Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2013 (Казахстан)
Злокачественные новообразования (C00-C97)
Онкология детская, Педиатрия
Общая информация
Краткое описание
Утвержден протоколом заседания
Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК
№23 от 12.12.2013
Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК
№23 от 12.12.2013
Трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) костного мозга и периферических стволовых клеток является одним из ведущих методов лечения детей, страдающих злокачественными опухолями.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – это технология лечения заболеваний которые могут быть вылечены высокодозной химио-радиотерапией и (или) восстановлением количества и функции потомков нормальных стволовых клеток.
Метод заключается в проведении предтрансплантационной иммуносупрессивной химио-лучевой терапии, призванной обеспечить беспрепятственное приживление донорских стволовых клеток, а также комплекса сопроводительной терапии, которая сделала бы максимально безопасным течение посттрансплантационного периода.
Одним из видов трансплантации является аутологичная трансплантация (АутоТГСК), где в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток используются костный мозг и/или «мобилизованные» стволовые клетки периферической крови больного.
Отбор больных и показания к ТГСК. В отделении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в НЦПиДХ производится ТГСК: аутологичная.
Определение показаний и противопоказаний к ТГСК конкретному больному с установлением сроков принимается только консилиумом врачей, исходя из
характера основного заболевания, степени функциональной недостаточности пораженных органов и тканей, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний. Перед началом предварительных обследований, а также непосредственно перед началом кондиционирования больной обсуждается на врачебной конференции с участием всех специалистов, имеющих отношение к основной и сопутствующей патологии. Следует отметить, что не существует экстренных показаний к выполнению того или иного вида ТГСК. Всегда необходима тщательная подготовка, в том числе психологическая, больного и его родственников. При этом выбор метода лечения часто бывает сложным за счет того, что методы ТГСК, приводящие к полному излечению больного, более опасны (особенно на ранних этапах) по сравнению с полихимиотерапией — менее интенсивной и безопасной терапией, но неэффективной в плане долгосрочного прогноза.
Название протокола: Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями
Код операции:
трансплантация костного мозга 41.00. трансплантация аутологичных стволовых клеток 41.01
Сокращения, используемые в протоколе:
BFM Берлин-Франкфурт-Майне
B-NHL - В клеточная –неходжскинская лимфома CD – кластер дифференцировки
Melph – мельфалан (алкеран) VZV варицела зостер вирус АД -артериальное давление
АКН – абсолютное количество нейтрофилов АКН- абсолютного количества нейтрофилов Бу (Bu) - бусульфан
в/в - внутривенно ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ВПГ – вирус простого герпеса Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Гр - грэй ГР –группа риска
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки КМ-костный мозг
КФ – клубочковая фильтрация
КЭК – клиренс эндогенного креатинина
ЛГ – лютеинезирующий гормон
ЛГМ – лимфогранулематоз
ЛТ – лучевая терапия ЛТ-лучевая терапия
МКА – моноклональные антитела
МРТ – магнитно-резонансная томография
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – это технология лечения заболеваний которые могут быть вылечены высокодозной химио-радиотерапией и (или) восстановлением количества и функции потомков нормальных стволовых клеток.
Метод заключается в проведении предтрансплантационной иммуносупрессивной химио-лучевой терапии, призванной обеспечить беспрепятственное приживление донорских стволовых клеток, а также комплекса сопроводительной терапии, которая сделала бы максимально безопасным течение посттрансплантационного периода.
Одним из видов трансплантации является аутологичная трансплантация (АутоТГСК), где в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток используются костный мозг и/или «мобилизованные» стволовые клетки периферической крови больного.
Отбор больных и показания к ТГСК. В отделении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в НЦПиДХ производится ТГСК: аутологичная.
Определение показаний и противопоказаний к ТГСК конкретному больному с установлением сроков принимается только консилиумом врачей, исходя из
характера основного заболевания, степени функциональной недостаточности пораженных органов и тканей, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний. Перед началом предварительных обследований, а также непосредственно перед началом кондиционирования больной обсуждается на врачебной конференции с участием всех специалистов, имеющих отношение к основной и сопутствующей патологии. Следует отметить, что не существует экстренных показаний к выполнению того или иного вида ТГСК. Всегда необходима тщательная подготовка, в том числе психологическая, больного и его родственников. При этом выбор метода лечения часто бывает сложным за счет того, что методы ТГСК, приводящие к полному излечению больного, более опасны (особенно на ранних этапах) по сравнению с полихимиотерапией — менее интенсивной и безопасной терапией, но неэффективной в плане долгосрочного прогноза.
Название протокола: Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями
Код операции:
трансплантация костного мозга 41.00. трансплантация аутологичных стволовых клеток 41.01
Сокращения, используемые в протоколе:
BFM Берлин-Франкфурт-Майне
B-NHL - В клеточная –неходжскинская лимфома CD – кластер дифференцировки
Melph – мельфалан (алкеран) VZV варицела зостер вирус АД -артериальное давление
АКН – абсолютное количество нейтрофилов АКН- абсолютного количества нейтрофилов Бу (Bu) - бусульфан
в/в - внутривенно ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ВПГ – вирус простого герпеса Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Гр - грэй ГР –группа риска
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки КМ-костный мозг
КФ – клубочковая фильтрация
КЭК – клиренс эндогенного креатинина
ЛГ – лютеинезирующий гормон
ЛГМ – лимфогранулематоз
ЛТ – лучевая терапия ЛТ-лучевая терапия
МКА – моноклональные антитела
МРТ – магнитно-резонансная томография
МТХ - метотрексат
МФ – мельфалан НБ – нейробластома
ОАК –общий анализ крови
ОЦК –объем циркулирующей крови п/к - подкожно п/к- подкожно
ПР - полная ремиссия
ПСКК.-периферические стволовые клетки
ПХТ - полихимиотерапия
ПХТ -полихимиотерапия
ПЦР - полимеразноцепная реакция
ПЭТ – позиционно-эмиссионная томография
РТПХ- реакция трансплантат против хозяина
ТГСК-трансплантация гемопоэтических стволовых клеток УЗИ ультрозвуковое исследование
ФСГ-фоликулостимулирующий гормон
ХТ-химиотерапия
ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция
ЦНС – центральная нервная система ЦФ (Cy) – циклофосфамид
ЧД – частота дыхания
ЭБВ – Эпштейн-Барр вирус
ЭКГ- электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
Дата разработки протокола: 2013 год
Категория пациентов: дети до 18 лет
Пользователи протокола: детские онкологи/гематологи отделения ТГСК.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
МФ – мельфалан НБ – нейробластома
ОАК –общий анализ крови
ОЦК –объем циркулирующей крови п/к - подкожно п/к- подкожно
ПР - полная ремиссия
ПСКК.-периферические стволовые клетки
ПХТ - полихимиотерапия
ПХТ -полихимиотерапия
ПЦР - полимеразноцепная реакция
ПЭТ – позиционно-эмиссионная томография
РТПХ- реакция трансплантат против хозяина
ТГСК-трансплантация гемопоэтических стволовых клеток УЗИ ультрозвуковое исследование
ФСГ-фоликулостимулирующий гормон
ХТ-химиотерапия
ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция
ЦНС – центральная нервная система ЦФ (Cy) – циклофосфамид
ЧД – частота дыхания
ЭБВ – Эпштейн-Барр вирус
ЭКГ- электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
Дата разработки протокола: 2013 год
Категория пациентов: дети до 18 лет
Пользователи протокола: детские онкологи/гематологи отделения ТГСК.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Диагностика
Обследование донора-реципиента перед началом протокола мобилизации
Предварительное обследование донора-реципиента перед началом протокола мобилизации:
- осмотр, измерение роста и веса;
- Миелограмма (возможно выполнение вместе с центральным венозным катетером) +цитогенетика, MRD (минимальная резидуальная болезнь);
- общий анализ крови (с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, лейкоцитарной формулы);
- Б/х анализ крови: мочевина, креатинин, глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, электролиты (К, Na, Ca, Mg, Cl, P);
- Коагулограмма (АЧТВ, ПДФ, этаноловый тест, антитромбин III, фибриноген, D димер и др.);
- Исследование грибковой и бактериальной колонизации: количественные культуры кала, смывы полости рта, посевы с языка, слизистой носа, мочи, крови на флору и грибы (Candida, аспергиллез т.д.)
- С-реактивный белок, ревмо-фактор, антистрептолизин – О (ASO), Cold agglutinin;
- Серология:
- CMV (Ig M,G);
- EBV (Ig M,G);
- Токсоплазмоз;
- ВИЧ,
- Hbs;
- anti-Hbc;
- anti-HCV;
- вирус простого герпеса Ig M,G (HSV ab Ig M,G 1-2 типа);
- вирус краснухи;
- HZV(IgM,IgG);
- PCR: CMV, грибы (аспергиллез), HCV;
- Группа крови и Rh-фактор (титр изоглютининов);
- Общий анализ мочи и микроскопия;
- рентген органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости;
- ЭКГ; ЭХОКГ
- Паразитологическое исследование кала, соскоб на энтеробиоз;
- Психологическая подготовка донора, беседа с родителями о возможных осложнениях от операции забора КМ и ПСКК, получение письменного согласия родителей или (у совершеннолетних) донора.
- 13.1.2 Преднаркозное обследование донора-реципиента (до забора КМ/ПСКК):
- общий анализ крови;
- Б/х (развернутая) мочевина, креатинин, глюкоза, билирубин, АСАТ, АЛАТ, электролиты (К, Na, Ca, Mg, Cl, P);
- Анализ мочи, микроскопия;
- Коагулограмма (АЧТВ, ПДФ, этаноловый тест, антитромбин III, фибриноген, D димер и др.);
- С-реактивный белок, ревмо-фактор, ASO, Cold agglutinin,
- Фенотип эритроцитов (проба Кумбса прямая/непрямая);
- Титр изогемагглютининов;
- R-графия грудной клетки;
- ЭКГ;
- Результаты бак. посевов, инфекционного статуса;
- Осмотр врача-анестезиолога
Лабораторное обследование перед коллекцией стволовых клеток
a) уровень лейкоцитов, лейкоформула,
b) уровень CD34+ периферической крови; c) электролиты Ca/фосфор/Mg;
d) коагулограмма PT/aPTT
Обследование донора-рецепиента во время коллекции стволовых клеток
a) Осмотр трансфузиолога, анестезиолога, врача онко-гематолога
b) Контроль анализа крови, электролитов.
Лабораторное обследование после коллекции стволовых клеток
a) Осмотр трансфузиолога, анестезиолога, врача онко-гематолога
b) Контроль анализа крови, электролитов.
Лабораторное обследование после коллекции стволовых клеток
- Общий анализ крови, уровень лейкоцитов, лейкоформула
- уровень CD34+ периферической крови;
- электролиты Ca/фосфор/Mg;
- коагулограмма PT/aPTT.
Выписка донора: После забора КМ/ПСКК донор находится под наблюдением анестезиолога; перевод в отделение осуществляется по совместному решению руководителем онкогематологического центра, зав. отделением ТГСК и ответственного анестезиолога.
При нормализации показателей - общий анализ крови, достаточном количестве мобилизированных стволовых клеток выписка под амбулаторное наблюдение. Последующие посещения поликлиники НЦПиДХ по показаниям.
Обследование реципиента перед кондиционированием: Госпитализация в отделение для дообследования (День -28-й день):
Анамнез
- Достоверная документация первичного диагноза (пересмотр первичных препаратов костного мозга, гистология опухоли, R-грамм и др.
- Детали предшествующего лечения (кумулятивные дозы антрациклинов, информация об осложнениях химиотерапии, лекарственная аллергия и т.д.)
- Преморбидные медицинские проблемы, которые могут осложнить течение или помешать трансплантации
- Трансфузионный анамнез: количество трансфузий, их эффективность и реакции
Исследование статуса заболевания
- Клинический анализ крови + лейкоцитарной формулы тромбоциты + ретикулоциты
- Миелограмма – исследование аспирата костного мозга из 2 точек (при необходимости трепанобиопсия, кариотип)
- Ликворограмма (при острых лейкозах и опухолях мозга)
- Оценка первичной локализации опухоли (УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, компьютерная томография, магнитнорезонансная томография (МРТ))
- Минимальную резидуальную болезнь (MRD) bcr/abl, AML/ETO, CBFβ/MYH,TCR и т.д.
Исследование функции и структуры органов
- измерение роста и веса;
- анализ мочи
- биохимический анализ мочи + клиренс креатинина
- Коагулограмма (АЧТВ, ПДФ, этаноловый тест, антитромбин III, фибриноген, D димер и др.);
- УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (Color Doppler Sono of Liver (для определения исходного уровня VOD));
- КТ брюшной полости
- ФГДС (по показаниям)
- биохимия крови - о. белок + фракции, креатинин, мочевая к-та, мочевина, холестерин, глюкоза, билирубин + фракции, АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, амилаза, Na+, K+, Ca2+, Fe2+, Mg, P, тимоловая проба, СРБ.
- спирометрия – по показаниям
- R-графия легких или КТ грудной клетки;
- ЭКГ ЭХО-КГ сократимость с определением фракции выброса левого желудочка, выпот в перикарде
- ЭЭГ (по показаниям)
- КТ черепа (головного мозга)
- Панорамный R снимок зубов
- R снимок придаточных пазух носа
- Аудиометрия (по показаниям
- Психологическая подготовка пациента, беседа с родителями о возможных осложнениях от высокодозной химиотерапии (кондиционирования) ТГСК КМ и ПСКК.
- Получение письменного согласия родителей или (у совершеннолетних) пациента на ТГСК.
Эндокринный статус (по показаниям)
- Гормоны: Т3, Т4, TSH (тироксинсвязывающий г-н), ТГ (тиреостимулирующий г-н).
- Фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны (девочки подросткового возраста),
- тестостерон (мальчики подросткового возраста),
- кортизол
- Иммунология (клеточный и гуморальный иммунитет)
- уровень IgG/M/A
- уровень лимфоцитов T4/T8
Инфекционный статус
- Вирусология:
- Ig G, Ig M к СMV (цитомегаловирус), HSV (вирус простого герпеса), EBV (вирус Эпштейн –Бар), VZV (вирус зостер), VDRL (вирус краснухи), сифилис
- PCR на инфекции СMV, HSV,
- антигены HbsAg и антитела к ним;
- антигены HCV-Ab и антитела к ним;
- PCR к гепатитам В, С
- Паразитология:
- Ig G, Ig M к Toксоплазмозу
- Исследование кала на наличие криптоспоридий
- Исследование грибковой и бактериальной колонизации:
- количественные культуры кала
- смывы полости рта
- посевы с языка
- слизистой носа
- мочи
- крови на флору и грибы (Candida, PCR аспергиллез т.д.)
- мазок из зева и носа на BL (дети)
- туберкулезный анамнез, реакция Манту;
Группа крови и изосерология
- Группа крови
- Резус фактор
- Необычные изогемаглютинины фенотип эритроцитов, реакция Кумбса (прямая/непрямая), титр изогемаглютининов, антитела к тромбоцитам
Консультации
- консультация ЛОР (снимок придаточных пазух носа) + аудиометрия (по показаниям)
- консультация стоматолога с обязательной санацией ротовой полости
- консультация офтальмолога (по показаниям)
- консультация невропатолога, неврологический статус
- консультация гинеколога (по показаниям)
- консультация инфекциониста (по показаниям)
- консультация психолога, психиатра (по показаниям)
- консультация хирурга с целью постановки центрального катетера (Hickmann, Браун, порт катетер и т.д.)
Лечение
Тактика лечения
Немедикаментозное лечение: режим и диета по показаниям и возрасту.
Немедикаментозное лечение (режим, диета, сан-эпид. режим отделения и т.д.)
- изолированные (боксированные) палаты ламинарный поток воздуха низко бактериальная пища
- усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками
- уход за центральным катетером. Должны использоваться только центральные катетеры из тефлона производства известных западных фирм (например, Braun «Certofix»).Применение отечественных катетеров из полиэтилена в силу их высокой тромбогенности и риска развития катетерной инфекции запрещается. Смена катетера по леске запрещается правильная обработка рук
- достаточное количество перчаток, масок, шприцев изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением личная гигиена
Необходимо помнить, что в большинстве случаев неудачи и перерывы в индукционной ПХТ связаны не просто с дефектами сопроводительной терапии, а с нарушением элементарных правил санитарно-эпидемического режима и наблюдения за больным, и ведут к ухудшению прогноза долгосрочной выживаемости пациента.
Дозирование и приготовление препаратов для полихимиотерапии.
Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов. У грудных детей доза препаратов составляет в первые шесть месяцев жизни 2/3 (две трети), а с седьмого по двенадцатый месяцы жизни 3/4 (три четверти) от дозы, вычисленной в соответствии с поверхностью тела.Каждый раз перед началом нового этапа терапии вновь определяется площадь поверхности тела и соответственно пересчитываются дозы препаратов. При интратекальном введении препаратов и облучении черепа
дозирование осуществляется в соответствии с возрастом пациента, но не с площадью поверхности тела.
Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин (рубомицин), и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон и 6-меркаптопурин в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры.
Медикаментозное лечение /1-9/: источник –
- (17.2.1) Протокол терапии лимфомы Ходжкина - EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group-EuroNet (EuroNet-PHL-C1 Version 2009) педиатрическая исследовательская группа Лимфомы Ходжкина.Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин (рубомицин), и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон и 6-меркаптопурин в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры.
Медикаментозное лечение /1-9/: источник –
- (17.2.2) Протокол терапии нейробластом - NB 2004-HR, Version 3.00,
Нейробластома
- (17.2.4) Протокол терапии медулобластом. Высокодозная химиотерапия. MET-HIT 2000-AB4 (stPNET). Опция высокодозной химиотерапии предназначена для метастатической медуллобластомы.
- (17.2.5) протокол лечения Саркома Юинга - стадия IV или локальный рецидив после достижения ремиссии, регресс опухолевой массы - EWING 2008.
- (17.2.6) Протокол терапии рабомиосаркомы - EUROPEAN RHABDOID REGISTRY V2.2010
- (17.2.7) Протокол терапии опухоль Вильмса EURO-E.W.I.N.G
- (17.2.8) Протокол терапии интракраниальной злокачественной зародышевоклеточной опухоли, негерминоматоз (NON-GERMINOMATOUS GCTs SIOP CNS GCT II, Final Version SIOP CNS GCT II, Final Version 2, 15.06.2011)
17.2.1 Протокол терапии Лимфомы Ходжкина. EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group-EuroNet (EuroNet-
PHL-C1 Version 2009) педиатрическая исследовательская группа Лимфомы Ходжкина.
Лимфома Ходжкина (Болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) у детей, первый рецидив, вторая полная ремиссия
Большинство рецидивов при лимфома Ходжкина (ЛХ) развивается в течение первых 3-х лет после достижения ремиссии, однако, возможно их появление и через много лет.
Для успешной терапии рецидива ЛХ необходимо учитывать следующие критерии: сроки возникновения рецидива - при развитии в течение первого года рецидив считается ранним, инициальную химиотерапию, дозы и зоны предшествующего облучения.
Благоприятными считаются поздние рецидивы, рецидивы у пациентов, получивших неинтенсивную первичную химиотерапию, а также локальные рецидивы. Для их терапии используется интенсивная химиотерапия (4-6 циклов) с последующей лучевой терапией на пораженные области.
Худший прогноз имеют ранние рецидивы, рецидивы после программной химиотерапии и экстранодальные рецидивы. В этих случаях проводится интенсивная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК и лучевой терапией.
Перед началом блока показатели клиренса креатинина должны быть в переделах возрастных норм.
Показанием для проведения ауто-ТГСК является принципиальная чувствительность опухоли к высокодозной химиотерапии. Для проведения ауто-ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и (или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после 1-го или повторного-го курса терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК.
Схема BEAM относится к высокодозному режиму с аутотрансплантацией стволовых клеток. У пациентов с рестриктивной болезнью сердца, доза кармустина (BCNU) уменьшается до 1/3 или выбирается другой альтернативный режим. При ауто-ТГСК используют различные режимы кондиционирования, такие как BEAM, BEAM с экскалацией доз, DHAP, ТМ (тиотепа, мельфалан).
Цикл начинается при:
общем удовлетворительном состоянии пациента; перед началом кондиционирования должно быть отсутствие очагов инфекции, нормально функционировать сердце, легкие, мочевыделительная система, гепато-билиарная система, индекс Карновского (Ланского) > 70 (80), нормальная масса тела.
лейкоцитах более 2000/мл; гранулоцитах более 500/мл; тромбоцитах более 80000/мл.
Лимфома Ходжкина. Миелоблативный режим кондиционирования ВЕАМ
Худший прогноз имеют ранние рецидивы, рецидивы после программной химиотерапии и экстранодальные рецидивы. В этих случаях проводится интенсивная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК и лучевой терапией.
Перед началом блока показатели клиренса креатинина должны быть в переделах возрастных норм.
Показанием для проведения ауто-ТГСК является принципиальная чувствительность опухоли к высокодозной химиотерапии. Для проведения ауто-ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и (или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после 1-го или повторного-го курса терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК.
Схема BEAM относится к высокодозному режиму с аутотрансплантацией стволовых клеток. У пациентов с рестриктивной болезнью сердца, доза кармустина (BCNU) уменьшается до 1/3 или выбирается другой альтернативный режим. При ауто-ТГСК используют различные режимы кондиционирования, такие как BEAM, BEAM с экскалацией доз, DHAP, ТМ (тиотепа, мельфалан).
Цикл начинается при:
общем удовлетворительном состоянии пациента; перед началом кондиционирования должно быть отсутствие очагов инфекции, нормально функционировать сердце, легкие, мочевыделительная система, гепато-билиарная система, индекс Карновского (Ланского) > 70 (80), нормальная масса тела.
лейкоцитах более 2000/мл; гранулоцитах более 500/мл; тромбоцитах более 80000/мл.
Лимфома Ходжкина. Миелоблативный режим кондиционирования ВЕАМ
Нейробластома
Протокол NB 2004 -HR версия 3.00 для терапии детей с нейробластомой группы высокого риска, , Условия проведения терапии
- Лейкоциты ≥ 2000/μl, лимфоциты>1,000/мл, гранулоциты ≥ 500/μl, тромбоциты ≥ 50.000/μl
- Клиренс креатинина > 70 мл/мин/1,73м²
- Отсутствие печеночной или почечной недостаточности
- Отсутствие тяжелой легочной и сердечной патологии
- Отоксичность менее 2
- Отсутствие инфекционной патологии
Аутологичная ТГСК, мегатерапия нейробластомы NB 2004-HR
ФИО, подпись врача ___________________
Терапевтическая линия высокодозной химиотерапии метастатической Медуллобластомы.
Высокодозная химиотерапия Медуллобластомы. Терапевтическая линия MET-HIT 2000-AB4 (stPNET)
Эта терапия должна выполняться только в центрах, имеющих опыт трансплантации, т.к. есть риск возникновения жизнеугрожающих ситуаций.
Условия проведения терапии
Лейкоциты ≥ 2000/μl, гранулоциты ≥ 500/μl, тромбоциты ≥ 50.000/μl Клиренс креатинина > 50 мл/мин/1,73 м² Отсутствие печеночной или почечной недостаточности
Отсутствие тяжелой легочной и сердечной патологии
Протокол терапии Саркомы Юинга EWING 2008.
Саркома Юинга - стадия IV или локальный рецидив после достижения ремиссии, регресс опухолевой массы.
Мобилизация ГСК проводится после 3-4 цикла протокола VIDE.
Химиотерапия высокой дозой бусульфан +мелфалан (BuMel) с аутотрансплантацией ГСК
Пациенты, рандомизированные к BuMel получают бусульфан +мелфалан консолидацию как цикл 8.
Рабдомиосаркома
Протокол EUROPEAN RHABDOID REGISTRY V2.2010
Строгий подход к высокодозной химиотерапии (HDCT) Забор стволовой клетки:
Мобилизация стволовой клетки может быть выполнена после первого ICE блока. Может быть повторено после второго ICE в случае необходимости.
Стимуляцию стволовых клеток с помощью колониестимулирующего фактора G-CSF, в дозе 10 мкг/кг/д. G-CSF рекомендовано начинать через 24 часа после последней дозы химиотерапии до завершения сбора. Аферез может начаться после третьего дня.
- общее количество содержания CD34 клеток 3x106 клеток/кг CD34.
-один контейнер необходим для высокодозной терапии, другой необходим как резервная доза.
Циклофосфамид для мобилизации ГСК:
Эта терапия в общем не рекомендуется для всех пациентов, но это может быть выполнено в случаях с трудной мобилизацией стволовой клетки.
- Гидратация: 3000 мл/м2/д за 24 часаСтрогий подход к высокодозной химиотерапии (HDCT) Забор стволовой клетки:
Мобилизация стволовой клетки может быть выполнена после первого ICE блока. Может быть повторено после второго ICE в случае необходимости.
Стимуляцию стволовых клеток с помощью колониестимулирующего фактора G-CSF, в дозе 10 мкг/кг/д. G-CSF рекомендовано начинать через 24 часа после последней дозы химиотерапии до завершения сбора. Аферез может начаться после третьего дня.
- общее количество содержания CD34 клеток 3x106 клеток/кг CD34.
-один контейнер необходим для высокодозной терапии, другой необходим как резервная доза.
Циклофосфамид для мобилизации ГСК:
Эта терапия в общем не рекомендуется для всех пациентов, но это может быть выполнено в случаях с трудной мобилизацией стволовой клетки.
- MESNA 1300 мг/м2 в/в струйное введение перед введением циклофосфамида Циклофосфамид 4000 мг/м2 в течении 4 часовой инфузии
- MESNA 4000 мг/м2/d за 24 часа
Условия начала протокола:
- отсутствие признаков инфекции
- отсутствие инфицирования
- сердечная функция: ЭХОКГ (ФС> 28 %) или RNV (LVEF> 50 %)
- уровень гемоглобина:> 80 г/л
- тромбоциты:> 100.000/мм ³
- нейтрофилы:> 1000 / μl
- клиренс:> 70 мл/мин/1,73м ²
Основные принципы подготовки к мобилизации и коллекции стволовых клеток костного мозга
Колониестимулирующий фактор G-CSF (10 мг/кг/день подкожно) проводится после первого курса химиотерапии PEI, Начинается в день 7 после начала химиотерапии и продолжается до восстановления лейкоцита или увеличения положительного счета клеток CD34 в периферической крови , коллекция стволовой клетки согласно стандартным критериям, (то есть лейкоциты 3 дня выше 2000 / м l или абсолютное количество нейтрофилов (АНК) выше 1000
Цель коллекции стволовой клетки должна состоять в том, чтобы достигнуть достаточного числа положительных гемопоэтических стволовых клеток CD34 для переливания после 2 последовательных курсов высокой химиотерапии дозы (HD-PEI) с поддержкой стволовой клетки (то есть >. 1 x 106 компакт-дисков 34 положительных стволовых клеток/кг для каждого курса). Это - более низкая доза чем традиционно используемая с миелоаблотивными режимами химиотерапии.
Колекция костного мозга: проводится у тех пациентов, где не возможно собрать достаточное количество стволовых клеток или кто должен получить интенсификацию обработки после 3 последовательных стандартных курсов PEI из-за жизнеспособных клеток опухоли в resected опухоли , сбор костного мозга должен быть выполнен согласно установленной/национальной практики.
Условия начала протокола:
- удовлетворительное общее состояние
- отсутствие признаков инфекции
- отсутсвие инфицирования стволовых клеток
- уровень гемоглобина:> 80 г/л
- тромбоциты:> 80.000/мм ³
- Лейкоциты ≥2000
- нейтрофилы:> 1000 / μl
- клиренс:> 70 мл/мин/1,73м ²
- аудиограмма: потеря <40 db в 8000 Hz
Высокодозная терапия цисплатин/этопозид/ифосфамид (HD-PEI)
| препарат | Суточная доза | введение | Дни введения | Кумулятивная |
| доза | ||||
| цисплатин | 20 мг/м2 | 1 час | 1,2,3,4,5 | 100 мг/м2 |
| Этопозид | 300 мг/м2 | 1 час | 1,2,3,4,5 | 1500 мг/м2 |
| (до циспластина) | ||||
| ифосфамид | 2000 мг/м2 | 3 час | 1,2,3,4,5 | 10 000 мг/м2 |
| Колониестимулирующий | 10 мкг/кг | п/к | Старт день 7 | |
| фактор | ||||
| ТГСКК | >1х106/кг | в/в инъекция | 7 |
Инфузионная терапия (дни 1-6) форсированая монитолом гидратационная терапия 3000 мл/м2/24 ч: режим: глюкоза 5% 1500 мл/м2/24 часа ________ мл
NaCl 0,9% 1500 мл/м2/24 часа ________ мл KCl 7,45% 60 мл/м2/24 часа ________ мл Ca-глюконат 10% 20 мл/м2/24 часа ________ мл MgCl2 10% 20 мл/м2/24 часа ________ мл
NaCl 0,9% 1500 мл/м2/24 часа ________ мл KCl 7,45% 60 мл/м2/24 часа ________ мл Ca-глюконат 10% 20 мл/м2/24 часа ________ мл MgCl2 10% 20 мл/м2/24 часа ________ мл
МЕСНА (Mesna,Uromitexan) 2000 мг/м2/24 час ________ мг
(фуросемид 30 мг/м2/24 час на день 6)
Манитол (Mannitol) 20% (дни 1-5) 40 мл/м2инфузия 30 минутная x 5 /день: -3 часа и -1/2 часа до и +1/ 2 ч, +3, +6 ч после инфузии цисплатина Противорвотная терапия: ондасетрон, трописетрон.
В качестве кишечной деконтаминации per os рекомендовано назначение противогрибковых препаратов (нистатин, амфотерицин В, низорал) и препаратов, действующих на флору кишечника (аминогликозиды, полимиксин, ванкомицин, фторхинолоны). Кишечная деконтаминация с первого дня от начала режима кондиционирования до д+30. При появлении мукозита III-IV степени кишечная деконтаминация прекращается и возобновляется как только больной начинает принимать питание через рот.
(фуросемид 30 мг/м2/24 час на день 6)
Манитол (Mannitol) 20% (дни 1-5) 40 мл/м2инфузия 30 минутная x 5 /день: -3 часа и -1/2 часа до и +1/ 2 ч, +3, +6 ч после инфузии цисплатина Противорвотная терапия: ондасетрон, трописетрон.
В качестве кишечной деконтаминации per os рекомендовано назначение противогрибковых препаратов (нистатин, амфотерицин В, низорал) и препаратов, действующих на флору кишечника (аминогликозиды, полимиксин, ванкомицин, фторхинолоны). Кишечная деконтаминация с первого дня от начала режима кондиционирования до д+30. При появлении мукозита III-IV степени кишечная деконтаминация прекращается и возобновляется как только больной начинает принимать питание через рот.
Профилактика бактериальных инфекций Ципрофлоксацин 20 мг/кг/сут каждые 12 часов со дня -10 до восстановления гранулоцитов выше 500/мкл при отсутствии кишечной РТПХ.
Амикацин 20 мг/кг/сут на 3 приема с –10 по –3 день. Профилактика анаэробной инфекции Метронидазол 20-30 мг/кг. Амоксициллин 25-40 мг/кг, максимально - 1,5 г/сут/ сут с -10 дня.
Профилактика грибковых инфекций Грибковая инфекция.
Профилактика грибковой инфекции проводится по показаниям при наличии у больного в анамнезе или на момент начала режима кондиционирования очагов грибковой инфекции или обнаружении грибков в посевах крови. Профилактика осуществляется на фоне режима кондиционирования и до снижения уровня лейкоцитов менее 1,0х109/л. На фоне развития лейкопении менее 1,0х109/л вопрос о режиме профилактики определяется индивидуально.
Фунгилин (амфоморонал) (суспензия) детям до 1 года 1г/сут, старше - 1 -2 г/сут со дня –14, отмена при восстановлении гранулоцитопоэза, отсутствии РТПХ и стероидной терапии.
Если имеются бактериологические подтверждения грибковой инфекции, вызванной Candida spp., профилактика проводится-
Флюконазол (вориканазол) – 6-8-12 мг/кг/сут 1 р/сут в виде однократной 2-4 часовой инфузии, при РТПХ и назначении стероидов - дольше. При аутотрансплантациях флюконазол отменяется при отсутствии грибковой инфекции с момента восстановления гранулоцитов.
Итраконазол (вместо флюконазола) 5-8 мг/кг 1 раз/сут с едой, не в один прием с антацидами – с –14 дня при отягощенном грибковом анамнезе.
Каспофунгин (Кансидас) 50 (70) мг/сутки 1 раз в день капельно более 1 часа
ИНФЕКЦИИ
Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции Ганцикловир (лечение ЦМВ-инфекции) посттрансплантационный период: после
достижения приживления (гранулоциьы >500/мкл в течение 3-х дней) 10 мг/кг в/в на 2 введения - 2 недели , назначается при 2-кратной PCR -позитивности или позитивности на ранние АГ; при клинике, совместимой с висцеральной ЦМВ инфекцией (интерстициальный пульмонит + однократно ПЦР-ЦMВ-pos). Рекомендовано определение антигенов ЦМВ методом ПЦР с частотой 1 раз в неделю. В случае обнаружения вируса начать терапию
Герпес вирус I и II типов, VZV.
Ацикловир 250 мг/м2 х 3 раза в день внутривенно, со дня начала режима кондиционирования до д+30 или 200 мг х 5 раз в день per os. При появлении у больного мукозита ≥ III степени, или наличии у больного в анамнезе рецидивирующих инфекций , вызванных герпес вирусом I и II типов, или отсутствии у больного профилактики ЦМВ инфекции Ганцикловиром доза Ацикловира увеличивается до 500 мг/м2 каждые 8 часов с момента падения лейкоцитов < 1,0х109/л. Как только питание через рот становится возможным профилактика осуществляется в дозе 200 мг каждые 5 часов перорально до д+100 или дольше у больных с осложненным течением посттрансплантационного периода.
Пневмоцистная инфекция Профилактика пневмоцистной инфекции начинается до трансплантации, в период
проведения кондиционирования и возобновляется с момента приживления трансплантата при условии лейкоциты>1.0x10 9/л, тромбоциты >75.0x109/л и продолжается течение 12 мес,3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии.
Триметоприм/сульфаметоксазол (Бактрим , Бисептол ), в дозе 3-5 мг/кг (по триметоприму) перорально 3 раза в неделю, через день. Отмена через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии.
Общая профилактика
ВИТАМИНЫ И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ Рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов В1, В2, Д, А с д+30.
Витамин К с д+20 1 раз в неделю до д+60. На весь период получения циклоспорина А назначить Mg2+ (магний В6, магний сульфат внутривенно). На фоне приема преднизолона обеспечить прием солей калия из расчета 3-4 ммоль/кг/день.
ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ЦИСТИТА Месна (уромитексан) - общая доза - 180% от дозы циклофосфамида. Режим
введения: непосредственно перед началом введения циклофосфамида 80% от дозы циклофосфамида быстрой инфузией , 100% от дозы циклофосфамида вводят постоянной 22-ти часовой инфузией с момента начала инфузии циклофосфана. Разводить на 5% р-ре глюкозы.
Гиперинфузия с защелачиванием 4 л/м 2 + лазикс каждые 6 часов. Режим принудительный мочеиспусканий – каждые 2 часа в течение суток при введении циклофосфамида.
достижения приживления (гранулоциьы >500/мкл в течение 3-х дней) 10 мг/кг в/в на 2 введения - 2 недели , назначается при 2-кратной PCR -позитивности или позитивности на ранние АГ; при клинике, совместимой с висцеральной ЦМВ инфекцией (интерстициальный пульмонит + однократно ПЦР-ЦMВ-pos). Рекомендовано определение антигенов ЦМВ методом ПЦР с частотой 1 раз в неделю. В случае обнаружения вируса начать терапию
Герпес вирус I и II типов, VZV.
Ацикловир 250 мг/м2 х 3 раза в день внутривенно, со дня начала режима кондиционирования до д+30 или 200 мг х 5 раз в день per os. При появлении у больного мукозита ≥ III степени, или наличии у больного в анамнезе рецидивирующих инфекций , вызванных герпес вирусом I и II типов, или отсутствии у больного профилактики ЦМВ инфекции Ганцикловиром доза Ацикловира увеличивается до 500 мг/м2 каждые 8 часов с момента падения лейкоцитов < 1,0х109/л. Как только питание через рот становится возможным профилактика осуществляется в дозе 200 мг каждые 5 часов перорально до д+100 или дольше у больных с осложненным течением посттрансплантационного периода.
Пневмоцистная инфекция Профилактика пневмоцистной инфекции начинается до трансплантации, в период
проведения кондиционирования и возобновляется с момента приживления трансплантата при условии лейкоциты>1.0x10 9/л, тромбоциты >75.0x109/л и продолжается течение 12 мес,3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии.
Триметоприм/сульфаметоксазол (Бактрим , Бисептол ), в дозе 3-5 мг/кг (по триметоприму) перорально 3 раза в неделю, через день. Отмена через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии.
Общая профилактика
ВИТАМИНЫ И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ Рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов В1, В2, Д, А с д+30.
Витамин К с д+20 1 раз в неделю до д+60. На весь период получения циклоспорина А назначить Mg2+ (магний В6, магний сульфат внутривенно). На фоне приема преднизолона обеспечить прием солей калия из расчета 3-4 ммоль/кг/день.
ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ЦИСТИТА Месна (уромитексан) - общая доза - 180% от дозы циклофосфамида. Режим
введения: непосредственно перед началом введения циклофосфамида 80% от дозы циклофосфамида быстрой инфузией , 100% от дозы циклофосфамида вводят постоянной 22-ти часовой инфузией с момента начала инфузии циклофосфана. Разводить на 5% р-ре глюкозы.
Гиперинфузия с защелачиванием 4 л/м 2 + лазикс каждые 6 часов. Режим принудительный мочеиспусканий – каждые 2 часа в течение суток при введении циклофосфамида.
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ Режимы химиотерапии, в данном протоколе требуют 24-часовой инфузии.
Объем инфузионной терапии во время проведения ХТ – 3 л\м2\сутки за счет назначения: 0,9% раствора NaCl и 5% раствора глюкозы в соотношении 1/3. Инфузионная терапия начинается за 24 часа до момента первого введения химиопрепаратов и продолжается в течение всех дней введения и 2-3 дня после последнего введения химиопрепаратов.
Под суточным объемом вводимой жидкости понимается весь объем жидкости, вводимый внутривенно, включая препараты крови, различные внутривенные инъекции и т.п. При необходимости в парентеральном питании суточный объем вводимой жидкости может частично покрываться концентрированными растворами глюкозы и аминокислот.
В суточную инфузию обязательно добавление растворов калия из расчета 3-4 ммоль/кг веса больного (1 ммоль К+=1 мл 7,5% раствора KCl).
Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости применение петлевых диуретиков (фуросемид) может быть рекомендовано под контролем ионного состава крови и периодической коррекцией по калию.
Объем инфузионной терапии во время проведения ХТ – 3 л\м2\сутки за счет назначения: 0,9% раствора NaCl и 5% раствора глюкозы в соотношении 1/3. Инфузионная терапия начинается за 24 часа до момента первого введения химиопрепаратов и продолжается в течение всех дней введения и 2-3 дня после последнего введения химиопрепаратов.
Под суточным объемом вводимой жидкости понимается весь объем жидкости, вводимый внутривенно, включая препараты крови, различные внутривенные инъекции и т.п. При необходимости в парентеральном питании суточный объем вводимой жидкости может частично покрываться концентрированными растворами глюкозы и аминокислот.
В суточную инфузию обязательно добавление растворов калия из расчета 3-4 ммоль/кг веса больного (1 ммоль К+=1 мл 7,5% раствора KCl).
Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости применение петлевых диуретиков (фуросемид) может быть рекомендовано под контролем ионного состава крови и периодической коррекцией по калию.
ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ
- Пациенты в отделении ТГСК получают облученные (гамма-облучение с целью профилактики посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина»)
фильтрованные (снижение количества лейкоцитов с целью уменьшения риска аллоиммунизации и вероятности передачи вирусных инфекций) препараты крови. Препараты гранулоцитов подвергаются только облучению. Трансплантат ТГСК не фильтруется и не облучается.
- ЦМВ-серонегативные пациенты по возможности получают ЦМВ-серонегативные препараты крови (данная информация должна быть обязательно указана в заявке).
Показаниями к трансфузии эритроцитарной массы являются:
- снижение уровня гемоглобина < 80 мг/дл
- снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл в условиях активного кровотечения (продолжительное носовое кровотечение, геморрагический цистит, кровотечение из ЖКТ, легочный геморраж) или при подозрении на внутреннее кровотечение
- снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл у клинически нестабильного пациента (полиорганная недостаточность, шок, сепсис)
- снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл при сопутствующих сердечных, легочных или цереброваскулярных заболеваниях, которые приводят к значительному снижению доставки О2 в ткани.
- острая потеря крови в объеме > 15 % ОЦК или снижение уровня гемоглобина на 20 мг/дл и более в течение 24 часов.
- уровень гемоглобина < 100 мг/дл при ожидаемой острой потере крови в объеме 15% ОЦК (при подготовке к хирургическому вмешательству)
- Дозировка 10 мл/кг (максимально 15 мл/кг), в/в со скоростью 3-5 мл/кг/час (как правило трансфузия занимает от 2 до 4 часов)
1 доза – 250 мл, трансфузия более двух доз единовременно не рекомендована. Показаниями к трансфузии тромбоцитарной массы являются:
1 доза – 250 мл, трансфузия более двух доз единовременно не рекомендована. Показаниями к трансфузии тромбоцитарной массы являются:
- снижение уровня тромбоцитов < 20 000/мкл в отсутствие активного кровотечения у клинически стабильного пациента
- уровень тромбоцитов < 50 000/мкл у пациента с признаками кровотечения, в условиях ДВС синдрома, при быстром падении уровня тромбоцитов в ОАК, при подготовке к инвазивным процедурам или после них (или 75? или 100?).
- уровень тромбоцитов < 100 000/мкл в условиях активного жизнеугрожающего кровотечения (требующего трансфузии эритроцитарной массы, кровотечения во - внутренне пространство, внутричерепное кровоизлияние, или в условиях высокого риска кровотечений)
- Дозировка: 10 мл/кг, только от одного донора, в/в со скоростью 10/мл/кг/час Минимальное время введения – 30 мин.
АНТИЭМЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Начинается за 30 минут до первого введения химиопрепарата. При необходимости продолжается 24-48 часов после последнего введения химипрепаратов. Антиэметическую терапию предпочтительно проводить препаратами блокаторами 5НТ3 рецепторов серотонина (Одансетрон (зофран Zophren ), гранисетрон (китрил Kytril ), трописетрон (новобан Novoban )) в рекомендованных дозировках. Их можно сочетать с глюкокортикоидами (дексаметазон)
Дексаметазон – 0,2 мг/кг – медленно струйно перед введением циклофосфана + Н3-блокатор., или метилпреднизолон) для усиления противорвотного эффекта. При отсутствии блокаторов серотониновых рецепторов можно назначать нейролептики (аминазин, дроперидол, галоперидол) в сочетании с глюкокортикоидами.
ПРОФИЛАКТИКА ВЕНООККЛЮЗИОННОЙ БОЛЕЗНИ Гепарин из расчета 100-150 ед/кг/сутки на 4 приема через 6 часов (или непрерывной 24 часовой инфузией) с первого дня начала режима кондиционирования до д+30 (в зависимости от клинической картины гепарин может быть отменен раньше или продолжен) или др.препараты для профилактики и лечения этих осложнений.
Урсофальк 10-15 мг/кг/сут - с I дня кондиционирования до +35, при гипербилирубинемии дольше.
ПРОФИЛАКТИКА ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И ПИЩЕВОДА Начало приема антацидов с первого дня кондиционирования. Омепразол (омез или пирен, зантак), алгелдрат+магния гидроксид (маалокс). Отмена Н2-блокаторов при появлении признаков острой РТПХ. При отсутствии мукозита антациды отменяются. Не назначать совместно с орунгалом в 1 прием.
Иммуноглобулины в/ в (Октагам, Интраглобин): 200 мг/кг со дня -1, далее при снижении уровня IgG ниже 500 мг/дл.
ПРОФИЛАКТИКА ЦИТОЛИТИЧЕСКОЙ ГИПЕРУРИКЕМИИ Аллопуринол 10 мг/кг за 1 день до начала миелоаблативного кондиционирования, прекращение - на -1 день
АНТИЭМЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Начинается за 30 минут до первого введения химиопрепарата. При необходимости продолжается 24-48 часов после последнего введения химипрепаратов. Антиэметическую терапию предпочтительно проводить препаратами блокаторами 5НТ3 рецепторов серотонина (Одансетрон (зофран Zophren ), гранисетрон (китрил Kytril ), трописетрон (новобан Novoban )) в рекомендованных дозировках. Их можно сочетать с глюкокортикоидами (дексаметазон)
Дексаметазон – 0,2 мг/кг – медленно струйно перед введением циклофосфана + Н3-блокатор., или метилпреднизолон) для усиления противорвотного эффекта. При отсутствии блокаторов серотониновых рецепторов можно назначать нейролептики (аминазин, дроперидол, галоперидол) в сочетании с глюкокортикоидами.
ПРОФИЛАКТИКА ВЕНООККЛЮЗИОННОЙ БОЛЕЗНИ Гепарин из расчета 100-150 ед/кг/сутки на 4 приема через 6 часов (или непрерывной 24 часовой инфузией) с первого дня начала режима кондиционирования до д+30 (в зависимости от клинической картины гепарин может быть отменен раньше или продолжен) или др.препараты для профилактики и лечения этих осложнений.
Урсофальк 10-15 мг/кг/сут - с I дня кондиционирования до +35, при гипербилирубинемии дольше.
ПРОФИЛАКТИКА ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И ПИЩЕВОДА Начало приема антацидов с первого дня кондиционирования. Омепразол (омез или пирен, зантак), алгелдрат+магния гидроксид (маалокс). Отмена Н2-блокаторов при появлении признаков острой РТПХ. При отсутствии мукозита антациды отменяются. Не назначать совместно с орунгалом в 1 прием.
Иммуноглобулины в/ в (Октагам, Интраглобин): 200 мг/кг со дня -1, далее при снижении уровня IgG ниже 500 мг/дл.
ПРОФИЛАКТИКА ЦИТОЛИТИЧЕСКОЙ ГИПЕРУРИКЕМИИ Аллопуринол 10 мг/кг за 1 день до начала миелоаблативного кондиционирования, прекращение - на -1 день
Показания для заменных трансфузий или для лейкафереза Показания для заменных трансфузий или лейкафереза не могут и не должны быть жёстко регламентированными. Они могут быть определены только индивидуально. Решающим доводом в пользу проведения лейкафереза служит не столько количество лейкоцитов, сколько конкретная клиническая ситуация. При наличии лёгочной (гипоксия!) и/или церебральной симптоматики показания для проведения лейкафереза появляются гораздо раньше. С другой стороны, при отсутствии симптоматики и быстром ответе на стероиды, пациентов даже с очень высоким уровнем лейкоцитов можно успешно лечить консервативно. При лейкоцитозе менее 500 000/мм3, как правило, достаточно регулируемой циторедукции дексаметазоном. При наличии показаний, проведение заменных трансфузий крови у маленьких детей предпочтительнее лейкафереза.
Опухоль в средостении с компрессией трахеи и синдромом верхней полой вены, наличие жидкости в перикарде
При наличии выраженной дыхательной недостаточности, кроме анализа крови, никакие другие инвазивные диагностические процедуры проводиться не должны . Если имеется большое количество жидкости в плевральной полости, она должна быть под местной анестезией осторожно удалена. Причем дренаж на длительный срок оставлять не нужно. При критическом объёме жидкости в полости перикарда показано его дренирование. Жидкость, получаемая из дренажей, используется для цитологической диагностики. Во всех этих ситуациях циторедуктивная терапия стероидными гормонами начинается немедленно. Если респираторная симптоматика плохо купируется на фоне гормональной терапии, показано дополнительное введение циклофосфана 100 – 200 мг/м2/сут. Увеличение доз определяется клинической картиной. Предупреждение острого синдрома лизиса опухоли описано в главе «Сопроводительная терапия». Полная диагностика (КМП/LP) проводится после стабилизации клинического состояния. Как правило, это становится возможным через день – два после начала циторедуктивной терапии. Инициальная олиго/анурия
Инициальная олиго/анурия может быть обусловлена двумя различными состояниями: либо уратной нефропатией, либо обструкцией мочевыводящих путей. Дифференциальная диагностика этих состояний строится на основе УЗИ почек и мочевыводящих путей, определения уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови.
При уже имеющейся гиперкалиемии (калий > 5,6 ммоль/л) необходимо применение лактулозы или других слабительных средств (предупреждение запоров), инфузия раствора глюкозы (1 г/кг) с добавлением инсулина (0,3 Eд/кг) в течение 30 минут до гемодиализа; при изменениях на ЭКГ – медленное внутривенное введение 10% глюконата кальция 0,5-1-2 мл/кг (опасность брадикардии!) и NaHCO3 2 ммоль/кг.
Необходимо немедленное начало гемодиализа. Если его проведение невозможно, тогда пациент должен немедленно быть переведён в клинику, где такая возможность имеется.
Если причиной олиго/анурии является инфильтрация почек или обструкция мочевыводящих путей, то тогда одновременно с гемодиализом должна быть начата циторедуктивная терапия стероидными гормонами (дексаметазон или медрол).
Опухоль в средостении с компрессией трахеи и синдромом верхней полой вены, наличие жидкости в перикарде
При наличии выраженной дыхательной недостаточности, кроме анализа крови, никакие другие инвазивные диагностические процедуры проводиться не должны . Если имеется большое количество жидкости в плевральной полости, она должна быть под местной анестезией осторожно удалена. Причем дренаж на длительный срок оставлять не нужно. При критическом объёме жидкости в полости перикарда показано его дренирование. Жидкость, получаемая из дренажей, используется для цитологической диагностики. Во всех этих ситуациях циторедуктивная терапия стероидными гормонами начинается немедленно. Если респираторная симптоматика плохо купируется на фоне гормональной терапии, показано дополнительное введение циклофосфана 100 – 200 мг/м2/сут. Увеличение доз определяется клинической картиной. Предупреждение острого синдрома лизиса опухоли описано в главе «Сопроводительная терапия». Полная диагностика (КМП/LP) проводится после стабилизации клинического состояния. Как правило, это становится возможным через день – два после начала циторедуктивной терапии. Инициальная олиго/анурия
Инициальная олиго/анурия может быть обусловлена двумя различными состояниями: либо уратной нефропатией, либо обструкцией мочевыводящих путей. Дифференциальная диагностика этих состояний строится на основе УЗИ почек и мочевыводящих путей, определения уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови.
При уже имеющейся гиперкалиемии (калий > 5,6 ммоль/л) необходимо применение лактулозы или других слабительных средств (предупреждение запоров), инфузия раствора глюкозы (1 г/кг) с добавлением инсулина (0,3 Eд/кг) в течение 30 минут до гемодиализа; при изменениях на ЭКГ – медленное внутривенное введение 10% глюконата кальция 0,5-1-2 мл/кг (опасность брадикардии!) и NaHCO3 2 ммоль/кг.
Необходимо немедленное начало гемодиализа. Если его проведение невозможно, тогда пациент должен немедленно быть переведён в клинику, где такая возможность имеется.
Если причиной олиго/анурии является инфильтрация почек или обструкция мочевыводящих путей, то тогда одновременно с гемодиализом должна быть начата циторедуктивная терапия стероидными гормонами (дексаметазон или медрол).
Стероиды, из-за своей высокой способности связываться с белками сыворотки, не диализуются.
Если олиго/анурия связана только с уратной нефропатией без инфильтрации паренхимы почек или обструкции мочевыводящих путей, то начало циторедуктивной терапии откладывается до получения устойчивого и адекватного диуреза, снижения уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты.
⇒ Профилактику и терапию синдрома острого лизиса опухоли см. в главе «Сопроводительная терапия».
Тяжелые инфекции Тяжёлые инфекции в диагностический и индукционный периоды, в связи с
отсутствием нормального кроветворения и достаточного гранулоцитарного пула, могут принимать угрожающее для жизни течение с нарастанием гипотонии, прогрессированием интоксикации и, без применения экстренных адекватных мер, могут быстро привести больного к гибели.
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ.
Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ)
При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками
продукты распада пурина → ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.
Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови. При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы.
Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой. Но щелочная среда, напротив, благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того, при рн>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно, перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.
Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов, и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.
Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2 /час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.
Если адекватного диуреза, несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин, допамин 3 мкг/кг/мин) добиться не удается, то должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция
Если олиго/анурия связана только с уратной нефропатией без инфильтрации паренхимы почек или обструкции мочевыводящих путей, то начало циторедуктивной терапии откладывается до получения устойчивого и адекватного диуреза, снижения уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты.
⇒ Профилактику и терапию синдрома острого лизиса опухоли см. в главе «Сопроводительная терапия».
Тяжелые инфекции Тяжёлые инфекции в диагностический и индукционный периоды, в связи с
отсутствием нормального кроветворения и достаточного гранулоцитарного пула, могут принимать угрожающее для жизни течение с нарастанием гипотонии, прогрессированием интоксикации и, без применения экстренных адекватных мер, могут быстро привести больного к гибели.
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ.
Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ)
При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками
продукты распада пурина → ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.
Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови. При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы.
Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой. Но щелочная среда, напротив, благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того, при рн>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно, перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.
Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов, и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.
Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2 /час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.
Если адекватного диуреза, несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин, допамин 3 мкг/кг/мин) добиться не удается, то должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция
опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.
Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.
Профилактика синдрома острого лизиса опухоли
Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3-8 дней.
Инфузионная терапия:
Объем = 3000-5.000 мл/м2/сутки.
5% раствор глюкозы с 0,9% раствором NaCl = 1 : 1. Удельная плотность мочи < 1010.
Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости − потери жидкости с дыханием.
Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
При недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии, даже умеренной, - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин. При недостаточном мочевыведении при инфузии цисплатины в/в капельно манит Инициальная инфузия - без калия. Однако в дальнейшем коррекция электролитов в
соответствии с данными биохимических анализов. Развитие гиперкалиемии при наличии адекватного диуреза невозможно.
Защелачивание мочи: NaHCO3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора соды, либо 100-120 мл 4% раствора соды) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи.
Значение pH мочи 6,5-7,0 является идеальным! При этом сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.
Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl−, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.
Другие осложнения
Гиперурикемия увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки.
стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако, постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина.
Гиперкалиемия при К>6 ммоль/л:
подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа;
Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.
Профилактика синдрома острого лизиса опухоли
Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3-8 дней.
Инфузионная терапия:
Объем = 3000-5.000 мл/м2/сутки.
5% раствор глюкозы с 0,9% раствором NaCl = 1 : 1. Удельная плотность мочи < 1010.
Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости − потери жидкости с дыханием.
Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
При недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии, даже умеренной, - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин. При недостаточном мочевыведении при инфузии цисплатины в/в капельно манит Инициальная инфузия - без калия. Однако в дальнейшем коррекция электролитов в
соответствии с данными биохимических анализов. Развитие гиперкалиемии при наличии адекватного диуреза невозможно.
Защелачивание мочи: NaHCO3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора соды, либо 100-120 мл 4% раствора соды) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи.
Значение pH мочи 6,5-7,0 является идеальным! При этом сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.
Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl−, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.
Другие осложнения
Гиперурикемия увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки.
стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако, постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина.
Гиперкалиемия при К>6 ммоль/л:
подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа;
| как неотложное мероприятие: глюкоза 1 г/кг + инсулин 0,3 Eд/кг, инфузией | |
| свыше 30 минут (это приводит только к перераспределению K+ внутрь клетки, а | |
| через 2-4 часа распределение K+ возвращается к исходному). Следовательно, это | |
| только выигрыш во времени для подготовки к гемодиализу; | |
| при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% 0,5 | -1-2 мл/кг внутривенно |
медленно (опасность брадикардии) + NaHCO3 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно.
при К>7 ммоль/л: срочно гемодиализ! и если есть техническая возможность - трансвенозный сердечный регулятор ритма.
Гиперфосфатемия
(P++ > 1,5 µmol/l или 3 мг/100 мл)
увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки. pH мочи не должен быть более 7,0!
назначить aluminium hydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи).
при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% 0,5-1-2 мл/кг внутривенно, медленно (монитор! опасность брадикардии!).
если фосфат > 10 мг/100 мл (5 µмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ!
Гипокальциемия Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии :
глюконат кальция 10% 0,5 - 1 мл/кг внутривенно, медленно (монитор! опасность брадикардии);
контроль концентрации Mg++ ! При гипомагнезиемии: коррекция магния 0,2-0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
Олиго/анурия
Отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130 -200 мл/м2 в час. “Обычное” определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание особенно K+ при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Но диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости.
УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей? Инфильтрация почек? лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат.
моча: кристаллы уратов? Кристаллы фосфата кальция? терапия: гемодиализ! самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L. Показания к гемодиализу
K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L, несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;
фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л
отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей
при К>7 ммоль/л: срочно гемодиализ! и если есть техническая возможность - трансвенозный сердечный регулятор ритма.
Гиперфосфатемия
(P++ > 1,5 µmol/l или 3 мг/100 мл)
увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки. pH мочи не должен быть более 7,0!
назначить aluminium hydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи).
при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% 0,5-1-2 мл/кг внутривенно, медленно (монитор! опасность брадикардии!).
если фосфат > 10 мг/100 мл (5 µмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ!
Гипокальциемия Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии :
глюконат кальция 10% 0,5 - 1 мл/кг внутривенно, медленно (монитор! опасность брадикардии);
контроль концентрации Mg++ ! При гипомагнезиемии: коррекция магния 0,2-0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
Олиго/анурия
Отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130 -200 мл/м2 в час. “Обычное” определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание особенно K+ при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Но диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости.
УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей? Инфильтрация почек? лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат.
моча: кристаллы уратов? Кристаллы фосфата кальция? терапия: гемодиализ! самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L. Показания к гемодиализу
K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L, несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;
фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л
отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей
Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Инфекционные осложнения являются основной причиной гибели больных в период проведения полихимиотерапии.
В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):
бактериологическое исследование крови, стула, эксудатов, мазков с кожи и слизистых;
серологические (вирусологические) исследования на Varizella-Zoster, Herpes Simplex, CMV, корь, EBV, гепатиты A,B,C,D, ВИЧ, кандиду, аспергиллы; С-реактивный белок и/или прокальцитонин.
При росте трансаминаз необходимо сделать следующие серологические (вирусологические) исследования исследования с целью исключения вирусного поражения печени: CMV, EBV, Гепатиты A, B, C .
Профилактика инфекционных осложнений
Период высокодозной терапии является самым опасным, т.к. в это время длительная (более 10 дней) нейтропения и, соответственно, связанные с ней инфекционные осложнения, практически неизбежены. При этом у пациентов с большой массой опухоли (гиперлейкоцитоз, органомегалия) возможности прерывания химиотерапии нет, времени на перебор комбинаций антибиотиков также нет.
Котримоксазол (бисептол, бактрим, септрим) 3 раза в неделю (понедельник,вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения обязательно.
Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или раствором Braunol, или Betaisodon,или Гексорал, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин) капофол, раствор октенидол, октенисепт.
Противогрибковая терапия (флуконозол, вариканазол, каспофунгин,): назначаются для профилактики и лечения по чувствительностис высевом флоры Candida albicans,Сandida globrata, Сandida tropicalis, аспергелез).
Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами (Kamillosan).
Профилактика запоров и пареза кишечника:возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно, необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации и обеспечить у больного пластичный кал. При запорах: лактулёза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная кДезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантовой зелени.
В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):
бактериологическое исследование крови, стула, эксудатов, мазков с кожи и слизистых;
серологические (вирусологические) исследования на Varizella-Zoster, Herpes Simplex, CMV, корь, EBV, гепатиты A,B,C,D, ВИЧ, кандиду, аспергиллы; С-реактивный белок и/или прокальцитонин.
При росте трансаминаз необходимо сделать следующие серологические (вирусологические) исследования исследования с целью исключения вирусного поражения печени: CMV, EBV, Гепатиты A, B, C .
Профилактика инфекционных осложнений
Период высокодозной терапии является самым опасным, т.к. в это время длительная (более 10 дней) нейтропения и, соответственно, связанные с ней инфекционные осложнения, практически неизбежены. При этом у пациентов с большой массой опухоли (гиперлейкоцитоз, органомегалия) возможности прерывания химиотерапии нет, времени на перебор комбинаций антибиотиков также нет.
Котримоксазол (бисептол, бактрим, септрим) 3 раза в неделю (понедельник,вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения обязательно.
Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или раствором Braunol, или Betaisodon,или Гексорал, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин) капофол, раствор октенидол, октенисепт.
Противогрибковая терапия (флуконозол, вариканазол, каспофунгин,): назначаются для профилактики и лечения по чувствительностис высевом флоры Candida albicans,Сandida globrata, Сandida tropicalis, аспергелез).
Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами (Kamillosan).
Профилактика запоров и пареза кишечника:возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно, необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации и обеспечить у больного пластичный кал. При запорах: лактулёза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная кДезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантовой зелени.
При появлении признаков стоматита: к базовой терапии необходимо добавить дифлюкан (Флюконазол) 4-5 мг/кг 1 раз в день per os в течение 3-5 дней.
При появлении дефектов слизистой полости рта:
При появлении дефектов слизистой полости рта:
- Исключить использование зубных щёток.
- При развитиии распространённого грибкового стоматита показана, системная терапия флуканазолом 5 мг/кг в течение 5-7 дней;
- При открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал), т.к. он тормозит деятельность фибробластов.
- Полоскание с обезболивающими растворами, например Маалокс-cуспензия/Ксилокаин 2%/ р-р пантенола 2% 1:1:1.
- При подозрении на герпетическое поражение (сильные боли+гиперемия) - ацикловир 750 мг/м2 в день в три приёма в/в капельно в течение часа 5-7 дней.
- При распространённых воспалениях/некрозах периапикальных дёсен - противоанаэробные антибиотики (метронидазол, клиндамицин в комбинации с пиприлом).
Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья.
Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).
наличие в палатах ламинарного потока воздуха. Диагностика и лечение инфекционных осложнений
Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,50С или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.
Диагностические мероприятия при лихорадке включают следующие обследования: Осмотр места стояния катетера, оценка длительности его нахождения и его функционирования (проходимость в обе стороны и пр.)
определение содержания С-реактивного белка и/или прокальцитонина в динамике количественным методом; многократные бактериологические исследования:
культура крови (аэробы, анаэробы, грибы), при этом забор крови производится из катетера и периферической вены, мазки из ануса, носоглотки, иногда из поражений кожи,
моча из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candida albicans),
копрокультура;
определение антител к Herpes Simplex и цитомегаловирусу (Ig M); выявление вирусов из различных мест повреждения, мочи, кала;
Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).
наличие в палатах ламинарного потока воздуха. Диагностика и лечение инфекционных осложнений
Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,50С или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.
Диагностические мероприятия при лихорадке включают следующие обследования: Осмотр места стояния катетера, оценка длительности его нахождения и его функционирования (проходимость в обе стороны и пр.)
определение содержания С-реактивного белка и/или прокальцитонина в динамике количественным методом; многократные бактериологические исследования:
культура крови (аэробы, анаэробы, грибы), при этом забор крови производится из катетера и периферической вены, мазки из ануса, носоглотки, иногда из поражений кожи,
моча из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candida albicans),
копрокультура;
определение антител к Herpes Simplex и цитомегаловирусу (Ig M); выявление вирусов из различных мест повреждения, мочи, кала;
рентгенография грудной клетки, компъютерная томография лёгких и КТ и/или МРТ исследование органов брюшной полости, головного мозга и придаточных пазух для выявления очагов инфекции; диагностическая люмбальная пункция (при необходимости).
Терапия
Предложено много инициальных антибактериальных режимов: стартовая комбинация, как правило , состоит из сочетания: аминогликозид+азилуреидопенициллин (пиперациллин-пиприл, азлоциллин - секуропен или мезлоциллин), либо тиментин (тикарциллин с клавулоновой кислотой) + аминогликозид, либо цефтриаксон/цефтазидим (фортум)/цефоперазон + аминогликозид. Использование гентамицина в большинстве случаев не показано, так как флора к нему, как правило , уже устойчива. Возможна также монотерапия карбапенемами (тиенам, меронем) или максипимом. Использование комбинации амоксициллин или ампициллин+гентамицин возможно лишь в редких случаях неосложнённой "домашней " инфекции, протекающей без признаков выраженной интоксикации и нарушения общего состояния больного, и при полной уверенности чувствительности флоры к данной комбинации. Применение "старых" цефалоспоринов, таких как цефамезин и клафоран, в силу их узкого спектра действия и наличия к ним природной резистентности у синегнойной палочки, не показано.
Стартовая комбинация антибиотиков
При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо:
Терапия
Предложено много инициальных антибактериальных режимов: стартовая комбинация, как правило , состоит из сочетания: аминогликозид+азилуреидопенициллин (пиперациллин-пиприл, азлоциллин - секуропен или мезлоциллин), либо тиментин (тикарциллин с клавулоновой кислотой) + аминогликозид, либо цефтриаксон/цефтазидим (фортум)/цефоперазон + аминогликозид. Использование гентамицина в большинстве случаев не показано, так как флора к нему, как правило , уже устойчива. Возможна также монотерапия карбапенемами (тиенам, меронем) или максипимом. Использование комбинации амоксициллин или ампициллин+гентамицин возможно лишь в редких случаях неосложнённой "домашней " инфекции, протекающей без признаков выраженной интоксикации и нарушения общего состояния больного, и при полной уверенности чувствительности флоры к данной комбинации. Применение "старых" цефалоспоринов, таких как цефамезин и клафоран, в силу их узкого спектра действия и наличия к ним природной резистентности у синегнойной палочки, не показано.
Стартовая комбинация антибиотиков
При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо:
- Учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов.
- Учитывать длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии.
- Учитывать инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность.
- Учитывать наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные:
а) поражение лёгких и/ или длительно стоящий катетер с лихорадкой после промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы. В этих случаях необходимо включать ванкомицин уже в стартовую комбинацию.
б) клиника энтероколита с диареей + выраженная интоксикация и/или тяжёлый мукозит с воспалительными изменениями дёсен → терапия первой линии метрагил+пиприл или тиенам.
в) поражение рта и /или характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии → амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/сут
г) гипотония и нестабильная гемодинамика → немедленно фортум+амикацин (+ванкомицин) или тиенам+амикацин (+ванкомицин) (+метрагил) и т.д., что в значительной степени зависит от опыта лечащего врача.
5. Должна быть назначена адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина и заместительная терапия.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.
б) клиника энтероколита с диареей + выраженная интоксикация и/или тяжёлый мукозит с воспалительными изменениями дёсен → терапия первой линии метрагил+пиприл или тиенам.
в) поражение рта и /или характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии → амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/сут
г) гипотония и нестабильная гемодинамика → немедленно фортум+амикацин (+ванкомицин) или тиенам+амикацин (+ванкомицин) (+метрагил) и т.д., что в значительной степени зависит от опыта лечащего врача.
5. Должна быть назначена адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина и заместительная терапия.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.
Системная грибковая инфекция
Для профилактики противогрибковой инфеции назначается со стартовых противогрибковых препаратов, таких как флуконазол, вориконазол. В настоящее время возможности противогрибковой терапии резко увеличились в связи с появлением новых противогрибковых препаратов (вориконазол, гризеофульвин, кансидас). Необходимо с осторожностью относится к применению препарата итраконазол (и, возможно, вориконазол) в начале терапии, так как в периоде индукции, а в дальнейшем и в реиндукциях больные получают винкристин. Их комбинация вызывает резкое усиление нейротоксичности винкристина с развитием паралитического илеуса, атонии мочевого пузыря и т.д. В связи с этим применение итраконазала (орунгала), а возможно и вориконазола, параллельно с винкристином является противопоказанным.
Вирусные инфекции
При продолжительной нейтропении, появлении повторных эпизодов лихорадки, и/или соответствующей симптоматике (например , при наличии глубоких язвенных поражений слизистой рта) необходимо учитывать возможность вирусной инфекции (Herpes Simplex, ветряная оспа, опоясывающий лишай). При наличии клинических проявлений назначается ацикловир 30 мг/кг в день в три приема внутривенно капельно за 1 час в течение 5 дней (минимально) до появления корочек на последних везикулах. В том случае, когда имеется значительное некротически-язвенное поражение слизистой полости рта и, пациент предъявляет жалобы на сильные боли во рту, отказывается из-за этого от приема пищи, необходимо обязательное обезболивание вплоть до применения наркотических анальгетиков.
Другие инфекции
При развитии симптомов пневмоцистного поражения легких (Pneumocystis carinii) доза котримоксазола - 20 мг/кг/день по триметоприму, вводится 2 раза в день внутривенно капельно.
Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия.
При развитии мягкотканных очагов - целлюлита, особенно в перианальной области, тифлита, синуситов в комплекс лечения добавить противоанаэробные препараты (например, метронидазол 7,5-10 мг/кг на одно введение в 3 приема внутривенно капельно), либо Тиенам.
Профилактика
Профилактические мероприятия: специфических мероприятий по первичной профилактике заболевания нет. Улучшение экологической ситуации в регионах, онкопедиатрическая настороженность врачей обще лечебной сети. Санитарно просветительская работа с населением.
Профилактика цитотоксических, постлучевых осложнений, сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониостимулирующая, дезинтоксикационная и .т.д.) смотри выше. В периоде ремиссии заболевания после завершения полного курса химиолучевой терапии наблюдение педиатров, онкологов/гематологов по месту жительства в декретированные сроки. Консультация узких специалистов по показаниям.
Информация
Источники и литература
-
Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2013
- Список использованной литературы: Информационные источники, использованные при подготовке протокола: 1) Bodis S, Kraus MD, Pinkus G, et al. Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 1997 Sep; 15(9):3060-6 2) Borg-Grech A, Radford JA, Crowther D, et al. A comparative study of the nodular and diffuse variants of lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 1989 Sep; 7(9):1303-9. 3) Dörffel W, Luders H, Ruhl U, Albrecht M, Marciniak H, Parwaresch R, Potter R, Schellong G, Schwarze EW, Wickmann L. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's isease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr. 2003 May-Jun;215(3):139-45.) 4) Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood. 2003; 101: 4285-4289. 5) Feugier P, Labourye E, Djeridane M et al. Comparison of initial characteristics and long term outcome of Lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma patients at clinical stage IA and IIA prospectively treated by brief anthracycline-based chemotherapies plus extended high dose irradiation. Blood. 2004; 104: 2675-2681. 6) Franklin J, Tesch H, Hansmann ML, et al. Lymphocyte predominant Hodgkin's disease: pathology and clinical implication. Ann Oncol. 1998; 9 Suppl 5:S39-44. 7) Gobbi PG, Broglia C, Merli F, et al. Vinblastine, Bleomycin, and Methotrexate Chemotherapy plus irradiation for patients with Early-stage, Favorable Hodgkin Lymphoma. Cancer. 2003; 98: 2393-2401. 8) Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49.) 9) Karayalcin G, Behm FG, Gieser PW, Kung F, Weiner M, Tebbi CK, Ferree C, Marcus R, Constine L, Mendenhall NP, Chauvenet A, Murphy SB. Lymphocyte predominant Hodgkin disease: clinicopathologic features and results of treatment--the Pediatric Oncology Group experience. Med Pediatr Oncol. 1997 Dec;29(6):519-25. 10) Mauz-Koerholz C, Gorde–Grosjean S, Hasenclever D, Shankar A, Doerffel W, Wallace H, Schellong G, Robert A ,Koerholz D, Oberlin O, Hall GW and Landman-Parker J. Resection Alone In 58 Children With Limited Stage Lymphocyte Predominant Hodgkin`s Lymphoma – Experience from the European network group on paediatric Hodgkin’s lymphoma EuroNet-PHL Group. Cancer 2007 110:179-85. 11) Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al. Randomized Comparison of low-dose Involved-Field Radiotherapy and no Radiotherapy for children with Hodgkin’s disease Who achieve a complete Response to chemotherapy. J Clin Oncol. 2002; 20: 3765-3771. 12) Nogova L, Reineke T, Josting A, et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma –Comparison of outcomes. Eur J Haematol 2005:75 (Suppl 66): 106-110. 13) Pappa VI, Norton AJ, Gupta RK et al. Nodular type of lymphocyte predominant Hodgkin's disease. A clinical study of 50 cases. Ann Oncol. 1995 Jul; 6(6):559-65. 14) Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2003 Aug 1; 21(15):2948-52. 15) Poppema S. Lymphocyte-predominance Hodgkin's disease. Semin Diagn Pathol. 1992 Nov; 9(4):257- 64 16) Regula DP Jr, Hoppe RT, Weiss LM. Nodular and diffuse types of lymphocyte predominance Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1988 Jan 28; 318(4):214-9 17) Rehwald U, Schulz H, Reiser M, et al. Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2003; 101:420-424. 18) Schlembach PJ, Wilder RB, Jones D, et al. Radiotherapy alone for lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease. Cancer. 2002;8 :377-383. 19) Shankar A, Daw S, Gorde-Grosjean S, Hall G, Mauz-Koerholz C, Koerholz D, Wallace H, Hasenclever D, Landman-Parker J: Treatment of Children & Adolescents with early stage Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin's Lymphoma with a low intensity short duration chemotherapy regimen [CVP] -on behalf of the EuroNet-PHL Group ASH 2006 abstract # 2471 20) Sextro M, Diehl V, Franklin J et al. Lymphocyte predominant Hodgkin's disease--a workshop report. European Task Force on Lymphoma. Ann Oncol. 1996;7 Suppl 4:61-5. 21) Trudel MA, Krikorian JG, Neiman RS. Lymphocyte predominance Hodgkin's disease. A clinicopathologic reassessment. Cancer. 1987 Jan 1; 59(1):99-106. 22) Venulet J, ten Ham M . Methods for monitoring and documenting adverse drug reactions. Int J ClinPharmacol Ther. 1996; 34(3):112-29 23) Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d’Étude des lymphomes de l’Adulte very favorable and favorable, lymphocytepredominant Hodgkin disease. Cancer. 2002; 94: 1731-1738 24) Wirth A, Yuen K, Barton M, et al. Long-term Outcome after Radiotherapy Alone for lymphocytepredominant Hodgkin Lymphoma. Cancer. 2005; 104: 1221-1229 25) Declaration of Helsinki: Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki (Finland), June 1964. Last amendment by the 48th General Assembly, Somerset West (Rep. of South Africa) 1996 26) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Guideline for Good Clinical Practice”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May 1996. www.ifpma.org/ich5e.html#GCP 27) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Clinical Data Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 27 May 1994. www.ifpma.org/ich5e.html#Safety 28) Anderson RA, Sharpe RM. Regulation of inhibin production in the human male and its clinical applications. Int J Androl; 2000; 23: 136-144. 29) Baker KS, Gordon BG, Gross TG, Abromowitch MA, Lyden ER, Lynch JC, Vose JM, Armitage JO, Coccia PF, Bierman PJ.: Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents. J Clin Oncol. 1999;17:825-31. 30) Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, Kalhs P, Greinix HT, Karanikas G, Potzi C, Raderer M,Dudczak R, Kletter K.: Positron emission tomography with [18F]2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia. 2002;16:260-7. 31) Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, Birch JM, Bogue MK, Diller L, DeLaat C, Fossati-Bellani F, Morgan E, Oberlin O, Reaman G, Ruymann FB, Tersak J, Meadows AT; Late Effects Study Group. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s lymphoma: report from the Late Effects Study Group.J Clin Oncol. 2003; 21:4386-94 32) Brämswig JH, Heimes U, Heiermann E, Schlegel W, Nieschlag E, Schellong G.: The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin’s lymphoma during childhood or adolescence. Cancer. 1990;65:1298-302. 33) Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, Holmes GF, Holmes FF, Latourette HB, Meigs JW, et al.: Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:788-93. 34) Carter SK, Livingston RB.: Single-agent therapy for Hodgkin’s lymphoma. Arch Intern Med. 1973;131:377-87. 35) Cremerius U, Effert PJ, Adam G, Sabri O, Zimmy M, Wagenknecht G, Jakse G, Buell U.: FDG PET for detection and therapy control of metastatic germ cell tumour. J Nucl Med. 1998;39:815-22. 36) Creutzig U, Belohradsky B (Hrsg.): Infektionsprophylaxe bei hämatologisch-onkologischen Patienten in der Pädiatrie. Sonderband Klinische Pädiatrie, 2001, S1 Band 213: A1-114. 37) Crofton PM, Thomson AB, Evans AEM, et al. Is inhibin B a potential marker of gonadotoxicity in prepubertal children treated for cancer? Clin Endocrinol (Oxf); 2003; 58: 296-301. 38) de Wit M, Bohuslavizki KH, Buchert R, Bumann D, Clausen M, Hossfeld DK.: 18FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2001;12:29-37. 39) Dieckmann K, Potter R, Wagner W, Prott FJ, Hornig-Franz I, Rath B, Schellong G.: Up-front centralized data review and individualized treatment proposals in a multicenter pediatric Hodgkin’s lymphoma trial with 71 participating hospitals: the experience of the German- Austrian pediatric multicenter trial DAL-HD-90. Radiother Oncol. 2002 ; 62:191-200. 40) Dittmann H, Sokler M, Kollmannsberger C, Dohmen BM, Baumann C, Kopp A, Bares R, Claussen CD, Kanz L, Bokemeyer C.: Comparison of 18FDG-PET with CT scans in the 20 evaluation of patients with residual and recurrent Hodgkin's lymphoma. Oncol Rep. 2001 ;8:1393-9. 41) Dorffel W, Luders H, Ruhl U, Albrecht M, Marciniak H, Parwaresch R, Potter R, Schellong G, Schwarze EW, Wickmann L.: Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr. 2003;215:139-45. 42) Frankovich J, Donaldson SS, Lee Y, Wong RM, Amylon M, Verneris MR. High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in children with primary refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma: atopy predicts idiopathic diffuse lung injury syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7:49-57. 43) Frei E 3rd, Luce JK, Talley RW, Vaitkevicius VK, Wilson HE.: 5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazole-4-carboxamide (NSC-45388) in the treatment of lymphoma. Cancer Chemother Rep. 1972;56:667-70. 44) Front D, Bar-Shalom R, Mor M, Haim N, Epelbaum R, Frenkel A, Gaitini D, Kolodny GM, Israel O.: Hodgkin disease: prediction of outcome with 67Ga scintigraphy after one cycle of chemotherapy. Radiology. 1999 ;210:487-91. 45) Gerres L, Bramswig JH, Schlegel W, Jurgens H, Schellong G.: The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin’s lymphoma. Cancer. 1998; 83:2217-22. 46) Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s lymphoma. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998; 339:1506-14. 47) Hasenclever D, Löffler M, Diehl V: Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology 7(Suppl.4) 1996; S95- S98 48) Hasenclever D, Brosteanu O, Gerike T, Loeffler M. Modelling of chemotherapy: The effective dose approach.Annals of Hematology 2001; 80(S3): 89-94 49) Hasenclever D, Körholz D: Design von Therapie Titrations-Studien (TTS) - Soll man randomisieren.48. Jahrestagung der GMDS, 14.-19. September 2003, Münster, Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2003: 34(3) 266-268, 50) Hassel JU, Bramswig JH, Schlegel W, Schellong G.: [Testicular function after OPA/COMP chemotherapy without Procarbazine in boys with Hodgkin’s lymphoma. Results in 25 patients of the DAL-HD-85 study] Klin Padiatr. 1991;203:268-72. 51) Hauschild A, Moller M, Lischner S, Christophers E. Repeatable acute rhabdomyolysis with multiple organ dysfunction because of interferon alpha and dacarbazine treatment in metastatic melanoma. Br J Dermatol. 2001; 144:215-6 52) Hudson MM, Donaldson SS.: Treatment of pediatric Hodgkin's lymphoma. Semin Hematol. 1999; 36:313-23. 53) Hutchings M, Eigtved AI, Specht L. FDG-PET in the clinical management of Hodgkin lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2004; 52:19-32. 54) Hutchings M, Loft A, Hansen M, Moeller Pederson L, Buhl T, Jurlander J, Buus S, Keiding S, D’Amore F, Boesen AM, Kiil Berthelsen A, Specht L. FDG-PET after two cycles of 20 chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin’s lymphoma. Blood 2006;107:52-59 55) Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G.: Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin’s lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood. 1999;94:429-33. 56) Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G.: Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2001;86:266-73. 57) Josting A, Rueffer U, Franklin J, Sieber M, Diehl V, Engert A.: Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2000;96:1280-6. 58) Josting A, Franklin J, May M, Koch P, Beykirch MK, Heinz J, Rudolph C, Diehl V, Engert A. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002; 1:221-30. 59) Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber M, Kirchner HH, Dorken B, Hossfeld DK, Diehl V, Engert A; Participating Centers.: Time-intensified dexamethasone / cisplatin / cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2002 (B); 13:1628-35. 60) Klener P, Donner L.: Imidazole carboxamide (DTIC) in the treatment of advanced lymphomas. Efficacy of DTIC in cases which fail to respond to conventional chemotherupetic combinations. Acta Haematol. 1977;57:272-8. 61) Körholz D, Kluge R, Wickmann L, Hirsch W, Lüders H, Lotz I, Dannenberg C, Hasenclever D, Dörffel W, Sabri O.: Importance of F18 Fluorodeoxy-D-2-Glucose positron Emission Tomography (FDG-PET) for Staging and Therapy Control of Hodgkin`s Lymphoma in childhood and adolescence – Consequences for the EURONET-PHL-C-1 protocol. Onkologie 26:489-93. 62) Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP, Harstrick A, Hartmann JT, Biron P, Flechon A, Schoffski P, Kuczyk M, Schmoll HJ, Kanz L, Bokemeyer C.: Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumours. J Clin Oncol. 1998;16:3386-91. 63) Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, Kuji I, Zoe H, Goldsmith SJ.: PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin’s lymphoma. J Nucl Med. 2002;43:1018-27. 64) Kostakoglu L, Leonard JP, Kuji I, Coleman M, Vallabhajosula S, Goldsmith SJ.: Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and Ga-67 scintigraphy in evaluation of lymphoma. Cancer. 2002;94:879-88. 65) Kreuser ED, Xiros N, Hetzel WD, Heimpel H.: Reproductive and endocrine gonadal capacity in patients treated with COPP chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1987;113:260-6. 66) Lang O, Bihl H, Hultenschmidt B, Sautter-Bihl ML.: Clinical relevance of positron emission tomography (PET) in treatment control and relapse of Hodgkin’s lymphoma. Strahlenther Onkol. 2001;177:138-44. 67) Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, Chopra R, Milligan D, Hudson GV.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed 68) and resistant Hodgkin’s lymphoma: results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341:1051-4. 69) Loeffler M, Diehl V, Pfreundschuh M, Rühl U, Hasenclever D, et al. :Dose-Response Relationship of Complementary Radiotherapy Following Four Cycles of Combination Chemotherapy in Intermediate-Stage Hodgkin's Disease.Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 2275-2287 70) Meadows AT, Obringer AC, Marrero O, Oberlin O, Robison L, Fossati-Bellani F, Green D, Voute PA, Morris-Jones P, Greenberg M, et al.: Second malignant neoplasms following childhood Hodgkin’s lymphoma: treatment and splenectomy as risk factors. Med Pediatr Oncol. 1989;17:477-84. 71) Montravers F, McNamara D, Landman-Parker J, Grahek D, Kerrou K, Younsi N, Wioland M, Leverger G, Talbot JN.: [(18)F]FDG in childhood lymphoma: clinical utility and impact on management. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002; 29:1155-65. 72) Nachman JB, Sposto R, Herzog P, Gilchrist GS, Wolden SL, Thomson J, Kadin ME, Pattengale P, Davis PC, Hutchinson RJ, White K; Children's Cancer Group.: Randomised comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin’s lymphoma who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol. 2002; 20:3765-71. 73) Naumann R, Vaic A, Beuthien-Baumann B, Bredow J, Kropp J, Kittner T, Franke WG, Ehninger G.: Prognostic value of positron emission tomography in the evaluation of posttreatment residual mass in patients with Hodgkin’s lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 2001;115:793-800. 74) Partridge S, Timothy A, O'Doherty MJ, Hain SF, Rankin S, Mikhaeel G.: 2-Fluorine-18-fluoro- 2-deoxy-D glucose positron emission tomography in the pretreatment staging of Hodgkin’s lymphoma: influence on patient management in a single institution. Ann Oncol. 2000;11:1273-9. 75) Pocock SJ (1983): Clinical Trials. John Wiley, Chichester, New York Roberts VJ, Barth S, el-Roeiy A, Yen SS. Expression of inhibin/activin subunits and follistatin messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles and the corpus luteum during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab; 77: 1993; 1402-1410. 76) Schellong G, Bramswig J, Ludwig R, Gerein V, Jobke A, Jurgens H, Kabisch H, Stollmann B, Weinel P, Gadner H, et al.: [Combined treatment strategy in over 200 children with Hodgkin’s lymphoma: graduated chemotherapy, involved field irradiation with low dosage and selective splenectomy. A report of the cooperative therapy study DAL-HD-82]. Klin Padiatr. 1986 A ;198:137-46 77) Schellong G, Waubke-Landwehr AK, Langermann HJ, Riehm HJ, Bramswig J, Ritter J.: Prediction of splenic involvement in children with Hodgkin’s lymphoma. Significance of clinical and intraoperative findings. A retrospective statistical analysis of 154 patients in the German therapy study DAL-HD-78. Cancer. 1986 B ;57:2049-56. 78) Schellong G, Hörnig I, Brämswig J, Bökkerink JPM, Steinhoff A, Ludwig R, Niethammer D, Reiter A, Lengerke Jv, Heinecke H, Schwarze EW, Pötter R, Müller RP, Wannenmacher M.: Zur Bedeutung des Procarbazins in der Chemotherapie des Morbus Hodgkin – Ein Bericht der kooperativen Therapiestudie DAL-HD-85. Klin Pädiatr. 1988; 200: 205 - 213 79) Schellong G, Bramswig JH, Schwarze EW, Wannenmacher M.: An approach to reduce treatment and invasive staging in childhood Hodgkin’s lymphoma: the sequence of the German DAL multicenter studies. Bull Cancer. 1988 B;75:41-51 80) Schellong G, Bramswig JH, Hornig-Franz I, Schwarze EW, Potter R, Wannenmacher M.: Hodgkin’s lymphoma in children: combined modality treatment for stages IA, IB, and IIA. Results in 356 patients of the German/Austrian Pediatric Study Group. Ann Oncol. 1994 A;5 Suppl 2:113-5. 81) Schellong G, Hornig-Franz I, Rath B, Ritter J, Riepenhausen M, Kabisch H, Goldschmitt- Wuttge B, Schmidt P, Niethammer D, Gaedicke G, et al.: [Reducing radiation dosage to 20-30 Gy in combined chemo-/radiotherapy of Hodgkin’s lymphoma in childhood. A report of the cooperative DAL-HD-87 therapy study]. Klin Padiatr. 1994 B; 206:253-62 82) Schellong G.: Treatment of children and adolescents with Hodgkin’s lymphoma: the experience of the German-Austrian Paediatric Study Group. Baillieres Clin Haematol. 1996;9:619-34. 83) Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, Ritter J, Harbott J, Mann G, Gadner H.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin’s lymphoma. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Group. J Clin Oncol. 1997;15:2247- 53. 84) Schellong G.: Pediatric Hodgkin’s lymphoma: treatment in the late 1990s. Ann Oncol. 1998;9 Suppl 5:S115-9 85) Schellong G, Potter R, Bramswig J, Wagner W, Prott FJ, Dorffel W, Korholz D, Mann G, Rath B, Reiter A, Weissbach G, Riepenhausen M, Thiemann M, Schwarze EW.: High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin’s lymphoma: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol. 1999;17:3736-44. 86) Schellong G, Riepenhausen M. (2002) Spätfolgen nach Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen. Ergebnisse der Studien DAL-HD-78 bis -HD-90. Projektbericht. Schellong G, Dorffel W, Claviez A, Korholz D, Mann G, Scheel-Walter HG, Bokkerink JP, Riepenhausen M, Luders H, Potter R, Ruhl U; DAL/GPOH. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s lymphoma: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group.J Clin Oncol. 2005;23:6181-9. 87) Schmitz N, Glass B, Dreger P, Haferlach T, Horst HA, Ollech-Chwoyka J, Suttorp M, Gassmann W, Loffler H.: High-dose chemotherapy and hematopoietic stem cell rescue in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 1993;66:251-6. 88) Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Muller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V; German Hodgkin's Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s lymphoma: a randomised trial. Lancet. 2002;359:2065-71. 89) Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Thomas J, Vandenberghe P, Balzarini J, De Wolf- Peeters C, Mortelmans L, Verhoef G.: Can positron emission tomography with [(18)F]- fluorodeoxyglucose after first-line treatment distinguish Hodgkin’s lymphoma patients who need additional therapy from others in whom additional therapy would mean avoidable toxicity? Br J Haematol. 2001;115:272-8. 90) Stumpe KD, Urbinelli M, Steinert HC, Glanzmann C, Buck A, von Schulthess GK.: Whole-body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness and comparison with computed tomography. Eur J Nucl Med. 1998 ;25:721-8. 91) Sureda A, Arranz R, Iriondo A, Carreras E, Lahuerta JJ, Garcia-Conde J, Jarque I, Caballero MD, Ferra C, Lopez A, Garcia-Larana J, Cabrera R, Carrera D, Ruiz-Romero MD, Leon A, Rifon J, Diaz-Mediavilla J, Mataix R, Morey M, Moraleda JM, Altes A, Lopez-Guillermo A, de la Serna J, Fernandez-Ranada JM, Sierra J, Conde E; Grupo Espanol de Linformas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin’s lymphoma: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Espanol de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. J Clin Oncol. 2001 ;19:1395-404. 92) Tanner JM (1962). Growth at adolescence 2nd Edition. Oxford, Blackwell Science. Verdeguer A, Pardo N, Madero L, Martinez A, Bureo E, Fernandez JM, Munoz A, Olive T, Fernandez-Delgado R, Cubells J, Diaz MA, Sastre A.: Autologous stem cell transplantation for advanced Hodgkin’s lymphoma in children.Spanish group for BMT in children (GETMON), Spain. Bone Marrow Transplant. 2000;25:31-4. 93) Wallace EM, Groome NP, Riley SC, Parker AC, Wu FC. Effects of chemotherapy-inducedtesticular damage on inhibin, gonadotrophin, and testosterone secretion: A prospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab; 1997; 82: 3111-3115. 94) Wallace WH, Thomson AB, Saran F, Kelsey TW. Predicting age of ovarian failure after radiation to a field that includes the ovaries. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62:738-44. 95) Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, Ansen S, Dietlein M, Bischoff S, Bohlen H, Wolf J, Schicha H, Diehl V, Tesch H.: Thoracic positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood. 2001;98:2930-4. 96) Weihrauch MR, Re D, Bischoff S, Dietlein M, Scheidhauer K, Krug B, Textoris F, Ansen S,Franklin J, Bohlen H, Wolf J, Schicha H, Diehl V, Tesch H.: Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for initial staging of patients with Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2002;81:20-5. 97) Whitlock JA, Greer JP, Lukens JN.: Epipodophyllotoxin-related leukemia. Identification of a new subset of secondary leukemia. Cancer. 1991;68:600-4. 98) Weidmann E, Baican B, Hertel A, Baum RP, Chow KU, Knupp B, Adams S, Hor G, Hoelzer D, Mitrou PS.: Positron emission tomography (PET) for staging and evaluation of response to treatment in patients with Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 1999;34:545-51. 99) Winick NJ, McKenna RW, Shuster JJ, Schneider NR, Borowitz MJ, Bowman WP, Jacaruso D, Kamen BA, Buchanan GR.: Secondary acute myeloid leukemia in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with etoposide. J Clin Oncol. 1993;11:209-17. 100) Young H, Baum R, Cremerius U, Herholz K, Hoekstra O, Lammertsma AA, Pruim J, Price P: Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review and 1999 EORTC recommendations. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer. 1999;35:1773-82. 101) Zintl F, Suttorp M, Berthold F, Dörffel W (2002) Autologe Stammzelltransplantation (ASZT) bei Kindern mit rezidivierenden oder therapierefraktären Hodgkin-Lymphomen (Abstract). Monatsschr Kinderheilkd, 150, 555. 102) Declaration of Helsinki: Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki (Finland), June 1964. Last amendment by the 48th General Assembly, Somerset West (Rep. of South Africa) 1996 103) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Guideline for Good Clinical Practice”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May 1996. www.ifpma.org/ich5e.html#GCP 104) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Clinical Data Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 27 May 1994. www.ifpma.org/ich5e.html#Safety 105) HODGKIN’S LYMPHOMA WORKING GROUP EuroNet-PHL-C1 Version 2009-11-17 incl. 106) 1st, 2nd & 3rd amendment р of 208 107) HODGKIN’S LYMPHOMA WORKING GROUP EuroNet-PHL-LP1 final version, 2011-06-29 108) Shaw, E., C. Scott, L. Souhami, R. Dinapoli, J.P. Bahary, R. Kline, M. Wharam, C. Schultz, P. Davey, J. Loeffler, J. Del Rowe, L. Marks, B. Fisher, K. Shin, J. Loeffler: Single Dose Radiosurgical Treatment of Recurrent previously irradiated primary Brain tumors and Brain metastases: Final Report of RTOG Protocoll 90-05. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47(2): 291-298, 2000 109) Jenkin, D. K. Goddard, D. Armstrong, L. Becker, M. Berry, H. Chan, et al.: Posterior fossa medulloblastoma in childhood: Treatment results and a proposal for a new staging system. Int. J. 110) Radiation Oncology Biol. Phys. 19: 265-274, 1990 111) Leo, E., P.G. Schlegel, A. Lindemann: Chemotherapeutic induction of long-term remission in metastatic medulloblastoma. J. Neurooncol. 32 (2): 149-154, 1997 112) Marx, M., J.D. Beck, H.L. Müller, J. Kühl, T. Langer, H.D. Dörr: Endokrine Spätfolgen nach Hirntumortherapie im Kindes- und Jugendalter: Literaturübersicht und Konzept einer prospektiven endokrinologischen Nachsorge. Klinische Pädiatrie, Sonderband 24/2000, 113) Druck Wurm, R.E., V.P. Cosgrove, L. Schlenger, A. Kaiser, G. Zeunert, S. Dinges, J. Bohsung, J. Groll, M. 2000, 114) Pfaender, S. Bauer, G. Leonhardt, U. Jahn, M. Stuschke, V. Budach: Commissioning of a micromultileaf collimator for conformal stereotactic radiosurgery and radiotherapy. Frontiers of radiation therapy and oncology 33: 64-78, 1999 115) Zeltzer, P.M., J.M. Boyett, J.L. Finlay, A.L. Albright, et al.: Metastasis stage, adjuvant treatment and residual treatment are prognostic factors for medulloblastomas in children: conclusions from the children’s cancer group 921 randomized phase III study. J. Clin. Oncol. 17: 832-845, 1999 116) Озеров С.С. Клиническая и гистобиологическая характеристика медуллобластом. М., Автореф.диссерт. кандидата мед.наук, 2000, с.29 117) Желудкова О.Г. Роль программной полихимиотерапии в комплексном лечении детей с медуллобластомой и анапластической астроцитомой. М., Афтореф.диссерт. доктора мед.наук, 1998, 45с. 118) Peter Hauser, Felicia Slowik, Laszlo Bognar et al. Atypical Tetroid/Rhabdoid Tumor or Medulloblastoma. Journal of Pediatric Oncology. 36 (6) 644-648, 2001. 119) Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial.Lancet Oncol. 2006 Oct;7(10):813-20. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, Kellie S, Kun LE, Merchant TE, Woo S, Wheeler G, Ahern V, Krasin MJ, Fouladi M, Broniscer A, Krance R, Hale GA, Stewart CF, Dauser R, Sanford RA, Fuller C, Lau C, Boyett JM, Wallace D, Gilbertson RJ. Department of Oncology, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, USA. amar.gajjar@stjude.org 120) Treatment of high-risk medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors with reduced dose craniospinal radiation therapy and multi-agent nitrosourea-based chemotherapy. Pediatr Neurosurg. 1996 Oct;25(4):174-81. Prados MD, Wara W, Edwards MS, Ater J, Rabbit J, Lamborn K, Davis R, Levin VA. Department of Neurosurgery, University of California, San Francisco, USA. pradosm@neuro.ucsf.edu 121) Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах. - М.: Наука, 2007.- С. 912-962 122) Практическое руководство по детским болезням под общей редакцией Коколиной В.Ф. и Румянцева А.Г. Том 4. Гематология/онкология детского возраста под редакцией Румянцева А.Г. и Самочатовой Е.В.-М.:ИД Медпрактика, 2004.-792с. 123) Птушкин В.В. Роль высодозной химиотерапии в лечении гемобластозов и солидных опухолей. Обеспечение гемопоэтической поддержки высокодозной химиотерапии. Сбор, консервация и трансплантация аутологичного и аллогенного гемопоэтического материала // Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии: руководство для практикующих врачей.- М.: РЛС-2005, 2004. – С.868-872. 124) Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. – М: МИА, 2003. –907с. 125) Anaissie E.J., McGinnis M.R., Pfaller M.A. (eds) Clinical Mycology. Churchill Livingstone, 2003.- 342р. 126) Benson C.A., Kaplan J.E., Mazur H., Holmes K.K. Treating opportunistic infections among HIV-infected adults and adolescents: recomendations from CDC, National Institute of Health, and HIV Medical Associations/Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2005.-Р.245-282. 127) Bolwell B. Are predictive factors clinically useful in bone marrow transplantation? Bone Marrow Transplant .-2003-Vol .32.-Р.853-861. 128) Copelan E. Hematopoietic stem- cell transplantation. New Engl .J. Med.-2006- Vol. 354.-Р.1813-1826. 129) Gratwohl A. et al Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation in Europe, Bone Marrow Transplant.- 2005.- Vol. 36.-Р.575-590.
Информация
Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола: адекватный хороший ответ на терапию, регрессия опухолевого процесса.
Рецензенты: главный внештатный гематолог РК, зам. директора НЦПиДХ, д.м.н. Боранбаева Р.З
Результаты внешнего рецензирования:
Результаты предварительной апробации:
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
НЦПиДХ
ННЦМД
Указание условий пересмотра протокола: возможен пересмотр протокола в течении 5 лет.
Рецензенты: главный внештатный гематолог РК, зам. директора НЦПиДХ, д.м.н. Боранбаева Р.З
Результаты внешнего рецензирования:
Результаты предварительной апробации:
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
НЦПиДХ
ННЦМД
Указание условий пересмотра протокола: возможен пересмотр протокола в течении 5 лет.
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.