Войти

Хронический миелолейкоз у детей

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2017

Хронический миелоидный лейкоз (C92.1)
Онкогематология детская, Педиатрия

Общая информация

Краткое описание


Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «14» декабря 2017  года
Протокол № 35

Хронический миелодный лейкоз – это опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток предшественниц миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Хронический лейкоз отличается от острого не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Основной морфологический субстрат ХМЛ составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.
NB! Заболеваемость ХМЛ составляет 1-2 случая на 100000 взрослого населения в год (15-20 % от всех случаев лейкозов у взрослых).

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код Название
С92.1 Хронический миелодный  лейкоз

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 г.
 
Сокращения, используемые в протоколе:

в/в внутривенно
в/м внутримышечно
п/к подкожно
АлАТ аланинаминотрансфераза
АсАТ аспартатаминотрансфераза
БМО большого молекулярного ответа
КТ компьютерная томография
ЛДГ лактатдегидрогеназа
ОМЛ острый лимфобластный лейкоз
ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз
ПЦР полимеразная цепная реакция
ПЦО полного цитогенетического ответа
РКИ рандомизированных клинических исследований
РНК рибонуклеи́новая кислота́
ТГСК трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ХМЛ хронический миелодный  лейкоз
ХФ хроническая фаза
 
Пользователи протокола: врачи педиатры,  врачи общей практики, детские  гематологи,  онкологи.
 
Категория пациентов: дети.
 
Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов
GPP Наилучшая клиническая практика

Классификация


Классификация:
Определение фаз ХМЛ (согласно критериям ELN2007)

Хроническая фаза:
 
·        гиперлейкоцитоз>10*109/л;
·        «левый» сдвиг;
·        базофилия;
·        эозинофилия;
·        нет моноцитоза;
·        бластоз в периферические крови <5%;
·        бластоз в к/м <10%.
Фаза акселерации:
 
·        бластоз в костном мозге или периферической крови 15-29%;
·        бласты + промиелоциты > 30%;
·        базофилия> 20%;
·        тромбоцитопения < 100*109л, не связанные со специфическим лечением (химиотерапия, интерферон, ингибиторы тирозинкиназ).
Бластный криз: ·        миелобласты >30% в крови или в костном мозге;
·        лимфобласты >30% в крови или в костном мозге;
·        наличие бластных клеток в ликворе
или
·        хлорома, т.е солидная опухоль, состоящая из гемопоэтических клеток, локализующаяся вне кроветворных органов (т.е вне костного мозга, печени, селезенки и лимфатических узлов).

Диагностика


МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии:

Жалобы ·       увеличение живота;
·       тяжесть в левом боку;
·       похудание;
·       боли в костях.
Анамнез ·     ХМЛ (увелечение живота, тяжесть в левом боку, похудание, боли в костях);
Физикальное обследование позволяет выявить важные признаки, характеризующие степень прогрессии ХМЛ Необходимо обратить внимание на:
·       размеры селезенки;
·       размеры печени;
·       размеры лимфатических узлов;
·       наличие геморрагического синдрома;
·       наличие кожных и костных опухолей.
Лабораторная диагностика
Общий клинический анализ крови на автоматическом анализаторе с ручным подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов: ·       лейкоцитоз >10*109/л;
·       циркуляция в периферической крови незрелых форм гранулоцитов (миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов);
·       повышение количества циркулирующих в крови базофилов и эозинофилов >5%;
·       тромбоцитоз >450*109/л;
·       анемия < 100 г/л;
·       отсутствие моноцитоза > 1000/мкл
Биохимический анализ крови ·       исследуется уровни мочевины, креатинина, мочевой кислоты, общего билирубина и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, глюкозы, К+, Na+, Ca++. Для выявления нарушений в работе печени или почек, спровоцированных распространением лейкозных клеток или являющихся следствием применения некоторых цитостатических средств.
Миелограмма ·      У пациентов с хроническим миелолейкозом костный мозг обычно бывает гиперклеточным из-за скопления злокачественных клеток.
Костный мозг аспирируется из верхних передних или задних гребней подвздошной кости. У детей в возрасте до года возможно использование для пункции бугристости большеберцовой кости. Изготавливается 10 мазков костного мозга, два мазка окрашивается Азур-эозином по Романскому-Гимзе, 1-для проведение исследование активности щелочной фосфатазы; остальные высушивается на воздухе и сохраняются для дальнейших исследовании.
NB! Пункция грудины категорически запрещена. Костномозговая пункция является болезненной процедурой и должна выполнятся под общей анестезии.
Цитогеническое и FISH исследование клеток костного мозга ·    наличие дополнительных аномалии 7,8,9 и 17 хромосом.
Проводится рутинные кариотипическое исследование с G-окраской препаратов, характеризуется не менее 20 метафаз. При недостаточном количестве подлежащих анализу метафаз или неудовлетворительном качестве препаратов выполняется  FISH исследование с пробами BCR-ABL. Исследуется 200 интерфаз.
Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР костного мозга  чувствительный тест, для поиска онкогена BCR-ABL в клетках лейкемии. Выполняется на пробах крови или костного мозга и может обнаружить очень малые количества BCR-ABL, даже тогда, когда невозможно найти филадельфийскую хромосому в клетках костного мозга с помощью цитогенетического тестирования. ПЦР проводится в целях диагностики ХМЛ, а также после лечения, для проверки наличия копий гена. Если они все еще присутствуют, это указывает на сохранение лейкоза, даже когда его клетки не обнаруживают с помощью микроскопа.
Полимеразная цепная реакция с использованием обратно – траскриптазного метода выполняется на клетках периферической крови или костного мозга с праймерами на bcr abl. Подтверждает данные цитогенического и FISH исследование, при отсутствии возможности выполнения последних, является исследованием, подтверждающим диагноз ХМЛ и  проведения специфической терапии.
HLA-типирование крови ·                  Для поиска родственного донора
Молекулярные HLA-типирование низкой степени разрешения выполняется всем детям и подросткам и их сиблингам. Высокоточные HLA-типирования выполняется пациентам после принятия решения о начале процедуры поиска неродственного донора гемопоэтических клеток.
Инструментальные исследования
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшиного пространства и малого таза Данный вид обследования при хроническом миелоидном лейкозе применяют, для исследования лимфатических узлов, расположенные рядом с поверхностью тела, или отыскать увеличенные органы внутри брюшной полости – почки, печень и селезенку.
Компютерная томография с  контрастным усилением органов брюшной полости Для  обнаружения превышающие норму размеры лимфатических узлов или иных органов (для   детализации, послойного изображения тела, в том числе мягких тканей (внутренних органов). Для создания более четких контуров аномальных зон осуществляется прием контрастного вещества  в виде раствора или внутривенной инфузии (по показаниям).
Показания для консультации специалистов
консультация узких специалистов ·     по показаниям

Критерии диагноза для ХМЛ типичны следующие клинико-гематологические признаки:
·               увеличение селезенки;
·               лейкоцитоз >10*109/л;
·               циркуляция в периферической крови незрелых форм гранулоцитов
( миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов);
·               повышение количества циркулирующих в крови базофилов и эозинофилов >5%;
·               тромбоцитоз >450*109/л;
·               анемия < 100 г/л;
·               отсутствие моноцитоза > 1000/мкл;
Выше перечисленные признаки позволяют заподозрить ХМЛ, диагноз подтверждается обнаружением Ph (+) хромосомы при рутинном цитогеническом анализе, транслокации t(9;22) (q34;q11.2), методом FISH ил обнаружением РНК химерного гена BCR/ABL1 методом полимеразной цепной реакции.
 
Диагностический алгоритм:


Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
Острый лимфобластный
лейкоз
Увеличена селезенка, лейкоцитоз в крови Исследование миелограммы Наличие бластной метаплазии в костном мозге более 25%
Миелодисплас
тический синдром
Увеличение селезенки, анемия
<100 г/л
лихорадка и другие симптомы интоксикации
Исследование миелограммы Как правило, гиперклеточный костный мозг, дисплазия ростков кроветворения, наличие бластной метаплазии  <25%
Гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоз
Увеличение размеров селезенки Исследование миелограммы Гемофагоцитоз в миелограмме
Болезнь Гоше Наличие схожей клинической картины При болезни Гоше активность бета глюкоцереброзидазы снижена Наличие клеток Гоше

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за границей

Заявка на медицинский туризм

Как удобнее связаться с вами?

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Турции, Израиле, Германии и других странах

Выбрать иностранную клинику

Бесплатная консультация по лечению за рубежом! Оставьте заявку ниже

Лечение за границей

Заявка на медицинский туризм

Как удобнее связаться с вами?

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Бозутиниб (Bosutinib)
Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide)
Дазатиниб (Dasatinib)
Иматиниб (Imatinib)
Нилотиниб (Nilotinib)

Лечение (амбулатория)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение: зависит от тяжести состояния пациента.
Режим: общий.
Диета: стол №11.
 
Медикаментозное лечение

Тактика лечения:
Основное консервативное лечение ХМЛ проводится в амбулаторных условиях.
Тактика лечения  на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится к выявлению заболевания и верификации диагноза, с последующей госпитализацией в специализированный  стационар для генетического уточнения  диагноза, обследования и лечения.
После получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Рh+ хромосомы в клетках костного мозга или транскрипта BCR-ABL1, больному  назначается Иматиниб.  Прием  Иматиниба можно начинать при любом количестве лейкоцитов.
Дозировка Иматиниба:
·               в хронической фазе 340 мг/м2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых;
·               в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м2 в день.
Иматиниб принимается 1 раз в сутки, однако при выраженной тошноте и рвоте можно делить суточную дозу на два или более приемов.
Для получения стабильных результатов прием иматиниба должен быть постоянным длительным. Коррекция доз иматиниба проводится в зависимости от степени выраженности побочных явлений. Необходимо учитывать стадию хронического миелолейкоза  определяющую  прогноз заболевания, а так же токсичность терапии у данного больного.
Хронической фазе ХМЛ прием препарата постоянный. Перерывы в лечении необходимо делать при развитии выраженной гематологической токсичности >3степени и негематологической токсичности > 2 степени.
Гематологическая токсичность: количество гранулоцитов в периферической крови менее 1500/мкл и тромбоцитов менее 50*109/л лечение возобновляют при восстановлении клинико-гематологических показателей (нейтрофилы >1500 клеток, тромбоциты >75000). После купирования токсичности прием иматиниба возобновляют в дозе 340 мг/м2 как можно раньше. При повторных эпизодах развития цитопении или при их длительности более 2 недель возможно уменьшение дозы Иматиниба до 260 мг/м2 день. Дальнейшее уменьшение дозы Иматиниба нецелесообразно т.к. не удается достичь его терапевтической  концентрации в крови.  Поэтому если при следующих эпизодах  развития цитопении при лечении Иматинибом назначаются стимуляторы гранулоцитопоэза (при падении гранулоцитов ниже 50/мкл) или эритропоэза. При стабилизации клинико-гематологических показателей в течение 1-3 месяцев необходимо рассматривать вопрос о возобновлении приема препарата в дозе 340 мг/м2 день.
При длительной  терапии переносимость лечения улучшается, а частота осложнений уменьшается. При соблюдении указанных  подходов развитие фебрильной нейтропении  и инфекций или геморрагического синдрома, требующего переливания тромбоцитов практически маловероятно.


Схема модификации доз Иматиниба в зависимости от степени цитопении при лечении больных в хронической  фазе ХМЛ.

В фазе акселерации и бластного криза ХМЛ, когда у больных по жизненным показаниям требуется получить ответ на лечение ингибиторами тирозинкиназ, терапия продолжается в максимальной дозе на фоне лечения гранулоцитарным колониестимулирующим  фактором (пэгфилграстим**, филграстим**, ленограстим**) при проведении адекватной  заместительной терапии тромбоконцнентратом и эритроцитной массой (NB! **применять с информированного согласия родителей). При развитии жизнеугрожающих инфекционных осложнений, иматиниб следует отменить до их купирования. Развитие цитопении может возникнуть в любые сроки, однако, она наиболее часто развивается на 2-4 неделе от начало терапии.
 
Алгоритм лечения ХМЛ в ХФ (NB! **применять с информированного согласия родителей):
 
Хроническая фаза:


ХФ продолжение (2) (NB! **применять с информированного согласия родителей):


ХФ продолжение (3):


Акселерационная фаза:
Посещение 1:  Начало лечения иматинибом


Негематологическая токсичность:
При развитии  негематологической токсичности 2 степени тяжести, лечение прерывают до купирования осложнений. В дальнейшем лечение возобновляют в прежней дозе, если перерыв в лечении был менее 2 недель. Если для купирования осложнения потребовался более длительный перерыв, то лечение возобновляют в сниженной дозе: 260 мг/м2 в день.
При развитии негематологической токсичности 3 или 4 степени тяжести после прерывания приема Иматиниба до купирования осложнений (<1 степени), лечение возобновляют в сниженной дозе (соответственно стадии заболевания).
     Дополнительно к вышеописанной тактике прерывистой терапии для укорочения перерывов в лечении можно назначать:
·               гепатопротекторы и инфузионную терапию – при печеночной токсичности с повышением трансаминаз и/ или щелочной фосфотазы;
·               нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты – при выраженных  оссалгиях, полиартралгиях, миалгиях;
·               антигистаминные и глюкокортикоидные препараты – при наличии аллергических проявлений;
·               мочегонные препараты – при отеках;
·               другие лекарственные средства по показаниям.

Характеристика ответа на лечение Иматинибом:
Эффективность терапии оценивается на основании достижения гематологической ремиссии, цитогенетического и молекулярного ответа.
I.             Клинико-гематологическая ремиссия.
Полная клинико-гематологическая ремиссия констатируется при отсутствии симптомов интоксикации и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализации размеров селезенки, показателей гемограммы: число тромбоцитов <450х109/л, лейкоцитов<10х109/л, отсутствие в формуле крови промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов и базофилия  <5%. Ответ считается полученным, если он сохраняется не менее 4 недель.
Частичная гематологическая ремиссия – уровень лейкоцитов более 9, но менее 20х109/л, при наличии единичных миелоцитов и метамиелоцитов (в сумме не более  5%).
Отсутствие гематологической ремиссии- увеличения уровня лейкоцитов более 20х109/л и выше, наличие  в формуле промиелоцитов  или миелоцитов и метамиелоцитов (более 5%) , тромбоцитоз более 500х109/л (для подтверждения потери ремиссии необходимо выполнить 2 повторных анализа с интервалом 2 недели).

IIЦитогенетический ответ является стандартным методом оценки минимальной остаточной  болезни и определяется по содержанию Ph- положительных клеток в пунктате костного мозга. При этом выделяют следующие уровни цитогенетического  ответа:
·               полный                                                       0% Ph – позитивных метафаз;
·               частичный                                                 1-35% Ph – позитивных метафаз;
·               малый                                                        36-65% Ph – позитивных метафаз;
·               минимальный                                           66-95% Ph – позитивных метафаз;
·               цитогенетический ответ отсутствует     96-100% Ph – позитивных метафаз;
Полный и частичный цитогенетический ответ характеризуются  как «большой цитогенетический ответ».

III. Молекулярный ответ оценивается на основании определения количества BCR-ABL транскрипта в крови с помощью метода количественной полимеразной реакции в реальном времени (Real – timePCR, RQ-PCR). Чувствительность метода составляет 1:10000–1:100000 клеток. Преимуществом данного метода является возможность исследования периферической крови (не требуется костномозговая пункция). Наиболее целесообразен для мониторирования минимальной остаточной болезни у больных с полным цитогенетическим  ответом. Отношение выявленного уровня транскрипта  к стандартизированному уровню экспрессии BCR-ABL выражается в %.
Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL – транскрипт составляет менее 0,01%.
Большой молекулярный ответ – это снижение уровня BCR-ABL на 3log и более (или 0,1-0,01%) по сравнению со стандартизированным уровнем экспрессии  BCR-ABLтранскрипта до начало терапии.

Критерии ответа на лечение
Ответ на лечение считается оптимальным, если получены следующие результаты:
·               к 3 мес. – полный гематологический ответ;
·               к 6 мес. – большой цитогенетический ответ  (Ph+ клетки< 35%);
·               к 12 мес. – полный цитогенетический ответ (Ph+ клетки = 0%);
·               к 18 мес. – большой молекулярный ответ;
Больные, достигшие этого уровня ответа, относятся к группе благоприятного прогноза и продолжают лечение в прежней дозе.

Субоптимальный ответ (недостаточный ответ на лечение).
Терапия иматинибом по – прежнему имеет преимущество перед другими методами лечения, однако возможен менее благоприятный отдаленный прогноз. Необходимо увеличить дозу иматиниба. Характеристика субоптимального ответа:
·               к 3 мес. – частичный  гематологический ответ;
·               к 6 мес. – малый или минимальный  цитогенетический ответ  (Ph+ клетки >35%, но< 95%);
·               к 12 мес. – отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ клетки > 0%);
·               к 18 мес. – отсутствиебольшогомолекулярного ответа.

Неудача терапии – высокий риск прогрессирования ХМЛ. Требует рассмотрения вопроса о проведении аллогенной ТГСК от геноидентичного или альтернативного донора и/или назначения других препаратов второй линии  (нилотиниб**, дазатиниб**), (NB! **применять с информированного согласия родителей).
·               к 3 мес. – отсутствие гематологического ответа, прогрессирование;
·               к 6 мес. – отсутствие полного гематологического  ответа Ph+ клетки > 95%);
·               к 12 мес. – отсутствиебольшого цитогенетического ответа (Ph+ клетки >35%;
·               к 18 мес. – отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ клетки > 0%);
·               в любое время – развитие резистентности, что определяется как потеря полного гематологического, цитогенетического ответа (должно быть подтверждено в 2 повторных анализа) или прогрессирование и развитие фазы акселерации и бластного криза.

Наиболее часто встречающиеся проявления токсичности:
Проявления токсичности в большинстве случаев выражены умеренно (1-2 степени). Наиболее часто встречаются: тошнота (58%), поверхностные отеки (преимущественно периорбитальные (55%), мышечные судороги (50%), кожная сыпь (39%), диарея  (37%), боли в костях и мышцах (32%), утомляемость (31%), артралгии (30%), прибавка в весе более 20% от исходного.
Частота побочных явлений III-IVстепени не превышала 1-4%. Тяжелые дерматиты былы отменены в 3% случаев, в 2% - значительная задержка жидкости. Наиболее часто среди токсичности III степени встречается увеличение уровня трансаминаз (3,8%), что потребовало длительных перерывов в лечении и снижение дозы иматиниба у части больных. Следует отметить, что в большинстве случаев при развитии гепатотоксичности самочувствие больных не страдало, поэтому обязательно регулярное исследование биохимических показателей.
Проявления гематологической токсичности 3-4 степени встречается чаще в фазе акселерации, чем в хронической стадии: нейтропения (47% и 14%) и тромбоцитопения (33 и 27%) соответственно. Это обусловлено как глубоким поражением гемопоэза в этой фазе заболевания, так и терапевтическим подходом, предпологающим более активное воздействие на кроветворение.
При приеме Иматиниба следует обратить на возможность усиления токсичности или ослабления терапевтического эффекта препарата при совместном применении с препаратами, модифицирующими метаболизм Иматиниба.

Лечение пациентов с субоптимальным ответом и резистентностью к Иматинибу (NB! **применять с информированного согласия родителей),
(NB! *применять после регистрации на территории РК):
При достижении субоптимального ответа следует повысить дозу Иматиниба до 520 мг/м2. При недостижении оптимального ответа через 3 месяца терапии повышенными дозами необходим переход на ингибиторы тирозинкиназ 2-го поколения (Дазотиниб, Нилотиниб**, Бозутиниб*) и планирование аллогенной ТГСК.
В настоящее время строгих критериев выбора того или иного ингибитора 2-го поколения – нилотиниба**, дазатиниба** при лечении пациентов в хронической фазе ХМЛ не существует.
При выполнении мутационного анализа и выявлении мутаций гена   BCR/ABL1 целесообразно назначение ингибитора к которому данная мутированная форма гена является более чувствительной. При отсутствии выявления мутаций у резистентных пациентов в хронической фазе ХМЛ  может быть назначен нилотиниб** или дазатиниб**, бозутиниб*. У пациентов в фазе акселерации или бластном кризе ХМЛ при отсутствии противопоказаний препаратом выбора является дазатиниб**. В любом случае у детей с ХМЛ резистентных к иматинибу главным методом лечения является ТГСК (смотреть клинический протокол по ТГСК).

Лечение пациентов в фазе бластного криза.
Шансы на долгосрочную выживаемость пациентов с бластным кризом ХМЛ на консервативной терапии очень  низки, поэтому всем пациентам должна быть предложена аллогенная ТГСК. Целью медикаментозного лечения является достижение хронической фазы или клинико - гематологической ремиссии ХМЛ, учитывая плохие результаты трансплантации в фазе бластного криза.
     При развитии бластного криза на фоне приема иматиниба,  лечение проводить по соответствующей форме бластного криза (миелоидный или лимфоидный), смотреть протокол ОЛЛ BFM Rh+, ОМЛ. 
 
Перечень основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с ХМЛ

№ п/п МНН препарата Особые требования
  Химиопрепараты (NB! **применять с информированного согласия родителей)
1. Гидроксикарбамид** по 500 мг (УД А) Назначают препарат по 50 мг/кг в день с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейкоцитов ниже 20х109/л или по 30—20 мг/кг в день с тем, чтобы дневная доза не превышала 2 г
Гидроксикарбамид в развернутой фазе хронического миелолейкоза в большинстве случаев позволяет стабилизировать уровень лейкоцитов. Вместе с тем данный препарат не вызывает эрадикации злокачественного клона клеток и не тормозит развития заболевания
  Ингибиторы тирозинкиназ
2. Иматиниб (УД А) •   в хронической фазе 340 мг/м2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых;
•  в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м2 в день.
3. Дазатиниб** (УД В)
Нилотиниб** (УД D)
Бозутиниб * (УД D)
Лечение хронического миелолейкоза у детей Иматинибом позволяет у большинства больных достичь стойкого полного гематологического и цитогенетического ответа. Однако с течением времени у части больных развивается резистентность к препарату, что ведёт к быстрому прогрессированию болезни. В таком случаем показан Дазатиниб**.
NB! **применять с информированного согласия родителей
NB! *применять после регистрации на территории РК
 
Хирургическое вмешательство: нет.
 
Дальнейшее ведение:
·              ведение пациента, согласно рекомендациям выписки из стационара.
 
Индикаторы эффективности лечения:
·               уменьшение размеров селезенки;
·               снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов в крови;
·               регрессия лимфатических узлов;
·               максимальное подавление Ph'-положительного опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии.

Лечение (стационар)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента


По лечению ХМЛ у детей рекомендуется проведение аллогенной ТГСК в первые 2 года с момента диагностики всем детям с ХМЛ, имеющим семейного геноидентичного или неродственного HLA-совместимого донора. До проведения трансплантации рекомендуется лечение иматинибом до получения максимального ответа. При отсутствии совместимого донора принципы лечения ХМЛ аналогичны таковы у взрослых пациентов.
При наличии родственного HLA-совместимого донора решается вопрос о проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Трансплантация является безусловно показанной пациентам в фазе акселерации или бластном кризе ХМЛ. Учитывая неудовлетворительные результаты трансплантаций, выполненных непосредственно в фазе акселерации и бластном кризе, желательно достижение хронической фазы с помощью предварительной терапии ингибиторами тирозинкиназ в сочетании с химиотерапией или без таковой.
Вопрос о проведении трансплантации пациентам с первые установленным диагнозом хронической фазы ХМЛ сложен, не имеет однозначного ответа и должен приниматься с учетом множества факторов: доступности непрерывного лечения ингибиторами тирозинкиназ, наличия сопутствующей патологии, наличия возможности регулярного мониторинга эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ и возможности адекватного ведения пациента в посттрансплантационном периоде.
Пациентам, не имеющим геноидентичного семейного донора или имеющего противопоказания к ТГСК, назначается лечение ингибиторами тирозинкиназ. Препаратом первой линии является иматиниб, препаратами второй линии нилотиниб** и дазатиниб**, бозутиниб* (NB! **применять с информированного согласия родителей), (NB! *применять после регистрации на территории РК).

Лечение пациентов в фазе бластного криза:
Шансы на долгосрочную выживаемость пациентов с бластным кризом ХМЛ на консервативной терапии очень  низки, поэтому всем пациентам должна быть предложена аллогенная ТГСК. Целью медикаментозного лечения является достижение хронической фазы или клинико-гематологической ремиссии ХМЛ, учитывая плохие результаты трансплантации в фазе бластного криза.
Если бластный криз развился на фоне приема иматиниба, то лечение проводится по соответствующей форме бластного криза согласно протоколам ALL Ph+ AIEOP BFM-2009 или AML BFM-2004. 
Согласно  протокола   терапии EsPhALL – 2010 дети с позитивной Ph-хромосомой начинают индукционную терапию, аналогично детям без данной хромосомы (по протоколу Ia). Начиная с 15 дня протокола назначается препарат Иматиниб в дозе 300 мг/м2 ежедневно орально до 33-го дня протокола индукции. (смотреть протокол ALL Ph+ AIEOP BFM-2009).
 
Перечень основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с ХМЛ

№ п/п МНН препарата Особые требования УД
Химиопрепараты (NB! **применять с информированного согласия родителей)
1. Гидроксикарбамид по 500 мг
 
Назначают препарат по 50 мг/кг в день с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейкоцитов ниже 20х109/л или по 30—20 мг/кг в день с тем, чтобы дневная доза не превышала 2 г
Гидроксикарбамид в развернутой фазе хронического миелолейкоза в большинстве случаев позволяет стабилизировать уровень лейкоцитов. Вместе с тем данный препарат не вызывает эрадикации злокачественного клона клеток и не тормозит развития заболевания
А
Ингибиторы тирозинкиназ
2. Иматиниб
 
·               в хронической фазе 340 мг/м2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых;
·               в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м2 в день.
 
А
3. Дазатиниб **
Нилотиниб**
Бозутиниб*
 
Лечение хронического миелолейкоза у детей Иматинибом позволяет у большинства больных достичь стойкого полного гематологического и цитогенетического ответа. Однако с течением времени у части больных развивается резистентность к препарату, что ведёт к быстрому прогрессированию болезни. В таком случаем показан Дазатиниб**. В
D
D
NB! **применять с информированного согласия родителей
NB! *применять после регистрации на территории РК
 
Хирургическое вмешательство: операция по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
 
Дальнейшее ведение

Диспансерное наблюдение.
Условия передача пациента педиатру (гематологу) по месту жительства, получающего лечение  ингибиторами тирозинкиназ: 
·               пациент передается педиатру (детскому гематологу) по месту жительства через 3 месяца, после назначения иматиниба, с рекомендациями;
·               частота осмотра пациента с ХМЛ составляет один раз 2-4 недели, в первые 3 месяца лечения, далее  в зависимости от клинического состояние  и гематологической динамики, но не реже 1 раз в 2 месяца.

Лабораторные исследования:
·               в течение первого месяца лечения анализы крови – еженедельно;
·               в дальнейшем частота исследования показателей гемограммы зависит от стабильности гематологических показателей. При контрольном анализе крови через 1 месяц лечения, содержание тромбоцитов составит менее 100*109/л, а нейтрофилов менее 1500/мм3, то исследование гемограммы проводят еженедельно. При показателях гемограммы выше пороговых значений, рекомендуется их исследовать каждые 2 недели, в течение первых 3 месяцев. При стабильности вышеуказанных показателей, исследование гемограммы проводится 1 раз в 3 месяца.
·               Биохимическое исследование крови – проводится ежемесячно, при стабильности показателей, исследование  проводиться 1 раз  в 3 месяца.
·               Исследование морфологии и кариотипа костного мозга – проводится гематологом  стационара в сроки, описанные в разделе мониторинга пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ.

Инструментальные исследования: Инструментальные исследования проводится только  при наличии клинических показаний.

Осмотров специалистов смежных специальностей:
·               при случае наличия  у пациента патологии, развившейся на фоне терапии, потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется специалистом.
 
Индикаторы эффективности лечения:
·               улучшение качества жизни;
·               улучшение показателей крови: снижение уровня лейкоцитов  и тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина;
·               сокращение размеров селезенки  и лимфатических узлов;
·               купирование температурной реакции$
·               отсутствие осложнений.

Госпитализация


ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:
·               для уточнения диагноза и начало терапии иматинибом;
·               осложнения при гематологической и негематологической токсичности;
·               фаза бластного криза.

Показания для экстренной госпитализации: нет.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
    1. 1) Практическое руководство по детским болезням. IV том. Гематология/онкология детского возраста. Под общей редакцией В.Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева. Медпрактика-М, Москва 2004. 2) Лекции по педиатрии, том 8, гематология. Под редакцией В.Ф. Дёмина, С.О. Ключникова, А.Г. Румянцева, С.А. Румянцева. Медпрактика -М, Москва, 2008 3) Основы клинической гематологии. Справочное пособие. Под редакцией профессора Радченко В.Г. Диалект, Санкт-Петербург, 2003 4) Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологическтих заболеваниях. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В.Медпрактика-М, Москва 2006. 5) Biondi, A., Valsecchi, M.G., Seriu, T., D'Aniello, E., Willemse, M.J., Fasching, K., Pannunzio, A., Gadner, H., Schrappe, M., Kamps, W.A., Bartram, C.R., van Dongen, J.J. & Panzer- Grumayer, E.R. (2000). Molecular detection of minimal residual disease is a strong predictive factor of relapse in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia with medium risk features. A case control study of the International BFM study group. Leukemia, 14, 1939-43. 6) Клинические рекомендации “Детская гематология”. Под редакцией А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Москва, 2015, с.318-336 7) Руководство ВОЗ по гигиене рук в медико-санитарной помощи, Женева, 2006 г. 8) Протокол лечения AIEOP-BFM ALL 2009. Международный общий протокол лечения детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом. Редакция 1.2 протокола лечения от 15 апреля 2011 года с включенными несущественными Поправками от 15 апреля 2011 года. 9) Протокол терапии MLL-Baby 2006. Руководитель протокола Л.Г.Фечина, Екатеринбург, 2006. 10) INTERFANT-06. International collaborative treatment protocol for infants under one year with acute lymphoblastic or biphenotypic leukemia. version 12, 26 June 2009. 11) EsPhALL: Amendment proposal. An open-label study to evaluate the safety and efficacy of IMATINIB with chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). European intergroup study on post-induction treatment of Ph+ ALL. 12) Guidlines for the adminis parenteral nutrition. Canada 2010 13) SIGN 104. Antibiotic prophylaxis in surgerywryю. 2014 14) National Palliative Car Care Culdelines -2013 ujl 15) Мусатаева А.А « Применение препарата «Гливек» у больных с хроническим миелолейкозом в Республике Казахстан» // вестник Российского Государственного Медицинского Университета, Москва -2008, №4(63), -С.153 Материалы Первого Объединенного научно-практического форума детских врачей г. Орел 19-23 мая 2008 года. 16) Омарова К.О., Мусатаева А.А., Душимова З.Д., Каражанова Л.К. опыт применения иматиниба ( Гливек) в лечение больных хроническим миелолейкозом.// « Сборник научных трудов, посвященных 75-летию Научного Центра Педиатрии и детской хирургии. Актуальные проблемы здоровья детей. Алматы, 2007. С-191-193. 18) Омарова К.О., Мусатаева А.А., Душимова З.Д, Каражанова М.К «Иматиниб (Гливек) в лечении хронического миелолейкоза. Опыт применения». Сборник трудов конференции « проблемы развития высокоспециализированной медицинской помощи детям», г.Алматы, 2008г. с.170. 20) Б.В. Афанасьев, М.Б. Белогурова «Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями. 21) Managing children with chronic myeloid leukaemia (CML) Recommendations for the management of CML in children and young people up to the age of 18 years Josu de la Fuente, Andr_e Baruchel, Andrea Biondi, Eveline de Bont, Marie-Franc_oise Dresse, Meinolf Suttorp6 and Fr_ed_eric Millot on behalf of the International BFM Group (iBFM) Study Group Chronic Myeloid Leukaemia Committee Br J Haematol. 2014 Oct;167(1):33-47. doi: 10.1111/bjh.12977 22) http://www.cmladvocates.net/111-newsflashes/773-asco-dasatinib-in-pediatric-cml-patients-report 23) Dasatinib, nilotinib and high-dose imatinib for treating imatinib-resistant or intolerant chronic myeloid leukaemia. Technology appraisal guidance Published: 21 December 2016 nice.org.uk/guidance/ta425 24) Effectiveness and cost-effectiveness of imatinib for first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a systematic review and economic analysis K Dalziel, A Round, K Stein, R Ga Health Technology Assessment 2004; Vol. 8: No. 28rside, and A Price https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62271/pdf/Bookshelf_NBK62271.pdf/

Информация


ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных
1)  Омарова Кулян Омаровна  – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Манжуова Лязат Нурбапаевна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогематологии, врач гематолог РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
3) Булабаева Гульнар Ержановна – заведующая отделением онкогематологии №1, врач гематолог, РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
4) Калиева Шолпан Сабатаевна – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины «Карагандинская государственная медицинская академия», главный внештатный фармаколог МЗ РК.
 
Указание на отсутствие конфликта интересов:  нет.
 
Список рецензентов:
1) Ташенова Гульнара Талиповна  доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней №1, Городская клиническая детская больница №2, г. Алматы.
 
Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Мобильное приложение "Doctor.kz"

Ищете врача или клинику? "Doctor.kz" поможет!

Бесплатное мобильное приложение "Doctor.kz" поможет вам найти: где принимает нужный врач, где пройти обследование, где сдать анализы, где купить лекарства. Самая полная база клиник, специалистов и аптек по всем городам Казахстана.


Запишитесь на прием через приложение! Быстро и удобно в любое время дня.


Скачать: Google Play Market | AppStore

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх