Синдром Бругада

- типичная электрокардиографическая картина при отсутствии симптомов, без семейной истории внезапной смерти или синдрома Бругада;

- типичная электрокардиографическая картина при отсутствии симптомов заболевания у пациентов - членов семей больных с полной формой синдрома;

- типичная электрокардиографическая картина после проведения фармакологических тестов при отсутствии симптомов заболевания у пациентов – членов семей больных с полной формой синдрома;

- типичная электрокардиографическая картина после проведения фармакологических тестов у больных с повторными синкопе или идиопатической фибрилляцией предсердий.

Примечания: GOF - gain of function (усиление функции); LOF - loss of function (потеря функции).

*Влияние на ионный ток недостаточно точно установлено для мутаций HCN4 и TRPM4.

С наибольшей частотой синдром Бругада встречается в странах Юго-Восточной Азии - от 2:10 000 до 4:10 000 населения, особенно в таких странах, как Таиланд и Филиппины, где распространенность более 5 на 10 000 [16], реже — среди жителей Северной Америки – 0.03:10 000 населения [17; 18].

Манифестация может произойти в любом возрасте - от нескольких дней жизни до 80 лет, но преимущественный контингент больных – молодые мужчины в возрасте 35—45 лет [19]. Предполагают, что существование такого сильного гендерного неравенства в соотношении три к одному (мужчина к женщине), объясняется влиянием гормонов [20].

Критерии диагноза синдром Бругада

Диагностика синдром Бругада производится на основании характерного клинического симптомокомплекса, электрокардиографических данных и изучения наследственного анамнеза, некоторые формы патологии определяются молекулярно-генетическими методами.

Первые согласительные конференции, посвященные диагностическим критериям синдрома Бругада, были проведены в 2000 и 2005 годах [1; 2]. В ответ на растущий объем знаний о патофизиологии, клинике и диагностике заболевания, диагностические критерии синдрома Бругада были обновлены в согласованном заявлении Общества сердечного ритма (Heart Rhythm Society – HRS), Европейской ассоциации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association – EHRA) и Азиатско-тихоокеанского общества сердечного ритма (Asia Pacific Heart Rhythm Society – APHRS) по лечению и диагностике первичных наследственных аритмий в 2013 году [22Error! Reference source not found.]. Согласно рекомендациям HRS/EHRA/APHRS от 2013 года, наличие на ЭКГ покоя в правых грудных отведениях Бругада-паттерна 1-го типа (так называемой «сводчатой конфигурации»), который может быть как лекарственно-индуцированным, так и спонтанным, является достаточным основанием для постановки диагноза, даже если изменения присутствуют только в единственном отведении (см. табл. 2) [21; 22Error! Reference source not found.]. Консенсусное заявление рабочей группы экспертов HRS/EHRA/APHRS 2013 года по диагностики синдрома Бругада было впоследствии принято и включено в рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) по лечению желудочковых аритмий и профилактике ВСС в 2015 году [28].

Однако последние исследования выдвинули на передний план проблему высокой частоты ложноположительных результатов фармакологических нагрузочных проб. Кроме того, регистр PRELUDE (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE, Прогностическая ценность програмированной электрической стимуляции) подтвердил, что пациенты, демонстрирующие ЭКГ 1-го типа только после введения антиаритмических препаратов I класса, имеют очень низкий риск аритмических событий [29]. Обеспокоенные гипердиагностикой синдрома Бругада, особенно у пациентов с лекарственно-индуцированным Бругада-паттерном 1 типа, эксперты в 2016 году предложили новые диагностические критерии и систему оценки вероятности заболевания, названной Шанхайской шкалой для диагностики синдрома Бругада, которая, помимо анализа ЭКГ, также учитывает клинические проявления, семейный анамнез и результаты генетического тестирования [27]. В соответствии с предыдущими рекомендациями HRS/EHRA/APHRS 2013 года, Шанхайский форум подтвердил, что только элевация сегмента ST 1-го типа (сводчатого типа) с высотой сегмента ST ≥2 мм в правых грудных отведениях (V1–V3), расположенных в 4-м, 3-м или 2-м межреберье, считается диагностическим признаком синдрома Бругада. Заключение Шанхайского форума также соглашается с ранним постулатом экспертов HRS/EHRA/APHRS о том, что ЭКГ-паттерны 2-го типа или 3-го типа не могут заменить спонтанный ЭКГ-паттерн 1-го типа, если только они не преобразовались в 1-й тип лихорадкой или введением блокаторов натриевых каналов. Отличительной особенностью Шанхайской диагностической шкалы, по сравнению с руководством HRS/EHRA/APHRS, является условие для диагностирования синдрома Бругада в тех случаях, когда элевация сегмента ST 1-го типа наблюдается исключительно при использовании блокаторов натриевых каналов. В таких случаях для подтверждения диагноза, помимо ЭКГ проявлений, требуется наличие одного из следующих дополнительных критериев: документированные ФЖ/полиморфная ЖТ, аритмогенный обморок, ВСС в семье у лиц моложе 45 лет с негативным заключением аутопсии, Бругада-паттерн сводчатого типа у членов семьи или ночное агональное дыхание. Индуцируемость ЖТ/ФЖ одним или двумя экстрастимулами также подтверждает диагноз синдрома Бругада в данных обстоятельствах [30]. Таким образом, согласно Шанхайской шкале, лекарственно-индуцированный ЭКГ-паттерн 1-го типа может быть использован для диагностики синдрома Бругада только в том случае, когда он сопровождается одним из указанных выше критериев. Несмотря на последние важные уточнения по диагностике синдрома Бругада, предложенные Шанхайской конференцией в 2016 году, данные рекомендации, как и все другие, должны будут пройти первичную оценку и дальнейшую проверку в будущих исследованиях. Тем не менее, многие выводы Шанхайской конференции полезны для клинического использования у пациентов с синдромом Бругада.

Очевидно, что критерии диагностики синдрома Бругада эволюционировали с момента первоначального описания заболевания. Однако до сих пор продолжаются дебаты относительно необходимости включения дополнительных идентифицируемых клинических признаков, выходящих за рамки характерных ЭКГ изменений, особенно у пациентов, которые развивают ЭКГ 1-го типа только под действием блокаторов натриевых каналов.

• Рекомендуется диагностировать синдром Бругада при регистрации на ЭКГ спонтанного или индуцированного ААП I класса (блокаторами натриевых каналов) подъема сегмента ST≥2 мм морфологии 1-го (сводчатого) типа хотя бы в одном из правых грудных отведений (V1 и/или V2) при расположении электродов в стандартных или высоких (до 2-го межреберья) позициях [22Error! Reference source not found.; 28; 31].

УДД 3 УУР С

Комментарий: Представления о риске развития жизнеугрожающих аритмий у лиц с Бругада-паттерном 1-го типа заметно эволюционировало за последние два десятилетия [19; 35; 36]. В первом описании синдрома Бругада сообщалось о 32% случаев ФЖ и ВСС в течение трехлетнего периода наблюдения [36]. По мере роста информированности врачей о заболевании и создания реестров, включающих более широкий спектр фенотипических особенностей, стало очевидно, что риск развития аритмических событий у бессимптомных лиц на самом деле является довольно низким [19; 35].
Качество истории синкопе является доминирующим фактором стратификации риска ВСС. У каждого третьего пациента синдром Бругада диагностируется после эпизода обморока. У таких пациентов риск аритмических событий во время наблюдения является промежуточным: в 4 раза выше, чем риск изначально бессимптомных пациентов, но в 4 раза ниже, чем у пациентов с остановкой сердца [22; 28; 31]. Такой прогноз промежуточного риска может объясняться тем, что популяция синкопальных пациентов состоит из 2 различных групп: первая – с аритмическим синкопе и плохим прогнозом, вторая – с вазовагальным синкопе и хорошим прогнозом. Поэтому стратификация риска синкопальных пациентов зависит прежде всего от предполагаемой причины потери сознания (аритмической или неаритмической). Определение этиологии синкопе требует активного взаимодействия врачей-кардиологов, врачей-неврологов, специалистов по функциональной диагностике и проведения многоплановых исследований.

Физикальное обследование

Для этого заболевания характерно отсутствие признаков органического и/или анатомического поражения клапанного аппарата сердца, ишемического повреждения или очевидного электролитного дисбаланса в организме и структурных аномалий миокарда при аутопсии. Вследствие этого физикальный осмотр, включая аускультацию сердца, как правило, не выявляет никаких отклонений.

• Рекомендуется у всех пациентов с синдромом Бругада рутинное лабораторное обследование, включающее клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови (холестерин, триглицериды, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза) с определением состава электролитов (калий, натрий, магний, кальций), для выявления сопутствующих заболеваний и факторов, значимых для возникновения ЖА [19; 22; 35].

• Рекомендуется у пациентов с подозрением на синдром Бругада исследование уровня лекарственных препаратов в крови и их метаболитов в моче, проведение химико-токсикологического исследования содержания в крови и в моче наркотических средств и психотропных веществ с целью подтверждения или исключения преходящих (корригируемых) причин бругадоподобных изменений на ЭКГ и риска развития ВСС [19; 22; 35].

УДД 5 УУР С

Комментарий: Схожие с синдромом Бругада изменения ЭКГ (бругадоподобные) могут быть выявлены при целом ряде патологических метаболических состояний (интоксикация медикаментозными препаратами, ингибирующих натриевые каналы, гипертермия, употребление кокаина), которые устанавливаются путем проведения судебно-химической и химико-токсикологической экспертизы.

Лекарственно-индуцированный синдром Бругада описан при лечении месалазином, ваготоническими препаратами, антигистаминовыми препаратами 1-ого поколения, антималярийными средствами, седативными, антиконвульсантами, нейролептиками, три- и тетрациклическими антидепрессантами, препаратами лития (обновляющийся список лекарств, влияющих на сегмент ST, представлен на сайте www.brugadadrugs.org). По данным экспериментов in vitro и in vivo, секционных и клинических исследований антиконвульсанты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и нормотимики способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа, вызывая, таким образом, функциональную недостаточность всех каналов сердца [22]. В повседневной клинической практике чаще всего можно встретить БПНПГ необычной формы (с умеренным подъёмом сегмента ST) конфигурации «saddle-back» у пациентов, принимающих психотропные лекарственные средства. Взаимное ингибирование процесса захвата антидепрессантов и нейролептиков (считающихся основными липофильными соединениями) лизосомами приводит к повышению концентрации антидепрессантов и нейролептиков в плазме крови, что более всего влияет на ткани с низкой плотностью лизосом, например, сердца, и вызывает усиление кардиотоксического действия. Эти и многие другие фармакокинетические факторы могут объяснить случаи неблагоприятных побочных действий нейротропных лекарственных препаратов, назначенных в средних дозах. После коррекции терапии или отмены психотропного препарата наблюдается быстрая обратная динамика ЭКГ-изменений.

Описанные бругадоподобные изменения на ЭКГ, преимущественно, можно наблюдать у пациентов среднего и пожилого возраста с сопутствующей соматической патологией, с электролитным дисбалансом (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнеземия, гипоцинкемия), с низким уровнем метаболизма, с дисфункцией автономной нервной системы, с выраженными нарушениями функций печени и почек, с сопутствующей терапией препаратами, блокирующими калиевые, натриевые или кальциевые каналы сердца.

Употребление кокаина также оказывает кардиотоксическое действие и обуславливает транзиторный Бругада-паттерн на ЭКГ. Кокаин может влиять на генерацию и проведение сердечных импульсов несколькими механизмами. Во-первых, как симпатический агонист, он может повышать раздражительность желудочков и снижать порог фибрилляции. Во-вторых, он ингибирует генерацию и проведение потенциала действия (т. е. продлевает длительность интервалов QRS и QT) в результате своих эффектов блокирования натриевых каналов [23; 24; 36]. Таким образом, действие кокаина аналогично действию антиаритмического средства класса IA. В-третьих, кокаин повышает внутриклеточную концентрацию кальция, что может привести к постдеполяризации и спровоцировать ЖА. В-четвертых, он снижает вагусную активность, что усиливает симпатомиметические эффекты кокаина.

Инструментальные диагностические исследования

Результаты визуализирующих методов исследования, таких как эхокардиографическое исследование сердца или магнитно-резонансная томография сердца, не выявляют отклонений при синдроме Бругада и не способствуют диагностике заболевания. Поэтому пациенту назначается ЭКГ — в некоторых случаях с использованием лекарственных препаратов (блокаторов кальциевых каналов), которые помогают определить характерные признаки синдрома Бругада. Дополнительно, для дифференциальной диагностики, могут назначаться другие инструментальные исследования сердца, суточное мониторирование ЭКГ (холтер).

В последние годы важное значение придается результатам внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) с программированной электрической стимуляцией (ПЭС), целью которой является оценка клинической значимости ЖА и оценка риска ВСС. Прогностическая значимость индукции ЖА с помощью ПЭС в определении риска развития сердечных событий у больных с синдромом Бругада горячо обсуждается уже второе десятилетие. Педро и Хосеп Бругада были первыми, кто предложил в 2002 году использовать для стратификации риска при синдроме Бругада результаты инвазивного ЭФИ, включающего протоколы ПЭС. Этот подход был основан на данных их регистра, показавшего, что у пациентов с индуцированной ФЖ риск развития спонтанной ФЖ в 10 раз выше [36]. Это позволило авторам рекомендовать внедрение имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) симптомным пациентам с синдромом Бругада, у которых ЖТ/ФЖ не была документирована, но развилась во время ПЭС в двух точках с 2-мя или 3-мя экстрастимулами [37]. В результате, индуцируемость устойчивой ЖТ/ФЖ была принята группой опытных электрофизиологов в качестве фактора, управляющего тактикой лечения пациента с синдромом Бругада [2]. Последующие наблюдения группы Бругада подтвердили, что ПЭС полезна для выявления пациентов с высоким риском ВСС [38; 39].

Полемика началась, однако, когда ни Priori и др. [19], ни Eckardt и др. [40] не смогли воспроизвести такие же результаты, как группа Бругада, и, соответственно, не подтвердили прогностическую ценность теста в их когорте пациентов с синдромом Бругада. В 2005 году вторая согласительная конференция отразила эти противоречия в уровне рекомендаций по использованию ПЭС у пациентов со спонтанной ЭКГ 1-го типа (класс IIa) и у пациентов без спонтанной ЭКГ 1-го типа (класс IIb) [1]. Кроме того, два многоцентровых исследования, проведенных в Европе - исследование FINGER (France, Italy, Netherlands, GERmany) [41] и в Японии [42] поставили вопрос о том, имеет ли ПЭС какую-либо прогностическую ценность при синдроме Бругада. В исследовании PRELUDE, многоцентровом проспективном регистре, охватившем 308 пациентов с синдромом Бругада без предшествующей истории ВСС, не обнаружили никакой связи между индуцируемостью ЖА при ЭФИ и последующими аритмическими событиями в течение среднего периода наблюдения 36 месяцев. В то же время исследователи обнаружили сильную корреляцию между коротким эффективным рефрактерным периодом желудочков (<200 мс) и последующими аритмическими событиями (отношение риска [HR] 3.91; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,03–12,79) [29]. Результаты исследования PRELUDE в 2013 году нашли отражение в Международном консенсусном заключении экспертов HRS/EHRA/APHRS, которое ограничивало применение ПЭС асимптомными пациентами и рекомендовало рассматривать вопрос об имплантации ИКД у пациентов с диагностированным синдромом Бругада, основываясь на индукции ФЖ во время ПЭС (класс IIb) [22].

Причиной противоречивых результатов различных исследований в определении прогностической ценности ПЭС для стратификации риска, вероятно, является то, что протокол стимуляции отличается в каждом исследовании наряду с различной продолжительностью наблюдения. Методологические различия в протоколах стимуляции, используемых для ПЭС, включают количество дополнительных стимулов, минимальный используемый интервал сцепления (до 200 мс или до рефрактерности желудочков), место стимуляции (верхушка правого желудочка [ВПЖ] и / или выводной тракт правого желудочка [ВТПЖ]), а также амплитуда электрического импульса при стимуляции. В исследовании FINGER [41] и двух многоцентровых проспективных исследованиях из Японии, выполненных в 2007 и 2009 гг, использовался протокол стимуляции двух отделов ПЖ (ВПЖ и ВТПЖ) с нанесением до 3-х дополнительных стимулов [42; 43]. При этом минимальный интервал сцепления экстрастимулов (сильная детерминанта скорости индукции ФЖ) был сохранен выше 200 мс в исследовании FINGER, но был снижен вплоть до рефрактерности желудочков в японских исследованиях. Поэтому, процент бессимптомных пациентов с индуцированной ФЖ был выше в японских исследованиях (до 57%), чем в исследовании FINGER (37%).

Можно привести веские аргументы в пользу ограничения стимуляции только одной областью ПЖ – верхушкой, избегая стимуляции ВТПЖ, чтобы увеличить специфичность ПЭС, потому что этот шаг протокола ПЭС стабильно отличается между положительными данными, которые представляет группа Бругада на протяжении многих лет [44; 45; 46; 47] и отрицательными результатами многоцентровых исследований [41; 42]. Группа Бругада в 2015 году показала впечатляющие результаты 15-летнего наблюдения за бессимптомными пациентами с синдромом Бругада, у которых проводилась стимуляция только ВПЖ [45]. Положительные и отрицательные прогностические значения индукции ФЖ из ВПЖ для прогнозирования аритмических событий составили 18% и 98% соответственно.

Комментарий: Бругада-паттрен 1-го типа на ЭКГ может носить интермиттирующий характер. Подтверждение наличия спонтанного Бругада-паттерна 1–го типа ассоциировано с более низкой кумулятивной выживаемостью [19], удвоенным риском аритмических событий [50; 51] и более коротким временем до первого аритмического события [41], по сравнению с медикаментозно-индуцированным Бругада-паттерном 1 типа на ЭКГ. Кроме того, синкопальные пациенты со спонтанной ЭКГ 1 типа потенциально должны быть отнесены к группе высокого риска, а бессинкопальные пациенты со спонтанной ЭКГ 1 типа - к группе промежуточного риска [41]. Клинический мониторинг частоты спонтанного подъема сегмента ST и изменения его морфологии целесообразно проводить как у симптомных пациентов, так и у пациентов без клинических проявлений заболевания, особенно в тех случаях, когда подъем сегмента ST развивается только в результате выполнения провокационных фармакологических проб [27].

• Рекомендуется регистрация ЭКГ в покое (в 12-ти отведениях) как компонент скринингового обследования у родственников первой степени родства пациентов с синдромом Бругада [9; 17; 19].

Рисунок 3. Выявление интермиттирующего ЭКГ-паттерна 1 типа у 56-летнего мужчины (В), отсутствующего на ЭКГ покоя (А). Красными стрелками указан Бругада–паттерн 1-го типа ЭКГ.

• Рекомендуется пациентам с бессимптомным синдром Бругада рассмотреть дополнительное определение наличие на ЭКГ специфических ЭКГ-маркеров (фрагментация QRS, паттерн ранней реполяризации, заметная S-волну в отведении I) для прогнозирования повышенного риска аритмических событий [29; 45; 55; 56; 57; 58].

• Рекомендуется проведение внутрисердечного электрофизиологического исследования с протоколами ПЭС (оптимально использование одинарных или двойных экстрастимулов) у пациентов с бессимптомным синдромом Бругада и спонтанным подъемом сегмента ST 1-го типа для дальнейшей стратификации риска ВСС [22; 28; 29; 31; 37; 50; 65].

Рисунок 4. Слева направо: контрольное ЭКГ и ЭКГ на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й минуте введения аймалина. ЭКГ типа "saddle back " (тип 2) преобразуется в "coved " (тип 1) на последней ЭКГ (Antzelevitch C. Circulation. 2002;106:2514-2519).

Провокационные пробы с лекарственными препаратами усиливают существующую элевацию сегмента ST или вызывают ее в случае отсутствия при скрытом течении заболевания (рис. 4). Электрофизиологический эффект провоцирующих проб объясняется усугублением генетически детерминированного поражения натриевых каналов при введении ААП, подавляющих быстрый деполяризующий натриевый ток INa, направленный внутрь клетки. Предполагается, что чем менее выражено снижение натриевого тока, особенно у бессимптомных пациентов, требующего большего введения блокаторов натриевых каналов для положительной пробы, тем меньше у пациента готовность к развитию жизнеугрожающих ЖА. Больным, у которых на ЭКГ регистрируются изменения, напоминающие таковые при синдроме Бругада, перед проведением провокационных проб необходимо исключить преходящие или другие возможные причины подобных изменений.

• Рекомендуется у пациентов с подозрением на синдром Бругада при отсутствии спонтанного Бругада-паттерна 1–го типа на ЭКГ проведение провокационных лекарственных проб с использованием ААП I класса (блокаторы натриевых каналов) для дифференциальной и подтверждающей диагностики [28; 31; 67].

Положительный семейный анамнез синдрома Бругада или ВСС не является значимым предиктором нежелательных явлений при синдроме Бругада.

Пациенты со спонтанным ЭКГ-паттерном Бругада 1-го типа, выжившие после остановки сердца, подвергаются наибольшему риску сердечных событий. Пациенты с историей обморока находятся в промежуточном риске. Их стратификация риска зависит, прежде всего, от предполагаемой причины потери сознания (аритмической или неаритмической).

Единственным методом, позволяющим статистически достоверно снизить риск ВСС всем симптомным пациентам с синдромом Бругада, пережившим остановку сердца и/или имеющим документированную спонтанную устойчивую ЖТ, является использование ИКД [28]. Применение ИКД осуществляется на основании показаний Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции (ВНОА), опубликованные в 2013 году [73], в основу которых положены рекомендации, разработанные АСС и АНА в 2008 году [74].

Экстракция электродов (шоковых и для постоянной кардиостимуляции)

В ряде случаев дисфункции эндокарадиальной системы кардиостимуляции — по причине имплантированных электродов или инфекционных осложнениях — рассматривается вопрос удаления электродов из сердца. Это может быть выполнено трансвенозно, с использованием специального инструментария, или на открытом сердце путем открытой торакотомии.

Цель плановой госпитализации: подтверждение/установление диагноза синдром Бругада, определение риска развития ВСС в каждом конкретном случае, выявление показаний к имплантации ИКД (первичная или вторичная профилактика ВСС).

В случае бессинкопального течения заболевания определить наличие показаний для проведения внутрисердечного ЭФИ с протоколами ПЭС для оценки риска развития сердечных аритмических событий. Продолжительность госпитализации определяется тяжестью состояния пациента, и оставляет в среднем 7-10 дней.

Лихорадка требует ранних и агрессивных мер по снижению температуры тела (прием жаропонижающих средств). Направление на ЭКГ рекомендуется при высокой температуре.

Поскольку злокачественные ЖА редко встречаются у бессимптомных пациентов с синдромом Бругада и обычно не связаны с физической активностью, наличие этих паттернов не является противопоказанием к занятиям спортом [27] .

Поскольку генетический диагноз не имеет прогностической ценности, наличие мутации, связанной с синдромом Бругада, не влияет на лечение индексного случая синдрома Бругада. Тем не менее, бессимптомным субъектам с положительной мутацией SCN5A также рекомендуется избегать или предотвращать лихорадку, а в случае повышения температуры тела - обильно использовать жаропонижающие средства. Пациенты с сидромом Бругада должны избегать приема лекарств, снижающих доступность / функциональность натриевых каналов, независимо от статуса симптомов или электрокардиографических проявлений. Обе меры предосторожности, вероятно, актуальны для всех пациентов с генетически подтвержденным синдромом Бругада независимо от их клинического статуса.

• Рекомендуются всем пациентам с установленным диагнозом синдром Бругада следующие мероприятия по коррекции образа жизни: