Рак легкого

Классификация ВОЗ 2015 года отличается от предыдущих: основным ее преимуществом является упор на иммуногистохимическую диагностику опухолей [6]. К тому же новая классификация применима не только к операционным, но и к небольшим образцам, получаемым при биопсии, и цитологическому материалу, что играет существенную роль в успешной диагностике, поскольку у большинства пациентов рак легкого диагностируется на поздней стадии заболевания, когда хирургическое лечение уже нецелесообразно [6]. Кроме того, классификация 2015 содержит рекомендации для проведения молекулярного тестирования многих подтипов опухолей, в том числе и самого распространенного в настоящий момент – аденокарциномы, что дает возможность четко определиться с генетическими изменениями и подобрать соответствующую таргетную терапию.
 
Международная гистологическая классификация ВОЗ 2015 [6].

8140/3 Аденокарцинома
8250/3 со стелющимся типом роста (lepidic) G-IG1
8551/3 ацинарная G-II
8260/3 папиллярная G-III
8265/3 микропапиллярная
8230/3 солидная
8253/3 инвазивная муцинозная
8254/3 смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная
8480/3 коллоидная
8333/3 фетальная
8144/3 кишечного типа
Минимально-инвазивная аденокарцинома
8250/2 немуцинозная
8250/3 муцинозная
Преинвазивные опухоли
8250/0 Атипичная аденоматозная гиперплазия
Аденокарцинома insitu
8410/2 немуцинозная
8253/2 муцинозная
8070/3 Плоскоклеточный рак
8071/3 ороговевающий
8072/3 неороговевающий
8083/3 базалоидный
Преинвазивные опухоли
8070/2 Плоскоклеточная карцинома insitu
Нейроэндокринные опухоли
8041/3 Мелкоклеточный рак
8045/3 Комбинированный мелкоклеточный рак
8013/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома
8013/3 Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома
Карциноидные опухоли
8240/3 Типичный карциноид
8249/3 Атипичный карциноид
8040/0 Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия
8012/3 Крупноклеточная карцинома
8022/3 Плеоморфная карцинома
8032/3 Веретеноклеточная карцинома
8031/3 Гигантоклеточная карцинома
8980/3 Карциносаркома
8972/3 Легочная бластома
Другие неклассифицируемые опухоли
8082/3 Лимфоэпителиомоподобная карцинома
8023/3 NUT-карцинома
Опухоли по типу опухолей слюнных желез
8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома
8200/3 Аденокистозный рак
8562/3 Эпителиально-миоэпителиальная карцинома
8940/0 Плеоморфная аденома

Клинико-анатомическая классификация
Центральный рак легкого локализуется в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном, субсегментарном). По направлению роста различают экзофитный (эндобронхиальный) рак, при котором опухоль растет в просвет бронха; эндофитный (экзобронхиальный) рак, при котором опухоль растет преимущественно в толщу легочной паренхимы; разветвленный рак с муфтообразным перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов, а также опухоли со смешанным характером роста с преобладанием того или иного компонента [1, 2].

Периферический рак легкого локализуется в периферических отделах легкого. Различают узловую форму опухоли, пневмониеподобный рак и рак верхушки легкого с синдромом Панкоста [1, 2].
 
Стадирование
Для определения стадии РЛ используется Международная классификация стадий злокачественных новообразований TNM (от Tumor, Nodus и Metastasis) (8-е издание, 2017) [7] (табл. 2).
 
Таблица 3 - Клиническая классификация TNM (8-е издание, 2017) [7]

Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (М) применяют дополнительную градацию:
ADP – почки;
BRA – головной мозг;
HEP – печень;
LYM – лимфатические узлы;
MAR – костный мозг;
OSS – кости;
OTH – другие;
PER – брюшная полость;
PLE – плевра;
PUL – легкое;
SADP – надпочечники;
SKI – кожа.
При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставится «с», а при патогистологической классификации – «р». Требования к определению категории pT, pN, pM аналогичны таковым для категории сT, сN, сM. Символ рN может быть оценен при исследовании не менее 6 лимфатических узлов, 3 из которых средостенные, из них 1 – бифуркационный.
 
Таблица 4 - Стадирование рака легкого по международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM (8-е издание, 2017) [7]

Для мелкоклеточного рака легкого также применяется упрощенная классификация по степени распространенности: локализованная форма и распространенная форма. Локализованная форма характеризуется распространенностью опухолевого процесса в одном легком и средостении, в пределах гемиторакса и возможностью облучения одним полем.

• кашель с мокротой или без;
• наличие или отсутствие прожилок крови в мокроте(кровохарканье);
• одышка при физической нагрузке;
• слабость;
• потливость по ночам;
• субфебрильная температура;
• похудание.

 
Анамнез:
Симптомы рака легкого неспецифичны, поэтому характерны для многих заболеваний органов дыхания. Именно поэтому диагностика во многих случаях оказывается не своевременной.
Опухоль в начальной стадии протекает бессимптомно ввиду отсутствия болевых окончаний в лёгочной ткани. Когда опухоль прорастает бронх, появляется кашель, вначале сухой, затем со светлой мокротой, иногда с примесью крови. Возникает гиповентиляция сегмента лёгкого и затем его ателектаз. Мокрота становится гнойной, что сопровождается повышением температуры тела, общим недомоганием, одышкой. Присоединяется раковая пневмония. К раковой пневмонии может присоединиться раковый плеврит, сопровождающийся болевым синдромом. Если опухоль прорастает блуждающий нерв, присоединяется осиплость ввиду паралича голосовых мышц. Поражение диафрагмального нерва вызывает паралич диафрагмы. Прорастание перикарда проявляется болями в области сердца. Поражение опухолью или её метастазами верхней полой вены вызывает нарушение оттока крови илимфы из верхней половины туловища, верхних конечностей, головы и шеи. Лицо больного становится одутловатым, с цианотичным оттенком, набухают вены на шее, руках, грудной клетке.

Физикальное обследование:

• ослабление дыхания на стороне поражения, осиплость голоса (при прорастании опухоли блуждающий нерв);
• одутловатость лица, с цианотичным оттенком, набухшие вены на шее, руках, грудной клетке (при прорастании опухоли верхнюю полую вену).

Рекомендуется в целях дифференциальной диагностики на этапе установки диагноза и в целях оценки эффективности лечения определять уровень следующих онкомаркеров (в зависимости от гистологической структуры рака легкого):

• нейронспецифической енолазы при мелкоклеточном раке легкого;
• растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21-1) в крови, антигена плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcinoma antigen, SCC) в крови;
• CYFRA 21-1 в крови, антигена аденогенных типов рака CA-125 в крови при аденокарциноме;
• CYFRA 21.1 и SCC в крови, ракового эмбрионального антигена при крупноклеточном раке.
• Цитологическое исследование – плевральных жидкостей и мазков из опухолей на атипичные клетки (увеличение размеров клетки вплоть до гигантских, изменение формы и количества внутриклеточных элементов, увеличение размеров ядра, его контуров, разная степень зрелости ядра и других элементов клетки, изменение количества и формы ядрышек), исследование плевральныхжидкостей;
• Гистологическое исследование – крупные полигональные или шиповидные клетки с хорошо выраженной цитоплазмой, округлыми ядрами с четкими ядрышками, с наличием митозов, клетки располагаются в виде ячеек и тяжей с или без образования кератина, наличие опухолевых эмболов в сосудах, выраженность лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации, митотическая активность опухолевыхклеток;
• Молекулярно-генетическое исследования опухолей (биопсийных и послеоперационных материалов, стеклоблоков, жидкостей, свободно циркулирующие опухоли ДНК):
  • EGFR (с фиксированными в формалине и залитыми в парафин образцами ткани или образцами плазмы крови) – при немелкоклеточном раке легкого, вне зависимости от распространнености процесса (аденокарцинома, БДУ, плоскоклеточном раке у некурящих пациентов молодого возраста);
  • Т790М – необходимо проводить при неэффективности и резистентности к таргетным препаратам.
  • ALK, ROS1 – при немелкоклеточном раке легкого (у пациентов с аденокарциномой, при плоскоклеточном раке - у некурящих пациентов молодого возраста или при смешанном гистологическом варианте);
  • PD-L1 – при немелкоклеточном раке (при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ);
  • BRAF – при немелкоклеточном раке;
  • KRAS – при немелкоклеточном раке;
  • Мутация MET с утратой 14-го экзона у пациентов с местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Амплификация гена МЕТ – одна из причин вторичной резистентности к ингибиторам тирозинкиназ, которая наблюдается у 20 % резистентных к терапии ТКИ EGFR.
  • Комплексное геномное профилирование пациентов - у пациентов с тяжелым клиническим течением, агрессивными опухолями, с высоким риском прогрессирования, отсутствием эффекта от традиционных методов противоопухолевого лечения (распространенный немелкоклеточный рак легкого)
  • При выявлении клинически значимых геномных изменений/ биомаркеров опухоли в результате проведения комплексного геномного профилирования, допускается применение зарегистрированных лекарственных средств по незарегистрированным показаниям для оказания медицинской помощи/лечения конкретного пациента на основании заключения мультидисциплинарной группы курирующей организации в области онкологии в случаях, если ичерпаны стандартные терапевтические возможности.

 
Таблица 5 - Персонализированная таблица для определения применения таргетных и иммуноонкологических препаратов у пациентов с метастатическим НМРЛ [8].

 
Алгоритм тестирования пациентов с распространенным НМРЛ представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Алгоритм тестирования пациентов с распространенным НМРЛ.


Инструментальные исследования:

Рентгенография органов грудной клетки (2 проекции):

• для периферического рака характерна нечеткость, размытость контуров тени. Опухолевая инфильтрация легочной ткани приводит к образованию вокруг узла своеобразной лучистости, что может обнаруживаться только в одном из краев новообразования;
• при наличии периферического рака легких может выявляться дорожка, которая соединяет ткани опухоли с тенью корня, обусловленная либо лимфогенным распространением опухоли, либо перибронхиальным, периваскулярным ееростом;
• рентген картина при центральном раке – наличие опухолевых масс в области корня легкого; гиповентиляция одного или нескольких сегментов легкого; признаки клапанной эмфиземы одного или нескольких сегментов легкого; ателектаз одного или нескольких сегментов легкого;
• рентген картина при верхушечном раке сопровождается синдромом Панкоста. Для него характерно наличие округлого образования области верхушки легкого, плевральных изменений, деструкции верхних ребер и соответствующих позвонков;
• компьютерная томография органов грудной клетки и средостения – уточнение характера процесса, степени поражения корня легкого, средостения и грудной клетки, оценки мтс-поражения лимфатических узлов. При проведении исследования с контрастным усилением определение поражения магистральных сосудов средостения. Является обязательным методом обследования для постановки диагноза;
• фибробронхоскопия диагностическая – наличие опухоли в просвете бронха полностью или частично обтурирующий просвети бронха.

NB! При центральном расположении патологического очага диагностическая фибробронхоскопия рекомендуется под седацией с гистологическим и цитологическим исследованиями.

NB! При периферическом расположении опухоли необходима лечебно-диагностическая торакоскопия или торакотомия с экспресс гистологическим и цитологическим исследованиями.

• УЗИ надключичных и шейных лимфатических узлов;
• ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почки);
• фиброэзофагоскопия;
• пункционная/аспирационная биопсия под УЗ контролем;
• отрытая биопсия увеличенных надключичных и шейных лимфатических узлов (при наличии увеличенных лимфоузлов);
• магниторезонансная томография головного мозга с контрастированием;
• компьютерная томография головного мозга при наличии противопоказаний для проведения МРТ - исследований!
• позитронно-эмиссионная томография + компьютерная томография всего тела;
• спирография.

 
Показания для консультации специалистов:

• консультация кардиолога – пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС;
• консультация невропатолога – при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного и спинного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания;
• консультация гастроэнтеролога – при наличии сопутствующей патологии органов ЖКТ в анамнезе;
• консультация нейрохирурга – при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник;
• консультация эндокринолога – при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов;
• консультация нефролога – при наличии патологии со стороны мочевыделительной системы;
• консультация фтизиатра – при подозрении на туберкулез легкого и наличии периферических образований.

Немедикаментозное лечение:

• при проведении химио-лучевой терапии в условиях дневного стационара – режим –охранительный;
• в послеоперационном периоде – режим III, IV по мере улучшения состояния и заживления швов.

• для пациентов, получающих в условиях дневного стационара химио-лучевую терапию и не имеющих сопутствующих заболеваний, стол –№15;
• для пациентов с сопутствующими заболеваниями стол подбирается индивидуально.

В амбулаторных условиях при метастатическом НМРЛ или прогрессировании процесса, и наличии соответствующих биомаркеров рекомендовано применение таблетированной таргетной терапии, длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности в соответствии со следующими принципами [9]:

 

 
Таблица 8 - Перечень основных лекарственных средств (таргетных и иммуноонкологических препаратов) для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

не зарегистрирован на территории Республики Казахстан.
 
Хирургическое лечение: нет.
 
Дальнейшее ведение (сопровождение пациента на амбулаторном уровне): мониторинг за лабораторными показателями крови пациента (уровень лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина), находящимся в процессе таргетной терапии. Контроль над развитием побочных проявлений тарегтной терапии.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

• «ответ опухоли» – регрессия опухоли после проведенного лечения;
• безрецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
• «качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

• полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4-х недель;
• частичный эффект – уменьшение очагов на 30% и более;
• прогрессирование – увеличение очага на 20%, или появление новых очагов;
• стабилизация – нет уменьшения опухоли менее чем 30%, и увеличение более чем на 20%;

 (схемы, алгоритмы):




Карта наблюдения пациента

• при проведении неоадъювантной или адъювантной химиотерапии – режим III (палатный);
• в раннем послеоперационном периоде – режим II (постельный), с дальнейшим его расширением до III, IV по мере улучшения состояния и заживленияшвов.

• для больных в раннем послеоперационном периоде – голод, с переходом на стол №15. Для пациентов получающих химиотерапию стол –№15.

 
Лучевая терапия (общий раздел).
Лучевая терапия может применяться как самостоятельно, так и в комбинации с полихимиотерапией.

Протонная лучевая терапия.
Томотерапия на томоаппаратах.
 
Методика лучевой терапии по радикальной программе немелкоклеточного рака легкого:

• все больные немелкоклеточным раком получают дистанционную лучевую терапию на область первичного очага и зоны регионарного метастазирования. Для проведения лучевого лечения обязательно учитывается качество излучения, локализация и размеры полей. Объем облучения определяется размерами и локализацией опухоли и зоной регионарного метастазирования и включает опухоль + 2 см тканей за пределами ее границ и зону регионарногометастазирования;
• верхняя граница поля соответствует яремной вырезке грудины. Нижняя граница: при опухоли верхней доли легкого – на 2 см ниже бифуркации трахеи; при опухоли средней доли легкого и отсутствии метастазов в бифуркационных лимфатических узлах – на 4 см ниже бифуркации трахеи; при опухоли средней доли легкого и наличии метастазов в бифуркационных лимфатических узлах, а также при опухоли нижней доли легкого – верхний уровень диафрагмы;
• при низкой степени дифференцировки эпидермоидного и железистого рака легкого дополнительно облучается шейно-надключичная зона на стороне поражения;
• лечение проводится в 2 этапа с интервалом между ними в 2-3 недели. На первом этапе РОД 2 Гр, СОД 40 Гр. На втором этапе облучение проводится с тех же полей (часть поля, включающая первичный очаг, может быть уменьшена соответственно уменьшению размеров первичной опухоли), РОД 2 Гр, СОД 20 Гр;
• для пациентов с неоперабельным процессом III стадии НМРЛ без прогрессирования заболевания после химиолучевой терапии проводится консолидирующая иммунотерапия с интервалом в 2 недели.

• специальное лечение больных мелкоклеточным раком легкого начинается с курса полихимиотерапии. Через 1–5 дней (в зависимости от состояния больного) проводится дистанционная лучевая терапия с включением в объем облучения первичной опухоли, средостения, корней обоих легких, шейно-надключичных зон с обеих сторон. Лучевой терапевт определяет технические условияоблучения;
• дистанционная лучевая терапия осуществляется в 2 этапа. На 1-ом этапе лечение проводится РОД 2 Гр, 5 фракций, СОД 20 Гр. На 2-ом этапе (без перерыва) РОД 2 Гр, СОД 40Гр;
• с профилактической целью облучаются обе шейно-надключичные зоны с одного переднего поля с центральным блоком по всей длине поля для защиты хрящей гортани и шейного отдела спинного мозга. Лучевая терапия проводится РОД 2 Гр, СОД 40 Гр. При метастатическом поражении надключичных лимфатических узлов проводится дополнительное облучение зоны поражения с локального поля РОД 2 Гр, СОД 20Гр;
• после основного курса специального лечения проводятся курсы адъювантной полихимиотерапии с интервалом в 3 недели. Одновременно осуществляются реабилитационные мероприятия, включающие противовоспалительное и общеукрепляющее лечение.

 
Паллиативная лучевая терапия:

Синдром сдавления верхней полой вены
При отсутствии выраженного затруднения дыхания и ширине просвета трахеи более 1 см лечение (при отсутствии противопоказаний) начинается с полихимиотерапии. Затем проводится лучевая терапия:

• при немелкоклеточном раке легкого РОД 2 Гр, СОД 40 Гр. Через 3-4 недели решается вопрос о возможности продолжения лучевого лечения (РОД 2 Гр, СОД 20 Гр). При мелкоклеточном раке легкого лечение проводится непрерывно до СОД 60 Гр;
• при выраженной одышке и ширине просвета трахеи менее 1,0 см лечение начинают с лучевой терапии РОД 0,5-1 Гр. В процессе лечения при удовлетворительном состоянии больного разовую дозу увеличивают до 2 Гр, СОД 50-60Гр.

 вариант. При удовлетворительном состоянии больного и наличии единичных метастазов проводится лучевая терапия на зоны первичного очага, регионарного метастазирования и отдаленных метастазов +полихимиотерапия;

II вариант. При тяжелом состоянии больного, но не менее 50% по шкале Карновского и наличии множественных отдаленных метастазов проводится лучевая терапия локально на зоны наиболее выраженного поражения с целью купирования одышки, болевого синдрома +полихимиотерапия.

Локальное облучение головного мозга:

• стереотаксическая радиохирургия (SRS) – РОД 10,0-30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см вдиаметре;
• стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0см;
• локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:
• РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40Гр;
• РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35Гр;
• РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33Гр;
• РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20Гр.

• РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50Гр;
• РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50Гр;
• РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 39-45Гр;
• РОД 4,0 Гр 3-5 фракций в неделю СОД 20-40Гр;
• РОД 8,0 Гр 1-2фракции.

 
Медикаментозное лечение

Наиболее эффективные схемы полихимиотерапии:
 
НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК
 
Режимы химотерапии для неоадъювантной и адъювантной терапии

1. Цисплатин 50 мг/м² в 1 и 8 день + винорелбин 25 мг/м² в 1, 8, 15, 22 дни, каждые 28 дней до 4курсов
2. Цисплатин 100 мг/м² день 1 + винорелбин 30 мг/м² в 1, 8, 15, 22 дни, каждые 28 дней до 4 курсов
3. Цисплатин 75-80 мг/м² день 1 + винорелбин 25-30 мг/м² 1 + 8 день, каждые 21 день, 4 курса
4. Цисплатин 100 мг/м² день 1 + этопозид 100 мг/м² 1-3 дни, каждые 28 дней, 4 курса
5. Цисплатин 75 мг/м² день 1 + гемцитабин 1250 мг/ 2 в 1, 8 дни, каждые 21 день, 4 курса
6. Цисплатин 75 мг/м² день 1 + доцетаксел 75 мг/м² день 1 каждые 21 день, 4 курса
7. Цисплатин 75 мг/м² день 1 + пеметрексед 500 мг м²день 1 для не плоскоклеточного рака, каждые 21 день, 4 курса

 
Схемы химиотерапии для пациентов с сопутствующими заболеваниями или пациентов, не способных переносить цисплатин:

1. Карбоплатин AUC 6 день 1, паклитаксел 200 мг/м² день 1, каждые 21 день, 4 курса
2. Карбоплатин AUC 5 день 1, гемцитабин 1000 мг/м²в 1, 8 дни, каждые 21 день, 4 курса
3. Карбоплатин AUC 5 день 1, пеметрексед 500 мг/м²в день 1 для не плоскоклеточного рака, каждые 21 день, 4 курса

 
Все схемы могут использоваться для последовательной химиотерапии / ЛT.

Режимы химиотерапии, используемые с лучевой терапией
Параллельная химиотерапия / ЛТ - схемы

• Цисплатин 50 мг/м² в дни 1, 8, 29 и 36; этопозид 50 мг/м² в 1-5, 29-33 дни; параллельно с облучением^*,†
• Цисплатин 100 мг/м² в 1 и 29 дни; винбластин 5 мг/м² / еженедельно, 5 недель; параллельно с облучением^*,†
• Карбоплатин AUC 5 в день 1, пеметрексед 500 мг/м²в день 1, каждые 21 день, 4 курса; одновременно с облучением ОГК (не плоскоклеточный рак)^*,†
• Цисплатин 75 мг/м² в день 1, пеметрексед 500 мг/м² в день 1 каждые 21 день, 3 курса; параллельный облучение ОГК (не плоскоклеточный рак)^*,†± дополнительные 4 цикла пеметрексед 500 мг/м^2†
• Паклитаксел 45-50 мг/м² еженедельно; карбоплатин AUC 2, параллельно с облучением ОГК^*,† ± дополнительные 2 цикла паклитаксела 200 мг/м² и карбоплатин AUC6^†
• Дурвалумаб 10 мг/кг в/в каждые 2 недели, до 12 месяцев в качестве консолидирующей терапии^† для пациентов с неоперабельным процессом III стадии НМРЛ, ECOG 0-1 и без прогрессирования заболевания после 2-х или более циклов химио-лучевой терапии.

* Режимы могут использоваться как предоперационная/адъювантная химиотерапия / ЛT.
† Режимы могут использоваться в качестве последующей и одновременной химиотерапии / ЛT.
 
Химиотерапия в зависимости от морфологических вариантов НМРЛ
Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака легкого в 1-й линии химиотерапии преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел+карбоплатин с бевацизумабом или без него. Для лечения плоскоклеточного рака легкого рекомендованы гемцитабин+цисплатин, доцетаксел +цисплатин, винорелбин+цисплатин.

• Цисплатин 50 мг/м² в дни 1, 8, 29 и 36; этопозид 50 мг/м² в 1-5, 29-33 дни; параллельно с облучением^*,†
• Цисплатин 100 мг/м² в 1 и 29 дни; винбластин 5 мг/м² / еженедельно, 5 недель; параллельно с облучением^*,†
• Карбоплатин AUC 5 в день 1, пеметрексед 500 мг/м²в день 1, каждые 21 день, 4 курса; одновременно с облучением ОГК (не плоскоклеточный рак)^*,†
• Цисплатин 75 мг/м² в день 1, пеметрексед 500 мг/м² в день 1 каждые 21 день, 3 курса; параллельный облучение ОГК (не плоскоклеточный рак)^*,† ± дополнительные 4 цикла пеметрексед 500мг/м^2†
• Паклитаксел 45-50 мг/м² еженедельно; карбоплатин AUC 2, параллельно с облучением ОГК^*,† ± дополнительные 2 цикла паклитаксела 200 мг/м² и карбоплатин AUC6^†

 
Индукционная (неадъювантная, предоперационная) и адъювантная (после- операционная) химиотерапия НМРЛ
Активность различных индукционных режимов ХТ (гемцитабин+цисплатин, паклитаксел+карбоплатин, доцетаксел+цисплатин, этопозид+цисплатин) при НМРЛ стадии IIIАN_1-2 равна 42-65%, при этом у 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводиться, как правило, 3 циклами с интервалом 3 недели.

Адъювантная химиотерапия.
Адъювантная ХТ на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIБ и IIIА стадиях НМРЛ. При стадиях IА и IБ НМРЛ адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. При наличии активирующих мутаций гена EGFR показана адъювантная терапия осимертинибом как после операции, так и после проведения адъювантной химиотерапии.

Системная терапия первично-распространенного или метастатического НМРЛ [9]

 
Таргетная и иммунная терапия для распространенного или метастатического рака
Последующая терапия

• Оценка ответа на лечение проводится с помощью КТ всех известных метастатических очагов с контрастированием или без него каждые 6-12 недель. Сроки сканирования КТ назначаются согласно рекомендациям ПДиЛ или являются клиническим решением.

 
Системная терапия для распространенного или метастатического процесса
Варианты цитотоксической терапии при аденокарциноме, ККРЛ, НМКРЛ

1. Паклитаксел, связанный с альбумином, может заменить либо паклитаксел, либо доцетаксел у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности после приема паклитаксела или доцетаксела, несмотря на премедикацию, или для пациентов, у которых противопоказаны стандартные премедикации (например, дексаметазон, блокаторы Н2, блокаторы H1).
2. Схемы на основе карбоплатина часто используются для пациентов с сопутствующими заболеваниями или тех, кто не переносит цисплатин.
3. Бевацизумаб следует назначать до прогрессирования.
4. Любой режим с высоким риском тромбоцитопении и потенциальным риском кровотечения следует использовать с осторожностью в сочетании с бевацизумабом.
5. Критериями для лечения бевацизумабом являются: не плоскоклеточный  НМРЛ, а также отсутствие в анамнезе кровохарканья. Бевацизумаб не следует назначать в качестве одного агента, если только он не является поддерживающей терапии, и первоначально использовался с химиотерапией.
6. Консолидирующая терапия Дурвалумабом для пациентов с неоперабельным процессом III стадии НМРЛ без прогрессирования заболевания после 2 или более циклов химиолучевой терапии
7. Пембролизумаб использовать в случае, если ранее не назначался. Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины – при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK), в 1‑ой линии терапии.
8. Атезолизумаб в первой линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ при наличиии экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации;
9. Атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1;
10. Атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, независимо от уровня экспрессии PD-L1;
11. Атезолизумаб во второй линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическимНМРЛ после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
12. Амивантамаб* во второй линии терапии у взрослых пациентов с положительной EGFR мутацией в 20 экзоне по типу инсерции при местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после предшествующей химиотерапии;
13. Возможно использование нинтеданиба при местно-распространенном, метастатическом или местнорецидивирующем немелкоклеточном раке легкого после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом.
14. Комбинированный режим рамуцирумаба* и эрлотиниба демонстрирует равную высокую эффективность у пациентов с активирующими мутациями в 19 и 21 экзоне (рамуцирумаб 10 мг/кг, в/в, каждые 2 нед. в комбинации с эрлотинибом 150 мг, внутрь, ежедневно).
15. Рекомендуется использование нинтеданиба в комбинации сдоцетакселомпри местно-распространенном, метастатическом или местнорецидивирующем НМРЛ в случае прогрессирования после химиотерапии первой линии.

 
Варианты цитотоксической терапии при плоскоклеточной карциноме

1. Паклитаксел, связанный с альбумином, может заменить либо паклитаксел, либо доцетаксел у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности после приема паклитаксела или доцетаксела, несмотря на премедикацию, или для пациентов, у которых противопоказаны стандартные премедикации (например, дексаметазон, блокаторы Н2, блокаторыH1).
2. Атезолизумаб в первой линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическимНМРЛ при наличиии экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации;
3. Атезолизумаб во второй линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическимНМРЛ после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
4. Схемы на основе карбоплатина часто используются для пациентов с сопутствующими заболеваниями или у тех, кто не переноситцисплатин.
5. Афатиниб используется для лечения взрослых пациентов при плоскоклеточном типе рака легкого во второй линии терапии, если предшествующая химиотерапия дала недостаточный результат.

 
МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК:
ЕР
Цисплатин 80 мг/м² в 1-й день
Этопозид 100 мг/м² в 1–3-й дни 1 раз в 3 нед
 
ЕС
Этопозид 100 мг/м² в 1–3-й дни
Карбоплатин AUC 5-6 в 1 день
 
IP
Иринотекан 60 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни
Цисплатин 60 мг/м² в 1-й день
1 раз в 3 нед
 
IС
Иринотекан 60 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни
Карбоплатин AUC 5-6 в 1 день
1 раз в 3 нед
 
САV
Циклофосфамид 1000 мг/м² в 1-й день + Доксорубицин 50 мг/м² в 1-й день + Винкристин 1,4 мг/м² в 1-й день
1 раз в 3 нед
 
СDЕ
Доксорубицин 45 мг/м² в 1-й день+ Циклофосфамид 1000 мг/м² в 1-й день +Этопозид 100 мг/м² в 1,2,3-й или 1, 3, 5-й дни 1 раз в 3 нед
 
СОDЕ
Цисплатин 25 мг/м² в 1-й день +Винкристин 1 мг/м² в 1-й день +Доксорубицин 40 мг/м² в 1-й день +Этопозид 80 мг/м² в 1-3-й день
1 раз в 3 нед
 
Паклитаксел 135 мг/м² в 1-й день за 3ч +Карбоплатин АUC 5-6 в 1-й день
1 раз в 3–4 недели
 
Доцетаксел 75 мг/м² в 1-й день+ Цисплатин 75 мг/м² в 1-й день 1 раз в 3 недели
 
Гемцитабин 1000 мг/м² в 1; 8-й день
Цисплатин 70 мг/м² в 1-й день 1 раз в 3 недели
 
Доксорубицин 60 мг/м² в 1-й день Циклофосфамид 1 г/м² в 1-й день Винкристин 1,4 мг/м² в 1-й день Метотрексат 30 мг/м² в 1-й день
 
Винкристин 1,4 мг/м² в 1-й день +Ифосфамид 5000 мг/м² в 1-й день +Карбоплатин 300 мг/м² в 1-й день + Этопозид 180 мг/м² в 1; 2-й день
 
Циклофосфамид 1000 мг/м² в 1-й день +Доксорубицин 60 мг/м² в 1-й день+ Метотрексат 30 мг/м² в 1-й день
 
CCNU (ломустин) 80 мг/м² в 1-й день + Этопозид 100 мг/м² в 4; 5; 6-й день +Цисплатин 40 мг/м² в 2; 8-й день
 
Темозоломид 200 мг/м² в 1-5 день +Цисплатин 100 мг/м² в1день
 
Топотекан 2 мг/м² в 1-5 день и при MTS головного мозга МРЛ Интервал между курсами 3 недели
 
Иммунотерапия Дурвалумабом 1500 мг каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов в комбинации с химиотерапией (этопозид + цисплатин/карбоплатин), с последующим переходом на 1500 мг каждые 4 недели в качестве монотерапии для пациентов с распространенным МРЛ в качестве 1 линии терапии, до прогрессирования заболевания или появления недопустимой токсичности
 
Атезолизумаб 1200 мг в 1‑й день + карбоплатин AUC 5 в / в в 1‑й день + этопозид 100 мг / м2 в / в в 1‑й, 2‑й, 3‑й дни каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями атезолизумаба 1200 мг в 1‑й день каждые 3 нед. в поддерживающем режиме для терапии взрослых пациентов с распространенным МРЛ в первой линии.
 
Вторая линия химиотерапии МРЛ
Несмотря на определенную чувствительность МРЛ к химио- и лучевой терапии. У большинства больных отмечается «рецидив» заболевания, и в этих случаях выбор дальнейшей лечебной тактики (химиотерапия 2-й линии) зависти от ответа пациентов на 1-ю линию лечения, интервала времени, прошедшего после его окончания и от характера распространения (локализация метастазов).
Принято различать больных с «чувствительным» рецидивом МРЛ (имевших полный или частичный ответ от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 месяцев после окончания терапии) и больных с «рефрактерным» рецидивом, прогрессировавших в процессе химиотерапии или менее чем через 3 месяца после ее окончания.
 
Критерии для оценки прогноза и выбора тактики лечения МРЛ

 
При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен ранее. Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в предыдущей терапии.
 
Тактика лечения «рецидивирующего» МРЛ

 
При чувствительных формах МРЛ при рецидивах применяется реиндукционная терапия с использованием той же схемы химиотерапии, которая была в 1-й линии. Для 2-й линии химиотерапии назначается схема САV или топотекан. Схема САV, как уже указывалось выше, ранее была схемой 1-й линии химиотерапии МРЛ, которая и сейчас может быть рекомендована для 1-й линии в случаях необходимости оказания «срочной» помощи больному, с выраженной одышкой и синдромом сдавления верхней полой вены или при наличии противопоказаний к использованию платиновых препаратов. В настоящее время схема САV стала 2-й линией лечения МРЛ.
Больные с резистентной формой МРЛ могут также получать 2-ю линию химиотерапии. Хотя объективный эффект при этом достигается у небольшого процента больных. Химиотерапия может привести к стабилизации и/или замедлению темпа прогрессирования.
 
Третья линия химиотерапии МРЛ
Эффективность 3-й линии химиотерапии распространенного МРЛ остается неизвестной. Больные в 3-й линии могут получать паклитаксел, гемцитабин, ифосфамид, как в монотерапии, так и в комбинации с цисплатином или карбоплатином.
 
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения).

не зарегистрирован на территории Республики Казахстан
 
Хирургическое вмешательство:
Радикальная операция является методом выбора в лечении больных с I–II стадиями и операбельных больных с IIIa стадией рака легкого.
Стандартными операциями являются лобэктомия (а также торакоскопические лобэктомии), билобэктомия или пневмонэктомия с удалением всех пораженных и непораженных лимфатических узлов корня легкого и средостения с окружающих их клетчаткой на стороне поражения (расширенные операции) и выполняются комбинированные операции (удаление пораженных опухолью участков соседних органов и средостения). При солитарных и единичных (до 4-х образований) метастатических образованиях целесообразно выполнять операции методом прецизионной техники (прецизионная резекция).
Все выполняемые операции на легких должны обязательно сопровождаться лимфодиссекцией, включающий в себя: бронхопульмональные, бифуркационные, паратрахеальные, парааортальные, параэзофагальные и лимфоузлы легочной связки (расширенная лоб-, билобэктомия и пневмонэктомия).
Объем оперативного вмешательства определяется степенью распространения и локализацией опухолевого поражения. Поражение в пределах паренхимы одной доли или локализация проксимального края карциномы на уровне сегментарных бронхов или дистальных отделов долевого и главного бронха является основанием для выполнения лобэктомии, билобэктомии и пневмонэктомии.
Примечание. При опухолевом поражении устья верхнедолевого и промежуточного бронха правого легкого, реже левого легкого должны: выполнятся реконструктивно-пластические операции. При вовлечении в процесс устья главных бронхов, бифуркации или нижней трети трахеи справа должны выполняться также реконструктивно-пластические операции.
 
Радиочастотная абляция –это метод разрушения опухолевой ткани с помощью высокоэнергетических радиоволн, в процессе которого происходит нагревание клеток опухоли до высоких температур и, как следствие, их гибель. Относится к радикальным методам лечения, являясь альтернативой хирургическому лечению. Преимущество радиочастотной абляции в том, что данный метод малоинвазивен, и он не подразумевает никаких разрезов, что значительно снижает риск операционных осложнений. 

Показания к проведению РЧА опухолей легких:
1) больные НМРЛ I–II стадий, не подлежащие хирургическому лечению по следующим причинам:
- сопутствующие заболевания;
- отказ пациента от хирургического лечения;
2) отсутствие внелегочных проявлений заболевания;
3) рецидив опухоли менее чем через 6 мес. после резекции легкого;
4) удаленная первичная опухоль (при метастазах в легких);
5) больные, имеющие несколько метастазов (всего не более 6) в разных
долях легких;
6) менее 3 метастазов в каждом легком;
7) диаметр опухоли до 4 см;
8) опухоли, визуализируемые при РКТ;
9) локализация опухоли не ближе 1 см от прикорневых структур;
10) согласие больного на проведение лечения.

Противопоказания к РЧА опухолей легких:
Абсолютные:
1) некоррегируемая коагулопатия;
2) сепсис;
3) метастатический плеврит.

Относительные:
1) наличие у пациента искусственного водителя ритма;
2) опухолевые узлы прилежат к диафрагме либо располагаются ближе
1 см к прикорневым структурам;
3) расположение опухоли рядом с крупными сосудами (аорта, легочные
артерии), пищеводом, грудной стенкой, диафрагмой;
4) близость сосудов > 3 мм в диаметре;
5) первичная опухоль не удалена;
6) более 3 метастазов в каждом легком;
7) общее количество метастазов более 6.
 
Дальнейшее ведение:
Динамическое наблюдение за излеченными больными:

• в течение первого года после завершения лечения – 1 раз каждые 3 месяца;
• в течение второго года после завершения лечения – 1 раз каждые 6 месяцев;
• с третьего года после завершения лечения – 1 раз в год.

Методы обследования:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови (белок, креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза крови);
• коагулограмма (протромбиновый индекс, фибриноген, фибринолитическая активность, тромботест);
• рентгенография органов грудной клетки (2 проекции);
• УЗИ шейных и надключичных лимфоузлов;
• УЗИ ОБП;
• Фибробронхоскопия;
• Спирография;
• компьютерная томография органов грудной клетки и средостения;
• МРТ головного мозга с контрастированием.

 
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

• «ответ опухоли» – регрессия опухоли после проведенного лечения;
• безрецидивная выживаемость (трех и п ятилетняя);
• «качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

• полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4-х недель;
• частичный эффект – уменьшение очагов на 30% иболее;
• прогрессирование – увеличение очага на 20%, или появление новых очагов;
• стабилизация – нет уменьшения опухоли менее чем 30%, и увеличение более чем на 20%;
• сопроводительная терапия при раке легкого независимо от вида лечения;
• контроль спирографии в течение первого года каждые 3 месяца;
• в случае снижения жизненной емкости легких ниже 50% необходимо увлажненный кислород в условиях реабилитационного отделения онкодиспансера или терапевтического отделения городской или районной больницы, с контрольной спирографией в течение недели;
• контроль функции выброса левого желудочка при ЭхоКГ. При снижении ниже 50%, госпитализация в терапевтическое отделение городской или районной больницы.

• наличие опухолевого процесса, верифицированного гистологически или/и цитологически;
• наличие периферических образований в легком, которым показана верификация путем эндовидеоторакоскопии или диагностической торакотомии.

• дыхательная недостаточность 3 степени.

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.