Болезнь Иценко-Кушинга

Клиническая классификация

Выделяют:
- Болезнь Иценко – Кушинга, обусловленную опухолью гипофиза
- Болезнь Иценко – Кушинга, развившуюся в результате гиперплазии гипофиза [1,4].

Степени тяжести БИК
Легкая – характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболевания; некоторые симптомы (остеопороз, нарушение менструальной функции) могут отсутствовать.

Средней тяжести – характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания, но отсутствием осложнений.

Тяжелая форма – наряду с развитием всех симптомов заболевания наблюдаются различные осложнения: сердечно-легочная недостаточность, гипертоническая почка, патологические переломы костей, стероидный диабет, прогрессирующая миопатия, связанная с атрофией мышц и гипокалиемией, тяжелые психические расстройства.

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [1,4,5]

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно
- Определение уровня кортизола в крови в 8ч.
- Малая дексаметазоновая проба
- МРТ области турецкого седла с контрастированием
- УЗИ надпочечников
- КТ надпочечников

В стационаре
- Определение уровня АКТГ в сыворотке крови в 8ч. и в 22 ч.
- Большая дексаметазоновая проба
- Исследование концентрации АКТГ после раздельной катетеризации в крови, оттекающей из каменистых синусов (по показаниям)
- -Т или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза ( по показаниям, при подозрении на эктопическую секрецию)
- Сканирование с меченым октреотидом (по показаниям).

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
- Общий анализ крови
- Общий анализ мочи
- Гликемия натощак
- Коагулограмма
- Время свертывания крови
- Кровь на ВИЧ
- Кровь на маркеры гепатита «В» и  «С»
- Кровь на RW
- Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
- Креатинин крови
- АЛТ, АСТ крови
- Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника.
- Денситометрия поясничного отдела позвоночника, проксималь­ного отдела бедра
- Рентгенография  черепа
- ЭКГ
- ЭхоКГ (по показаниям)

В стационаре
- Определение секреции ТТГ, Т4, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови (по показаниям)
- Определение уровня общего Са и Са++ в крови
- Определение уровня К+, Na+ и хлоридов в крови


Диагностические критерии [1,4,5]

Жалобы и анамнез:
Характерны жалобы на:
- прибавку массы тела и изменение внешности
- общую слабость, слабость в мышцах рук и ног
- снижение памяти
- депрессию
- боли в костях
- повышение АД
При сборе анамнеза уточнить время появления и темпы прогрессирования симптомов, выяснить наличие СД, остеопороза, переломов позвонков, ребер, склонность к инфекциям, наличие мочекаменной болезни, прием глюкокортикоидов.
 
Физикальное обследование
Следует обратить внимание на: степень и тип ожирения, овал и цвет лица, состояние кожи, наличие стрий, величину АД, наличие или отсутствие гирсутизма, психоэмоционалное состояние пациента.

Основные клинические проявления заболевания:
- Диспластическое ожирение по кушингоидному типу.
- Лунообразное лицо (матронизм)        
- Трофические изменения кожи – сухость, истончение, мраморность, подкожные кровоизлияния, широкие багровые стрии с минус-тканью.
- Артериальная гипертония, глухость сердечных тонов  
- Энцефалопатия
- Миопатия с мышечной атрофией
- Системный остеопороз, деформация позвоночника
- Нарушение углеводного обмена
- Вторичный гипогонадизм у мужчин
- Вирильный синдром у женщин
- Вторичный иммунодефицит [1,2].
 
Лабораторные исследования:
- Определение уровня кортизола в крови в 8ч. и в 22 часа
- Малая дексаметазоновая проба (для дифференциальной диагностики с гипоталамическим синдромом).

Малая дексаметазоновая проба
В первый день в 8.00 производится забор крови из вены для определения исходного уровня кортизола; в 23.00 дают внутрь 1 мг дексаметазона. На следующий день в 8.00 производят забор крови для повторного определения уровня кортизола.
У здоровых людей назначение дексаметазона приводит к подавлению секреции кортизола более чем в 2 раза или снижению его до уровня менее 80 нмоль/л.

Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма
- Определение уровня АКТГ в сыворотке крови в 8ч. и  22 ч.
- Большая дексаметазоновая проба

Большая дексаметазоновая проба основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ по принципу обратной связи.

Ночной тест. В первый день в 8.00 производится забор крови для определения исходного уровня кортизола; в 24 часа пациент принимает 8 мг дексаметазона внутрь. На второй день в 8.00 – забор крови для повторного определения уровня кортизола.
При БИК уровень кортизола снижается на 50% от исходного. При синдроме эктопической продукции АКТГ снижение уровня кортизола более чем на 50% наблюдается редко. При надпочечниковой форме снижения кортизола нет. [1,2]

Для уточнения состояния и выявления метаболических нарушений
- Клинический анализ крови
- Клинический анализ мочи
- Биохимический анализ крови: калий, натрий, кальций ионизированный, фосфор, щелочная фосфатаза, креатинин, общий белок, ACT, АЛТ.
- Определение глюкозы в крови натощак, тест толерантности к глюкозе
- Исследование липидного профиля
- Оценка коагулограммы
- Уровни ТТГ, св Т4, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови [1,2].
 
Инструментальные исследования:
Топическая диагностика
- Рентгенография костей черепа;
- МРТ области  турецкого седла с контрастированием;
- Исследование концентрации АКТГ после раздельной катетеризации каменистых синусов (для уточнения локализации источника повышенной продукции АКТГ);
- УЗИ надпочечников;
- КТ надпочечников;
- КТ или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза (при подозрении на эктопическую секрецию);
- Сканирование с меченным октреотидом (по показаниям);
- ЭКГ, Эхо-КГ;
- Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника;
- Денситометрия [1,2].
 
Консультации специалистов:
- Окулист: офтальмоскопия, периметрия
- Нейрохирург: определение тактики ведения больного
- Радиолог: решение вопроса о целесообразности проведения лучевой терапии
- Кардиолог, уролог, гинеколог, невролог и др. по показаниям

Алгоритм дифференциальной диагностики БИК представлен ниже [1,2]

Цели лечения [1,4,5]
Устранить /блокировать источник избыточной продукции АКТГ.
Нормализовать содержание АКТГ и кортизола в крови.
Добиться регрессии основных симптомов заболевания.
 
Критерии эффективности лечения [1,4,5]
- регрессия симптомов гиперкортицизма
- нормализация массы тела и распределения подкожно-жировой клетчатки
- нормализация артериального давления
- восстановление репродуктивной функции
- стойкая нормализация уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормальной реакцией на малый тест с дексаметазоном.
 

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
Диета №8, гипокалорийная.
Режим щадящий.

Медикаментозное лечение используется как вспомогательное

Показано при:
- подготовке к оперативному лечению
- после проведения лучевой терапии до реализации ее эффекта
- после неудачного оперативного лечения  [1,4,]
 
Ингибиторы стероидогенеза [1,2]
 
Принципы медикаментозной терапии блокаторами биосинтеза гормонов коры надпочечника:
- Лечение начинать с максимальных доз
- При приеме препарата - контроль уровня кортизола в крови и суточной моче один раз в 10-14 дней
- Доза препарата определяется индивидуально под контролем уровня кортизола в крови
- Комбинированная терапия кетоконазолом и аминоглютетимидом более эффективна [1,2]. 

Другие методы лечения

Лучевая терапия [1,4,5,6]

Гамма-терапия
Суммарная доза 50 Грей за 20-25 сеансов

Показания к гамма-терапии
- Легкая форма БИК (монотерапия)
- БИК средней тяжести при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии (монотерапия)
- Как дополнение к аденомэктомии при ее неэффективности (неполное удаление опухоли, продолженный рост, атипия клеток удален­ной аденомы, наличие митозов в удаленной аденоме);
- В комбинации с адреналэктомией (односторонней или двусторонней) [1].

Противопоказания к проведению гамма-терапии
- Картина «пустого» турецкого седла или кистозной аденомы.

Оценка эффективности гамма-терапии:
- Эффективность оценивается через 8 и более месяцев и достигает максимума через 15-24 месяца.
- Ремиссия заболевания наступает у 66-70% больных. Эффективность этого вида лечения выше у пациентов молодого возраста (до 35 лет).

Протонное облучение*
Протонотерапия ­ современный метод лучевой терапии, показан при аденомах не более 15 мм, позволяет применять дозу в 80-90 Грей одномоментно. При БИК эффективна у 80-90% больных через 2 года.

Хирургическое вмешательство:
Транссфеноидальная аденомэктомия – метод первого выбора для лечения АКТГ-продуцирующих опухолей [1,2].

Показания к аденомэктомии:
- Четко локализованная по МРТ опухоль гипофиза;
- Рецидив заболевания
- Подтвержденный на КТ или МРТ продолженный рост аденомы гипофиза в любые сроки после проведенного ранее нейрохирургического вмешательства [1,4,5,6].

Критерии успешности операции
- Низкие (неопределяемые) концентрации АКТГ в крови в первые дни после операции
- Клинические проявления надпочечниковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде, требующие заместительной терапии глюкокортикоидами.

Противопоказания к аденомэктомии:
- тяжелые сопутствующие соматические заболевания, имеющие плохой прогноз;
- крайне тяжелые соматические проявления основного заболевания;
- специфические и неспецифические инфекционные заболевания [1].

Адреналэктомия
- Односторонняя адреналэктомия в сочетании с облучением гипофиза при средних и среднетяжелых формах болезни, если больному по каким-либо причинам не проводится аденомэктомия [1,2].
- Двусторонняя тотальная адреналэктомия ­ проводится при тяжелой форме заболевания и прогрессировании гиперкортицизма [1,2].
Двусторонняя адреналэктомия является операцией, направленной на спасение жизни больного, но не на устранение причины заболевания, поэтому ее надо сочетать с лучевой терапией для профилактики развития синдрома Нельсона (прогрессирование роста аденомы гипофиза при отсутствии надпочечников) [1].

Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика не известна.
Вторичная профилактика осложнений БИК заключается в скорейшей стойкой нормализации уровней АКТГ и кортизола в крови.
 
Дальнейшее ведение:
- В случае отсутствия ремиссии после оперативного лечения и/или лучевой терапии больной получает медикаментозную терапию под наблюдением эндокринолога по месту жительства.
- В период титрования дозы лекарственного препарата контроль уровня кортизола  в крови производится 1 раз в месяц, затем – 1 раз в 2 месяца.
- Для определения достижения ремиссии необходимо отменить препараты на 1-2 месяца под контролем уровней кортизола и АКТГ в крови. При сохранении показателей гормонов на нормальном уровне лечение прекратить.
- При достижения ремиссии заболевания после аденомэктомии или многоэтапного лечения – контроль кортизола 1 раз в 3-6 месяцев и контрольная МРТ турецкого седла 1 раз в год.
- Лечение осложнений БИК – остеопороза, кардиопатии, энцефалопатии.
 
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
- Наступление ремиссии после аденомэктомии
- Отсутствие осложнений после оперативного лечения (назальной ликвореи, синусита, гайморита, менингита)
- Отсутствие осложнений при проведении терапии ингибиторами стероидогенеза (токсические реакции со стороны печени, почек)

Показания для госпитализации:
1. Верификация диагноза БИК и определение тактики ведения. Плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение *
2. Проведение трансназальной аденомэктомии в условиях ВСМП. Плановая госпитализация в профильные нейрохирургические отделения. 
3. Для динамического наблюдения и лечения осложнений БИК плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение 
4. Проведение курса гамма-терапии. Плановая госпитализация в специализированное радиологическое отделение НИИ онкологии (Алматы) или региональные онкоцентры.
 
Для пациентов, проживающих в региональных центрах, где имеются оснащенные медицинские диагностические центры, возможно амбулаторное обследование и лечение.