Веноокклюзионная болезнь печени (K76.5)

1. Отдельные авторы выделяют 2 вида течения синдрома синусоидальной обструкции (ССО):
- острое (связанное с трансплантацией) - развивается и диагностируется в сроки до 20 дней;
- хроническое (связанное с токсическими поражениями) - клиника манифестирует в сроки более 100 дней.
Клиническая ценность этой классификации сомнительна, так как возможны различные по срокам варианты манифестации.

2. Было предложено классифицировать ССО по тяжести:

2.1 Легкая тяжесть. Больные, которые соответствует диагностическим критериям ССО, но не нуждаются в лечении отеков и/или асцита, не нуждаются в лекарствах для купирования боли в правом подреберье и течение заболевания заканчивается самопроизвольным выздоровлением (самокупирующаяся форма заболевания).

2.2 Умеренная тяжесть. Больные соответствуют критериям ССО, нуждаются в медикаментозном лечении отеков и болей, лечение полностью купирует симптомы. 

2.3 Тяжелая форма. Заболевание приводит к смерти или не разрешается по истечении 100 дней с применением всех возможных форм терапии. 

Клиническая ценность этой классификации сомнительна для диагностики и/или выбора тактики и имеет значение в основном для ретроспективных исследований.

Этиология
1. Трансплантация костного мозга, печени, лечение стволовыми клетками. Ранее 25% случаев веноокклюзионной болезни были связаны с трансплантологией, однако по мере увеличения количества пересадок органов и тканей их роль выходит на первый план. 
2. Воздействие токсических факторов:
2.1 Лекарственное поражение: преимущественно иммуносупрессивная (азатиоприн, бусульфан, циклофосфамид, даунорубицин, тиогуанин), арсфенамин (сальварсан), уретан, актиномицин Д.
2.2 Лучевая терапия.
2.3 Прием некоторых растительных пирролизидиновых алкалоидов (растения рода Crotalaria, Senecio - крестовники, Heliotropium - буранчиковые) в виде растительных чаёв (отсюда второе название заболевания - "Ямайская чайная болезнь" - Jamaican bush tea disease). Однако чаще всего отравления растительными алкалоидами носят случайный характер и обусловлены контактом пищи с вышеперечисленными растениями.

Патофизиология остается неясной. Первичное повреждение, скорее всего, протекает как поражение синусоидальных эндотелиальных клеток печеночной венулы. 
Первые визуализируемые гистологические изменения характеризуются расширением субэндотелиальной зоны, экстравазацией эритроцитов, отложением фибрина и экспрессией фактора VIII (фактора фон Виллебранда) в стенах венул, с последующим перивенулярным некрозом гепатоцитов. 
Поздние гистологические признаки включают в себя отложения внеклеточного матрикса, увеличение числа звездчатых клеток и последующий синусоидальный фиброз. Этот процесс в конечном итоге приводит к полному уничтожению венул, обширному гепатоцеллюлярному некрозу и к массивному фиброзу и склерозу печеночной ткани.

Многочисленные исследования показали ассоциации с различными гемостатическими расстройствами, однако никаких убедительных доказательств тромботической природы происхождения синдрома синусоидальной обструкции выявлено не было.

 

Заболевание встречается крайне редко, во всех возрастных группах. Различий по полу и расе не выявлено.
Частота синдрома синусоидальной обструкции после трансплантаций определена как 5-60% вне зависимости от пола, возраста и расы.

Поскольку синдром синусоидальной обструкции по большей части связан с пересадкой костного мозга, следующие факторы риска должны быть определены и оценены до операции:

1. Патология печени (например, фиброз печени, гепатит, лучевая терапия органов брюшной полости, предтрансплантационное повышение трансаминаз неясного происхождения).
2. Использование миелоаблативного режима кондиционирования при трансплантации.
3. Кондиционирование бусульфаном, мелфаланом или обоими препаратами.
4. Применение циклофосфамида, кармустина (BCNU) и этопозида.
5. Применение препарата гемтузумаб озогамицин (Mylotarg, Pfizer), снят с рынка США в июне 2010 года.
6. Остеопетроз ("Остеопетроз" - Q78.2).

7. Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток при рецидиве лейкемии.
8. Неконтролируемая активация макрофагов (например, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз,  синдром ГрисцеллиСиндром Грисцелли - группа заболеваний, характеризующихся нарушениями пигментного обмена. Иммунодефицитное состояние, сопровождающееся частичным альбинизмом, нарушением цитотоксической функции естественных киллеров, хемотаксиса нейтрофилов
, гемофагоцитарный синдром).
9. Пожилой или дошкольный (менее 6,5 лет) возраст реципиента.
10. Доза облучения более 12 Грей.

Критерии клинической и лабораторной диагностики синдрома синусоидальной обструкции (ССО) описаны в разделах "Клиническая картина" и "Лабораторная диагностика". К сожалению, чувствительность этих методов диагностики составляет около 50-55%.
Диагноз может быть подтвержден инструментальными обследованиями. "Золотым стандартом" подтверждения диагноза считается использование биопсии в сочетании с измерением градиента давления (см. ниже).

1. УЗИ, УЗДГ
Ультразвуковое исследование печени показывает изменение структуры, а УЗДГ оценивает направление и величину потока крови в сосудах .

Другие виды патологии печени также могут быть обнаружены при проведении данного исследования (например, утолщение желчного пузыря, камни в желчном пузыре, увеличение лимфатических узлов и другие).

УЗИ является мощным инструментом для подтверждения диагноза, но типичные результаты часто проявляются на поздних стадиях или не всегда очевидны. Таким образом,  на УЗИ не следует полагаться, чтобы исключить диагноз ССО, но доказательства присутствия ССО, выявленные на УЗИ и УЗДГ, могут существенно поддержать его.

Следующие показатели должны быть оценены :

- размеры печени и селезенки;

- свободная жидкость в брюшной полости; 

- утолщение стенки желчного пузыря;

- диаметр воротной и печеночной вен;

- венозный кровоток по портальной и печеночной венам;
- модуляции потока в фазе вдоха и выдоха;

Диагностические находки УЗИ, как правило, включают в себя  регистрацию обратного потока в портальной и печеночной венах. Другими признаками являются асцит, гепатомегалия и изменение структуры печени.

 
2. Измерение давления в печеночной вене
Разница между давлением заклинивания и свободным давлением в печеночной вене (градиент печеночного венозного давления, портогепатический градиент, скорректированное синусоидальное давление) представляет вклад печеночных синусоидов в величину давления в воротной вене. Наличие этого показателя существенно улучшает точность диагностики.

3. Биопсия
Как правило, показана трансюгулярная биопсия. Гистологические признаки:

- субэндотелиальный склероз терминальных печеночных венул;

- тромбоз, вторичный по отношению к склерозу;

- синусоидальный фиброз, особенно выраженный на более поздних стадиях развития заболевания и/или при хроническом повреждении (токсическое повреждение);

- центродолевой некроз гепатоцитов (может быть первичным событием);
- воспаление с локализацией в третьей или второй зоне.

 

Определение ССО основано на совокупности данных (клиника, гистология, инструментальные исследования, анамнез). Ни один из выше перечисленных гистологических признаков (по отдельности и в совокупности) не является специфическим признаком для ССО вне комплексной диагностики. Однако существует корреляция между количеством описанных выше гистологических изменений и клинической тяжестью ССО.

Чувствительность и специфичность лабораторных тестов низки при использовании только лабораторной диагностики синдрома синусоидальной обструкции (ССО).
 
Лабораторные тесты имеют несколько целей:
- подтверждение диагноза;
- поиск и обнаружение причин;
- исследование степени дисфункции печени и других органов.

Лабораторные исследования:
1. Исследование билирубина (см. критерии диагностики в разделе "Клиническая картина").
2. Исследование щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы показывают наличие и степень холестаза, позволяющие, в частности, исключить другие заболевания.

3. Выявление ненормальных параметров свертывания. Особенно важно повышение ингибитора активатора плазминогена-I ( PAI-I ), а также снижение антитромбина III ( ATIII ), что свидетельствует об облитерирующем эндоартериите печеночной вены.  
4. Определение  протеина S, фибриногена, D-димера (чтобы исключить ДВС-синдромКоагулопатия потребления (ДВС-синдром) - нарушенная свертываемость крови по причине массивного освобождения из тканей тромбопластических веществ
).

5. Определение количества эритроцитов, лимфоцитов,тромбоцитов в динамике для оценки приживления и определения показателей к трансфузии.
6. Определение азота мочевины, креатинина, сывороточного альбумина и общего белка, которые могут указывать на дисфункцию других органов и определять тяжесть синдрома капиллярной утечки (CLS) у пациента.
7. С-реактивный белок может указать на наличие инфекционного воспаления, СОЭ не является ни чувствительным, ни специфическим маркером при ССО.
 

В связи с низкой чувствительностью диагностики синдрома синусоидальной обструкции, требуется дифференциация со значительным количеством заболеваний со сходными симптомами:
- дефицит антитромбина III;

- асцит другой этиологии;

- аспергиллез;

- атрезия желчных путей;

- реакция "трансплантат против хозяина";

- синдром Бадда-Киари;

- холецистит;

- желчнокаменная болезнь;

- холестаз;

- цитомегаловирусная инфекция;

- энтеровирусная инфекция;

- гастроэнтерит;

- желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из вен пищевода другой этиологии;

-  застойная сердечная недостаточность;

- гепатит А;

- гепатит В;

- гепатит С;

- гепаторенальный синдром;

- внутрибольничная инфекция неуточненная;

- гипопротромбинемия;

- мононуклеоз и вирус Эпштейна-Барр;

- острая манифестация онкологических заболеваний;

- сепсис;

- тромбоэмболии;

- васкулит и тромбофлебит.
 

Общие положения

1. Не предложено никаких конкретных методов лечения, которые могут служить в качестве справочного или стандартного критерия. Исследования использования многих препаратов для лечения синдрома синусоидальной обструкции (ССО) ограничены небольшим количеством пациентов.

2. Основной целью лечения является нормализация потока в синусоидальных сосудах, контроль васкулита и отложения фибрина.

Хирургия. Для некоторых пациентов с токсическими повреждениями печени может быть рассмотрен вариант трансплантации печени, так как к моменту диагностики ССО фиброз захватывает практически всю ткань печени.
 

При трансплантации костного мозга летальность составляет более чем в 30% случаев (в некоторых клиниках 10-20%).  
При поражении растительными алкалоидами течение более длительное, исход непредсказуем. 

Единственным препаратом, показавшим пока профилактическое действие, остается дефибротид. Низкие дозы гепарина и применение простагландина Е1 не эффективны.
Более тщательная оценка пациентов перед трансплантацией поможет раньше выявлять ССО в группах со значительным риском и раньше начинать терапию.
Ограничение применения гепатотоксичных препаратов и растений и их ранняя отмена позволит снизить уровень заболеваемости хроническими формами ССО.