Перегрузка железом

гемохроматоз

Версия: Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия)

Нарушения обмена железа (E83.1)
Гематология

Общая информация

Краткое описание


НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018г)

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПЕРЕГРУЗКА ЖЕЛЕЗОМ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Определение
Перегрузка железом (МКБ 10:E83.1– Нарушения обмена железа) – состояние, характеризующееся избыточным накоплением данного микроэлемента в органах и тканях, что сопровождается:
- появлением свободных ионов железа в плазме крови, внеклеточном пространстве и внутри клеток;
- окислительными повреждениями белков и клеточных структур, ведущими к гибели клеток;
- дегенеративно-дистрофическими изменениями и фиброзной трансформацией вовлеченных в процесс органов и тканей;
- необратимыми нарушениями структуры и функций печени, сердца, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы.

Облачная МИС "МедЭлемент"

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран 

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

+7 938 489 44 83 / +7 707 707 07 16 / 

+375 29 602 23 56 /office@medelement.com

Облачная МИС "МедЭлемент"

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

  • Подключено 300 клиник из 4 стран 
  • 1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Как удобнее связаться с вами?

Классификация


Классификация
В соответствии с основным механизмом развития перегрузки железом (или, синоним – гемохроматоз) выделяют первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) гемохроматозы [4,10].

Наследственный гемохроматоз (НГ) – полисистемное заболевание, в основе которого лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма железа, приводящие к его избыточному накоплению в организме и токсическому повреждению органов и тканей [4,10].

В соответствии с установленным генетическим дефектом и характерной клинико-лабораторной картиной заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза [3,4,]:
I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация С282Y – замена цистеина на тирозин в 282-ой аминокислоте. Реже встречается мутация Н63D – замена цитидина на гуанин в 63-ей аминокислоте [4,10];
II тип – ювенильный гемохроматоз встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез гепсидина [4,12];
III тип – генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина [4,12,13];
IV тип – генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина [4,13].

Из 4 представленных типов НГ наиболее распространенным и изученным является тип I (HFE-ассоциированный или классический гемохроматоз).

Вторичная или приобретенная перегрузка железом развивается вследствие многократных трансфузий эритроцитарной массы и/или наличия неэффективного эритропоза, характерного для больных с некоторыми формами наследственных гемолитических анемий (β-талассемия, серповидно-клеточная анемия) и миелодиспластическими синдромами. Каждая трансфузия 250 мл эритроцитной массы, полученная из 420 мл донорской крови, содержит 200 мг железа, которое освобождается макрофагами селезенки и печени и рециркулирует в организме реципиента. Соответственно, после 20 гемотрансфузий содержание железа в организме реципиента увеличивается, по-меньшей мере, вдвое. Избыток железа, не использованный для нужд эритропоэза, доставляется трансферрином в гепатоциты для длительного хранения. Регулярные гемотрансфузии приводят к переполнению железом емкостей трансферрина и клеток печени и, как результат, появлению в плазме крови NTBI, накоплению железа в органах, не предназначенных для хранения запасов железа, в том числе в сердце, что ведет к развитию токсической кардиомиопатии. Последняя проявляется аритмиями, нарушением сократительной способности сердца и служит основной причиной смерти больных большой β-талассемией, с раннего детства получающих регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы. Другими клиническими последствиями посттрансфузионной перегрузки железом являются развитие фиброза/цирроза печени, сахарного диабета и других эндокринопатий [4,12,14].

Этиология и патогенез


Этиология и патогенез
Железо – необходимый микроэлемент, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Вместе с тем, избыточное содержание железа сопряжено с цитотоксическими эффектами, которые обусловлены способностью железа, как металла с переменной валентностью, запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов (ПОЛ) биологических мембран, токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот. Таким образом, как дефицит, так и перегрузка железом имеют катастрофические последствия для организма, поэтому содержание данного микроэлемента жестко регулируется [1,2,3,4,5].

В организме здорового человека содержится около 3 - 5 г железа, из которого большая часть - 2100 мг железа, входит в состав клеток крови и костного мозга. Практически все метаболически активное железо находится в связанном с белками состоянии; свободные ионы железа могут присутствовать в крайне низких концентрациях. В физиологических условиях ежедневно теряется не более 0,05% (< 2,5 мг) от общего количества железа. Эти потери включают железо, удаляющееся со слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечного тракта, с потоотделением. Столько же (1-2 мг) железа ежедневно всасывается в кишечнике.

Для эритропоэза требуется ежедневно около 20-30 мг железа, тогда как ежедневное поступление пищевого железа из кишечника составляет всего 1-2 мг. Необходимые 20-30 мг железа ежедневно возвращаются в циркуляцию макрофагами селезенки и печени. Этот процесс носит название «рециркуляции железа» и имеет гораздо большее физиологическое значение, чем всасывание железа в кишечнике [1,2,3].

Процессы всасывания, рециркуляции и хранения запасов железа регулируются специальным гормоном – гепсидином, который продуцируется клетками печени. В физиологических условиях продукция гепсидина клетками печени регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. При патологических условиях продукция гепсидина регулируется провоспалительными цитокинами, из которых главную роль играет интерлейкин-6 [3,6,7]. На экспериментальных моделях и добровольцах было показано, что внутривенное введение провоспалительных цитокинов (ТНФ, ИЛ-6) сопровождается повышением продукции гепсидина с последующим развитием гипоферремии и железодефицитного эритропоэза, а при длительном воздействии повреждающих факторов – развитием анемии, механизм которой идентичен таковому при анемии воспаления (или анемии хронических заболеваний) [1,3,8,9]. В организме человека отсутствуют физиологические механизмы выведения железа, в соответствии с этим нарушение механизмов регуляции гомеостаза железа, избыточное всасывание или парентеральное поступление железа быстро приводят к развитию перегрузки железом [1,6,].

Эпидемиология


Эпидемиология
Распространенность наследственного гемохроматоза (НГ) варьирует от 1 : 250 индивидуумов, проживающих в Северной Европе, до 1 : 3300 - среди черного населения США и стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев НГ составляет 1 : 5 000 [4,10,11]. Таким образом, значительное количество случаев заболевания не распознается или диагностируется поздно, на стадии необратимого поражения внутренних органов (цирроз печени, сахарный диабет, дилатационная кардиомиопатия).

Клиническая картина

Cимптомы, течение


Клинические признаки
 
Основные клинические проявления перегрузки железом включают [4,10,13]:
- немотивированная слабость, утомляемость, сонливость;
- гиперпигментация кожи;
- признаки поражения печени: немотивированное повышение и/или симптомы портальной гипертензии: асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;
- симптомы поражения сердца: экстрасистолия, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма, нарушение сократительной способности сердца, как проявление токсической кардиомиопатии;
- поражение суставов: упорные артралгии, наиболее часто вовлекаются пястно-фаланговые суставы, реже – коленные, тазобедренные, локтевые; постепенно развивается тугоподвижность суставов;
- развитие сахарного диабета и дисфункции половых желез.

Диагностика


Диагностика

Жалобы и анамнез
При первичном обследовании больных с подозрением на гемохроматоз рекомендуется обращать внимание на наличие немотивированной слабости, утомляемости, болей в правом подреберье, артралгий, снижение либидо, импотенцию, гиперпигментацию кожи, нарушения ритма сердца, сахарный диабет.

Физикальное обследование
Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, оценку состояния кожных покровов и костно-суставной системы; выявление гепатоспленомегалии, признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

Лабораторная и инстументальная диагностика

Лабораторные критерии перегрузки железом включают:
- стойкое повышение содержания сывороточного ферритина (свыше 1000 мкг/л) в отсутствии очевидного воспалительного, деструктивного или опухолевого процесса;
- снижение содержания трансферрина в сыворотке крови и ОЖСС,
- повышение коэффициента НТЖ (> 60%)
- повышенная экскреция железа с мочой (спонтанная и индуцированная введением дефероксамина – «десфераловый тест»).

Морфологические критерии:
- повышенное количество сидеробластов в костном мозге,
- отложения гемосидерина в тканях (окраска по Перлсу),
- повышение содержания железа в ткани печени (≥ 3-7 мг/г сухого веса, при норме 0,17-1,8 мг/u)

Радиологические критерии:
- магнитно-резонансная томография печени и сердца по специальной программе Т2* позволяет выявить накопления железа на доклинической стадии.

Лечение


Лечение
Хелаторы – лекарственные препараты, обладающие способностью связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, больные получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, целью которой служит элиминация потенциально токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве (NTBI), снижение общих запасов железа в организме, что позволит предотвратить токсические эффекты свободного железа [15, 16, 17,18,19].

В Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован 1 лекарственный препарат – хелатор железа: деферозирокс (Эксиджад). Деферазирокс является пероральным хелатором железа, период полувыведения которого составляет 8-16 часов, что позволяет принимать данный препарат 1 раз в день. Клинические исследования показали, что деферазирокс способен контролировать токсичный пул лабильного железа плазмы и удалять отложения железа из ткани печени и сердца.

Назначение хелаторной терапии деферазироксом показано в следующих клинических ситуациях:
1) наличие доказанной перегрузки железом у трансфузионно-зависимых больных:
- с наследственной патологией эритрона: талассемия, серповидно-клеточная болезнь и другие редкие формы наследственных гемолитических анемий;
- с миелодиспластическими синдромами (МДС) низкой степени риска (рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, 5q-синдром), с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года;
- апластической анемией;
- первичным миелофиброзом с благоприятным или промежуточным прогнозом;
2) наличие доказанной перегрузки железом у больных гемобластозами или МДС, ожидающих проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

Дозы и длительность хелаторной терапии
У больных с низкой трансфузионной нагрузкой (<2 единиц эритроцитной массы в месяц) назначение деферазирокса в дозе 20 мг/кг/сут является достаточным для снижения содержания железа в ткани печени. У больных со средней (2-4 единицы/месяц) и высокой (>4 единиц/месяц) трансфузионной нагрузкой эффективными дозами деферазирокса являются 30 мг/кг/сут и 40 мг/кг/сут, соответственно. Выбор начальной дозы деферазирокса определяется терапевтической целью: поддержание нейтрального баланса железа или достижение отрицательного баланса железа, т.е. обеспечение активного выведения железа из организма (рис.1). При снижении СФ до 800-1000 мкг/л рекомендуется снизить дозу препарата до 5-10 мг/кг/сут для сохранения нейтрального баланса железа. В случае снижения СФ <500 мкг/л целесообразно прервать хелаторную терапию, продолжить мониторирование СФ и при его повышении возобновить прием деферазирокса.

Необходимость в проведении хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых больных сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и/или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Лечение, как правило, хорошо переносится; из побочных эффектов следует отметить желудочно-кишечные расстройства, преходящие кожные высыпания и небольшое повышение уровня сывороточного креатинина. В редких случаях, при назначении высоких доз деферазирокса наблюдается стойкое повышение креатинина, требующее коррекции дозы хелатора.

У больных, ожидающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток, хелаторная терапия проводится до момента трансплантации. В посттрансплантационном периоде назначение деферазирокса не рекомендуется, так как в сочетании с иммуносупрессивной терапией существенно возрастает риск токсического повреждения почек.



Рисунок 1. Схема коррекции дозы деферазирокса в зависимости от терапевтической цели (СФ – сывороточный ферритин; LIC – содержание железа в ткани печени)

Мониторинг показателей, отражающих степень перегрузки железом
Для контроля эффективности хелаторной терапии необходимо мониторировать показатели, отражающие степень перегрузки железом. Наиболее доступным является определение сывороточных показателей метаболизма железа - ферритина, ОЖСС, НТЖ.
Кратность определения этих показателей – ежемесячно в ходе подбора дозы хелатора, далее каждые 3-6 месяцев в зависимости от терапевтической цели.

Мониторинг содержания железа в печени и сердце проводится с помощью МРТ в режиме Т2* с частотой 1 раз в год у больных с умеренной и тяжелой перегрузкой железа.

По показаниям проводятся исследование костного мозга и биопсия печени с последующими морфологическими и гистохимическими исследованиями, а также количественным анализом содержания железа в ткани печени (при тяжелой перегрузке железом – ежегодно).

С целью контроля безопасности хелаторной терапии необходимо проводить следующие исследования:
  • креатинин сыворотки – дважды до начала терапии деферазироксом и далее ежемесячно;
  • содержание белка в моче (общий анализ мочи) – ежемесячно;
  • активность АЛТ, АСТ – ежемесячно;
  • контроль зрения и слуха – до начала хелаторной терапии и далее ежегодно;
  • рост и масса тела – ежегодно у пациентов до 18 лет.

Хелаторная терапия у детей
Принципы хелаторной терапии у детей аналогичны таковым у взрослых. Начальная доза дефероксамина у детей составляет 20-30 мг/кг/сут. Учитывая влияние данного лекарственного препарата на рост ребенка, начало лечения возможно в возрасте старше 3 лет, при этом необходимо тщательно контролировать рост ребенка. В случае замедления темпов роста необходимо снизить дозу дефероксамина или перейти на деферазирокс, который может использоваться у детей старше 2 лет. Начальная доза деферазирокса у детей составляет 20 мг/кг/сут внутрь. При необходимости доза может быть постепенно (с шагом 5 мг/кг/сут) повышена до максимальной, составляющей 40 мг/кг/сут. Контроль эффективности и безопасности хелаторной терапии проводится в соответствии с теми же принципами, что и у взрослых.

Информация

Источники и литература

  1. Клинические рекомендации Национального гематологического общества
    1. 1. Sussman H.H. Iron in cancer. Pathobiology. 1992, 60, p. 2-9. 2. Finch C.A., Huebers H.A. Iron metabolism. Clin. Physiol.Biochem. 1986, 4, p. 5-15. 3. Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии // Клиническая онкогематология – 2015. – №4. – С.355-361 4. Adams PC. Hemochromatosis. Clin Liver Dis 8: 735-753, 2004. 5. Cabantchik Z. Y., Brener W, Zanninelili G. LPY-labile plasma iron in iron overload. Best Pract Res Clin Haematol 18: 277-287, 2005. 6. Denz H., Orth B., Huber P. at al. Immune activation and anemia of chronic disorders. Blood. 1993, 81, p. 1404-1409. 7. Ganz T. Hepcidin – a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol 18: 171-182, 2005. 8. Ilickstein H, El R. B., Shvartsman M, Cabantchik Z. Y. Intracellular labile iron pools as direct targets of iron chelators: a fluorescence study of chelator action in living cells. Blood 106: 3242-3250, 2005. 9. Means R.T,, Krantz S.B. Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease. Blood, 1992, 80, 1639-1644. 10. Kuntz E., Kuntz H-D. Haemochromatosis. In: “Hepatology - Principles and Practice”. 2002, Springer-Verlag Berlin, p.556-565. 11. Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, et al. Identification of a human mutation of DMT 1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood 103: 1337-1342, 2005. 12. Ponka P. Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis: distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood 89: 1-25, 1997. 13. Porter J.B. Monitoring and treatment of iron overload: state of the art and new approaches. Sem.Hematol. 2005. v.42, 2, suppl. 1, p.14-18. 14. Roetto A, Camaschella C. New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis. Best Pract Res Clin Haematol 18: 235-250, 2005 15. Sarigianni M, Liakos A, ,Vlachaki E, Paschos P. et al. Accuracy of magnetic resonance imaging in diagnosis of liver iron overload: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;13(1):55-63.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2014.05.027. Epub 2014 Jun 30 16. Xia S, Zhang W, Huang L, Jiang H. Comparative efficacy and safety of deferoxamine, deferiprone and deferasirox on severe thalassemia: a meta-analysis of 16 randomized controlled trials. PLoS One. 2013 Dec 23;8(12):e82662. doi: 10.1371/journal.pone.0082662. 17. Maggio A, Filosa A, Vitrano A, et al. Iron chelation therapy in thalassemia major: a systematic review with meta-analyses of 1520 patients included on randomized clinical trials. Blood Cells Mol Dis. 2011 Oct 15;47(3):166-75. doi: 10.1016/j.bcmd.2011.07.002. 18. Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E, et al. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload. Br J Haematol. 2009 Dec;147 (5):752-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07908.x. 19. Bollig C1, Schell LK, Rücker G, et al. Deferasirox for managing iron overload in people with thalassaemia. Cochrane Database Syst Rev.2017, Aug.,15;8, CD007476 doi: 10.1002/14651858.CD007476.pub3.

Информация


Коллектив авторов под руководством академика В.Г. Савченко

Авторы и эксперты:
Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор, зав. отделением орфанных заболеваний
Сметанина Н.С. 2, д.м.н. профессор, зам. Директора
Цветаева Н.В.1, к.м.н., ведущий научный сотрудник
Михайлова Е.А.1 д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник
Сысоева Е.П.1, к.м.н., старший научный сотрудник
1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва
2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

Рекомендации обсуждены на заседании Проблемной комиссии по гематологии (март 2018г).

Список сокращений
НГ - наследственный гемохроматоз
НТЖ – насыщение трансферрина железом
ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ТНФ - фактор некроза опухоли
ИЛ-6 – интерлейкин 6 Ген HFE - ген, кодирующий структуру белка наследственного гемохроматоза 1 типа ЭКГ – электрокардиограмма УЗИ – ультразвуковое исследование
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
МРТ – магнитно-резонансная томография
КТ – компьютерная томография

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение "MedElement"
  • Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
  • Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение "MedElement"
  • Профессиональные медицинские справочники
  • Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх