Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента (B18.1)

Этиология
Возбудитель - ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм семейства Неpadnaviridae. Липопротеидная оболочка содержит поверхностный антиген (НВ_sAg), в структуру нуклеокапсида входят ДНК, ДНК-полимераза, протеинкиназа, ядерный антиген (НВ_cAg) и его секретируемая субъединица (НВ_eAg).
 

Патогенез

Вирусы не оказывают прямого цитопатического действия на печёночные клетки. Ведущая роль в патогенезе повреждения печени принадлежит Т-клеточным иммунным реакциям. НВV обладает способностью к репликации в мононуклеарных фагоцитах. Внепечёночные проявления инфекции (например, кожная сыпь, артралгии, гломерулонефрит, миокардит, узелковый периартериит и др.) представляют собой иммунокомплексные синдромы.

Хронизация острого гепатита В обусловлена слабым гуморальным (низкая продукция анти-НВ_s приводит к персистенции внеклеточного вируса) и клеточным иммунным ответом (низкая продукция сенсибилизированных к НВ_cAg Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов обусловливает персистенцию внутриклеточного вируса).

 

Биопсия печени - при гистологическом исследовании биоптата находят дистрофию (преимущественно гидропическую) и некроз гепатоцитов, воспалительную

клеточную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках, а также портальных трактах. На НВV-инфекцию может указывать выявление "матовостекловидных" гепатоцитов (содержат НВ_sAg) при окрашивании по Шиката. Для полуколичественной оценки степени активности воспаления и выраженности фиброза определяют индекс гистологической активности.

- Индекс гистологической активности хронического гепатита по Кnodell оценивают в баллах от 0 до 18:

    1-3 балла — с минимальной активностью процесса;

    4-8 баллов — слабовыраженный;

    9-12 баллов — умеренный;

   13-18 баллов — тяжёлый.

- Индекс фиброза по Кnodell оценивают в баллах от 0 до 4:

    0 баллов - фиброз отсутствует;

    1 балл - слабовыраженный (фиброз и расширение портальных трактов без образования септ);

    3 балла - выраженный (наличие порто-портальных и/или порто-центральных септ; предцирроз);

    4 балла - цирроз.

- Шкала METAVIR - более чувствительный способ оценки степени фиброза, поскольку в ней выделяют умеренную стадию (фиброз портальных трактов с

единичными септами).

- Уровень некротических и воспалительных изменений (А) в ткани печени по шкале МЕТАVIR определяют по интегральному показателю выраженности

ступенчатых и лобулярных некрозов:

    А0 - некровоспалительной активности нет;

    А1 - активность минимальная;

    А2 - умеренная;

    АЗ - выраженная.

- Шкала Ishak предусматривает 7-балльную классификацию фиброза печени - от 0 (фиброз отсутствует) до 6 баллов (цирроз), но она не получила широкого

распространения в России.

В биоптате печени могут быть определены маркёры вируса гепатита В (HB_sAg, HB_cAg и НВV-ДНК), однако в клинической практике эти исследования не используют. Неинвазивные методы оценки выраженности фиброза подразделяют на два типа:

- основанные на определении эластичности ткани печени (фиброэластометрия);

- исследование сывороточных маркёров фиброгенеза (гиалуроновая кислота, проколлаген-III-пептид, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ и др.) и/или косвенных показателей печёночного фиброза (например, АPRI — индекс соотношения активности АСТ и количества тромбоцитов).

Немедикаментозное лечение

Диета с ограничением животных жиров, необходимо исключить алкоголь. При наличии асцита — ограничение потребления поваренной соли и жидкости.

При высокой активности гепатита и декомпенсации цирроза печени показан полупостельный режим.
 

Медикаментозное лечение

Противовирусная терапия включает применение интерферонов альфа или нуклеозидных аналогов.

Интерфероны альфа

Благоприятные прогностические факторы при лечении интерферонами:

- низкая вирусная нагрузка (< 10⁵ копий/мл);

- высокая активность АЛТ;

- инфицирование в зрелом возрасте;

- небольшая длительность болезни (< 5 лет);

- отсутствие цирроза печени;

- отсутствие коинфекции НСV, HDV;

- женский пол;

- неазиатская эпическая принадлежность.

При инфицировании НВ_eAg-позитивным вирусом применяют интерферон альфа в дозе 5-6 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в нед в виде внутримышечных или подкожных инъекций в течение 24 нед.

При инфицировании НВ_eAg-негативным вариантом — интерферон альфа по той же схеме в течение 48 нед.

У НВ_eAg-позитивных больных исчезновение НВV-ДНК и сероконверсия по НВ_eAg происходит в 25-40% случаев, при этом у 80-90% наблюдают устойчивый  ответ. У НВ_eAg-негативных пациентов прекращение репликации вируса происходит в 38-90% случаев, однако частота рецидивов после окончания курса достигает 25-89%.

Ряд исследований показывает более высокую эффективность применения пегинтерферонов альфа как при НВ_eAg-позитивном, так и при НВ_eAg-негативном

хроническом вирусном гепатите В. Пегинтерферон альфа-2а назначают в дозе 180 мкг в неделю, а пегинтерферон альфа-2Ь в дозе 1,5 мкг/кг еженедельно в виде подкожных инъекций в область передней брюшной стенки или бедра. Устойчивый вирусологический ответ после 48-недельного курса лечения составляет от 17% (при НВ_eAg-негативном) до 44% (при НB_eAg-позитивном гепатите).

У 2-8% больных хроническим гепатитом В на фоне терапии как обычными, так и пегинтерферонами возможно достижение сероконверсии по НВ_sAg, что служит оптимальным результатом лечения.

Нуклеозидные аналоги

Накоплены данные о более высокой эффективности ламивудина по сравнению с интерфероном альфа у НВ_eAg-негативных больных. Ламивудин назначают

внутрь взрослым и подросткам (16 лет и старше) в дозе 100 мг/сут, детям — 2-3 мг/кг в день на протяжении 48 нед и более (причём его можно применять в стадии декомпенсированного цирроза печени). Курс лечения — не менее 12 мес, однако при длительном лечении следует учитывать высокую вероятность селекции мутантных по гену ДНК-полимеразы штаммов вируса, обладающих более низкой чувствительностью к ламивудину. Применение ламивудина нормализует активность АЛТ при хроническом вирусном гепатите В у 41-72% больных, снижает индекс гистологической активности — у 49-70%, уменьшает индекс фиброза — у 34-47%, причём при инфицировании НВ_eAg-позитивным вирусом в 86-90% случаев регистрируют исчезновение НВV-ДНК и сероконверсию по НВ_eAg. Однако, у большинства пациентов вирусологический ответ нестойкий, а частота рецидивов достигает 80% и более. В 10-15% случаев рецидив репликации НВV наступает на фоне лечения, что обусловлено селекцией резистентных штаммов вируса. Эта селекция чаще происходит у пациентов, получающих противовирусное лечение после трансплантации печени, что, вероятно, связано с усиленной репликацией НВV на фоне медикаментозной иммуносупрессии.

    Энтекавир. Стандартная дозировка составляет 0,5 мг/сут внутрь; для пациентов, резистентных к ламивудину, — 1 мг/сут. У НВ_eAg-позитивных больных

лечение продолжается по меньшей мере до достижения стойкой сероконверсии по НВ_eAg и исчезновения НВV ДНК или до появления анти-НВ_s (последний вариант, как указывалось ранее, оптимальный). У НВ_eAg-негативных больных — до исчезновения НВV ДНК или до появления анти-НВ_s.

В большом сравнительном исследовании у первичных НВ_eAg-позитивных пациентов энтекавир продемонстрировал более высокую частоту снижения концентрации НВV ДНК до неопределяемого уровня по сравнению с ламивудином (80% и 39% соответственно). По частоте сероконверсии по НВ_eAg и НВ_sAg, а также нормализации АЛТ результаты лечения двумя препаратами были сопоставимы. У НВ_eAg-негативных больных на фоне 96-недельной терапии энтекавиром частота негативизации НВV ДНК достигает 94%. Частота биохимического ответа достоверно не отличается от такового при применении ламивудина.

    При лечении пациентов, инфицированных ламивудин-резистентными штаммами вируса, нормализация АЛТ, исчезновение НВV ДНК и сероконверсия по НВ_eAg наблюдалась в 85%, 30% и 16% соответственно.

    Телбивудин*' применяют в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутрь независимо от приёма пищи. Сравнительное исследование 3 фазы показало, что в группе пациентов, получавших телбивудин*", значительно чаще, чем при лечении ламивудином наблюдалось состояние исчезновение сывороточной НВV-ДНК через 52 нед терапии. Эти результаты были достоверны как в группе НВ_eAg-позитивных пациентов (60% против 40%, р<0,01) так и в группе НВ_eAg-негативных (88% против 71%, р<0,01). Кроме того, в работе оценивали терапевтический ответ на препарат, то есть комплексную первичную конечную точку, состоящую из супрессии вируса (НВV-ДНК в сыворотке < 10⁴ копий/мл) в сочетании с нормализацией АЛТ или исчезновением НВ_eAg, В группе НВ_eAg-позитивных пациентов терапевтический ответ был значительно лучше у телбивудина*", чем у ламивудина (75% против 67%, р<0,01), а в группе НВ_eAg-негативных — ответ был сопоставим (75% против 77%, р>0,05).

Использование телбивудина*" ассоциировалось с более низким уровнем развития резистентности и более низкой частой неудач терапии, чем при применениии ламивудина (4% против 8%), а также существенно более редким возникновением выраженного повышения активности АЛТ, обусловленного резистентностью.
Себиво (телбивудин) - новейший аналог нуклеозида тимидина для лечения пациентов с хроническим гепатитом В как у вновь диагностированных, так и у пациентов с опытом лечения другими противовирусными препаратами.
Себиво блокирует активность ДНК-полимеразы ВГВ и подавляет репликацию вируса. Себиво специфичен к ВГВ и неэффективен в отношении других РНК и ДНК-вирусов, включая ВИЧ. Результаты мультицентрового исследования "GLOBE" показали, что ранний вирусологический ответ на лечение телбивудином является главным предиктором успеха дальнейшего лечения. Так, HB_e(не точно, плохо видно)Ag-негативные пациенты, достигшие отрицательного ПЦР на 24-ой неделе, демонстрировали высокую эффективность препарата и через 2 года лечения (88% сохранили отрицательную ПЦР, 83% нормальный уровень АЛТ, у 2% была реактивация вируса). Препарат имеет наилучший профиль безопасности по сравнению с существующими противовирусными препаратами: не обладает генотоксичностью, нефротоксичностью и канцерогенностью.
В большинстве европейских стран Себиво рекомендован как препарат первой линии для пациентов с хроническим  гепатитом В.
Показания к применению: хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.
Способ применения и дозы: для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза телбивудина составляет 600 мг 1 раз в сутки внутрь независимо от  приема пищи.

Накопленные данные об эффективности комбинированного лечения указанными нуклеозидными аналогами противоречивы.
 

Хирургическое лечение

Показано при угрожающей жизни портальной гипертензии, а именно при наличии варикозного расширения вен пищевода и желудка, резистентного асцита.

Выполняют следующие хирургические вмешательства: склерозирование или лигирование варикозных вен, наложение портокавальных анастомозов, трансъюгулярное портокавальное шунтирование и др.

Радикальным методом лечения служит трансплантация печени.

- использование разового медицинского инструментария;

- индивидуальные предметы личной гигиены у носителей вируса;

- контактная контрацепция при половом контакте с инфицированными лицами и др.

    Активная профилактика — иммунизация против НВV-инфекции. Перед проведением вакцинации необходимо исследовать сывороточные маркёры вирусного гепатита В.

    Вакцину для профилактики вирусного гепатита В взрослым и детям с 16 лет вводят в дозе 20 мкг НВ_sAg (1 мл), новорождённым и детям до 15 лет — 10 мкг HB_sAg (0,5 мл). Взрослым и детям старшего возраста инъекцию делают в область дельтовидной мышцы, детям до 2 лет — в переднебоковую поверхность бедра. Рекомендована следующая схема иммунизации: 1 доза — в выбранную дату, 2 доза — через 1 мес, 3 доза — через 6 мес. Эффективность вакцинации составляет 95-99%, однако через 5 лет у 25% вакцинированных возможно снижение титра анти-НВ_s ниже протективного уровня. Ревакцинацию целесообразно проводить спустя 1 год после 3 дозы первичной иммунизации.

    Новорождённым от матерей-носителей НВV-инфекции, а также лицам случайно инфицированным гепатитом В вводят вакцину в сочетании с иммуноглобулином против гепатита В (содержит повышенный титр анти-НВs). Инъекцию иммуноглобулина делают как можно раньше, по возможности в течение 24-48 ч после заражения, взрослым в область дельтовидной мышцы в дозе 0,04-0,07 мг/кг, новорождённым - 0,5 мл в переднебоковую часть бедра. Контралатерально вводят вакцину для профилактики вирусного гепатита В по рекомендованной схеме. Защитный эффект комбинации составляет 95% и более.