Рак поджелудочной железы

1. Международная гистологическая классификация (Международной классификации – онкология (МКБ-О) [199])

Доброкачественные и предраковые эпителиальные опухоли

8441/0 Серозная цистаденома

8148/0 Железистая интраэпителиальная неоплазия low grade

8148/2 Железистая  интраэпителиальная неоплазия high grade

8453/0 Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с дисплазией low grade

8453/2 Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с дисплазией high grade

8455/2 Внутрипротоковая онкоцитарная папиллярная опухоль

8503/2 Внутрипротоковая тубулопапиллярная опухоль

8470/0 Муцинозная кистозная опухоль с дисплазией low grade

8470/2 Муцинозная кистозная опухоль с дисплазией high grade

Злокачественные эпителиальные опухоли

8500/3 Протоковая аденокарцинома

8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак

8480/3 Коллоидная карцинома

8490/3 Дискогезивная карцинома

8576/3 Гепатоидная карцинома

8510/3 Медуллярный рак

8490/3 Перстневидноклеточный рак

8014/3 Крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом

8020/3 Недифференцированный рак

8035/3 Недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками

8550/3 Ацинарноклеточная карцинома

8551/3 Ацинарноклеточная цистаденокарцинома

8470/3 Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль в сочетании с инвазивной карциномой

8552/3 Комбинированный ацинарно-протоковый рак

8154/3 Комбинированный ацинарно-нейроэндокринный рак

8154/3 Комбинированный ацинарно-нейроэндокринно-протоковый рак

8154/3 Смешанный протоково-нейроэндокринный рак

8470/3 Муцинозная кистозная опухоль в сочетании  с инвазивной карциномой

8971/3 Панкреатобластома

8441/3 Серозная цистаденокарцинома

8452/3 Солидная псевдопапиллярная опухоль

2. Стадирование заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Стадирование рака поджелудочной железы по системе TNM (8-е издание)

Первичная опухоль (T):

Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли,

Tis – carcinoma in situ,

T1 – опухоль ограничена поджелудочной железой до 2 см в наибольшем измерении,

T1A – опухоль до 0,5 см в наибольшем измерении,

T1B – опухоль больше 0,5 см, но не более 1 см в наибольшем измерении,

T1С – опухоль больше 1 см, но не более 2 см в наибольшем измерении,

Т2 – опухоль более 2 см но не более 4 см в наибольшем измерении,

Т3 – опухоль более 4 см в наибольшем измерении,

Т4 – опухоль вовлекает чревный ствол, верхнюю брыжеечную или общую печеночную артерию вне зависимости от размера.

Региональные лимфатические узлы (N):

NХ – недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов,

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов,

N1 – наличие метастазов в 1-3 регионарных лимфоузлах,

N2 – наличие метастазов в 4 или более регионарных лимфоузлах.

Адекватное послеоперационное стадирование предполагает морфологическое изучение минимум 12 лимфатических узлов.

К регионарным лимфоузлам для опухоли головки поджелудочной железы относятся лимфоузлы вдоль общего желчного протока, общей печеночной артерии, воротной вены, пилорические, инфрапилорические, субпилорические, проксимальные брыжеечные, чревные, передние и задние панкреатодуоденальные, вдоль верхней брыжеечной вены и правой латеральной стенки верхней брыжеечной артерии. К регионарным лимфоузлам для опухоли тела и хвоста поджелудочной железы относятся лимфоузлы вдоль общей печеночной артерии, чревного ствола, селезеночной артерии, ворот селезенки, а также забрюшинные и латеральные аортальные лимфоузлы.

Существуют принципиальные разночтения в описании регионарных лимфатических узлов ТNM 8 редакции по версиям AJCC и UICC. В то же время отсутствуют ссылки на работы, на основании которых в UICC латеральные аортальные лимфатические узлы были отнесены к регионарным. Необходимо учитывать данную информацию при составлении плана лечения пациентов.

Отдаленные метастазы (M):

M0 – нет отдаленных метастазов,

M1 – наличие отдаленных метастазов.

Таблица 1. Стадирование рака поджелудочной железы

У 10% пациентов раком поджелудочной железы развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённые – синдром Пейтц-Егерса, синдром Линча и синдром наследования рака молочной железы и яичников, связанный с мутациями генов BRCA[1]. У остальных пациентов рак поджелудочной железы имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: недостаток витамина Д3, злоупотребление алкоголем, хронический панкреатит, сахарный диабет, курение, ожирение, низкая физическая активность [2–4].

Патогенез рака поджелудочной железы делится на три последовательных стадии. Стадия инициации опухоли заключается в возникновении первой драйверной мутации. Клональное распространение и стадия метастазирования являются, соответственно, второй и третьей стадиями в патогенезе данного заболевания [5]. Однако накапливаются сведения, что процесс метастазирования может быть не завершающей стадией канцерогенеза [6]. Опухолевые клетки приобретают способность метастазировать на относительно ранних этапах канцерогенеза и продолжают эволюционировать независимо от первичной опухоли в отдаленных органах [7].

К предраковым заболеваниям относятся панкреатические внутриэпителиальные неоплазии (ПанИн, PanIN), внутрипротоковые папиллярные муцинозные опухоли (ВПМО, IPMN) и муцинозные кистозные опухоли (МКО). В процессе злокачественной трансформации эпителия поджелудочной железы происходит накопление мутаций ключевых генов. Чаще всего инициальной является мутация в гене KRAS. Далее появляются мутации в генах CDKN2А, TP53, SMAD4/DPC4 и BRCA2, которые определяют путь предраковых образований от легкой дисплазии до инвазивного рака. Значительную роль в опухолевой прогрессии играют компоненты стромы и микроРНК [8].

Протоковая аденокарцинома с её более редкими микроскопическими вариантами составляет приблизительно 85-95% всех экзокринных новообразований поджелудочной железы. Поэтому данные о заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы фактически отражают таковые при протоковой аденокарциноме.

В структуре онкологических заболеваний населения России в 2021 году рак поджелудочной железы составил 3,5% среди мужчин и 3,1% среди женщин. Суммарно в 2021 году выявлено 13845 новых случаев заболевания. Показатель заболеваемости раком поджелудочной железы в России в 2021 году составил 6,8 на 100 тысяч населения. Прирост показателей заболеваемости раком поджелудочной железы за предшествующие 10 лет составил 15% [9,10]. Средний возраст заболевших мужчин – 65 лет, женщин – 70 лет.

Неизменным за последнее время остается позднее выявление данной патологии: в 58% случаев заболевание выявлено на IV стадии, т.е. при наличии отдаленных метастазов. На долю I-II стадии приходится только 23% выявляемых случаев. В итоге одногодичная летальность составила 65%, что является одним из наихудших показателей среди всех злокачественных новообразований[10].

В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2021 году рак поджелудочной железы составил 6,6%, что соответствует 5-му месту, после рака лёгкого, желудка, ободочной кишки и молочной железы. Средний возраст умерших от рака поджелудочной железы мужчин – 65 лет, женщин – 71 год.

Эпидемиологическая ситуация в мире в целом схожа. Стандартизованные показатели заболеваемости в Европе и Северной Америке составляют 7,6-7,7 на 100 тысяч населения. В США ожидается, что к 2030 году смертность от РПЖ выйдет на второе место в структуре смертности от всех злокачественных новообразований[11].

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

1. Жалобы и анамнез

2. Физикальное обследование

3. Лабораторные диагностические исследования
 

4. Инструментальные диагностические исследования
 

5. Иные диагностические исследования
 

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. Отклонения от инструкции должны быть оправданы клинической ситуацией и подтверждены решением врачебной комиссии медицинской организации. Смена режимов химиотерапии, изменения доз препаратов в схеме не подразумевает обязательного проведения для этого онкологического консилиума и может определяться лечащим врачом.
 

1. Хирургическое лечение
 

• У пациентов с резектабельным раком поджелудочной железы I-III стадий (Т1-3N0-1M0) рекомендуется комбинированное лечение, включающее операцию и адъювантную химиотерапию [49–54].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: при резектабельном РПЖ (см. таблицу 2) рекомендуется на первом этапе проведение хирургического лечения. Альтернативным вариантом, актуальным прежде всего при клинических ситуациях, подходящих под рентгенологические критерии резектабельного процесса, но имеющих признаки высокого риска метастатического заболевания, например, уровень СА 19-9 более 500 Ед/мл, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов (при исключении отдаленного метастазирования по данным диагностической лапароскопии или ПЭТ/КТ), является периоперационная химиотерапия длительностью 2-4 месяца до операции и 2-4 месяца после нее (суммарно 6 месяцев терапии, таблица 4).
 

• У пациентов с погранично резектабельным и нерезектабельным раком поджелудочной железы (Т3-4N0-1M0) рекомендуется проводить предоперационную и индукционную химиотерапию соответственно, а в последующем направлять пациентов в крупные центры, обладающие большим опытом лечения данного заболевания, для повторной оценки резектабельности [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Обязательна морфологическая верификация при начале с лекарственного лечения. Режимы предоперационной и индукционной химиотерапии представлены в таблице 4. Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. Начало лечения с химиотерапии сопряжено с необходимостью биопсии опухоли для морфологической верификации диагноза и выполнения желчеразгрузочных процедур [56,57]. Длительность индукционной химиотерапии при погранично резектабельном и нерезектабельном процессе составляет 12-18 недель. В случае сохранения нерезектабельного процесса и отсутствия нарастания эффекта после окончания 16-18 нед. индукционной химиотерапии рекомендуется продолжение ранее начатого режима лечения (при его хорошей переносимости) либо проведение поддерживающей химиотерапии (например, монотерапии фторпиримидиновым производным, если до этого пациент получал FOLFIRINOX). Доказательств преимущества какой‑либо тактики на момент составления рекомендаций нет. Рекомендуемая суммарная продолжительность химиотерапии с учетом индукционного и поддерживающего этапов должна составлять не менее 6 мес. Применение химиотерапии более 6 мес. (например, до прогрессирования опухоли) также является возможной опцией ввиду отсутствия клинических исследований, посвященных изучению оптимальной длительности ХТ в этой группе пациентов. Решение о продолжении ХТ до прогрессирования по критеримя RECIST 1.1 (см. приложение Г2) должно приниматься с учетом динамики эффекта и переносимости данного лечения.

Критерии резектабельности рака поджелудочной железы изложены в таблице 2.

Таблица 2. Оценка резектабельности неметастатического рака поджелудочной железы [58]

• Если при операции по поводу рака головки поджелудочной железы у пациента процесс признается нерезектабельным, и есть угроза развития кишечной непроходимости и/или механической желтухи в ближайшие сроки, рекомендуется выполнить формирование обходных анастомозов для профилактики механической желтухи и гастростаза [19,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
 

• В случае тяжелых сопутствующих заболеваний у пациентов с неметастатическим раком поджелудочной железы, исключающих выполнение оперативного вмешательства, рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения, миниинвазивных процедур (например, чрескожная чреспеченочная холангиостомия ЧЧХС (A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования), стентирование желчных протоков (общего желчного протока, A16.14.032), стентирование двенадцатиперстной кишки, (A16.15.022 Стентирование при опухолях поджелудочной железы) для купирования симптомов желтухи или высокой тонкокишечной непроходимости, а также симптоматической терапии [19,21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: решение о невозможности хирургического лечения может приниматься только на онкологическом консилиуме с участием врачей-специалистов по проведению различных видов противоопухолевого лечения (хирургического, лекарственного, радиотерапевтического) и приглашением для участия в консилиуме врача-терапевта, врача-анестезиолога-реаниматолога.
 

• У пациентов с локализацией образования в головке поджелудочной железы рекомендуется выполнить (гастро)панкреатодуоденальную резекцию (A16.15.010 Панкреатодуоденальная резекция) [21,49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: стандартный объем лимфодиссекции (A16.06.007 Лимфаденэктомия забрюшинная) предполагает удаление следующих лимфатических узлов: надпилорические и подпилорические лимфатические узлы, лимфоузлы по ходу печеночной артерии и чревного ствола с его ветвями, лимфоузлы вдоль общего желчного протока, лимфоузлы вокруг пузырного протока, ретропанкреатические лимфоузлы, лимфоузлы по нижнему краю головки поджелудочной железы, лимфоузлы по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии, лимфоузлы по верхнему краю головки поджелудочной железы. При отсутствии опухолевой инвазии магистральных сосудов и достаточном опыте врача-хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом.
 

• У пациентов с локализацией карциномы в теле или хвосте поджелудочной железы рекомендуется выполнять дистальную субтотальную резекцию поджелудочной железы (A16.15.009.002 Дистальная резекция поджелудочной железы со спленэктомией), включающую удаление тела, хвоста железы, а также селезенки [21,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: при технической возможности и достаточном опыте врача- онколога возможно выполнение операции лапароскопическим доступом. Рекомендовано удаление следующих групп лимфозулов: лимфоузлы ворот селезенки, лимфоузлы вдоль селезеночной артерии, лимфоузлы по нижнему краю поджелудочной железы, вдоль общей печеной артерии и чревного ствола, расположенные вдоль левой полуокружности верхней брыжеечной артерии, средние ободочные лимфоузлы вдоль одноименной артерии.

Операция Appleby (A16.15.009 Резекция поджелудочной железы) возможна только в специализированных клиниках с участием специалистов, имеющих опыт подобных вмешательств, на фоне стабилизации или частичного клинического ответа на предоперационную терапию.
 

• У пациентов с поражением карциномой всех отделов поджелудочной железы рекомендуется выполнить тотальную панкреатэктомию (A16.15.011 Тотальная дуоденопанкреатэктомия) для увеличения выживаемости пациентов [21,59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
 

• Пациентам с раком поджелудочной железы при отсутствии медицинских противопоказаний при хирургическом вмешательстве рекомендуется профилактика инфекционных осложнений противомикробными препаратами системного действия [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: выбор противомикробных препаратов системного действия лечащий врач должен определять для каждого пациента индивидуально с учетом его особенностей.
 

• Пациентам с раком поджелудочной железы после хирургического вмешательства при отсутствии медицинских противопоказаний рекомендуется заместительная ферментативная терапия, а также контроль и коррекция глюкозы крови [61–63]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: частота ферментативной недостаточности составляет 36-100% после резекции поджелудочной железы. Терапия ферментативной недостаточности рекомендуется всем пациентам после операции при отсутствии противопоказаний и должна быть направлена на ее коррекцию даже при отсутствии лабораторного подтверждения диагноза. Стартовая доза заместительной ферментативной терапии (ЗФТ) включает 40000-50000 Ед панкреатина** во время приема пищи и 25000 Ед во время перекусов. В дальнейшем доза препарата может быть изменена в индивидуальном порядке. Чаще всего необходимая доза липазы после тотальной панкреатэктомии (A16.15.011 Тотальная дуоденопанкреатэктомия) существенно выше указанной начальной дозы. Более подробная информация по ЗФТ представлена в разделе 3.3.

Вторичное нарушение метаболизма глюкозы на фоне рака поджелудочной железы получило название панкреатогенного сахарного диабета (3с типа). Данное осложнение ассоциировано с риском прогрессирования, неблагоприятным прогнозом, увеличивает риски токсичности лекарственного лечения и требует коррекции у врача-эндокринолога.

 

2. Консервативное лечение

2.1 Периоперационная и адъювантная терапия
 

• У пациентов с раком поджелудочной железы рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии [13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
 

• У пациентов с погранично резектабельным раком поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется проведение предоперационной химиотерапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: основным методом предоперационной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 4). Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. При выборе режима химиотерапии следует учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний. Длительность предоперационной химиотерапии составляет 12-18 недель.
 

• Пациентам старше 70 лет рекомендовано проведение комплексной гериатрической оценки (mycarg.org) для понимания рисков развития осложнений 3-5 степени при применении комбинаций препаратов и необходимости коррекции доз препаратов, что позволит повысить качество жизни данных пациентов и преемственность проводимого лечения [65].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)
 

• У пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности [64,66–68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 4). Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. При выборе режима химиотерапии следует учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний.

Длительность индукционной химиотерапии составляет от 12 до 24 недель. В случае сохранения нерезектабельного процесса и отсутствия нарастания эффекта после окончания индукционной химиотерапии рекомендуется продолжение ранее начатого режима химиотерапии (при его хорошей переносимости) либо проведение поддерживающей химиотерапии (например, монотерапии #фторурацилом**/#капецитабином**, если до этого пациент получал FOLFIRINOX). Доказательств преимущества одного из этих подходов нет.

Рекомендуемая суммарная продолжительность химиотерапии с учетом индукционного и поддерживающего этапов должна составлять не менее 6 месяцев. Применение химиотерапии более 6 месяцев (например, до прогрессирования опухоли) также является оправданной опцией ввиду отсутствия клинических исследований, посвященных вопросу оптимальной длительности химиотерапии в этой группе пациентов. Решение о продолжении химиотерапии до прогрессирования по критеримя RECIST 1.1 (см. приложение Г2) должно приниматься с учетом динамики эффекта и переносимости данного лечения.

Роль лучевой терапии в рамках индукционной терапии рака поджелудочной железы окончательно не определена. Опубликованные рандомизированные исследования не поддерживают ее использование как при погранично резектабельном (исследование ALIANCE A021501, ESPAC5f), так и при нерезектабельном раке (исследования LAP 07, CONCKO 007). На настоящий момент применение лучевой терапии по данным показаниям не рекомендуется вне рамок клинических исследований [57,69–71].
 

• После удаления карциномы поджелудочной железы I-III стадий (Т_1-3N_0-1M₀) всем пациентам с раком поджелудочной железы при отсутствии противопоказаний рекомендуется начать в течение 3 месяцев адъювантную химиотерапию для достижения ремиссии [72].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: лечение должно быть начато в течение 3 месяцев после операции, оптимально – в промежутке между 4 и 8 неделями после операции. Если состояние пациента после операции не позволяет начать ХТ в течение 3 мес., более позднее начало адъювантной терапии все же целесообразно, хотя и менее эффективно [73]. В случае выполнения хирургического лечения без предоперационной химиотерапии длительность адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев [74].

Перед началом химиотерапии целесообразно выполнить обследование (оценка грудной и брюшной полостей с в/в контрастированием, а также СА 19-9), чтобы убедиться в отсутствии прогрессирования заболевания. Наиболее предпочтительным режимом адъювантной химиотерапии является режим mFOLFORINOX, при противопоказаниях к его применению – комбинация GEMCAP, а при невозможности ее применения – монотерапия #гемцитабином** или #фторурацилом**/#капецитабином** (таблица 3) [72,74–76].

Таблица 3. Режимы адъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

¹ mFOLFIRINOX обладает наибольшей эффективностью, но рекомендуется только пациентам с ECOG 0-1 (приложение Г1), без серьезных осложнений хирургического лечения и сопутствующих заболеваний. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима mFOLFIRINOX возможно назначение первичной профилактики нейтропении филграстимом** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстимом** – 6 мг п/к однократно, или эмпэгфилграстимом** – 7,5 мг п/к однократно через 24 часа после окончания каждого курса химиотерапии. Альтернативно допустима вторичная профилактика нейтропении, учитывая, что нейтропения не всегда является дозолимитирующей токсичностью и в ряде случаев более целесообразна редукция доз препаратов [58,81].

² Несмотря на исходно сниженные дозы mFOLFIRINOX в адъювантной терапии, высокая токсичность режима у ослабленных пациентов после хирургического лечения в ряде случаев требует исходной модификации режима или снижения доз в процессе лечения при развитии непереносимой токсичности. Минимальными дозами препаратов являются для иринотекана – 120 мг/м2, для оксалиплатина – 60 мг/м2, для фторурацила – 1800 мг/м2. Модификация фолината кальция для целей снижения токсичности не предусмотрена.

³ У пациентов, которым невозможно проведение адъювантной химиотерапии mFOLFIRINOX, предпочтительным режимом является GEMCAP.

⁴ В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения.

При положительных краях резекции (R1) режимы химиотерапии остаются теми же, однако польза режима GEMCAP при R1-статусе сомнительна.

Роль адъювантной лучевой терапии в настоящее время изучается в проспективных рандомизированных исследованиях. Ее рутинное применение НЕ рекомендуется даже при положительных краях резекции (R1) или при подтвержденных метастазах в регионарных лимфоуздах (рN_1-2).
 

• Рекомендуется проводить химиотерапию у пациентов с неметастатическим раком поджелудочной железы общей длительностью не менее 6 месяцев [74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: в случае применения предоперационной химиотерапии длительностью 6 месяцев с последующим хирургическим лечением, после операции рекомендовано динамическое наблюдение без адъювантной терапии. Если длительность предоперационной химиотерапии была меньше 6 месяцев, рекомендовано применение адъювантной химиотерапии таким образом, чтобы общая продолжительность химиотерапии составила 6 месяцев. В этом случае рекомендуется проводить адъювантный этап химиотерапии с использованием тех же противоопухолевых препаратов, которые были использованы перед операцией. Однако, учитывая более высокий риск непереносимой токсичности после операции по сравнению с предоперационным этапом, следует адаптировать дозы препаратов из предоперационного режима в соответствии с состоянием пациента после операции.

Неудовлетворительная переносимость химиотерапии может быть основанием для преждевременного прекращения терапии.
 

2.2. Терапия метастатического рака поджелудочной железы
 

• У пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы рекомендуется применение системной химиотерапии с целью контроля симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни [82–85].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: рекомендуемые режимы химиотерапии I линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 4. При применении любого режима химиотерапии рекомендуется продолжение лечения до прогрессирования по критеримя RECIST 1.1 (см. приложение Г2) или до неприемлемой токсичности, которая сохраняется, несмотря на редукции доз препаратов.

Таблица 4. Химиотерапия I линии рака поджелудочной железы

¹ С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFIRINOX возможно назначение первичной профилактики нейтропении филграстимом** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстимом** – 6 мг п/к однократно, или эмпэгфилграстимом** – 7,5 мг п/к однократно через 24 часа после окончания каждого курса химиотерапии. Альтернативно допустима вторичная профилактика нейтропении, учитывая, что нейтропения не всегда является дозолимитирующей токсичностью [58,81].

² В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения.

Решение, какой режим предпочесть при метастатическом раке поджелудочной железы, зависит, в первую очередь, от состояния пациента. В случае удовлетворительного общего состояния ECOG 0-1 (Приложение Г1), нормальных показателях функции печени и почек, отсутствии серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний, рекомендуется применение режимов FOLFIRINOX или #гемцитабин** + #паклитаксел + альбумин. Отдельным пациентам, имеющим значительное распространение опухолевого процесса и связанные с этим симптомы (общее состояние по шкале ECOG 2 балла), может быть рекомендована комбинация #гемцитабина** и #паклитаксел+альбумина, если ожидается, что в случае достижения противоопухолевого эффекта симптомы болезни могут регрессировать [82,85,86].

В случае неудовлетворения вышеперечисленным критериям рекомендуется монохимиотерапия гемцитабином** [83]. Пациентам в тяжелом состоянии проведение химиотерапии не рекомендуется; в этом случае следует проводить только симптоматическую терапию [19].

Комбинация гемцитабина** и эрлотиниба** не рекомендуется для применения при раке поджелудочной железы по причине клинически незначимого увеличения продолжительности жизни в неотобранной популяции при существенно большей токсичности [82,92].

Добавление фторпиримидинов к гемцитабину** не увеличивает выживаемость при местнораспространенном и метастатическом раке и не рекомендуется к практическому применению.

Добавление препаратов платины к гемцитабину** не увеличивает выживаемость при местнораспространенном и метастатическом раке и не рекомендуется к практическому применению при отсутствии мутаций BRCA или PALB2.

Значительная токсичность режима FOLFIRINOX обосновывает изначальную модификацию данного режима, которая может включать один или несколько нижеперечисленных вариантов [82]:

• первичная профилактика нейтропении колониестимулирующим фактором;

• редукция дозы болюсного (до 320 мг/м² или полная отмена) и инфузионного (до 2000 мг/м²) введения #фторурацила**;

• редукция дозы #иринотекана** (до 150 мг/м²);

• редукция дозы #оксалиплатина** (до 65 мг/м²).

Также после 8 курсов химиотерапии FOLFIRINOX возможен переход на поддерживающую терапию #фторурацилом**/#капецитабином** или режим FOLFIRI до прогрессирования. В этом случае после прогрессирования следует рассмотреть реиндукцию режима FOLFIRINOX как одну из опций терапии второй линии [93].
 

• У пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и патогенными герминальными мутациями в генах BRCA в случае отсутствия прогрессирования после проведения не менее 16 недель платиносодержащей химиотерапии I линии рекомендуется рассмотреть либо продолжение химиотерапии (в том числе в виде поддерживающей химиотерапии), либо переход на поддерживающую терапию олапарибом** до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности [91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: проведенное рандомизированное исследование продемонстрировало преимущество в отношении времени без прогрессирования при применении поддерживающей терапии олапарибом** в таблетках в дозе 300 мг 2 раза в сутки длительностью до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности при сравнении с плацебо у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и патогенными герминальными мутациями в генах BRCA в случае отсутствия прогрессирования после проведения не менее 16 недель платиносодержащей химиотерапии I линии. Допустим более поздний переход на поддерживающую терапию олапарибом, в том числе при сохранении эффекта или стабилизации на фоне поддерживающей химиотерапии фторпиримидинами или FOLFIRI. Лечение олапарибом должно быть начато не позже 8 недель от даты последнего курса химиотерапии. На настоящий момент времени олапариб** не продемонстрировал увеличения продолжительности жизни при сравнении с поддерживающей терапией плацебо [91].

Использование олапариба** не в поддерживающей терапии, а в качестве самостоятельного лечения не рекомендуется ввиду низкой клинической эффективности.
 

• При прогрессировании после адъювантной химиотерапии и/или химиотерапии первой линии всем пациентам с раком поджелудочной железы в удовлетворительном состоянии рекомендуется проведение химиотерапии второй линии с целью контроля симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни [94,95].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: Химиотерапия II линии может быть рекомендована пациентам в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1) и отдельным пациентам в состоянии средней тяжести (статус ECOG 2) (Приложение Г1), связанном с распространением опухолевого процесса, если эффект химиотерапии позволяет рассчитывать на улучшение общего состояния. Пациентам в тяжелом общем состоянии (статус ECOG 3-4) рекомендуется только симптоматическое лечение. В случае, если прогрессирование развилось более чем через 6 месяцев после прекращения предыдущей химиотерапии, целесообразно возобновление той же химиотерапии. В противном случае рекомендуется начать химиотерапию другими препаратами. Однако при исчерпанности других опций лекарственного лечения реинтродукция ранее использованных противоопухолевых препаратов может быть использована, если ранее не было зарегистрировано прогрессирования заболевания на фоне данной терапии или при первой оценке эффекта после ее завершения. Рекомендуемые режимы химиотерапии II линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 5 [89,96–99].

Таблица 5. Химиотерапия II линии рака поджелудочной железы

¹ В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения.

В случае кахексии целесообразно назначение #мегестрола ацетата [141,142] в дозе 320-480 мг внутрь 1 раз в сутки и (или) оланзапина в дозе 2,5 мг в сутки внутрь с продолжительностью, определяемой индивидуально. Данных, поддерживающих применение химиотерапии III линии, не существует. Решение о применении химиотерапии III линии принимается индивидуально.

В случае выявления редких молекулярных нарушений, например, мутации BRAF, EGFR, транслокации ALK, NTRK, ROS1, гиперэкспрессии/амплификации HER2/neu при отсутствии мутаций в гене КRAS возможно применение персонализированной терапии во второй и более линии лечения, направленной на ингибирование данных сигнальных путей.
 

• Пациентам с изолированным локорегионарным рецидивом после хирургического лечения, а также продолженным ростом первичной нерезектабельной опухоли после химиотерапии при отсутствии отдаленных метастазов рекомендуется рассмотреть либо хирургическое лечение (в объеме ререзекции поджелудочной железы или экстирпации культи), либо проведение химиолучевой терапии, либо проведение 3-4 месяцев химиотерапии с последующим проведением стереотаксической лучевой терапии [143,144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: целесообразно проведение химиолучевой терапии или 3-4 месяцев химиотерапии с последующим проведением стереотаксической лучевой терапии (A07.14.001.003 Дистанционная лучевая терапия опухолей поджелудочной железы стереотаксическим методом пучками нейтронов, протонов и тяжелых ионов, A07.30.009.001 Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая). Облучение проводится до СОД 54,4 Гр за 28 фракций в сочетании с #капецитабином** в дозе 830 мг/м² 2 раза в сутки внутрь ежедневно в дни лучевой терапии. В случае применения стереотаксической лучевой терапии рекомендуется использовать 3 фракции до СОД 30-45 Гр или 5 фракций до СОД 25-45 Гр. В объём облучения включается первичная опухоль с вовлеченными лимфатическими узлами или рецидив опухоли.

 

3. Коррекция осложнений опухолевого процесса и противоопухолевого лечения
 

• Выполнение билиодигестивной операции (A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования, A16.14.032 Стентирование желчных протоков) пациентам с механической желтухой рекомендуется в качестве первого этапа для подготовки к радикальной операции при наличии осложнений холестаза, например, при активном холангите, уровне общего билирубина более 250 мкмоль/л, а также при невозможности срочного (5-7 дней) выполнения хирургического лечения [99,145].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: пациенты с механической желтухой нуждаются в выполнении билиодигестивных вмешательств (A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования, A16.14.032 Стентирование желчных протоков) , если планируется начало лечения с консервативного этапа. Гипербилирубинемия существенно не повышает риск серьезных послеоперационных осложнений, а желчеразгрузочные операции значительно и часто необоснованно отдаляют радикальное хирургическое лечение. Рекомендуется выполнение миниинвазивного желчеотведения (антеградным (чрескожные чреспеченочные вмешательства, A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования) или ретроградным (эндоскопические вмешательства, A16.14.032 Стентирование желчных протоков) доступом. Открытые билиодигестивные вмешательства (A16.14.027 Наложение гепатодуоденоанастомоза) показаны только в случае неэффективности либо невозможности проведения миниинвазивного желчеотведения, следует применить такие виды обходных анастомозов, которые могли бы быть использованы в ходе реконструкции при выполнении радикальной операции на втором этапе (например, формирование гепатикоэнтероанастомоза; использование «длинной» петли кишки; проведение петли тощей кишки впередибодочно и т.д.).
 

• Пациентам с механической желтухой рекомендуется выполнение билиодигестивных вмешательств (A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования, A16.14.032 Стентирование желчных протоков) для желчеотведения, если планируется начало лечения с консервативной терапии [146].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: рекомендуется выполнение миниинвазивного желчеотведения (антеградным (чрескожные чреспеченочные вмешательства, A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования) или ретроградным (эндоскопические вмешательства, A16.14.032) доступом. В случае стентирования (A16.14.032 Стентирование желчных протоков) следует отдать предпочтение металлическим саморасширяющимся стентам. Пластиковые стенты несут повышенные риски миграции и обструкции, что повышает риски жизнеугрожающих осложнений, особенно на фоне химиотерапии. Их применение возможно при ожидаемой продолжительности жизни менее 3 месяцев. Выполнение открытых билиодигестивных вмешательств (A16.14.022 Наложение гепатикоеюноанастомоза) показано только в случае неэффетивности либо невозможности проведения миниинвазивного желчеотведния.
 

• Пациентам с непроходимостью выходного отдела желудка или двенадцатиперстной кишки, вызванной сдавлением и/или инфильтрацией опухолью пилорического отдела желудка или двенадцатиперстной кишки, рекомендуется неотложное разрешение данного осложнения в виде стентирования (A16.15.022 Стентирование при опухолях поджелудочной железы) или формирования обходных анастомозов (A16.17.017) Формирование обходного анастомоза тонкой кишки, если планируется начало лечения с консервативного этапа [146,147].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)
 

• Пациентам с выраженным болевым синдромом и невозможности выполнения радикальной операции рекомендуется назначение адекватных анальгетиков, выполнение блокады чревного сплетения (A22.24.004 Радиочастотная абляция периферических нервов, сплетений, вегетативных ганглиев) или паллиативной лучевой терапии (A07.14.001.003 Дистанционная лучевая терапия опухолей поджелудочной железы стереотаксическим методом пучками нейтронов, протонов и тяжелых ионов, A07.30.009 Конформная дистанционная лучевая терапия) с целью уменьшения выраженности болей [12,21,148–150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: блокада чревного сплетения (A22.24.004 Радиочастотная абляция периферических нервов, сплетений, вегетативных ганглиев) выполняется чрескожно или эндоскопически. В качестве альтернативы с обезболивающей целью может быть применена лучевая терапия (A07.14.001.003 Дистанционная лучевая терапия опухолей поджелудочной железы стереотаксическим методом пучками нейтронов, протонов и тяжелых ионов, A07.30.009 Конформная дистанционная лучевая терапия). Возможно проведение курса стереотаксической лучевой терапии (РОД 5-6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 25-30 Гр, в зависимости от объема облучения окружающих критических органов, с учетом их толерантности, A07.14.001.003 Дистанционная лучевая терапия опухолей поджелудочной железы стереотаксическим методом пучками нейтронов, протонов и тяжелых ионов) или курса конформной лучевоой терапии (A07.30.009 Конформная дистанционная лучевая терапия) в режиме гипофракционирования (РОД 3-4 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30-28 Гр соответственно). Процедура верификации рассчитанного лечебного плана пациента должна предшествовать началу курса облучения при использовании методик лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) или ротационном облучении (RapidArc). Пациент также должен получать те анальгетики, которые обеспечивают стойкое купирование болевого синдрома.
 

• Рекомендуется обсуждение с пациентами, прооперированными по поводу рака поджелудочной железы, а также имеющими нерезектабельный процесс, заместительную ферментативную терапию, направленную на коррекцию экзокринной недостаточности поджелудочной железы [61–63].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: большинство пациентов имеют признаки алиментарной недостаточности, выражающейся в виде существенного снижения массы тела, кахексии, саркопении. Одной из причин данного осложнения, которая должна быть скорректирована, является экзокринная недостаточность функции поджелудочной железы. Частота ферментативной недостаточности по данным метаанализа составляет 44% у пациентов с нерезецированной поджелудочной железой и 36-100% после операции [63]. Клиническая картина ферментативной недостаточности не обладает специфическими симптомами и включает похудание, диарею, боли/дискомфорт в животе, анемию, электролитные нарушения и др. Диагностика ферментативной недостаточности не всегда дает точный результат. Прямой метод в виде оценки поступления панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку является инвазивным и трудозатратным, ввиду чего редко используется в практике. Используются непрямые тесты, например, тест на уровень фекальной эластазы 1 (A09.19.010 Определение активности панкреатической эластазы-1 в кале) и измерение биохимических маркеров (напр., альбумин (A09.05.011 Исследование уровня альбумина в крови), пре-альбумин, магний (A09.05.127 Исследование уровня общего магния в сыворотке крови), ретинол-связывающие белки, витамины А, D (A09.05.221 Исследование уровня 1,25-OH витамина Д в крови), E)[62]. Измерение коэффициента абсорбции жира в стуле и радиоизотопный дыхательный тест не доступны для рутинного исследования. Тест на фекальную эластазу-1 (A09.19.010 Определение активности панкреатической эластазы-1 в кале) используется только для подтверждения диагноза ферментной недостаточности, но не подходит для оценки ее динамики на фоне ФЗТ.
 

Терапия ферментативной недостаточности показана всем пациентам после операции или в отсутствие резекции поджелудочной железы при наличии клиники ферментативной недостаточности и должна быть направлена на ее коррекцию даже при отсутствии лабораторного подтверждения диагноза. Стартовая доза заместительной ферментативной терапии (ЗФТ) включает 40000-50000 Ед панкреатина** во время приема пищи и 25000 Ед во время перекусов. В дальнейшем доза препарата может быть изменена в индивидуальном порядке. Чаще всего необходимая доза панкреатина** после тотальной панкреатэктомии существенно выше указанной начальной дозы. Данные метаанализа указывают на ухудшение общего прогноза пациентов при отказе от ЗФТ[63].
 

• У пациентов с раком поджелудочной железы при выявлении гипергликемии рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога для коррекции уровня глюкозы крови[151]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: вторичное нарушение метаболизма глюкозы на фоне рака поджелудочной железы получила название панкреатогенного сахарного диабета (3с типа). Данное осложнение ассоциировано с риском прогрессирования, плохим прогнозом, увеличивает риски токсичности лекарственного лечения и требует коррекции у врача-эндокринолога [151].
 

• При лечении асцита у пациентов рекомендуется выполнение лапароцентеза (A16.30.007 Дренаж перитонеальный) и применение диуретиков с целью контроля симптомов данного осложнения [152,153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
 

• У пациентов с раком поджелудочной железы рекомендуется проведение поддерживающей и симптоматической терапии с целью улучшения качества жизни и переносимости противоопухолевого лечения [154].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий:

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных.» [155].

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» [156].

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении» [157]. 

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Клинические рекомендации по коррекции гепа-тотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией» [158].

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» [159].

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» [160].

Принципы нутритивной поддержки у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» [161].

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» [162].

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» [163].

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» [164].

Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями» [165].

 

Диетотерапия

• Рекомендуется обсуждать со всеми пациентами с раком поджелудочной железы особенности диеты и дополнительной нутритивной поддержки при выявлении признаков алиментарной недостаточности, кахексии и/или саркопении [166].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: сниженное питание, кахексия и саркопения снижают качество жизни и являются факторами неблагоприятного прогноза. Сбалансированная диета, расчет калоража, назначение сипингового специализированного питания являются важными аспектами комплексного подхода к лечению пациентов. Дополнительная информация представлена в Практических рекомендациях RUSSCO по лечению синдрома анорекции-кахексии у онкологических больных [167].

• Во время предреабилитации пациентам с раком поджелудочной железы рекомендуется проведение лечебной физкультуры (ЛФК), психологической и нутритивной поддержки, информирования пациентов [166,168–172].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: программа комплексной преабилитации, которая включает в себя занятия ЛФК дома (комплекс физической нагрузки средней интенсивности, включающей в себя как аэробную, так и анаэробную нагрузку), консультирование по питанию, работу с медицинским психологом на преодоление тревоги и депрессии (начинается за 28 дней до операции и продолжается в течение 8 недель после) значительно улучшает качество жизни в послеоперационном периоде. Психологическая преабилитация, включающая методики, направленные на работу со стрессом (методики релаксации, формирование позитивного настроя) в течение 40-60 минут 6 дней в неделю, которая начинается за 5 дней до операции, и продолжается 30 дней после значительно улучшает качество жизни.
 

• Рекомендуется применять тактики fast track реабилитации  («быстрый путь») и ERAS (early rehabilitation after surgery – ранняя реабилитация после операции), включающие в себя комплексное обезболивание, раннее энтеральное питание, отказ от рутинного применения зондов и дренажей, ранняя мобилизация (активизация и вертикализация) пациентов уже с 1-2 суток после операции [171].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: применение побудительной спирометрии, подъем головного конца кровати, раннее начало дыхательной гимнастики и ранняя активизация пациентов помогает профилактике застойных явлений в легких в послеоперационном периоде [173].

Для профилактики снижения мышечной массы, легочных и тромботических осложнений показано пребывание в кровати 2 часа до операции и не более 6 часов после. Дыхательная гимнастика начинается сразу после нормализации сознания пациента после операции. Тактике дыхательной гимнастики в послеоперационном периоде пациент обучается до операции. После проведения оперативного лечения рекомендовано выполнение диафрагмального дыхания, которое способствует улучшению циркуляции лимфы в организме и позволяет вентилировать нижние доли легких, которые при грудном типе дыхания обычно наполняются воздухом недостаточно.
 

• Во время проведения химиотерапии рекомендуется выполнение комплекса ЛФК (A19.30.007 Лечебная физкультура с использованием тренажера), методики релаксации, включающие в себя диафрагмальное дыхание и прогрессирующую мышечную релаксацию, рассмотреть возможность назначения курса лечебного массажа (A21.01.001 Общий массаж медицинский) для улучшения общего состояния пациента [174,175].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: объем и интенсивность ЛФК подбирается индивидуально исходя из степени слабости (легкая, средняя, тяжелая). При улучшении общего состояния возможно увеличить интенсивность ЛФК. Рекомендуется сочетание аэробной нагрузки и силовой.

1. Факторы, влияющие на исход протокового рака поджелудочной железы

Результаты лечения рака поджелудочной железы улучшаются. Доля долгожителей увеличивается не только за счет совершенствования лечебных подходов у пациентов с неметастатическим процессом [77], но и за счет более успешного лечения метастатического рака [77,185].

Факторы, влияющие на исход заболевания, достаточно многочисленны и включают общее состояние пациента, сопутствующую патологию, распространенность опухолевого процесса, а также наличие осложнений опухолевого процесса. Активно изучаются биомаркеры, способные предсказать склонность опухоли к быстрому метастазированию, а также эффективность химиотерапии [186, p. 4,187,188].

Однако многочисленные исследования демонстрируют, что основным фактором, влияющим на исход, является адекватно назначенное и проведенное лечение [74,94,95]. Поэтому считается недопустимым необоснованный отказ в проведении лечения даже при запущенной стадии.

2. Особенности редких гистологических подтипов новообразований экзокринной части поджелудочной железы

Солидные псевдопапиллярные опухоли встречаются в менее чем 1% случаев из всех новообразований поджелудочной железы, преимущественно у женщин (в 90% случаев) в молодом возрасте (средний возраст 20 лет). Если ранее они классифицировались как опухоли с неопределенным потенциалом злокачественности, то в настоящее время они рассматриваются как опухоли с низкой степенью злокачественности [189–191].

Опухоли обладают индолентным течением. Прогноз благоприятный. Отдаленные метастазы выявляются в ≈8% случаев. Лечение преимущественно хирургическое, включая случаи с отдаленными метастазами. Частота рецидивов составляет менее 5%. Адъювантная терапия как правило не используется.

Для пациентов с неоперабельными метастазами протоколов химиотерапии не разработано, и опубликованные наблюдения указывают на невысокую непосредственную эффективность химиотерапии, хотя индолентное течение обеспечивает продолжительную стабилизацию. Эти опухоли часто экспрессируют рецепторы половых гормонов, и эндокринная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в сочетании с овариальной супрессией при необходимости может быть рассмотрена [189–191].

Ацинарные карциномы и смешанные ацинарно-эндокринные карциномы отличаются более благоприятным течением по сравнению с протоковыми карциномами. Общие принципы лечения не отличаются от таковых для протокового рака поджелудочной железы. Смешанные ацинарно-эндокринные карциномы также лечатся по принципам лечения экзокринного рака.

На молекулярном уровне в этих опухолях редко встречаются мутации KRAS. Среди молекулярных нарушений, заслуживающих внимание, следует выделить альтерации BRAF. Хотя мутации BRAF выявляются редко, в 23% случаев выявляются перестройки BRAF или RAF1 (например, слияние SND1-BRAF), что делает эти опухоли потенциально чувствительными к терапии ингибиторами МЕК. Анализ небольших работ показывает также более высокую частоту мутаций в генах BRCA и MSI-H при ацинарных карциномах поджелудочной железы [140,192–194].

Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль, ассоциированная с инвазивной аденокарциномой, и муцинозная кистозная опухоль, ассоциированная с инвазивной аденокарциномой, являются группой опухолей, возникших на фоне озлокачествления доброкачественных кистозных новообразований. Их прогноз определяется биологией злокачественного компонента и распространенностью процесса. Накопленный опыт не позволяет сформировать особый алгоритм лечения. Поэтому рекомендуется следовать тем же правилам, которые сформированы для классического протокового рака [195–197].

Серозная цистаденокарцинома развивается из доброкачественного предшественника и имеет более благоприятный прогноз, несмотря на способность метастазировать. Индолентное течение ставит на первое место хирургический метод лечения даже при наличии отдаленных метастазов [198,199].

Панкреатобластома – крайне редко встречающаяся опухоль, возникающая в детском возрасте. В Мире опубликовано порядка 15 случаев диагностирования панкреатобластомы у взрослых пациентов, большинство из которых погибли в короткие сроки. Принципы хирургического лечения, (нео)адъювантной терапии и терапии диссеминированного процесса должны соответствовать клиническим рекомендациям для детей [200,201].

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 19 февраля 2021 г. №116н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при онкологических заболеваниях" обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Стандарт медицинской помощи разрабатывается на основе настоящих клинических рекомендаций, одобренных и утвержденных в соответствии с настоящей статьей, в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, и включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения:

1) медицинских услуг, включенных в номенклатуру медицинских услуг;

2) зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов (с указанием средних доз) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения;

3) медицинских изделий, имплантируемых в организм человека;

4) компонентов крови;

5) видов лечебного питания, включая специализированные продукты лечебного питания;

6) иного исходя из особенностей заболевания (состояния).

Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом в центре амбулаторной онкологической помощи, а при его отсутствии в первичном онкологическом кабинете или поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) и включает мероприятия по профилактике, диагностике, лечению онкологических заболеваний и медицинской реабилитации.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи, а при отсутствии указанного центра - врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы) в течение одного дня с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования организует взятие биологического материала для цитологического исследования и (или) биопсийного (операционного) материала и направление в патолого-анатомическое бюро (отделение) в соответствии с правилами проведения патолого-анатомических исследований и (или) клинико-диагностическую лабораторию (отдел, отделение) в соответствии с правилами проведения лабораторных исследований, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет), биопсийного (операционного) материала или проведения иных диагностических исследований пациент направляется врачом-онкологом в онкологический диспансер (онкологическую больницу), медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований, в том числе проведение патологоанатомических исследований, в случае подозрения на онкологические заболевания не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации

Скорая медицинская помощь оказывается в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 июня 2013 г. №388н "Об утверждении Порядка оказания скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи".

Скорая медицинская помощь оказывается фельдшерскими выездными бригадами скорой медицинской помощи, врачебными выездными бригадами скорой медицинской помощи в экстренной или неотложной форме вне медицинской организации, а также в амбулаторных и стационарных условиях при состояниях, требующих срочного медицинского вмешательства.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Сроки ожидания оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к оказанию высокотехнологичной медицинской помощи направление в медицинскую организацию, оказывающую высокотехнологичную медицинскую помощь, осуществляется в соответствии с порядком организации оказания высокотехнологичной медицинской помощи с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения.

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врач-онколог организует направление:

- цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр) путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

- цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

- биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований: в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно-генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачей-онкологов, врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее – онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

При изменении метода лечения проведение онкологического консилиума обязательно.

Решение онкологического консилиума оформляется протоколом на бумажном носителе, заполненном разборчиво от руки или в печатном виде и подписанном участниками консилиума, либо в форме электронного документа, подписанного с использованием усиленной квалифицированной электронной подписи участников консилиума.

Решение онкологического консилиума, оформленное протоколом, вносится в медицинскую документацию пациента.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний для проведения медицинской реабилитации врач-онколог организует ее проведение в соответствии с порядком организации медицинской реабилитации взрослых.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к санаторно-курортному лечению врач-онколог организует его в соответствии порядком организации санаторно-курортного лечения.

Паллиативная медицинская помощь пациенту с онкологическими заболеваниями оказывается в соответствии с положением об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья.

Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Госпитализация показана:

1) при необходимости выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) при наличии показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

3) при наличии осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме.

Показанием к выписке пациента из медицинской организации является завершение курса лечения, или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условиях отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

• Пациентам с раком поджелудочной железы рекомендуется диспансерное наблюдение после окончания лечения в соответствии с порядком диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями [176].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: порядок диспансерного наблюдения подразумевает диспансерный прием (осмотр, консультацию) врача-онколога и обследование каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и далее ежегодно пожизненно [177]. Не существует доказательств того, что активное наблюдение за пациентами после проведенного лечения и раннее выявление рецидива заболевания увеличивает продолжительность жизни. Поэтому допустимо проводить только сбор жалоб пациента и физикальный осмотр на регулярной основе. Однако быстрое ухудшение состояния при прогрессировании заболевания лимитирует перспективы использования современных режимов химиотерапии. Поэтому оптимальными являются визиты пациента каждые 12 недель в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в последующем для выполнения следующего обследования:

- УЗИ органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование забрюшинного пространства (A04.16.001, A04.30.003) органов брюшной полости (комплексное) или компьютерную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.002), или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (A05.30.005.001),

- УЗИ органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) для женщин,

- Прицельная рентгенография органов грудной клетки,

- Исследование уровня ракового эмбрионального антигена в крови, исследование уровня антигена аденогенных раков CA 19-9 в крови в случае их повышенных уровней на долечебном этапе, а также общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический для оценки функции печени и почек [178].
 

• Для целей профилактики рака поджелудочной железы рекомендован скрининг здорового населения, имеющих высокий риск развития рака поджелудочной железы [179–181].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: исследования скрининга рака поджелудочной железы находятся на ранних этапах. Однако раннее метастазирование и высокая летальность пациентов даже после проведения радикального хирургического лечения на ранних стадиях требует внедрения программы раннего выявления рака поджелудочной железы в группах повышенного риска. Проведенные исследования позволили сформировать группы повышенного риска развития рака поджелудочной железы: наличие мутации STK11, CDKN2A или наличие мутации BRCA 1/2, ATM, PALB2 или синдрома Линча при условии наличия как минимум одного родственника первой или второй линии родства, страдавшего раком поджелудочной железы. К группе высокого риска относятся также случаи семейного рака поджелудочной железы без выявленной мутации риска: это члены семей с минимум двумя случаями рака поджелудочной железы с одним родственником первой степени родства [179,182].

Для пациентов с мутациями STK11 рекомендовано начало скрининга в возрасте 30-35 лет; при мутации CDKN2A – c 40 лет или на 10 лет раньше самого молодого случая рака в семье. Скрининг в других группах риска начинается в возрасте 50 лет или на 10 лет моложе самого раннего случая рака поджелудочной железы в семье [181].

Методы скрининга включают выполнение эндосонографии (A04.14.003 Эндосонография панкреатобилиарной зоны) и/или МРХПГ (A05.15.002 Магнитно-резонансная холангиопанкреатография) на ежегодной основе. Интервалы скрининга могут быть короче при индивидуальных особенностях и подозрительных находках. Пациенты должны быть проинформированы о рисках скрининга, связанных с выявлением и последующим хирургическим лечением образований, которые при гистологическом заключении не будут иметь элементов тяжелой дисплазии или рака. Хотя доля таких операций достигает 47%, все же скрининг рака поджелудочной железы в отобранной популяции продемонстрировал экономическую эффективность [183,184]. Экспертные сообщества считают, что потенциальная польза скрининга превышает риски [180].