіруге ұшырайды. ГДЖТ трансплантаты фильтрленбейді және сәулеленбейді.
2) ЦМВ-серонегативті пациенттер мүмкіндігінше ЦМВ-серонегативті қан препараттарын алады (осы ақпарат өтініште міндетті түрде көрсетілуі қажет).

Эритроцитті массаның трансфузиясына көрсетілімдер мыналар:
·        гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 80 мг/дл;
·        белсенді қан ағу кезінде (созылмалы мұрыннан қан кету, геморрагиялық цистит, ІҚЖ қан кету, кпе геморражы) немесе ішкі қан кету ықтималдығы кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 мг/дл;
·        клиникалық тұрақсыз пациентте гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 мг/дл (полиағзалық жетіспеушілік, шок, сепсис);
·        теріге О₂берілуінің едәуір төмендеуіне алып келетін жүрек, өкпе немесе жұлынваскулярля аурулар кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 мг/дл;
·        > 15 % АҚК көлемінде үлкен қан жоғалту шығыны немесе 24 сағаттың ішінде 20 мг/дл және одан жоғары гемоглобин деңгейінің төмендеуі;
·        15% АҚК көлемінде күтілетін үлкен қан жоғалту кезінде гемоглобин деңгейі < 100 мг/дл (хирургиялық араласуға дайындық кезінде).
Дозировка 10 мл/кг (максималды 15 мл/кг), т/і, 3-5 мл/кг/сағ жылдамдықпен (трансфузия 2-4 сағатты алады).
1 доза – 250 мл, бір уақытта екі дозадан артық трансфузия ұсынылмайды.

Тромбоциттік масса транфузиясына көрсетілімдер мыналар:
·        клиникалық тұрақты пациентте белсенді қан кету болмаған жағдайда тромбоциттердің деңгейінің төмендеуі < 20 000/мкл;
·        ДВС синдромы кезінде, ҚЖА тромбоциттерінің деңгейі жылдам төмендеу кезінде, инвазивті процедураларға дайындық немесе одан кейінгі кезеңде (100000/мкл) қан кету белгілері бар пациентте тромбоциттердің деңгейі < 50 000/мкл;
·        белсенді өмірге қауіпті қан кету кезінде (эритроцитті массаның трансфузиясын қажет ететін, ішкі кеңістіктерге қан кету, бассүйек ішіне қан құйылу, немесе жоғары қан кетуі қауіпі жағдайында) тромбоциттердің деңгейі < 100 000/мкл.
Дозировка: 10 мл/кг, тек бір донордан, т/і 10/мл/кг/сағ жылдамдықпен Максималды енгізу уақыты – 30 мин.

Трансфузиологиялық тактика[8]:
- Гемотрансфузиялық терапия[8]
1)        Иммуногенділікті төмендету мақсатында, «транспланта иесіне қарсы» посттрансфузиялық реакциясының профилактикасы мақсатында гемопоздік дің жасушаларының реципиенттеріне құйылатын барлық қан компоненттерін гамма-сәулелендіруге ұшырату және антилейкоцитарлы фильтрлерді пайдалана отырып трансфузиялау дұрыс болады, фильтрленген (аллоиммунизация қауіпін және вирустық инфекциялардың берілу ықтималдығын төмендету мақсатында лейкоциттер санын төмендету) қан препараттары.
2)        Гранулоциттер препараттары тек сәулелендіруге ұшырайды.
3)        ГДЖТ трансплантаты фильтрленбейді және сәулелендірілмейді.
4)        ЦМВ-серонегативті пациенттер мүмкіндігінде ЦМВ-серонегативті қан препараттарын алады (осы ақпарат міндетті түрде өтініште көрсетілуі қажет).
5)        АВО-жүйе және Rh-фактор бойынша донр мен реципиенттің қан топтары сәйкес келмеген жағдайда ГДЖТ жүргізу сәтінен белгіленген бітісу және қан тобын ауыстыруға дейінгі кезеңде пациент төменде көрсетілген сызбаға сәйкес трансфузиялық терапия алады.

ГДЖТ кейін пациентті қолдау топтық үйлесімділігі

	Реципиенттің қан тобы	Донордың қан тобы	Трансфузиялар Эритроциттер және гранулоциттер	Трансфузиялар Тромбоциттер және плазма
Үлкен ABO-үйлесімсіздік (АВО-major) реципиентте донордың АГ қарсы АТ бар	0	A	0	A, AB
	0	B	0	B, AB
	0	AB	0	AB
	A	AB	A, 0	AB
	B	AB	B, 0	AB
Кіші ABO- үйлесімсіздік (ABO-minor) донорда реципиенттің АҚ қарсы антиденелер бар	A	0	0	A, AB
	B	0	0	B, AB
	AB	0	0	AB
	AB	A	A, 0	AB
	AB	B	B, 0	AB
Үлкен және кіші ABO- үйлесімсіздік (ABO-major және minor)	A	B	0	AB
	B	A	0	AB

АВО және Rh жүйелері бойынша сүйек кемігі донорларымен әр түрлі пациенттер үшін трансфузиялық тактика.
АВО және Rh жүйелері бойынша сүйек кемігі донорларымен әр түрлі пациенттер үшін трансфузиялық тактика:
·        Егер D донор позитивті, ал D реципиент негативті болса.
1) +1 және +28 күндері D-Neg-эритроконценцентраттарды пайдалану қажет;
2) +29 күннен бастап - D-Pos-оң эритроконцентрат.
·        Егер D донор негативті болса, D-Neg-негативті эритроконцентрат пайдаланылады.

Донор мен реципиенттің АВ0-үйлесімсіздігі кезінде миелоинфузияның алдында донорлық эритроциттерден >98% тазалау жүргізілуі қажет.
Миелоинфузияның алдында реципиенттің қан тобын пайдалану қажет.
Миелоинфузияның алдында – 0 (І) тобының өнімдері АВ0-антиденелері донордың АВ0-типіне айқындалуы тоқтатылғанға және антиглобулинді тест негативті болғанға дейін.

Терапияның мақсаты жеткілікті локалды және жүйелі бақылаудың кепілі болу қажет.

+60 күннен бастап қан тобын және Rh-факторды анықтау жүргізіледі.
Химера анықталған жағдайда трансфузиялық тактика жоғарыда келтірілген кестеге сәйкес қалады.
Қан тобын донордыкыне ауыстырған жағдайда әрі қарай донор тобының қан препараттары пайдаланылады.

Эритроцитарлы массаның трансфузиясына көрсетілімдер мыналар:
Трансфузиялық орта ретінде көбіне шайылған эритроциттер қолданылады.
·        гемоглобин деңгейінің < 80 г/ли төмендеуі, эритроциттер саны 2,0 х 10¹²/л төмен;
·        белсенді қан ағу кезінде (созылмалы мұрыннан қан кету, геморрагиялық цистит, ІҚЖ қан кету, кпе геморражы) немесе ішкі қан кету ықтималдығы кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 г/л;
·        клиникалық тұрақсыз пациентте гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 г/л (полиағзалық жетіспеушілік, шок, сепсис, ішек ТИҚР 4 кезең);
·        теріге О₂берілуінің едәуір төмендеуіне алып келетін жүрек, өкпе немесе жұлынваскулярля аурулар кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі < 100 г/л;
·        > 15 % АҚК көлемінде үлкен қан жоғалту шығыны немесе 24 сағаттың ішінде 20 мг/дл және одан жоғары гемоглобин деңгейінің төмендеуі;
·        15% АҚК көлемінде күтілетін үлкен қан жоғалту кезінде гемоглобин деңгейі < 100 мг/дл (хирургиялық араласуға дайындық кезінде).
Дозировка 10 мл/кг (максималды 15 мл/кг), т/і, 3-5 мл/кг/сағ жылдамдықпен (трансфузия 2-4 сағатты алады).
1 доза – 250 мл, бір уақытта екі дозадан артық трансфузия ұсынылмайды.

Тромбоцитті массаның трансфузиясына көрсетілімдер мыналар:
Бір донордан алынған тромбоциттерді тромьоцитоферез әдісімен пайдаланылады:
·        клиникалық тұрақты пациентте белсенді қан кету болмаған жағдайда тромбоциттердің деңгейінің төмендеуі < 20 000/мкл;
·        ДВС синдромы кезінде, ҚЖА тромбоциттерінің деңгейі жылдам төмендеу кезінде, қан кету белгілері бар пациентте тромбоциттердің деңгейі < 50 000/мкл;
·        инвазивті процедураларға дайындық кезінде немесе олардан кейін (БАЛ, ФГДС немесе биопсиямен колоноскопия) тромбоциттердің деңгейі < 80 000/мкл;
·        белсенді өмірге қауіпті қан кету кезінде (эритроцитті массаның трансфузиясын қажет ететін, ішкі кеңістіктерге қан кету, бассүйек ішіне қан құйылу, немесе жоғары қан кетуі қауіпі жағдайында) тромбоциттердің деңгейі < 100 000/мкл.
Дозировка: 10 кг салмаққа 1 доза, мүмкіндігінше тек бір донордан, т/і 10/мл/кг/сағ жылдамдықпен. Минималды енгізу уақыты – 30 мин. Бұрындары трансфузиялық реакция болған жағдайда трансфузия ұзақтығы баяу болуы мүмкін (4 сағатқа дейін).

Плазма трансфузиясына көрсетілімдер:
·           коагулопатия;
·           белсенді қан кету;
·           массивті трансфузиялық терапия.
Дозалау: 10 мл/кг, енгізу жылдамдығы – 1-1,5 сағ.

Премедикация:
Премедикация өмірінде алғаш рет қан препараттарының трансфузиясы жағдайында немесе қан препараттарына аллергиялық реакциялармен трансфузиялық анамнез жағдайында тағайындалуы мүмкін.
·        дифенгидрамин т/і 1% ерітінді 0,5-1 мг/кг (максималды 50 мг) енгізу арасындағы үзіліс кем дегенде 4 сағат;
·        клемастин т/і 1% ерітінді 0,1 мл/өмір жасы (максималды 2 мг);
·        дексаметазон т/і дене массасының 0,15-0,2 мг/кг.

14.      АНТИЭМЕТИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯ
Бірінші химиопрепаратты енгізуге дейін 30 мин бұрын басталады. Қажеттілік болған жағдайда соңғы химиопрепаратты енгізуден кейін 24-48 сағат жалғасады. Антиэмитиялық терапияны 5НТ₃блокатар препараттармен, серотин рецепторларымен жүргізген дұрыс (Одансетрон, гранисетрон, трописетрон көрсетілген дозаларда. Оларды глюкокортикоидтармен (дексаметазон) қоса пайдалануға болады).
Дене ауданы < 0,6 м² болғанда ондантсетрон тәулігіне 2 мг 3 рет тағайындалады, 0,6 м² , 1,2 м²- 4 мг-нан, 1,2 м² жоғары – тәулігіне 3 рет 8 мг. Басқа антимиметиктерді пайдалануға болады - китрил 1-3 мг/тәул, навобан 1-5 мг\тәул.
Дексаметазон – 0,2 мг/кг – циклофосфамидті енгізу алдында баяу ағымды етіп + Н3-блокатор немесе метилпреднизон) құсуға қарсы әсерді күшейту үшін. Апрепитант немесе фосфапрепитант жастық дозаларда.
Серотонинді рецепторлар блокаторлары болмаған жағдайда глюкокортикоидтармен бірге нейролептиктерді (аминазин, дроперидол, галоперидол) тағайындауға болады.

15.      ВЕНООККЛЮЗИОНДЫ АУРУЛАРДЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
50-75-100-150 ед/кг/тәул есебінен натрий гепарині (аплазиялық анемия мен б-ни Фанкониден басқасы) – кондициялау басталғанға дейін 12 сағат бұрын тұрақты тәуліктік инфузиямен, кондициялау режимі басталған сәттен тұрақты 24 сағаттық т/і инфузиямен (немесе 6 сағаттан кейін 4 қабылдауда) +21 күнге дейін (клиникалық жағдайға байланысты гепарин ерте тоқталуы немесе жалғастырылуы мүмкін) немесе осы асқынуларды емдеу мен профилактикаға арналған басқа да препараттар. Миелоинфузия жүргізу күнінде натрий гепарині инфузиясын -3 –тен +3 сағ дейін тоқтатады. Натрий гепарині АПТВ бақылауымен аптасына 2 рет.
Урсофальк 10-15 мг/кг/тәул – І кондициялау күнінен +35 дейін, гипербилирубинемия кезінде ұзағырақ.

16.      АСҚАЗАН ЖӘНЕ ӨҢЕШ ЖАРА ЗАҚЫМДАНУЛАРЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Блокаторлар протонды помпа Омепразол, антацидтер алгелдрат+магний гидроксиді. Мукозит болмаған жағдайда антацидтер тоқтатылады.

17.      ПАССИВТІ ИММУНИТЕТ ДЕҢГЕЙІН САҚТАУ
Иммуноглобулиндер тамыр/і: 100 мг/кг (500 мг/кг) -10 күннен бастап әрбір апта сайын 100 күнге дейін, IgG деңгейі 5,0 г/л төмен түскенде. Әрі қарай айына 1 рет трансплантациядан кейін 3-6 ай бойына.

18.      АУЫРСЫНУ СИНДРОМЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Морфин – 1.5 мг/кг тәуліктік инфузия түрінде.
Трамадол, парацетамол және т.б.

19.      ОСТЕОПОРОЗ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Кальций препараттары. Ибандронды қышқыл 1-4 мг/айына CsA (Такролимуса) және/немесе стероидтар қабылдау кезінде

20.      ЦИТОЛОГИЯЛЫҚ ГИПЕРУРИКЕМИЯНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
Аллопуринол - 10 мг/кг/тәул кондициялаудың бірінші күнінен бастап таблетка түрінде 2-3 қабылдау -2 күнге дейін қоса алғанда немесе Урикозим 1 амп/10 кг (аплазиялық анемия және б-ни Фанкониден басқасы).

21.      «ИЕСІНЕ ҚАРСЫ ТРАНСПЛАНТАТ» РЕАКЦИЯСЫНЫҢ ПРОФИЛАКТИКАСЫ
1. Циклоспорин А - -1 күннен 1-3 мг/кг/тәул тұрақты тәуліктік инфузиямен. Трансплантаттың бітісуінен кейін, ауыр ТИҚР симптомдары болмаған жағдайда, сонымен қатар мукозит көріністері болғанда, ауыз арқылы ЦсА-ны соңғы тамырішіліктен 2 есе артық тәуліктік дозада қабылдауға көшеді. Жүре пайда болған аплазиялық анемия себебі бойынша трансплантацияланған науқастарда созылмалы ТИҚР симптомдары болмаған жағдайда ГДЖТ кейін 12 айдан соң ұсынылады. Гемобластозды науқастарда ЦсА тоқтату созылмалы ТИҚР болмаған және сүйек кемігіндегі толық химеризма кезінде жүргізіледі.
Циклоспорина А дозалары:
Талапт етілетін қан концентрациясы:
тамыр/і енгізуде - 120-200 нг/мл, 300-500 нг/мл /с метабол./;
ішке қабылдауда Т0 - 100-200 нг/мл, Т2 – 300-500 нг/мл;
100 нг/мл тқмен концентрацияда – уыттылық болмаған жағдайда дозаны абайлап көтеру;
450-700 нг/мл кезінде – кешкі қабылдауда тоқтату, дозаның 70 % жалғастыру;
700-1000 нг/мл кезінде - кешкі қабылдауда тоқтату, дозаның 40 % жалғастыру;
1000 нг/мл жоғары – тәулік бойы тоқтату, дозаның 40 % бастау.
Уыттылық:
- креатинин 50% жоғары көтерілгенде – 25% дозаны кеміту;
(креатинин төмендемесе – тағы да 25% төмендету);
- 100% артық көтерілгенде - 50% дозаны кеміту
(200% артық – 1-2 күн үзіліс, әрі қарай дозаның 25-50% бастап);
- билирубин көтерілгенде
34 ммоль/л жоғары - 30% кеміту
85 ммоль/л жоғары – 1-2 күн үзіліс, сосын дозаның 25-50% бастап;
құрысқақ пайда болған жағдайда – терапияда үзіліс.

2. Метотрексат 10 мг/м²дозасында қысқа т/і инфузия түрінде +1, +3, +6 күндері қолданылады (+11 тоқтатуға болады уытты көріністер болған жағдайда).
Трансплантаттың бітісуінен кейін ЦсА қайта қалпына келтіру мүмкін емес болған жағдайда (бастысы, нефроуыттылық кезінде) профилактика ТИҚР метотрексатпен аптасына 10 мг/м² дозада жүргізіледі.
Кальций (натрий) фолинат №3, метотрексаттан кейін 24 сағаттан соң 30 мг/м2, (15мг/м²) т/і әрбір 6 сағат сайын.

3. Метилпреднизолон тамырішілік ағымды 0,5 мг/кг тәуліктік дозасында +1 күннен бастап 30 күн бойы.
4. Микофенолат мофетил 10 -30мг/кг/д
(сызбалардың модификациясы мүмкін)

3. Метилпреднизолон внутривенно струйно в суточной дозе 0,5 мг/кг в течение 30 дней, начиная со дня +1.
4. Микофенолат мофетил 10 -30мг/кг/д
(возможна модификация схем)
5. Такролимус 0,02- 0,03 мг/кг/күн (2 мг/тәул артық емес)

Бауыр және бүйрек жетіспеушілігінің деңгейіне қарай такролимусты дозалау
Зертханалық көрсеткіштер	Деңгейлер
Зертханалық көрсеткіштер	Жеңіл	Орташа	Ауыр	Өмірге қауіпті
Креатинин плазма	1.25-2.0 x бастапқы көрсеткіш	>2.0-2.5 x бастапқы көрсеткіш	>2.5-3.0 x бастапқы көрсеткіш	>3.0 х бастапқы көрсеткіш немесе гемодиализ
Жалпы билирубин	34-51ммоль/л	52-102ммоль/л	103-255ммоль/л	> 255 ммоль/л
АЛТ және АСТ	>200-399 Е/л	>400Е/л	>700Е/л	>
% Такролимус дозасын кеміту	0-25 %	25-75 %	25-75 %	50-100%

Плазмадағы концентрацияға қарай такролимус дозасын түзету
Такролимус концентрациясы (ng/ml)	2-5	5-10	10-15	15-20	20-25	>25
% Дозаны өзгерту	50-100% арттыру	25-50% арттыру	Өзгертпеу	25-50% төмендету	50% төмендету	12 сағатқа тоқтату, сосын 50% төмендету

Метилпреднизолонды төмендету және тоқтату сызбасы

Күндер	Метилпреднизолон дозасы	Жауап
0-7	2 мг/кг/күн	Егер жауап алынса, онда
8-14	1 мг/кг/ күн	Егер жауап алынса, онда
15-28	0.5 мг/кг/ күн	Егер жауап алынса, онда
29-42	0.25 мг/кг/ күн	Егер жауап алынса, онда
43-56	0.25 мг/кг күн өткен соң	Егер жауап алынса, онда
57-70	0.125 мг/кг күн өткен соң	Егер жауап алынса, онда
71-84	0.067 мг/кг күн өткен соң	Егер жауап алынса, онда
85	ТИҚР белгілері болмаған жағдайда метилпреднизолонды тоқтату. ГК тоқтатылғаннан кейін 4 апта бойына такролимустың дозасын төмендетуді бастамау. Ай сайын такролимусты дозаның 25% баяулап төмендету.

ГЕМОПОЭЗДІК ДІҢ ЖАСУШАЛАРЫН ТРАНСПЛАНТАЦИЯЛАУМЕН БАЙЛАНЫСТЫ АСҚЫНУЛАР
Ерте посттрансплантациялық кезеңнің асқынулары трансплантациядан кейін 100 күннің ішінде пайда болады: Улағыш, иммунологиялық, инфекциялық.
1. ГДЖТ улағыш асқынулары
            А) Гематологиялық уыттылық:
Панцитопения (қандағы гранулоциттердің саны кем дегенде 0,5-10у/л, тромбоцитопения, анемия);
            Б) ЖКТ зақымдануы:
Жүрек айнуы және құсу (химиорадиотерапия, амфотерицин В, циклоспорин, мукозит, аралық ТИҚР, гепатит, панкреатит, ішек инфекциялары)
дисфагия (өңеш мукозиті, кандида, рефлюкс, ТИҚР, доксициклин)
ауырсыну синдромы (ТИҚР, ішек инфекциялары, ВОД, панкреатит, жара, геморрагиялық цистит, герпес зостер, жалған мембраналық колит)
диарея (химиорадиотерапия, ТИҚР, ішек инфекциялары, жалған мембраналық колит)
илеус (опиаттар, сепсис, гипокалиемия, ішек инфекциялары, панкреатит, пневмония, ТИҚР)
қан кету (эрозиялық гастрит, асқазан-ішек жолының жарасы, ТИҚР, мукозит)
            В) Геморрагиялық уретрит, цистит, пиелит, ұйындылармен обтурация, обструктивті уропатия)
            Г) Бүйрек жетіспеушілігі (бусульфан, циклофосфамид, қосынды уыттылық)
            Д) Бауыр жетіспеушілігі (бусульфан, мелфалан)
            Е) Нейроуыттылық (бусульфан, цитарабин)
            Ж) Кардиотуыттылық (этопозид, митоксантрон)
            З) Терінің зақымдануы және алопеция (бусульфан, циклофосфамид)
            И) Метаболистік бұзылушылықтар
            К) Эндотелий зақымдануы (бусульфан, мелфалан):
·   Мошковиц синдромы
·   Венооклюзивті ауру
·   Диффузиялық ұяшықтық геморрагиялар
·   Идиопатиялық пневмония синдромы
Жоғары капиллярлық өткізгіштік синдромы

ЭНДОТЕЛИЙ ЗАҚЫМДАНУЫ СИНДРОМЫ
Бауырдың тамыр-окклюзивті ауруы, жоғары капиллярлық өткізгіштік синдромы, бітісу синдромы, диффузиялық ұяяшықтық қан құйылу, тромбты микроангиопатия, идиопатиялық пневмония және полиағзалық жетіспеушілік синдромы.

1. Бауырдың тамыр-окклюзивті ауруы (БТОА)
            Синдром бауырдың эндотелий жасушаларының, синусоидтар мен гепатоциттердің цитостатикалық препараттардың жоғары дозаларымен зақымдалуына байланысты.
            БТОА дәстүрлі белгілері гипербилирубинемия, ауырсыну гепатомегалия, асцитом, эпигастралды аймақ пен іштің оң жақ бөлігіндегі аурулар және сұйықтықтың тежелуіне байланысты салмақ қосу болып табылады. Ауру ағымы ауыр болған жағдайда бауыр жетіспеушілігі (гепатореналды синдром), тромбоцитопения, тромбоцитті массаның құйылуына резистентті, бауыр энцефалопатиясы дамиды.
            БТОА жиі ГДЖТ кейін 35-40 күннен соң пайда болады. Тамыр-окклюзивті бауыр ауруларының алғашқы белгілері ГДЖТ кейін 10-14 күндері пайда болуы мүмкін. ГДЖТ кейін алғашқы 14 күнде пайда болатын дәстүрлі БТОА, кейінгі БТОК және полиағзалық жетіспеушілікпен БТОА ажыратылады.
            Фред Хатчинсон Орталығының диагностикалық өлшемшарттарына сәйкес БТОА 2 және одан көп келесі белгілер болған жағдайда диагностикаланады (ГДЖТ кейін алғашқы 20 күн): билирубин >20 мкмоль/л, гепатомегалия және/немесе оң жақ қабырға астындағы ауру, салмақ қосу (>2-5% бастапқы деңгейден), асцит.
            БТОА емдеу негізінен симптоматикалық және натрий хлоридін енгізуді шектеуге, сұйықтықты шектеуге, диурезді ынталандыруға, тамырішілік көлем мен бүйрек перфузиясын альбуминнің, плазмаэкспандерлер мен қан компонентерінің трансфузиясы есебінен ұстап тұруға бағытталған. Сенімді БТОА спецификалық терапиясы жоқ, барынша сенімді нәтижелер дефибротидті пайдалану есебінен (20-40 мг/кг/тәул) және, төмен деңгейде, тін плазминогенінің рекомбинантты активаторының есебінен алынады. Айқын порталды гипертензия дамыған жағдайда трансвенозды бауырішілік портижүйелі ұштастыру қолданылуы мүмкін.

2. Жоғары капиллярлық өткізгіштік синдромы.
Осыындай асқыну кезінде эндотелийлік зақымдану негізінен интраваскулярлы сұйықтықтың аралық кеңістікке өтуімен гиповолемияның, тін ісінулерінің және ағзалық зақымданулардың дамуымен көрінеді. ГДЖТ кейін алғашқы 15 күнде пайда болады және тахикардиямен, артериялық гипотензиямен, бүйрек жетіспеушілігімен, гипоальбуминемиямен, салмақ қосумен, генерализацияланған ісінулермен және қуыстағы жалқаяқтармен (асцит, плеврит, перикардит) сипатталады. Тұзақша диуретиктерімен ынталандыруға нашар жауап беру және күтілмейтін, көбіне глюкокортикоидтардың қанағаттанбайтын тиімділігі тән. Шырқау жағдайында өлімге ұшырау қауіпі жоғары болады.
Қауіптілік факторларына гранулоцитарлы колониестимуляциялаушы факторды (Г-КСФ) пайдалану, ГДЖТ алдында бай химиотерапевтік анамнез, туысқан емес ГДЖТ, HLA-үйлесімсіздіктің болуы жатқызылады. Терапияда – ГКС, бүйрек дозасында допамин салу, сұйықтықтың шектелуі.

3. Бітісу синдромы (жоғараса асқынған ТИҚР).
Патогенезде қызарту цитокиндерінің қарқынды кондициялаумен зақымдалған тіндермен массивті босатылуы және нейтрофилдер мен лимфоциттердің қалпына келуі басым болады. Нейтрофилдердің өсуі басталған сәттен 72 сағаттың ішінде дамиды, негізгі клиникалық белгісі белгісіз этологиялы жоғары қалтырау, бактерияға қарсы терапияға төзімді, тері бөртуі, өкпедегі инфильтраттар немесе гипоксемия болып табылады. Сонымен қатар диарея, дене массасының ұлғаюы, бауыр, бүйрек, орталық жүйке жүйесі қызметінің бұзылуы байқалуы мүмкін. Глюкокортикоидтарды ерте қолданған жағдайда 80% жағдайларда 1-5 күннің ішінде емдеу мүмкін. Бұл синдромды асқынған ТИҚР –дан тек ретроспективті ажыратуға ғана болады.

4. Диффузиялық ұяшықты қан құйылу (ДАК)
ДҰҚ әдетте ГДЖТ кейін алғашқы 30 күнде дамиды және гемопоэздің қалпына келуімен жиі ұштасады. ДҰҚ клиникалық белгісі диспноэнің, тахипноэнің, өнімсіз жөтелумен, гипоксемиямен сипатталады. Рентгенограммада өкпенің орта және төменгі бөліктерінде ошақты немесе диффузиялы аралық немесе ұяшықтық инфильтраттар анықталады. Гемоглобиннің төмендеуі, кейде тікелей емес билирубин деңгейінің аздап көтерілуі қалыпты болып табылады. Кейде қан түкіру байқалады, ал бронхоскопия және бронхылы-ұяшықтық лаваж орындаған жағдайда бронх тармақтарының алшақтық бөліктерінен геморрагиялық бөлінділер анықталады.
Емдеуде кортикостероидтардың жоғары дозалары (30-50 мг/кг/тәул дейін), рекомбинантты VIIа фактор, TNF антагонистері қолданылады, алайда тік және атрибуттық өлім жоғары болып қалады – 60 күнге қарай 75%.

5. Тромбтық микроангиопатия.
Тромбты микроангиопатия гемолитикалық-уремиялық синдром (ГУС) және тромбты тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қамтиды. Патогенезде генерализацияланған эндотелий дисфункциясы, тамырішілік тромбоциттердің белсендіруі және микроциркуляцияда тромбоцитті тромбтардың қалыптасуы басым болады. Аллогенді ГДЖТ кейін синдромның даму жиілігі 7-15% дейін жетуі ықтимал болғанына қарамастан, көп жағдайлар зертханалық феномендермен көрінеді. Нағыз, клиникалық танылатын ГУС және ТТП өте сирек кездеседі. Сипатты клиникалық көріністер: микроангиопатиялық сипаттағы гемолиздік анемия, тромбоцитопения, трансфузияға қажеттіліктің артуы, инфекциялық генез қалтырауы, бүйрек дисфункциясы, неврологиялық симптомдар (кортикалды соқырлық, құрысқақ).
Тромбты микроангиопатияның даму қауіпі факторлары дененің тоталды сәулелендірілуі, кальциневрин ингибиторларын пайдалану, аллогенді туысқан емес ГДЖТ, HLA донор мен реципиенттің антигенді ажырауы, ТИҚР, ЦМВ/зең инфекциясы болып табылады.
Емдеуде факторлардың берілген асқынуын қоздырушы ретінде кальциневрин ингибиторларын (циклоспорин, такролимус) қабылдауды тоқтату маңызды. Тромбты микроангиопатияның болжамы жақсы, егер ол кальциневрин ингибиторларымен ықпалдандырылса. Қалған барлық жағдайларда – қандай терапияға қарамастан, оның ішінде ТТП емдеуді барынша тиімді, ADAMTS13 –ке антиденелрмен туындаған плазмаалмасуды пайдалануға қарамастан болжам жаман.

6. Идиопатиялық пневмония синдромы.
Идиопатиялық пневмония (ИП) патогенді анықтаусыз аралық пневмония ретінде анықталады. Өкпе эпителий мен эндотелийдің иондаушы сәулелену және алкилдеугі агенттердің жоғары дозаларымен уытты зақымдануының және ісіну цитокиндермімен жанама иммунды зақымданудың рөлі талқыланады. Аллогенді ГДЖТ кейін 10-20% жағдайларда кездеседі. Шамамен +21 күнде ИП-нің қалтырау, қнімсіз жөтелу, тахипноэ, гипоксемия түрінде көрінуі қалыпты; рентгенологиялық зерттеу кезінде өкпеде диффузиялық ұяшықты немесе аралық инфильтраттар анықталады. Спецификалық емдеу жоқ, TNF-α –ға кортикостероидтар мен антиденелердің тиімділігі талқыланады. Өлімге апару 50-70% жетеді.

7. Полиағзалық жетіспеушілік.
Барлық жоғарыда аталған синдромдардың дамуының қорытынды кезеңі болып табылады. Төмендегі екі не одан көп өлшемшарттармен сипатталады: орталық жүйке жүйесі қызметінің бұзылуы, тыныс алу жетіспеушілігі, бүйрек жетіспеушілігі, бауыр жетіспеушілігі. Бұл синдром көп жағдайда кері қайтарымсыз болып табылады.
Эндотелий зақымдануы синдромдарының көптеген клиникалық көріністеріне қарамастан, олардың дамуының патогенетикалық негіздері біріңғай болып табылады. Одан бөлек, нақты практикада жоғарыда аталған синдромдардың клиникалық белгілері не бір уақытта, не оларды айқын ажырату мүмкіндігінсіз «айқасып» дамиды.

ГЕМОРРАГИЯЛЫҚ ЦИСТИТ
ГДЖТ жиі асқынуы. Емдеуге жатқызу мерзімін едәуір ұзартуы және бірқатар жағдайларда өлімге алып келуі мүмкін.
Микроскопиялық гематуриядан бастап обстукриыті бүйрек жетіспеушілігінің пайда болуымен несеп шығару жолдарынан айқын қан кетуге дейін көріну спектріне ие.
Айқын геморрагиялық циститтің (ГЦ) кездесушілігі 3-4% құрайды.
Осыған дейін ГЦ кондициялада циклофосфамидті пайдаланумен байланыстырылатын. Акролеин, циклофосфамид метаболиті несеп шығару жолдарының уротелиі үшін, әсіресе қуықтың шырышты қабығы үшін уытты болып табылады. Сәулелік терапия да осы асқынудың дамуына әсер етеді. ГЦ кеш дамуы әдетте несеп шығару жолын зақымдайтын вирустық инфекциялармен байланыстырылады, олардың ең жиі кездесетіні полиома-вирустар - BK немесе JC, кейде аденовирус
және өте сирек цитомегаловирус.
Клиникалық көрінісі
Іштің төменгі жағында немесе құрсақ тұсында ауырсыну, дизурия, гематурия, жиі несеп шығару, сирек – несеп шығару жолдарының обструкциясы, гидронефроз және асқынған бүйрек жетіспеушілігі.
ГЦ кезеңдеу
1 Микроскопиялық гематурия
2 Макроскопиялық гематурия
3 Ұйындылармен гематурия
4 Ұйындылармен және несеп жолының обструкциясына бүйрек қызметінің салдарлық бұзылуымен гематурия

Диагностика
ГЦ гематурия дамыған жағдайда кез келген ГДЖ реципиенттерінде сезіктенуі қажет. Дифференциалды диагностика несеп шығару жолдарының инфекцияларымен, тромбоцитопениямен, коагулопатиямен және етеккірмен жүргізіледі.
Несеп үлгілері микроскопияға, егуге және вирусологиялық зерттеуге (оның ішінде BK, JC, аденовирус және цитомегаловирус ПТР-диагностикасы) жіберілуі тиіс. Қуық УДЗ оның қабырғаларының қалыңдауы, ұйындылардың болуын және оның жинақтау қабілетінің төмендеуін көрсетуі мүмкін.

Емдеу
Негізгі міндет – гипергидратация мен тездетілген диурездің есебінен қуықтың шырышты қабығын белсенді шаю жүргізу.

Гипергидратация:

Кем дегенде 3л/м2/тәул көлемінде т/і егу

Тездетілген диурез:

Теріс су балансы мен салмақ мониторингінің бақылауымен 0.5-1.0 мг/кг дозасында т/і фуросемид.

Жоғарыда аталған іс-шараларға жауап бермитін пациенттер үшін урологтың консультациясы;
Эстрогендерді (премарин) пайдалану мүмкін;
Тұрақты суландыру және/несесе ұйындыларды шығару үшін қуықты сүмбілеу;
>80 г/л гемоглобин деңгейін сақтап тұру үшін эритромассаның трансфузиясы;
>50 x 10⁹/L тромбоциттердің деңгейін сақтап тұру үшін тромбоконцентратты трансфузия;
Қуық маңындағы ауыру сезімін жеңілдету үшін жансыздандыру (спазмолитиктер, промедол, несеп катетері болғанда - морфин);
Айқын немесе қайталама, әсіресе кеш, вирустың инфекциядан туындаған ГЦ болған жағдайда ИСТ редукциясы;
Ауыр жағдайларда – ұйындыларды шығарумен цистоскопия, кейде – цистостомия.
Транексамды қышқыл препараттарын пайдаланудан бас тарту қажет, себебі ұйындылардың жинақталуына және несептамырдың обструкциясына алып келуі мүмкін.

Аздаған тиімділікті гипербариялық оксигенация, простагландин Е2, простагландиндерді, формалинді интравезикулярлы енгізу көрсетуі мүмкін.

Циклофосфамидтен туындаған геморрагиялық цистит
Профилактика – циклофосфамидті енгізу міндетті түрде жергілікті және гипергидратациямен сүйемелденеді.
Емдеу:
Әдетте циклофосфамид егу барысында немесе одан кейін пайда болады. 3 л/м2/тәул гидратация қажет.
Егер гематурия меснаны енгізу кезінде дамитын болса, тәуліктік дозаның 25% көлемінде қосымша меснаны енгізу мүмкін, әрі қарай месна дозасы 25% көтеріледі.

Вирус-ассоциацияланған ГЦ
Әдетте ГДЖТ кейін 1-3 айдан соң пайда болады.
Емдеуде жалпы қағидалар қолданылады.
3-4 кез ГЦ үшін құжаттандырылған ВК немесе аденовирустың болуы, немесе жалпы бұзылған соматикалық жай-күйде, трансфузияларға қажеттілік, басқ іс-шараларға қосымша төмен дозаларда цидофовирді пайдалану мүмкін.

ФЕБРИЛЬДІ НЕЙТРОПЕНИЯ
Нейтропениялы пациенттер (нейтрофилдердің саны 1000/мкл төмен) бактериялық инфекцияларды дамытуы мүмкін, кейде бірнеше сағаттың ішінде прогрессиялаушы және септикалық шоктың, полиағзалық жетіспеушіліктің дамуына және өлімге алып келуші, әсіресе егер олар Грам-теріс бактериялардан туындаса. Сондықтан инфекцияға аздаған күмән болғанның өзінде әсер ету спектрі кең (ШСД) антибиоктиктердің жоғары дозаларын барынша ерте тағайындау маңызды.
Фебрильді нейтропения – нейтропениялы пациентте температураның 38 гр С жоғары 2 рет 2 сағаттық интервалмен немесе 38,5 гр С және одан жоғары көтерілуі. Егер нейтропениялы пациентте температура 38 гр С төмен болса да, сепсиске тексеру қажет, егер науқас иммунокомпромиттелген, температура 37 гр С жоғары, СРБ жоғары болса, пациент кортикостероидтар немесе НПВС алады, гипотензия, тахикардия немесе респираторлы дистресске ие болады.
Безгек бар нейтропениялы барлық пациенттерге келесілерді орындау қажет:
·        толық анамнезді жинау;
·        ЦВК маңындағы, тері жиырылыстарына, ауыз қуысына, ауыз жұтқыншағына, аралық және өкпе ауданына ерекше назар аудара отырып, түбегейлі физикалдық зерттеу жүргізу;
·        күнделікті ЦВК-дан және шеткі көктамырдан гемоөсірінді орындау;
·        формуламен қанның жалпы анализі және СРБ кеңейтілген биохимиясы;
·        несепті зерттеу;
·        респираторлы симптомдар кезінде кеуде қуысының рентгені;
·        қан вирустарына PCR анализі (ЦМВ, ЭБВ, АДВ);
·        респираторлы симптомдар кезінде жұтқыншақтан аспират немесе жұғынды;
·        өкпе КТ (егер безгек 4-5 күн жалғасса, зеңге қарсы терапияның алдында модицикациялау);
·        құрсақ қуысының УДЗ (4-5 күннен астап безгек кезінде);
·        клиникалық жағдайға қарай басқа да зерттеулер.

Инициалды антибиотикті тағайындау кезінде келесілерді ескеру қажет:
·        гемоөсіріндінің, несеп сынамасының, сұйық нәжістің және т.б. алдыңғы нәтижелері;
·        пациентте алдында т/і немесе ауыз арқылы қолданылған антибиотиктер;
·        дәрілік заттарға аллергия;
·        бауыр және бүйрек функциясының жай-күйі;
·        A1555G мутациясына скрининг нәтижелері (аминоглюкозидтерге төзбеушілік).

Антибиотиктермен эмпирикалық терапия; Бірінші тізбек препараттары орталық пен эпидемиологиялық жағдайға байланысты:
·        Пиперациллин/тазобактам
·        Aмикацин
·        Ванкомицин немесе тейкопланин – катетерлік инфекция қауіпі болған кезде қосуға болады;
·        Пенициллинді тізбекке аллергия болған жағдайда – фторхинолондар. A1555G генінде мутация болған жағдайда амикацинді т/і ципрофлоксацин алмастыруға болады.
Септикалық шоктағы, позитивті гемоөсірінділі пациенттер үшін ЦВК жою туралы мәселені қарастыру қажет.
Егер бірінші тізбек препараттарымен а/б терапия басталған сәттен 48 сағ соғ жақсару байқалмаса, пациент 38 гр С жоғары қызу жалғасып жатса, тазоцин мен амикацинге ванкомицин қосады.
Егер безгек 4 күн және одан артық сақталатын болса, кеуде қуысының КТ, құрсақ қуысының және кіші жамбастың УДЗ орындау қажет және ауыз арқылы профилактиканы жалғастыра отырып зеңге қарсы терапияна жалғастыру қажет (мысалы, каспофунгин 70 мг/м2 бірінші доза, әрі қарай 50 мг/м2, немесе Амфотерицин В липосомалды дозада 3 мг/кг/тәул). Зең инфекцияларының радиологиялық белгілері кезінде Амфотерицин В липосомалды және эхинокандиндермен (каспофунгинмен немесе микафунгинмен) т/і аралас зеңге қарсы терапия жүргізіледі. Егер зең инфекциясының белгілері анықталмаса, Амфотерицин В липосомалды енгізу тоқтатылады.
Осыған қосымша, безгек 4 күн және одан артық сақталса, тазоцин эмпирикалық меронемге ауыстырылады.
Одан бөлек барлық позитивті гемоөсірінділер ескеріледі және сәйкесінше микроағзалардың сезімталдық спектріне сәйкес а/б модификацияланады.
Барлық бактериемиялар кезінде а/б терапияның ұзақтығы кем дегенде 10 күнді құрайды (Staph. аureus үшін 145 күн). Дәлелденген бактериемиялы барлық науқастарға аптасына 2 рет қан егуді орындау қажет. Егер гемоөсірінді позитивті болып қалса, сәйкес сезімталдықта ЦВК ванкомицинмен «құлыптап» жабылады не ЦВК жойылады.
Егер гемоөсірінді негативті болса, а/б терапияны минимум 5 күн және пациент афебрильді болған сәттен бастап кем дегенде 48 сағат бойы жалғастыру ұсынылады.
Нейтропенияда зең инфекциялары бар пациенттерге донорлық гранулоциттердің трансфузиясын пайдалану ұсынылады.
Сүйемелдеуші терапия бүйректің функциясын, электролиттерді күнделікті бақылаудан, айналма қанның қажетті көлемін ұстап тұру үшін инфузиялық терапиядан тұрады. Безгек ұзақ сақталған жағдайда сұйықтық шығынын ескере отырып перспирация жолымен инфузия көлемін арттыру қажет. Бүйрек функциясының бұзылуы дозаларды қайта қарау немесе барлық уытты препараттарды тоқтатуды қажет етеді.

Фебрилді нейтропениялы пациенттер әрқашан спецификалық антибиотиктерге қосымша, микроағзалардың сезімталдығы бойынша іріктелген әсер ету спектрі кең а/б алуы қажет.
Ауыз қуысы, тіс, аралық инфекциялары болған жағдайда міндетті түрде метронидозол т/і тағайындау.
Клостидиалды колит қауіпі болған жағдайда метронидазолды ауызбен қабылдаған дұрыс.

Алло ГДЖТ кейінгі пациенттер үшін талқыланады:
Безгектің 48 сағатынан кейін катетрлік және/немесе стафилококкты инфекция дәлелдері болмаған жағдайда – терапияға ванкомицин қосу.
Позитивті гемоөсірінділер кезінде антибиотиктермен т/і терапияның ұзақтығы – минимум 10 күн.

ГДЖТ иммунологиялық асқынулары.
Аллогенді трансплантациядан кейін ең ауыр асқыну мен өлімге ұшырау себептерінің бірі асқынған ТИҚР болып табылады, оның туындау жиілігі туысқан ГДЖТ кезінде 30% және туысқан емес үйлесімді донорды пайдаланған жағдайда 80% дейін жетеді. Осы асқыну патогенезінің негізінде HLA-жүйе бойынша донор мен реципиент жасушаларының толық үйлесімділігінің болмауы және жетілген донорлық Т-жасушалардың реципиент жасушаларына реакциясы жатыр. Клиникалық көріністерінің қарқындылығына қарай асқынған ТИҚР-ның I, II, III және Ivкезеңдері ажыратылады. Асқынған ТИҚР-ның клиникалық кезеңдері мен деңгейлері кестеде берілген.

ЖІТІ ЖӘНЕ СОЗЫЛМАЛЫ ТИҚР
Гемопоэздік дің жасушалары трансплантациясының (ГДЖТ) маңызды асқынуларының бірі «трансплантат иесіне қарсы» реакциясы (ТИҚР) болып табылады – жетілген донорлық Т лимфоциттер мен реципиенттің антиген-презинтациялаушы жасушалары (АПЖ) арасындағы иммунологиялық даудың салдары.
Профилактикаға қарамастан, жеңіл ТИҚР таралуы шамамен 30-40% құрайды, ал орташа ауырлықты – 10-20%. Қазіргі таңда ТИҚР 4 санаты ажыратылады (1 кесте): дәстүрлі, ұзақ сақталушы, созылмалы, асқынған және созылмалының қиысу синдромы.

1) дәстүлі асқынған ТИҚР (дақты-папулезді бөртпе, жүрек айнуы, құсу, анорексия, қатты диарея, илеус, холестатикалық гепатит), трансплантациядан немесе донорлық лимфоциттердің инфузиясынан кейін 100 күнің ішінде пайда болады; 2) ұзақ сақталушы, қайта қалпына келуші немесе кеш асқынған ТИҚР - трансплантациядан немесе донорлық лимфоциттердің инфузиясынан кейін 100 күнің ішінде айқын созылмалылық симптомдарынсыз дәстүрлі асқынған ТИҚР белгілері (иммуносупрессивті терапия тоқтатылғанда жиі байқалады); 3) асқынған және созылмалы ТИҚР қиысу синдромы (осы не басқасының манифестациясы); 4) созылмалы ТИҚР.

1-кесте. Асқынған және созылмалы ТИҚР жіктемесі

ТИҚР санаты	Симптомдардың манифестациясы – ГДЖТ не DLI кейінгі мерзім	Асқынған ТИҚР белгілерінің болуы	Созылмалы ТИҚР белгілерінің болуы
Дәстүрлі асқынған ТИҚР	≤100 күн немсе одан көп	Иә	Жоқ
Ұзақ сақталушы, қалпына келуші немесе кеш асқынған ТИҚР	> 100 күн	Иә	Жоқ
Созылмалы ТИҚР	Уақыт шектеулері жоқ	Жоқ	Иә
Асқынған және созылмалы ТИҚР қиысу синдромы	Уақыт шектеулері жоқ	Иә	Иә

Трансплантациядан кейін немесе донорлық лимфоциттердің инфузиясынан кейін 100 күннің ішінде реципиентте асқынған ТИҚР дамуы мүмкін, ол терінің, асқазан-ішек жолдарының және бауырдың зақымдануы түрінде көрініс табады. Асқынған ТИҚР 4 деңгейі ажыратылады.

АСҚЫНҒАН «ТРАНСПЛАНТАТ ИЕСІНЕ ҚАРСЫ» РЕАКЦИЯСЫ acuteGVHD
оТИҚР лейкоциттер көтерілгенге дейін 1-2 күн бұрын басталатын және +100 күнмен аяқталатын кезеңде дамиды.
Асқынған ТИҚР кезеңдеу өлшемшарттары мен жіктемесі 2 және 3 кестелерде ұсынылған.

2-кесте. Асқынған ТИҚР деңгейін клиникалық анықтау.

Деңгей	Тері	Бауыр	Ішек
+ (1)	Макуло-папулезді бөртпе <25% дене беті	Билирубин, 2-3 мг/дл (34-50 мкмоль/л)	Диарея, > 500 мл/тәулік (300-580 мл/м² тәулігіне). *Диарея > 10-15 мл/кг/24 сағ не тұрақты жүрек айнуы және «+» биопсия
+ + (2)	Макуло-папулезді бөртпе 25-50% дене беті	Билирубин, 3-6 мг/дл (51-102 мкмоль/л)	Диарея, >1000 мл/ тәулік (580-880 мл/м² тәулігіне). *Диарея > 16-20 мл/кг/24 сағ
+ + + (3)	Генерализацияланған эритродерма	Билирубин, 6-15 мг/дл (103-255 мкмоль/л)	Диарея, >1500 мл/ тәулік (>880 мл/м² тәулігіне)/ *Диарея > 21-25 мл/кг/24 сағ
++++ (4)	Генерализацияланған эритродерма десквамациямен және булл қалыптасуы	Билирубин, >15 мг/дл (>255 мкмоль/л)	Қатты абдоминалды ауыру түйнекпен / түйнексіз *Диарея > 26 мл/кг/24 сағ

3-кесте. Асқынған ТИҚР * клиникалық кезеңдеу.

Кезең	Деңгей			Функцияның бұзылуы
Кезең	Тері	Бауыр	Ішек	Функцияның бұзылуы
0 (жоқ)	0	0	0	0
I (жеңіл)	+ дейін + + (деңгей 1-2)	0	0	0
II (шекті)	+ до + + + (деңгей 3 немесе)	+ (деңгей 1 немесе)	+ (деңгей 1)	+
III (айқын)	++ дейін + + + (-)	+ + дейін + + + (деңгей 2-3 немесе)	+ + до + + + (деңгей 2-4)	+ +
IV (өмірге қауіпті)	++ дейін + + + + (деңгей 4 или)	+ + дейін + + + + (деңгей 4)	+ + дейін + + + +	+ + +

(*кесте 2 қараңыз)

4-кесте . Асқынған ТИҚР клиникалық кезеңдеу

Кезең	Деңгей
Кезең	Тері	Бауыр	ЖКТ
I-жеңіл	1-2	0	0
II-шекті	1-3	1	1
III-ауыр	2-3	2-3	2-3
IV-өмірге қауіпті	2-4	2-4	2-4

5-кесте
Асқынған ТИҚР acuteGVHD кезінде ағзалық зақымдану деңгейі

Зақымдану деңгейі	Тері	Бауыр	Ішек
	Дақты-папулезді бөртпе	Билирубин (ммоль/л)	Диарея (мл/м2 в тәулік)
1	<25%	34-51	300-580
2	25-50%	51-102	580-880
3	Генерализацияланған эритродерма	102-255	>880
4	Буллезді эпидермолиз	>255	Қатты ауыру немесе түйнек

Асқ&#