Язвенный колит

Этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в том числе ЯК, не установлена. Заболевание развивается в результате сочетания нескольких факторов, включающих генетическую предрасположенность, дефекты врожденного и приобретенного иммунитета, нарушения кишечной микрофлоры и влияние факторов окружающей среды. Описано около 100 генетических полиморфизмов, ассоциированных с ЯК. Генетическая детерминированность приводит к изменениям врожденного иммунного ответа, аутофагии, нарушению механизмов распознавания микроорганизмов, нарушению эпителиального барьера и, как результат, извращению адаптивного иммунитета.  Ключевым дефектом, предрасполагающим к развитию ВЗК является нарушение распознавания бактериальных молекулярных маркеров (паттернов) дендритными клетками, что приводит к гиперактивации сигнальных провоспалительных путей. Также при ВЗК отмечается уменьшение разнообразия кишечной микрофлоры за счет снижения доли анаэробных бактерий, преимущественно Bacteroidetes и Firmicutes. На этом фоне развитие ВЗК происходит под действием пусковъых факторов, к которым относят курение, нервный стресс, дефицит витамина D, питание с пониженным содержанием пищевых волокон и повышенным содержанием животного белка, кишечные инфекции, особенно инфекция Clostridioides difficile и цитомегаловирусная инфекция.

Результатом взаимного влияния генетических и предрасполагающих факторов является активация различных субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперов 1, 2, 17 типов и регуляторных Т-лимфоцитов на разных этапах воспаления, что ведет к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНОα), интерлекинов 1, 12, 23, 17 (ИЛ 1, ИЛ 12, ИЛ 23, ИЛ 17) и других и молекул клеточной адгезии. Вследствие этих нарушений формируется воспалительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация и деструкция слизистой оболочки толстой кишки с характерными для ЯК макроскопическими изменениями. 

3.1. Консервативное лечение

3.1.1 Цели и принципы терапии

Лечебные мероприятия при ЯК включают в себя назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетические рекомендации.

Глобально цели лечения ЯК в настоящее время определены стратегией «Treat-to-target (Т2Т)», что означает «Лечение до достижения цели». Эта концепция направлена на достижение долгосрочного эффекта лечения, профилактики осложнений, уменьшение частоты госпитализаций, снижение риска операций и колоректального рака, улучшение качества жизни и снижение частоты инвалидизации у пациентов с хроническими заболеваниями [57,58]. С точки зрения ежедневной клинической практики целями терапии ЯК являются достижение и поддержание долговременной бесстероидной клинико-эндоскопической ремиссии (прекращение приема ГКС в течение 12 недель после начала терапии) [59].

В соответствии со стратегией «Т2Т» при ЯК первоочередной целью терапии должно быть полное купирование клинических симптомов (отсутствие крови в стуле и нормализация стула), о которых сообщает сам пациент. Обязательным является достижение эндоскопической ремиссии.

При прогрессировании процесса и/или развитии опасных для жизни осложнений конкретной целью является своевременное проведение хирургического лечения.

В рамках стратегии «Т2Т» предусмотрен непрерывный мониторинг эффективности лечения путем регулярного исследования биологических маркеров (СРБ, ФК) и проведения эндоскопического исследования [58].

Выбор вида консервативного или хирургического лечения определяется тяжестью атаки, протяженностью поражения толстой кишки, наличием ВКП, длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений ЯК [59,60] и наличием факторов риска негативного прогноза течения ЯК [61-64].
 

Факторы риска негативного прогноза течения ЯК

Предикторы агрессивного течения и предикторы риска колэктомии

· Возраст установления диагноза ≤ 40 лет (ассоциирован с более тяжелым течением заболевания, коротким периодом ремиссий и более высоким риском колэктомии);

· возраст ≥ 65 лет на момент установления диагноза (ассоциирован с риском ранней колэктомии);

· распространенное поражение;

· высокая активность по данным эндоскопии (большие и/или глубокие язвы);

· наличие внекишечных проявлений;

· ранняя потребность в системных ГКС (назначение в дебюте заболевания) или потребность хотя бы в одном курсе ГКС;

· тяжелое обострение по Truelove-Witts (количество критериев дополнительно к частоте стула с кровью >6 раз/сутки коррелирует с прогнозом: частотой колэктомии в исходе текущего обострения) [65];

· сверхтяжелая атака ЯК с диареей более 10-15 раз в сутки, прогрессирующей анемией, лихорадкой выше 38°С, гипоальбуминемией ≤ 27г/л, высоким уровнем СРБ и глубокими обширными язвами слизистой оболочки толстой кишки ассоциирована с высоким риском колэктомии в первые дни обострения [13,15];

· повышенные уровни маркеров воспаления;

· некурящие и бывшие курильщики имеют тенденцию к большей протяженности воспаления и к более медленному заживлению. У курильщиков отмечены более редкие обострения и госпитализации.

Поскольку полное излечение пациентов ЯК достигается только путем удаления толстой кишки (колпроктэктомии), при достижении ремиссии неоперированный пациент должен оставаться на постоянной поддерживающей (противорецидивной) терапии. Следует особо отметить, что ГКС не могут применяться в качестве поддерживающей терапии. Ниже представлены рекомендации по выбору препаратов для индукции и поддержания ремиссии в зависимости от протяженности поражения и тяжести атаки [26].
 

3.1.2 Проктит. Легкая и среднетяжелая атака

• Группе пациентов с легким и среднетяжелым проктитом рекомендовано местное лечение препаратами месалазина** (код АТХ A07EC02) [26,66,67].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в данной ситуации целесообразно назначение суппозиториев с месалазином** (1 г/сут, при необходимости дозу можно увеличить до дозы #месалазина** 2 г/сутки) или ректальной пены месалазина (1 г 1 раз/сутки, при необходимости дозу можно увеличить до дозы #месалазина 2 раз/сутки) [26,66,67,263].   Оценка терапевтического ответа проводится через 2 недели [66], при положительном ответе лечение в указанных дозах пролонгируется до 6-8 недель.
 

• Рекомендуется пациентам при неэффективности лечения ректальными формами месалазина** назначение ректальных форм ГКС (кортикостероиды для местного применения (Код АТХ A07EA) [68].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: в данной ситуации целесообразно назначать ректальную пену будесонида 2 мг в сутки или суппозитории с преднизолоном 10 мг (extempore) 2 раза в сутки с оценкой ответа через 2 недели для достижения ремиссии [26,68,69].
 

• Рекомендуется при достижении ремиссии поддерживающая терапия – ректальное введение #месалазина** (свечи или ректальная пена) 1 г 3 раза в неделю в виде монотерапии не менее 2 лет для поддержания ремиссии [26,70].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется при неэффективности местного лечения подключить пероральные формы месалазина** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (ММХ)) в терапевтической дозе согласно инструкции по применению для достижения ремиссии [71].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий. Допустимо назначение сульфасалазина** вместо месалазина** [74,77].
 

• Рекомендуется пациентам при отсутствии эффекта от пероральных форм месалазина** назначение ГКС для достижения ремиссии [26,69].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в данной клинической ситуации ГКС назначаются в таблетках в дозе эквивалентной преднизолону** 0,5-0,75 мг/кг массы тела в сутки для достижения ремиссии.
 

• Рекомендуется в случае рецидива, требующего повторного назначения ГКС, комбинировать ГКС с азатиоприном** (АЗА) или #меркаптопурином** (МП) для достижения ремиссии [26,72,229,230,231,232,233].

Для азатиоприна** (АЗА) - Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Для #меркаптопурина** (МП) - Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: АЗА** назначается по 2-2,5 мг/кг, а #МП** по 1,5 мг/кг. Местная терапия (ректальная пена будесонида 2 мг в сутки, свечи с преднизолоном 10 мг х 1-2 раза в сутки (extempore)) может быть продолжена.
 

• Рекомендуется при достижении ремиссии, индуцированной ГКС, проводить поддерживающую терапию АЗА** 2-2,5 мг/кг (или #МП** 1,5 мг/кг) не менее 2 лет для сохранения ремиссии [71,72].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется пациентам, у которых обнаружена ДНК цитомегаловируса в слизистой оболочке толстой кишки терапия #ганцикловиром** в дозе 5мг/кг 2 раза в сутки в течение 14-21 дней для элиминации возбудителя [26,73].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: на период проведения лечения #ганцикловиром** отмена базисной терапии не требуется.
 

3.1.3 Проктит. Тяжёлое течение (развивается крайне редко)

• Рекомендуется пациентам при тяжелом язвенном проктите внутривенное введение ГКС в дозе, эквивалентной #преднизолону** 1-1,5 мг/кг массы тела в сутки в комбинации с местной терапией месалазином** (суппозитории ректальные, ректальная пена) или в комбинации с ГКС ректально (пена будесонида 2 мг в сутки, свечи с преднизолоном 10 мг х 2 раза в сутки (extempore)) для достижения ремиссии [26,69, 234].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• В случае первой атаки ЯК при достижении ремиссии для ее поддержания пациентам рекомендуется терапия местными формами препаратов месалазина** (суппозитории ректальные, ректальная пена) 1 г х 3 раза в неделю в виде монотерапии или в комбинации с пероральным месалазином** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ) в дозе 2-2,4 г – не менее 2 лет для поддержания ремиссии [26,67,70,71,74,75,76].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий. Допустимо назначение сульфасалазина** 2 г/сут вместо месалазина** [74,77].
 

• Рекомендуется в случае рецидива, требующего повторного назначения ГКС (системных или топических), одновременно с ГКС назначать АЗА** 2-2,5 мг/кг (или #МП** 1,5 мг/кг) и затем продолжать поддерживающую терапию иммуносупрессорами (АЗА** или #МП**) не менее 2 лет для сохранения ремиссии [72, 229, 230,231,232,233].

Для азатиоприна** (АЗА) - Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Для #меркаптопурина** (МП) - Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется пациентам, у которых обнаружена ДНК цитомегаловируса в слизистой оболочке толстой кишки терапия #ганцикловиром** в дозе 5мг/кг 2 раза в сутки в течение 14-21 дней для элиминации возбудителя [26,73].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: на период проведения лечения #ганцикловиром** отмена базисной терапии не требуется.
 

3.1.4 Левосторонний и тотальный язвенный колит. Легкая атака

• Рекомендуется пациентам при первой атаке или рецидиве назначение месалазина** внутрь (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ) в максимальных терапевтических дозах в соответствии с инструкциями по применению в комбинации с месалазином** в клизмах 4 г/сут для достижения ремиссии [26,70,78,79].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: терапевтический ответ оценивается через 2 недели. При улучшении клинической картины и положительной лабораторной динамике терапия продолжается до 6-8 недель.
 

• Рекомендуется при отсутствии эффекта от комбинированной терапии препаратами месалазина** назначение ректальных форм ГКС [79,80].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: целесообразно назначение ректальной пены будесонида 2 мг в сутки или суспензии #гидрокортизона ацетата + лидокаин 125-250 мг 1 раз в сутки в виде клизм или ректального капельного введения для достижения ремиссии [235, 236, 267, 268, 269].
 

• Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии проводить поддерживающую терапию пероральным месалазином** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ) 2-2,4 г/сут для сохранения ремиссии [81].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: дополнительное введение месалазина** в клизмах по 2 г х 2 раза в неделю («терапия выходного дня») увеличивает вероятность долгосрочной ремиссии.
 

• Рекомендуется пациентам при отсутствии ответа на комбинированную терапию пероральными препаратами месалазина** в сочетании с любым ректальным лекарственным средством назначение кортикостероидов для местного применения (топических ГКС) (код АТХ A07EA) (будесонид (таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой) MMX) или кортикостероидов системного действия (код АТХ H02A) (см. раздел 3.1.4) для индукции ремиссии [82].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

• Рекомендуется пациентам, у которых обнаружена ДНК цитомегаловируса в слизистой оболочке толстой кишки терапия #ганцикловиром** в дозе 5мг/кг 2 раза в сутки в течение 14-21 дня для элиминации возбудителя [26,73].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: на период проведения лечения #ганцикловиром** отмена базисной терапии не требуется.
 

3.1.5 Левосторонний и тотальный язвенный колит. Среднетяжелая атака

• Рекомендуется пациентам при первой атаке или рецидиве ЯК назначение перорального месалазина** (гранулы, таблетки, таблетки ММХ) в максимальной терапевтической дозе (в соответствии с инструкцией по применению) в комбинации с месалазином** в клизмах 4 г/сут для достижения ремиссии [26,75,76].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: терапевтический ответ оценивается через 2 недели. При улучшении клинической картины и положительной лабораторной динамике терапия продолжается до 6-8 недель.
 

• Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии поддерживающая терапия препаратами месалазина** (гранулы, таблетки, таблетки ММХ) 2,0-2,4 г/сут внутрь + месалазин** в клизмах по 4 г х 2 раза в неделю для сохранения ремиссии [26,75,76,79].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: допустимо назначение сульфасалазина** 2 г/сут вместо месалазина** [74,77].
 

• Рекомендуется пациентам без ответа на месалазин** в течение 2 недель, но при отсутствии признаков системного воспаления назначение топических ГКС (будесонид (таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ) . глюкокортикостероид для местного применения (топический) ГКС (код АТХ A07EA06) назначают в дозе 9 мг/сут [243].  После 8 недельного приема будесонида (таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ), снижение дозы проводится через день в течение 1-2 недель до полной отмены [46,83,84,85.

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется пациентам при неэффективности месалазина** в течение 2 недель и при признаках системного воспаления назначение кортикостероиды системного действия (код АТХ H02A), глюкокортикоиды (код АТХ H02AB) для достижения терапевтического эффекта [46,82,86,87,88].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: системные ГКС назначают в дозе, эквивалентной преднизолону** 1 мг/кг массы тела в сутки до достижения клинического ответа с последующим снижением по 5 мг в 5-7 дней до полной отмены, в течение не более 12 недель.
 

• Рекомендуется пациентам при снижении дозы ГКС до эквивалентной 35-45 мг преднизолона**, назначить дополнительно месалазин** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (ММХ) в максимальной терапевтической дозе в соответствии с инструкциями к препаратам для поддержания терапевтического эффекта (в том случае, если пациент не получает иммуносупрессоров (противоопухулевые препараты и иммуномодуляторы, Азатиоприн** код АТХ L04AX01, #Меркаптопурин** код АТХ L01BB02) и ГИБТ- ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб** (код АТХ L04AB02), адалимумаб** (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), селективные иммунодепрессанты – ведолизумаб** (код АТХ L04AA33), тофацитиниб** (код АТХ L04AA29), упадацитиниб** (код АТХ L04AA44), озанимод (код АТХ L04AA38), ингибиторы интерлейкина устекинумаб** (код АТХ L04AC05)[78].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: дальнейшее снижение ГКС следует проводить на фоне месалазина** с последующим переходом на поддерживающую терапию месалазином** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (ММХ) 2,0-2,4 г в сутки.
 

• Рекомендуется пациентам в случае непереносимости препаратов месалазина** или при необходимости повторного назначения ГКС в течение года и менее комбинировать ГКС с АЗА** 2,0-2,5 мг/кг или #МП** 1,5 мг/кг для достижения терапевтического эффекта [72,89, 229,230,231,232,233].

Для азатиоприна** (АЗА) - Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств – 1)

Для #меркаптопурина** (МП) - Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии продолжение поддерживающей терапии АЗА** 2,0-2,5 мг/кг/сут или #МП** 1,5 мг/кг не менее 2 лет для сохранения ремиссии [72,89].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется пациентам при отсутствии эффекта от ГКС в течение 2 недель назначение ГИБП - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб**, адалимумаб**, голимумаб**), селективные иммунодепрессанты (ведолизумаб**), ингибиторы интерлейкина (устекинумаб**) или ТИС - селективные иммунодепрессанты (тофацитиниб**, упадацитиниб** или озанимод) для достижения ремиссии в виде индукционного (инициирующего) курса и поддерживающей терапии [90-96, 106, 238].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Схемы и дозы препаратов для ГИБП и ТИС в рамках индукционного (инициирующего) курса и поддерживающей терапии: 

· для инфликсимаба** индукционный (инициирующий) курс предусматривает трехкратное введение на 0, 2 и 6 неделе внутривенно в дозе 5 мг/кг массы тела, затем такая же доза для  поддерживающей терапии 1 раз в 8 недель

· для адалимумаба** индукционный (инициирующий) курс состоит из первого подкожного введения в дозе  160 мг, затем второго подкожного введения через 2 недели в дозе 80 мг, затем поддерживающая терапия в дозе 40 мг каждые 2 недели

· для голимумаба** индукционный (инициирующий) курс состоит из первого подкожного введения 200 мг, второго подкожного введения через 2 недели в дозе 100 мг, третьего введения - 100 мг или 50 мг исходя из массы тела пациента, далее поддерживающая терапия проводится в той же дозировке, подкожно каждые 4 недели

· для ведолизумаба** индукционный (инициирующий) курс предусматривает трехкратное введение на 0, 2 и 6 неделе внутривенно в дозе 300 мг, затем поддерживающее лечение по 300 мг внутривенно каждые 8 недель 

· для устекинумаба** индукционная (инициирующая) доза вводится внутривенно в первый день с расчетом дозы по массе тела пациента на момент введения, далее через 8 недель первое поддерживающее подкожное введение в дозе 90 мг и далее терапия в дозе 90 мг подкожно каждые 12  или  8 недель (при потере ответа).

· для тофацитиниба** 8-недельный индукционный (инициирующий) курс  в дозе 10 мг х 2 раза в сутки,  затем 5 мг х 2 раза в сутки  в качестве поддерживающей терапии

· для упадацитиниба** 8-недельный индукционный (инициирующий) курс в дозе 45 мг  в таблетках 1 раз в сутки и затем 30 мг или 15 мг в таблетках 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии

· для озанимода индукционный (инициирующий) курс составляет 7 дней с постепенным увеличением дозы перорально (начиная с 0,23 мг в сутки до 0,92 мг в сутки) согласно инструкции по применению, на 8-й день и далее полная доза составляет 0,92 мг 1 раз в сутки.   

У бионаивных пациентов любой из указанных препаратов может быть использован в качестве первой линии терапии [203]. Следует иметь в виду, что в первой линии терапии ведолизумаб** эффективнее адалимумаба** [210].
 

• Рекомендуется пациентам, получающим инфликсимаб**, комбинировать его с другими иммунодепрессантами (код АТХ L04AX)  (АЗА** 2,0-2,5 мг/кг) для повышения эффективности лечения [72,97,98].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: допустимо применение #МП** 1,5 мг/кг вместо АЗА** в связи с тем, что МП** является метаболитом АЗА**. Для других ГИБП (адалимумаб** – (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), селективных иммунодепрессантов – ведолизумаб** (код АТХ L04AA33), ингибиторов интерлейкина устекинумаб** (код АТХ L04AC05)  тофациниб** ( код АТХ L04AA29), упадацитиниб** (код АТХ L04AA44), озанимод (код АТХ L04AA38), эффективность комбинации с иммуносупрессорами ( другие иммунодепрессанты код АТХ  L04AX) не доказана. Совместное применение азатиоприна** и тофацитиниба** противопоказано [99,100].
 

• Рекомендуется пациентам при эффективности индукционного курса ГИБП и ТИС (Селективные иммунодепрессанты код АТХ L04AA: озанимод, упадацитиниб**, тофацитиниб**) проводить противорецидивную терапию тем же препаратом в соответствии с инструкцией по применению в течение, как минимум, 2 лет для поддержания ремиссии [91,92,93,101,102].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется пациентам при первичной неэффективности или потере ответа на любой из ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препаратов смена терапии на ведолизумаб**, тофацитиниб**, устекинумаб**, упадацитиниб** или озанимод для достижения ремиссии [93,95,96,103,104, 239].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: любой из указанных препаратов может быть назначен в качестве 2-ой и последующих линий терапии на фоне ГКС или без них. При выборе ведолизумаба** после ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) следует иметь в виду, что его эффективность в качестве препарата 2-ой линии ниже, чем в 1-ой линии [211]. Выбор устекинумаба** в качестве второй линии ГИБП при неэффективности первого ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) ассоциирован с лучшими результатами (достижением клинического ответа и клинической ремиссии), по сравнению с переводом пациента на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или ведолизумаб** [225,226].
 

• Рекомендуется пациентам при потере ответа на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препараты в 1-ой линии терапии (рецидив ЯК на фоне ранее достигнутой ремиссии) оптимизация терапии в виде увеличения дозы препарата (10 мг/кг инфликсимаба** каждые 8 недель, 100 мг голимумаба** каждые 4 недели, 80 мг адалимумаба** каждые 2 недели) или сокращения интервалов между введениями (#инфликсимаб** до 4-6 недель, адалимумаб** 40 мг каждую неделю) или назначение препаратов другого механизма действия: ведолизумаба**, тофацитиниба**, устекинумаба**, упадацитиниба** или озанимода для достижения терапевтического эффекта [90, 91,92,93,101,102,104,105, 240, 241, 242].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: смена на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препарат возможна, но ее эффективность ниже, чем при переходе на препараты других классов (ведолизумаб**, тофацитиниб**, устекинумаб**, упадацитиниб** или озанимод).
 

• Рекомендуется пациентам при потере ответа на ведолизумаб** в стандартной дозе 300 мг каждые 8 недель оптимизация терапии в виде сокращения интервалов между введениями до 4 недель или смена на биологический препарат другого класса (ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), устекинумаб**, тофацитиниб**, упадацитиниб**, озанимод) [106,211, 244,264 ].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: эффективность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) во 2-й линии терапии после потери ответа на ведолизумаб** не снижается по сравнению с их эффективностью в 1-ой линии, т.е. применение ведолизумаба** не влияет на последующую эффективность ингибитров фактора некроза опухоли альфа  (ФНО-альфа) [211,212].
 

• Рекомендуется пациентам при потере ответа на устекинумаб** в стандартном режиме введения каждые 12 недель оптимизация терапии в виде сокращения интервалов между введениями до 8 недель или смена на препарат другого класса ГИБП или ТИС) : ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб** (код АТХ L04AB02), адалимумаб** (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), селективные иммунодепрессанты (ведолизумаб** код АТХ L04AA33, тофацитиниб** код АТХ L04AA29, упадацитиниб** код АТХ L04AA44, озанимод код АТХ L04AA38) [104, 244,245,246].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 3)
 

• Рекомендуется пациентам при потере ответа на тофацитиниб** в стандартной дозе 10 мг в день оптимизация терапии до 20 мг в день [107].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: доказательная база о возможности перехода с тофацитиниба** на биологические препараты недостаточна. Смена препаратов возможна и остается на усмотрение лечащего врача. При достижении стабильной клинико-эндоскопической бесстероидной ремиссии длительность биологической терапии определяется лечащим врачом. В большинстве стран лечение проводят в течение многих лет. Ранняя отмена препаратов, как правило, приводит к рецидиву ЯК в короткие сроки. При невозможности пролонгированного использования ГИБП и ТИС, поддерживающая терапия проводится только иммуносупрессорами (Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы: АЗА**, #МП**). 
 

• Рекомендуется пациентам при рецидиве, возникшем на фоне поддерживающей терапии азатиоприном** код АТХ L04AX01 или  #меркаптопурином** код АТХ АТХ L01BB026) , назначение ГИБП ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб** (код АТХ L04AB02), адалимумаб** (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), ведолизумаб** (код АТХ L04AA33) или ингибитора интерлейкина устекинумаб** (код АТХ L04AC05))или  селективных иммунодепрессантов (ТИС) (тофацитиниба** код АТХ L04AA29, упадацитиниба** (код АТХ L04AA44) или озанимода (код АТХ L04AA38)),с отменой тиопуринов согласно инструкции по медицинскому применению [91,92,93,94,95,96,101,238].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: любой из указанных препаратов может назначаться в качестве первой линии терапии (см. раздел Лечение. Левосторонний и тотальный язвенный колит. Среднетяжелая атака).
 

• Рекомендуется пациентам, у которых обнаружена ДНК цитомегаловируса в слизистой оболочке толстой кишки терапия #ганцикловиром** в дозе 5мг/кг 2 раза в сутки в течение 14-21 дня для элиминации возбудителя [26,73].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: на период проведения лечения #ганцикловиром** отмена базисной терапии не требуется.
 

3.1.6 Левосторонний и тотальный язвенный колит. Тяжелая атака

• Рекомендуется пациентам в качестве первой линии терапии внутривенное введение ГКС для достижения ремиссии [26,108].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: применение ГКС целесообразно в дозе, эквивалентной преднизолону** 2 мг/кг массы тела внутривенно (при высокой массе тела возможно назначение 1,5 мг/кг) в течение 7 дней или применение гидрокортизона** в эквивалентной дозе. Эквивалентность доз и длительность действия ГКС приведена в таблице 6. Ответ оценивается в интервале от 3 до 7 дней. Если в течение трех дней состояние стабильно, то терапию продолжают до 7 дней. Если состояние больного в течение трех дней ухудшается ставится вопрос о «терапии спасения» или о колэктомии. Если через 7 дней отмечено клиническое улучшение, то терапию ГКС можно продолжить до стабильного улучшения и затем переходить на пероральный прием препаратов и медленно снижать дозу по 5 мг в 5-7 дней. В случае отсутствия значимого клинического улучшения через 7 дней состояние расценивается как стероидорезистентность.
 

• Рекомендуется пациентам дополнительно назначить местную терапию клизмами с месалазином** 4 г в сутки или суспензией #гидрокортизона-ацетата+лидокаином 250 мг х 1 раз в сутки в виде клизм или ректального капельного введения для достижения ремиссии [79,80, 235,236,246,267,268,269].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендуется пациентам при наличии метаболических нарушений проводить инфузионную терапию с целью регидратации, коррекции белково-электролитных нарушений [59].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: гипокалиемия и гипомагниемия повышают риск токсической дилатации ободочной кишки.
 

• Рекомендуется пациентам при уровне гемоглобина ниже 80 г/л для коррекции анемии в виде гемотрансфузии (эритромасса), при уровне гемоглобина от 80 до 100 г/л – терапия препаратами железа парентерально: железа [III] гидроксид сахарозный комплекс**, железа (III) гидроксид декстран, железа (III) гидроксид олигоизомальтозат**, железа карбоксимальтозат** [109].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендуется госпитализированным пациентам при наличии показаний для снижения риска тромбообразования проведение профилактической терапии низкомолекулярными гепаринами (АХТ В01АВ Группа гепарина), гепарином натрия** подкожно 5000 МЕ 2-3 раза в сутки или #эноксапарином натрия** подкожно 40 мг 1 раз в сутки, или #фондапаринуксом натрия 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки [204,205, 247, 257, 258,259, 265].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется у пациентов с дефицитом массы тела (ИМТ менее 18) назначение дополнительного энтерального, в том числе зондового, питания для улучшения трофологического статуса [110].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: полное парентеральное питание и/или временное ограничение приема пищи внутрь нецелесообразно.
 

• При развитии признаков системного воспаления у пациентов рекомендуется назначение антибактериальных препаратов системного действия с целью профилактики септических осложнений:

1 линия – #метронидазол**(500 мг в/в 3 раза в сутки) + фторхинолоны (#ципрофлоксацин** 500 мг в/в 2 раза в сутки), # ципрофлоксацин** 400 мг  в/в 2 раза в сутки) [112, 113, 261,262, 270];

Комментарий: При неээфективности антибактериальной терапии 1 линии возможно использование комбинации иных  антибактериальных препаратов системного действия с учетом чувствительности микроорганизма [113]

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Таблица 6. Сравнительная характеристика ГКС

• Рекомендуется пациентам при клиническом ответе на ГКС через 7 дней перевод на пероральный прием преднизолона** с последующим снижением до полной отмены по 5-10 мг преднизолона** в 5-7 дней для поддержания ремиссии [59].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: схема перехода с внутривенных ГКС на пероральные формы рассматривается индивидуально лечащим врачом в зависимости от скорости достижения эффекта и выраженности терапевтического ответа.

При развитии стероидорезистентности, если нет непосредственной угрозы жизни или тяжелых осложнений, требующих немедленного оперативного вмешательства, показана «терапия спасения» на фоне сохраняющегося лечения ГКС,  т.е. усиление консервативной терапии, которая проводится инфликсимабом** в дозе 5 мг/кг в рамках индукционного курса на 0, 2 и 6 неделе или #циклоспорином**  в/в в дозе 2-4 мг/кг в течение 7 дней (с мониторированием показателей функции почек и определением концентрации препарата в крови) или тофацитинибом** (20 мг/сут в рамках индукционного курса в течение 8 недель) [103,206,207,208, 256, 260]. Клинический результат такой терапии оценивается через 7 дней. Исследования показали, что эффективность двух схем (с инфликсимабом** и #циклоспорином**) на 8 день лечения идентична, поэтому в настоящее время в зарубежной практике используется в основном инфликсимаб**, как препарат более безопасный и не требующий трудоемкого и дорогостоящего определения концентрации. При отсутствии эффекта через 7-8 дней рассматриваются варианты хирургического лечения. При невозможности назначения инфликсимаба** допустимо назначение тофацитиниба** с учетом скорости достижения эффекта [207,208] (см. раздел 3.1.5).
 

• Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии на инфликсимабе** продолжить поддерживающую противорецидивную терапию этим же препаратом по стандартной схеме в комбинации с АЗА** 2-2,5 мг/кг (или #МП 1,5 мг/кг) или без него [98,102,114,248 ].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется пациентам при положительном ответе на в/в #циклоспорин** через 7 дней перейти на пероральный прием препарата в дозе 2 мг/кг веса с дополнительным назначением АЗА** 2 мг/кг (на фоне терапевтической дозы ГКС) с постепенной отменой ГКС в течение 12 недель до момента достижения терапевтической концентрации и начала действия АЗА** для увеличения продолжительности ремиссии у пациента. При достижении ремиссии можно отменять пероральный #циклоспорин**, оставив пациента на поддерживающей терапии АЗА** не менее 2 лет [72,89,115,116, 256, 260].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Существенный недостаток такой схемы лечения обусловлен одновременным применением сразу трех иммуносупрессивных препаратов с повышением риска нежелательных явлений.
 

3.1.7 Сверхтяжелый язвенный колит любой протяженности

В такой форме может протекать как первая атака ЯК, так любое из последующих обострений (характеристику см. в разделе «классификация ЯК»). Пациент должен быть госпитализирован в многопрофильный (специализированный) стационар для консервативного лечения с последующим обязательным наблюдением врачом-гастроэнтерологом и врачом-колопроктологом (врачом-хирургом) для решения вопроса о целесообразности выполнения хирургического вмешательства в течение 24 часов.
 

• Рекомендуется пациентам при сверхтяжелой атаке ЯК назначение в/в ГКС в дозе, эквивалентной преднизолону** 2 мг/кг массы тела для достижения терапевтического эффекта [117].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: эффективность консервативной терапии при сверхтяжелой атаке ЯК не превышает 50%. При этом производят оценку клинической картины и лабораторных параметров каждые 24 часа, а при необходимости – чаще. При ухудшении клинической картины и лабораторных показателей единственным путем спасения жизни пациента при сверхтяжелой атаке ЯК является колэктомия. При существенной положительной динамике со стороны клинической картины и лабораторных показателей с достаточной степенью осторожности можно продолжить в/в терапию ГКС до 14 дней. Если в течение 3 дней положительная динамика отсутствует, то это состояние расценивается как стероидорезистентность.
 

• В случае стероидорезистентности если нет непосредственной угрозы жизни пациента или развития тяжелых осложнений, требующих немедленного оперативного вмешательства, данной группе пациентов рекомендуется назначение терапии «второй линии» (в англоязычной литературе «терапии спасения»), которая включает следующие варианты лечения:

инфликсимаб** 5 мг/кг (введения в рамках индукционного курса на 0, 2 и 6 неделе) [118,119]

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

или

#циклоспорин** (лучше в/в) 2-4 мг/кг в течение 7 дней с мониторированием показателей функции почек [120,121]

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Тофацитиниб** 20 мг/сут в рамках индукционного курса в течение 8 недель [103,206,207,208].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: другие биологические препараты в качестве «терапии спасения» не используются. Данной группе пациентов при отрицательной динамике или при отсутствии ответа на 7 день терапии инфликсимабом**, #циклоспорином** или тофацитинибом** показано хирургическое лечение [122].
 

• Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии на инфликсимабе** продолжить поддерживающую противорецидивную терапию этим же препаратом по стандартной схеме в комбинации с АЗА** 2-2,5 мг/кг (или #МП 1,5 мг/кг) или без него [98,102,114].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии на тофацитинибе** продолжить поддерживающую терапию этим же препаратом 10 мг/сут [103].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется пациентам при положительном ответе на в/в #циклоспорин** через 7 дней перейти на пероральный прием препарата в дозе 2 мг/кг веса с дополнительным назначением АЗА** 2 мг/кг (на фоне терапевтической дозы стероидов) с постепенной отменой стероидов в течение 12 недель до момента достижения терапевтической концентрации и начала действия АЗА** для увеличения продолжительности ремиссии у пациента. При достижении ремиссии можно отменять пероральный циклоспорин**, оставив пациента на поддерживающей терапии АЗА** не менее 2 лет [72, 89,115,116, 256],260.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

3.1.8 Биосимиляры (Биоаналоги)

Биосимиляры – это биологические лекарственные средства, содержащие версию активного вещества, уже разрешенного оригинального биологического лекарственного средства (эталонного препарата) [213]. В настоящее время рынок биосимиляров постоянно расширяется. Применительно к ВЗК это пока касается биоаналогов на основе моноклональных антител к ФНО-альфа. Только в Европе в последнюю декаду были зарегистрированы 21 биосимиляр, из них 14 на основе адалимумаба и 4 на основе инфликсимаба** [214]. В РФ также зарегистрированы биосимиляры инфликсимаба** и адалимумаба**, недавно появились аналоги тофацитиниба**. Применение биосимиляров снижает экономическую нагрузку на систему здравоохранения и, тем самым, значительно расширяет возможности использования и доступность ГИБП. Сейчас существует достаточная доказательная база по эффективности и безопасности биосимиляров, однако среди клиницистов остается предубеждение против них, как препаратов с более низкой эффективностью [215]. Европейская организация по изучению ВЗК (ЕССО) в 2017 г декларировала позицию по использованию биоаналогов при ВЗК, в которой подчеркивается, что после регистрации биоаналог считается таким же эффективным препаратом, как и оригинальный продукт, а для оценки его долговременной эффективности и безопасности требуются большие наблюдательные исследования [216]. Именно с этих позиций систематический обзор 90 исследований при разных иммуно-воспалительных заболеваниях 2018 года показал, что в подавляющем большинстве исследований не наблюдалось различий в безопасности, эффективности или иммуногенности между биоаналогами и соответствующими оригинальными препаратами, что свидетельствует о сохранении хорошего профиля польза–риск при переходе с оригинального препарата на биоаналог [217]. Реальная клиническая практика европейских стран и США демонстрирует сходную эффективность, безопасность и иммуногенность при переключении пациентов ВЗК с оригинального инфликсимаба** на его биоаналоги [218-222]. Лишь в одном исследовании в 9,9% случаев фиксировали необходимость обратного переключения с биосимиляра на эталонный препарат вследствие нежелательных проявлений со стороны кожи, желудочно-кишечного тракта или из-за потери ответа на препарат. У подавляющего большинства больных ответ на лечение после обратного переключения восстановился [220]. Сравнение адалимумаба и двух его аналогов у больных ВЗК в Италии не показало значимой разницы в эффективности, безопасности и иммуногенности между препаратами после индукционного курса и после 6 мес поддерживающего лечения [223]. Результаты долгосрочного постмаркетингового наблюдения за эффективностью и безопасностью биосимиляров на основе моноклональных антител в течение 7 лет не выявили каких-либо побочных эффектов, специфичных для биосимиляров [224]. ЕССО консенсус подчеркивает, что принятие решения о переходе с оригинального препарата на биоаналог по не медицинским показаниям должно проводиться в соответствии с национальными клиническими рекомендациями и вся информация должна быть доведена до сведения пациента и объяснена ему [216].

Несмотря на достаточно четко сформулированные утверждения относительно биосимиляров, существуют и определенные противоречия в этом вопросе, согласно которым принятые положения основаны на исследованиях с разными методологическими подходами и недостаточным числом наблюдений, что ограничивает их достоверность [227].

Российские публикации свидетельствуют, что частота вторичной потери ответа и нежелательных явлений у пациентов c ВЗК при переводе с оригинального инфликсимаба на его биосимиляр составляет около 30%, что достоверно выше, чем у тех, кто постоянно получает оригинальный препарат.  Кроме того, частота нежелательных явлений достоверно выше у больных, получающих препарат по МНН, что ведет к неоправданному и нерегулируемому чередованию оригинального препарата и биоаналогов по сравнению с больными, получающими препараты по торговому наименованию [227, 228].

В Российские клинические рекомендации по ЯК положение о биосимилярах вносится впервые. Поскольку российские биосимиляры не представлены на зарубежном рынке, то международные данные об успешном опыте переключения будут иметь для России ограниченную применимость. Поэтому следует с осторожностью экстраполировать эти данные на отечественную клиническую практику. 
 

• Рекомендуется при показаниях к назначению ГИБП класса ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаба** и адалимумаба**) использовать как оригинальный препарат, так и его биоаналоги, как равноценные лекарственные средства [215,216].

Комментарий: это положение касается в равной мере как первичного назначения фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препаратов у бионаивных пациентов, так и переключения с оригинального препарата на биоаналог по немедицинским показаниям. Однако следует иметь в виду, что неконтролируемое переключение с оригинала на биосимиляр или разные биосимиляры и обратно по МНН может привести к ухудшению течения заболевания, быстрой потере ответа и нежелательным явлениям [228]. 

Переход с одного фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препарата на другой в рамках одного класса при потере ответа на первый препарат не рекомендуется ни для оригинальных препаратов, ни для биосимиляров (см. раздел 3.1.5). Достаточной доказательной базы для использования биоаналогов лекарственных препаратов других классов для лечения ЯК пока нет.

 

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Показания к хирургическому лечению ЯК: неэффективность или невозможность продолжения консервативной терапии.

Показаниями к хирургическому лечению ЯК служат неэффективность консервативной терапии (стероидорезистентность, неэффективность ГИБП) или невозможность их продолжения (стероидозависимость, непереносимость или противопоказания для проведения консервативной терапии), кишечные осложнения ЯК (токсическая дилатация, перфорация кишки, кишечное кровотечение), а также рак толстой кишки или высокий риск его возникновения.

О неэффективности консервативной терапии свидетельствуют (см. раздел 1.5):

· стероидная резистентность;

· стероидная зависимость.

Стероидозависимость удается эффективно преодолеть при помощи ГИБП и/или иммуносупрессоров (АЗА**, #МП**) в 40-55% случаев [78,116], а при стероидорезистентности назначение #циклоспорина** или инфликсимаба** позволяет индуцировать ремиссию в 43-80% случаев [118,119,120]. Однако, у части пациентов с высоким риском осложнений и неэффективностью консервативной терапии при развитии стероидорезистентности или зависимости возможно проведение хирургического лечения без попытки применения ГИБП или противоопухолевых препаратов (иммуносупрессоров) (Азатиоприн** код АТХ L04AX01, Меркаптопурин** код АТХ L01BB02)
 

3.2.2 Показания к хирургическому лечению ЯК: кишечные осложнения ЯК

• Пациентам с осложнениями ЯК (кишечное кровотечение, перфорация толстой кишки, токсическая дилатация на фоне адекватной инфузионной терапии) рекомендуется экстренная операция в объеме субтотальной колэктомии или тотальной колэктомии или колпроктэктомии (при выраженной активности в прямой кишке) для увеличения продолжительности жизни пациента [123,124,125].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: токсическая дилатация ободочной кишки (токсический мегаколон), представляет собой не связанное с обструкцией расширение ободочной кишки 6 см и более с явлениями интоксикации. К факторам риска токсической дилатации относятся гипокалиемия, гипомагниемия, подготовка кишки к колоноскопии при помощи осмотических слабительных и прием антидиарейных препаратов. Косвенно о развитии токсической дилатации свидетельствует внезапное сокращение частоты стула на фоне имевшейся диареи, вздутие живота, а также внезапное уменьшение или исчезновение болевого синдрома и нарастание симптомов интоксикации (нарастание тахикардии, снижение АД). Перфорация толстой кишки является наиболее опасным осложнением ЯК с почти 50% летальностью.
 

3.2.3 Показания к хирургическому лечению ЯК: колоректальный рак

У пациентов с длительным анамнезом ЯК существенно повышен риск колоректального рака, что обуславливает необходимость регулярного обследования для выявления дисплазии в эпителии слизистой оболочки толстой кишки. На вероятность развития рака влияют следующие факторы:

а) длительность анамнеза ЯК: риск колоректального рака составляет 2% при 10-летнем, 8% - при 20-летнем и 18% - при 30-летнем анамнезе [126];

б) начало заболевания в детском и подростковом возрасте, хотя этот фактор может лишь отражать длительность анамнеза и не являться независимым предиктором колоректального рака [127];

в) протяженность поражения: риск наиболее повышен у пациентов с тотальным ЯК, в то время как у пациентов с проктитом риск не отличается от среднего в популяции;

г) наличие первичного склерозирующего холангита [128];

д) семейный анамнез колоректального рака;

е) тяжелые обострения ЯК в анамнезе или непрерывное течение ЯК. Последствием высокой активности ЯК может стать воспалительный полипоз, также являющийся фактором риска развития колоректального рака [129].

Контрольная колоноскопия должна проводиться в условиях хорошей подготовки кишки и, желательно, в период ремиссии, поскольку активное воспаление затрудняет выявление дисплазии.

Для скрининга неопластических изменений слизистой оболочки используются уточняющие эндоскопические методики: видеоколоноскопия с хромоскопией в сочетании с красителем или виртуальная (оптическая) хромоскопия с выполнением прицельной биопсии [130,131,132]. При использовании уточняющих эндоскопических методик выполнение поисковой биопсии не требуется.

Результаты скрининговой биопсии влияют на тактику дальнейшего лечения и наблюдения.
 

• Рекомендуется пациентам с ЯК при обнаружении дисплазии высокой степени в биопсийном материале из макроскопически неизмененной слизистой оболочки хирургическое лечение в объеме тотальной колэктомии [126].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: возможно выполнение колпроктэктомии с формированием постоянной концевой илеостомы или колпроктэктомии с одномоментным формированием тонкокишечного резервуара под прикрытием петлевой илеостомы. Наличие дисплазии в эпителии слизистой оболочки толстой кишки должно быть подтверждено вторым независимым патоморфологом. Объем хирургического лечения обсуждается совместно с пациентом, тем самым учитывается его желание в отношении сохранения анальной дефекации или формирования постоянной илеостомы.
 

• Рекомендуется при  обнаружении дисплазии легкой степени в эпителии макроскопически неизмененной слизистой оболочки, индивидуально обсуждать совместно с пациентом два варианта хирургического лечения – тотальная колэктомия (колпроктэктомия) с формированием постоянной концевой илеостомы и колпроктэктомия с одномоментным формированием тонкокишечного резервуара под прикрытием петлевой илеостомы для улучшения качества жизни пациента или продолжение регулярного эндоскопического скрининга с сокращением интервала между исследованиями в периоде от 6 до 12 месяцев [126,249].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: объем хирургического лечения обсуждается совместно с пациентом, тем самым учитывается его желание в отношении сохранения анальной дефекации или формирования постоянной илеостомы. Пациент вправе воздержаться от оперативного лечения, в таком случае предлагается эндоскопический скрининг.
 

• Рекомендуется пациентам с ремиссией ЯК, при подтверждении наличия аденоматозного полипа (эндоскопически и по результатам патоморфологического исследования), выполнение стандартной полипэктомии для вторичной профилактики рака [128].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: пациентам с ремиссией ЯК при наличии крупных неопластических образований толстой кишки и отсутствием дисплазии в эпителии слизистой оболочки вне указанных образований возможно выполнение мукозэктомии или диссекции в подслизистом слое [133,134].
 

• Не рекомендуется колэктомия пациентам с ЯК при наличии аденоматозного полипа с дисплазией тяжелой степени, если в других отделах толстой кишки дисплазия в эпителии слизистой оболочки отсутствует или соответствует легкой степени [128].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется пациентам с ЯК при наличии участка сужения в толстой кишке проводить эндоскопическое исследование с биопсией из зоны сужения для исключения колоректального рака [129].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: дисплазия в эпителии слизистой оболочки должна быть подтверждена вторым врачом-патологоанатомом, а затем программа лечения должна обсуждаться врачебным мультидисциплинарным консилиумом. Если колоноскопия не тотальная из-за наличия сужения, необходима КТ с внутривенным и внутрипросветным контрастированием для оценки характера изменений стенки толстой кишки проксимальнее сужения [135]. Всем пациентам с колоректальным раком на фоне язвенного колита, после проведения онкологического консилиума, показано хирургическое лечение в объеме тотальной колэктомии с брюшно-анальной резекцией прямой кишки для исключения риска злокачественной трансформации в оставшихся отделах толстой кишки.
 

3.2.4 Виды хирургических вмешательств

У большинства пациентов ЯК современная консервативная терапия позволяет контролировать течение воспалительного процесса, однако у 10-30% пациентов в связи с неэффективностью медикаментозного лечения приходится прибегать к хирургическому вмешательству, направленному на удаление толстой кишки [123,124]. До начала 1980-х годов стандартом хирургического лечения являлась колпроктэктомия с концевой илеостомой, несмотря на эпизодическое формирование илеоректального анастомоза. За последние 20 лет новым золотым стандартом стала восстановительно-пластическая операция – тотальная колэктомия с формированием резервуара (колпроктэктомия с илеоанальным резервуарным анастомозом (ИАРА)) [136,137] (Табл.7). При отсутствии осложнений данная операция обеспечивает возможность контролируемой дефекации через задний проход с удовлетворительным качеством жизни [136]: частота дефекации после формирования ИАРА составляет 4 - 8 раз в сутки [138-140], а средний суточный объем полуоформленного/жидкого стула - около 700 мл в сутки (в сравнении с 200 мл/сутки у здорового человека).

Таблица 7. Методы хирургического лечения ЯК

Всем пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство (тотальная или субтотальная колэктомия или колэктомия с брюшно-анальной резекцией прямой кишки) по поводу неэффективности консервативной терапии язвенного колита, за исключением кишечных осложнений, предпочтительней применять лапароскопические технологии для уменьшения частоты интраоперационных и послеоперационных осложнений, более быстрого восстановления, уменьшения риска развития спаечного процесса в брюшной полости, уменьшения риска снижения фертильности и улучшения косметического результата [141-146].
 

3.2.5 Выбор вида хирургического лечения

Проведение реконструктивно-пластической операции с формированием ИАРА, несмотря на очевидную привлекательность для пациента, возможно не во всех случаях, поскольку ряд факторов ухудшают функциональный исход операции и увеличивают риск осложнений, приводя к необходимости удаления резервуара у 3,5-10% пациентов [147-149].

У пациентов старших возрастных групп с ЯК, несмотря на более высокую частоту сопутствующих заболеваний, само хирургическое вмешательство с формированием тонкокишечного резервуара безопасно [150]. Функция анального держания, играющая ключевую роль для нормального функционирования ИАРА, как правило, ухудшается у лиц старших возрастных групп [151].

Кроме того, у пациентов старше 60 лет чаще развиваются осложнения, в частности резервуарит и стриктура анастомоза [152,153]. В то же время, какой-либо конкретный возрастной порог для отказа от формирования ИАРА не определен.

Формирование тонкокишечного резервуара (ИАРА) на 30-70% [154-158] повышает риск бесплодия у женщин детородного возраста с ЯК.

Риск бесплодия связан со спаечным процессом, вовлекающим маточные трубы. Планируемая беременность и молодой возраст женщины не являются противопоказаниями к формированию ИАРА, однако, пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске бесплодия. В отдельных случаях возможно рассмотреть вопрос о формировании илеоректального анастомоза в качестве промежуточного этапа хирургического лечения (см.ниже).

У всех пациенток с ЯК, при возникновении показаний к операции, использование лапароскопических технологий снижает риск развития бесплодия на 90% [158].

Приблизительно у 10% пациентов даже при патоморфологическом изучении операционного препарата после колэктомии, не удается провести дифференциальный диагноз между БК и ЯК, в связи с чем им устанавляется диагноз колит неуточненный. Решение о формировании ИАРА в таких случаях принимается индивидуально, при этом пациент должен быть предупрежден о рисках неэффективности реконструктивно-пластической операции и иных осложнениях, связанных с БК.

Пациентам с ЯК при наличии таких сопутствующих заболеваний, как рак прямой кишки и выраженное анальное недержание 2 или 3 степени формирование тонкокишечного резервуара (ИАРА) нецелесообразно.
 

• Рекомендуется пациентам с тяжелой атакой ЯК, не ответивших на консервативное лечение, а также  пациентам с ЯК, у которых к моменту установления показаний к операции, в течение более 6 недель была проведена гормональная терапия преднизолоном** в дозе не менее 20 мг в сутки в течение более чем 6 недель выполнять трехэтапное хирургическое лечение (колэктомия с формированием илеостомы на первом этапе, формирование тонкокишечного резервуара и петлевой илеостомы – на втором этапе, и закрытие петлевой илеостомы – на третьем этапе) для снижения риска послеоперационных осложнений [159-161].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: у всех пациентов с тяжелой или сверхтяжелой атакой язвенного колита, при возникновении показаний к операции, хирургическое вмешательство должно быть в объеме не менее колэктомии с формированием концевой илеостомы, что позволяет улучшить общее состояние пациента, устранить метаболические нарушения, а патоморфологическое исследование операционного препарата исключает БК. Колэктомия является относительно безопасным вмешательством даже у пациентов в критическом состоянии [159-161]. При достаточной квалификации хирурга безопасным является использование лапароскопических технологий [162,163].

Формирование илеоректального анастомоза не приводит к излечению пациента и не исключает возможность рецидива воспаления в прямой кишке и развития рака [164-166]. Данная операция при ЯК может выполняться только в исключительных случаях у женщин, планирующих беременность. Обязательным условием является наличие ремиссии в прямой кишке и согласие пациентки на регулярное обследование прямой кишки с биопсией слизистой оболочки [165,167].
 

3.2.6 Особенности хирургического вмешательства при формировании тонкокишечного резервуара

Пациентам с ЯК, подвергшимся колэктомии, реконструктивно-пластические операции с формированием тонкокишечного резервуара (ИАРА) выполняются в специализированных стационарах, поскольку частота осложнений и функциональный исход таких вмешательств существенно зависит от личного опыта хирурга [165].
 

Длина сохраняемой прямой и/или сигмовидной кишки

Пациентам с ЯК при выполнении колэктомии по срочным показаниям, которым в дальнейшем планируется формирование тонкокишечного резервуара, целесообразно сохранить всю прямую кишку и нижние брыжеечные сосуды для улучшения качества жизни. Прямую кишку целесообразно пересекать на уровне мыса крестца или дополнительно сохранять дистальный отдел сигмовидной кишки (решение принимается оперирующим хирургом). При сохранении дистального отдела сигмовидной кишки она выводится на переднюю брюшную стенку в виде концевой сигмостомы. Последний вариант является наиболее безопасным, поскольку при этом в брюшной полости не остается культя кишки. При пересечении прямой кишки на уровне мыса в течение нескольких дней предпочтительней дренирование культи через задний проход для профилактики несостоятельности швов в связи с накоплением слизи. В случае сохранения отключённой прямой или прямой и сигмовидной кишки, возможно развитие вторичных воспалительных изменений слизистой оболочки по типу колита отключенной кишки. Контролируемые испытания лекарственных средств у пациентов после колэктомии не проводились. Эмпирическое лечение заключается в местном применении месалазина [168], стероидов, промывании отключенной прямой кишки растворами антисептиков.
 

Наложение анастомоза при формировании ИАРА

Пациентам с ЯК, которым планируется хирургическое лечение с формированием тонкокишечного резервуара, с целью улучшения функциональных результатов, целесообразно сохранять дистальный участок прямой кишки длиной не более 2 см выше зубчатой линии. Сохранение протяженного участка прямой кишки (более 2 см выше зубчатой линии) может быть причиной хронического воспаления в ней с дисфункцией резервуара, а также способствует сохранению риска дисплазии и (очень редко) рака [164]. При невозможности сформировать резервуарно-ректальный анастомоз при помощи сшивающего аппарата следует выполнить брюшно-анальную резекцию прямой кишки и наложить ручной илеоанальный анастомоз.

Морфологические изменения эпителиальной выстилки резервуара обычно развиваются через 12-18 месяцев после закрытия илеостомы и характеризуются уплощением и сокращением числа ворсинок и нередко сопровождается развитием толстокишечной метаплазии [169,170], что потенциально связано с риском развития злокачественной трансформации слизистой оболочки резервуара. Кроме того, при наложении аппаратного ИАРА сохраняется небольшой участок слизистой оболочки прямой кишки («манжетка»). Риск развития рака резервуара повышен у пациентов, оперированных по поводу рака или дисплазии на фоне ЯК (и при обнаружении дисплазии в операционном материале), а также у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Научное обоснование частоты контрольных обследований пациентов с ИАРА не выполнялось, однако, у пациентов с наличием вышеуказанных факторов риска целесообразно проведение контрольных эндоскопических исследований (резервуароскопии) с биопсией слизистой оболочки не реже одного раза в 2 года.
 

3.2.7 Медикаментозная терапия в период хирургического лечения

Влияние лекарственной терапии на риск хирургических вмешательств.
 

• Рекомендуется с осторожностью проводить медикаментозную терапию (гормональную, иммунодепрессивную, ГИБТ) в период хирургического лечения для снижения риска послеоперационных осложнений [171-176].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: прием преднизолона** в дозе более 20 мг в течение более чем 6 недель увеличивает частоту послеоперационных осложнений [171,172]. Предоперационный прием АЗА** и #МП** не ухудшает исход хирургического лечения [173], в то время как введение инфликсимаба** и циклоспорина** незадолго до операции может увеличивать частоту послеоперационных осложнений [174,175], хотя данные по инфликсимабу** остаются противоречивыми [176]. Резкое прекращение терапии ГКС может вызвать синдром отмены (острую надпочечниковую недостаточность, так называемый Аддисонический криз), что обусловливает необходимость временного продолжения гормональной терапии после операции до полной отмены. На настоящий момент отсутствует надежная научная база для обоснования какой-либо схемы прекращения гормональной терапии после колэктомии по поводу ЯК. Доза ГКС для дальнейшего перорального приема в период отмены гормональной терапии определяется длительностью предшествовавшей терапии и величиной использованных доз. Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению ЯК и БК (ECCO) [26], в случае, если гормональная терапия перед операцией проводилась не более месяца, сразу после операции возможно прекращение приема ГКС.

Если перед операцией пациент более месяца получал ГКС, после хирургического вмешательства целесообразно перейти с вышеописанной высокой парентеральной дозы на пероральный прием ГКС в дозе не ниже верхней границы суточной стрессовой продукции кортизола, то есть не ниже 20 мг преднизолона**.
 

3.2.8 Резервуарит и другие осложнения хирургического лечения при формировании тонкокишечного резервуара

Резервуарит представляет собой неспецифическое воспаление тонкокишечного резервуара и наиболее частое осложнение ИАРА. Частота его возникновения колеблется в широком диапазоне от 15 до 50% в течение 10 лет после формирования ИАРА в крупных специализированных центрах [177-179]. Такие различия могут быть обусловлены существенно большим риском резервуарита при ЯК, превышающим частоту этого осложнения при формировании ИАРА по поводу других заболеваний (в частности, семейного аденоматозного полипоза) [180,181].

У пациентов с признаками и симптомами, характерными для резервуарита, следует выполнить интестиноскопию (резервуароскопию) для оценки степени воспалительных изменений слизистой оболочки резервуара с исследованием биопсийного материала.

Резервуарит сопровождается образованием абсцессов, свищей, стеноза резервуаро-анального анастомоза и риском развития рака в резервуаре. Последнее осложнение встречается исключительно редко и почти всегда – при выявленной дисплазии тяжелой степени или раке в операционном препарате после колэктомии.

Дифференциальный диагноз при подозрении на резервуарит проводится с синдромом раздраженного резервуара (СРР), ишемическими поражениями, БК и другими редкими причинами дисфункции резервуара, такими как коллагенозный, цитомегаловирусный и Clostridioides difficile – ассоциированный резервуарит. Следует учитывать возможность развития неспецифического илеита, вызываемого приемом НПВС, и синдрома избыточного бактериального роста.

Основными препаратами, применяемыми для лечения резервуарита остаются антибиотики, что позволяет классифицировать резервуарит как антибиотикочувствительный, антибиотикозависимый и антибиотикорезистентный.
 

• Рекомендуется пациентам с резервуаритом первая линия терапии, включающая 14-дневный курс перорального метронидазола** (15-20 мг/кг/сутки) или #ципрофлоксацина** (1000 мг/сут) для достижения терапевтического эффекта [182].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: нежелательные явления значительно чаще отмечаются при приеме метронидазола**. В случаях антибиотикорезистентного резервуарита возможно назначение перорального #будесонида** (9 мг) в течение 8 недель [250].
 

• Рекомендуется пациентам с резервуаритом при отсутствии эффекта или при развитии зависимости от приема указанных препаратов назначение резервных препаратов – #рифаксимина (2000 мг/сут) и #тинидазола (1000–1500 мг/сут), в том числе в комбинации с #ципрофлоксацином** (1000 мг/сут), ректальных ГКС, ректальных препаратов месалазина**, азатиоприна** для достижения терапевтического эффекта [182].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендуется пациентам с хроническим резистентным к терапии резервуаритом при неэффективности первой линии терапии и резервных лекарственных средств назначение для индукции и поддержания ремиссии ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО – альфа) [183], ведолизумаба** [184] индукционный (инициирующий) курс предусматривает трехкратное введение на 0, 2 и 6 неделе внутривенно в дозе 300 мг, затем поддерживающее лечение по 300 мг внутривенно каждые 8 недель или устекинумаба** [185] индукционная (инициирующая) доза вводится внутривенно в первый день с расчетом дозы по массе тела пациента на момент введения, далее через 8 недель первое поддерживающее подкожное введение в дозе 90 мг и далее терапия  в дозе 90 мг подкожно каждые 12  или  8 недель (при потере ответа) [251,252].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Воспаление слизистой оболочки сохраненного участка прямой кишки.

Другим потенциальным осложнением ИАРА является воспаление слизистой оболочки прямой кишки, сохраняемой при наложении аппаратного анастомоза.
 

• Рекомендуется пациентам с проктитом после формирования тонкокишечного резервуара, лечение проводить свечами #месалазина** 500 мг 2 раза в сутки и/или ректальными ГКС для достижения терапевтического эффекта [68,266].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

3.2.9 Дисфункция илеостомы после хирургического лечения ЯК

Под дисфункцией илеостомы понимается увеличение объема кишечного отделяемого по илеостоме более 1000 мл в сутки. Данное состояние также сопровождается быстро прогрессирующими метаболическими и водно-электролитными нарушениями [186,187].
 

• Рекомендуется пациентам с дисфункцией илеостомы для лабораторной диагностики Clostridioides difficile – ассоциированной диареи использовать алгоритм, включающий молекулярно-биологическое исследование фекалий на возбудителя диффициального клостридиоза или иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на токсины на токсины А и В клостридии (Clostridium difficile) и бинарный токсин Cl. difficile [186,188].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: помимо обильного жидкого отделяемого по стоме, в клинической картине также отмечается повышение температуры тела до 390С, метеоризм, редко жалобы на тошноту, рвоту, боли в животе спастического характера. При лабораторных исследованиях: анемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия, повышение уровня СРБ, редко увеличение концентрации креатинина.
 

• Рекомендуется пациентам с лёгкой дисфункцией илеостомы диетотерапия, спазмолитики (код АТХ A03D Спазмолитики в комбинации с анальгетиками) и препараты, замедляющие пассаж по ЖКТ (код АТХ A07 Противодиарейные, кишечные противовоспалительные / противомикробные препараты) для достижения терапевтического эффекта и улучшения качества жизни пациента [186-188].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: лёгкая форма заболевания характеризуется увеличением объема кишечного отделяемого по илеостоме, без признаков системного воспаления.
 

• Рекомендуется пациентам со среднетяжёлой формой дисфункции илеостомы, при подтверждении диагноза клостридиальной инфекции, метронидазол** в дозе 500 мг внутрь три раза в день в течение 7 дней. При отсутствии клинического эффекта от метронидазола** через 5-7 дней производят смену препарата на #ванкомицин** в дозе 2000 мг в день per os в течение 10 дней для достижения терапевтического эффекта и улучшения качества жизни пациента [186,187,189,190,254, 255].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: среднетяжёлая форма характеризуется увеличением объема кишечного отделяемого по илеостоме, повышением температуры тела и изменениями лабораторных показателей: при увеличении уровня лейкоцитов в крови более 15×10⁹/л, креатинина в сыворотке крови выше 115 мкмоль/л, подъёме температуры тела выше 38⁰C и снижении уровня альбумина менее 25 г/л, пациенты должны получать лечение в условиях круглосуточного стационара. В случае подтверждения клостридиальной инфекции показано назначение #ванкомицина** в дозе 1000 мг внутрь в день в течение 10 дней.
 

• Рекомендуется пациентам с тяжелой формой дисфункции илеостомы при подтверждении диагноза клостридиальной инфекции наряду с инфузионной терапией назначение #ванкомицина** внутрь в дозе 500 мг 4 раза в день в сочетании с метронидазолом** в дозе 500 мг 3 раза в день внутривенно [187,191, 253].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: тяжёлая форма дисфункции илеостомы, помимо увеличения объема кишечного отделяемого по илеостоме, проявляется болями в животе спастического характера, развитием лихорадки вплоть до гектических значений, лейкоцитозом, гипоальбуминемией. При невозможности введения препарата через рот #ванкомицин** назначается внутрикишечно - при этом препарат в дозе 500 мг разводится в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводится в просвет кишки четыре раза в день. Ухудшение состояния пациента с возникновением гипотонии, гипертермия выше 38,5 °C, задержка стула, выраженное вздутие живота, изменение сознания, лейкоцитоз свыше 15 × 10⁹ или лейкопения ниже 2 × 10⁹, повышение уровня лактата в сыворотке крови выше 2,2 ммоль/л, развитие синдрома полиорганной недостаточности требует его перевода в отделение интенсивной терапии для дальнейшего лечения.