Первичные иммунодефициты с дефектом системы фагоцитоза > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «03» июня 2021 года
Протокол №139

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций.
В структуре ПИД на третьем месте по частоте стоят врожденные дефекты нейтрофилов и фагоцитов.
Фагоцитоз – комплекс клеточных реакций, направленных на распознавание, поглощение и элиминацию из организма корпускулярных частиц размером более 0,5мкм.
Дефекты фагоцитоза развиваются или в результате уменьшения количества фагоцитозов, что проявляется нейтропенией, или вследствие качественных дефектов, которые делятся на дефекты хемотаксиса и дефекты киллинга.
Нейтрофилам принадлежит важнейшая роль в фагоцитозе, и их функция зависит от их движения в ответ на хемотаксические стимулы, адгезии, эндоцитоза и уничтожения или разрушения поглощенных частиц. Эндоцитоз в свою очередь зависит от экспрессии определенных мембранных рецепторов, например, для IgG, С3Ь и iC3b, и вязкости мембраны.
Тяжелая врожденная нейтропения – это генетически обусловленная, гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся наличием в костном мозге обрыва созревания на уровне промиелоцита, снижением абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической крови менее 500 клеток в мкл, возникновением с первых месяцев жизни повторных бактериальных инфекций.

Клинический протокол диагностики и лечения
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ДЕФЕКТОМ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Коды МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
D70	Нейтропения врожденная
D71	Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов
D72.0	Генетические аномалии лейкоцитов
D72.8	Другие уточненные нарушения белых кровяных клеток
D72.9	Нарушение белых кровяных клеток неуточненное
D82.8	Иммунодефициты, связанные с другими уточненными значительными дефектами

Дата разработки/пересмотра протокола:2016 год (пересмотр в 2019 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

АКН	–	абсолютное количество нейтрофилов
АСТ	–	аланинаминотрансфераза
АСТ	–	аспартатаминотрансфераза
БЦЖ	–	бацила Кальметта-Герена (BacillusCalmette—Guérin)
ВИЧ		вирус иммунодефицита человека
ПИД	–	первичные иммунодефициты
ВПГ		вирус простого герпеса
ВЭБ		вирус Эбштейн-Барр
Г-КСФ		гранулоцито-колониестимулирующий фактор
ЛДГ		лактатдегидрогеназа
ЛОР		оториноларинголог
НСТ		Нитросинийтетразолий
ПИД		первичные иммунодефициты
ОПП		острое поражение почек
ОАМ		общий анализ мочи
ПЦР		полимеразная цепная реакция
п/о		перорально
РКИ		рандомизированные клинические исследования
СРБ		С-реактивный белок
СОЭ		скорость оседания эритроцитов
ТКИН		тяжелый комбинированный иммунодефицит
ТГСК		трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
УЗИ		ультразвуковое исследование
ХГБ		хроническая гранулематозная болезнь
ЦНС		центральная нервная система
ЭКГ		электрокардиография
ЭхоКГ		эхокардиография

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры (неонатологи), онкологи/гематологи детские, иммунологи/аллергологи, хирурги детские, фтизиатры.

Категории пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Уровень доказательности	Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов

Классификация

Классификация [2]:

Врожденные дефекты числа и функции фагоцитов а: Нейтропения
Ассоциированные с синдромами			Не ассоциированные с синдромами
Швахманна-Даймонда синдром			Тяжелая врожденная нейтропения (дефицит ELANE)
SCN4 (дефицит G6PC3);
Синдром накопления гликогена, тип 1b (G6PT1)			БолезньКостманна, дефицит HAX1 (SCN3)
Коенсиндром (CON1)
3-метаглюконоваяацидурия(CLPB)
Барссиндром (3-метаглюконовая ацидурия3-метаглюконовая ацидурия, тип II). TAZ			SCN2^a (дефицит GFI1)
Клерикузио синдром (пойкилодерма с нейтропенией) C16ORF57			Х-сцепленная нейтропения/миелодисплазия WASGOF
Дефицит VRS45 (SCN5)
Дефицит JAGN1
Дефицит WDR1			Дефицит к рецептору G-CSF(CSF3R)
Дефицит SMARCD2
Специфическийдефицитгранул CEBPE			Нейтропения с комбинированной иммунной недостаточностью(MKL1)
Дефицит HYOU1
Дефицит P14/LAMTOR2
Врожденные дефекты фагоцитов b: Функциональные дефекты
Ассоциированные с синдромами		Не ассоциированные с синдромами: анализ дигидрородами (или НСТ тест)
Кистофиброз	Дефектыподвижности: Дефект адгезии лейкоцитов тип 1 (LAD1); Дефицит адгезии лейкоцитов тип 2 (LAD2); Дефицит адгезии лейкоцитов тип 3 (LAD3);	Нормальный		Аномальный
Папиллон-Лефевр синдром		ДефицитGATA2 (Mono MAC синдром)		Хроническая грулематозная болезнь Х-сцепленная:CYBB NCF1 CYBA NCF4 NCF2 CYBC1
Локальный ювенильный периодонтит FPR1				Дефект RAC2 (LAD фенотип)
Дефицит β-Актина ACTB		Альвеолярно-легочный протеинозис*CSF2RA***		Дефект G6PD, класс 1

Классификация врожденной нейтропении по степени выраженности:

Легкая – абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 1000-1500 в мкл;
Средне-тяжелая – АКН 500-1000 в мкл;
Тяжелая – число АКН менее 500 в мкл.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-4,6]

Диагностические критерии

Жалобы:повторные бактериальные инфекции (омфалит, парапроктит, кожные абсцессы, острые лимфадениты, стоматиты, гингивиты, отиты, бронхопневмонии).

Анамнез:

близкородственный брак;
наличие в семье больных ПИД;
наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста;
наличие в семейном анамнезе БЦЖ-инфекции у других детей;
отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
перенесенные не менее 2 раз глубокие инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
рецидивирующие гнойные, длительно незаживающие лимфадениты;
частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
рецидивирующие гнойные поражения кожи;
рецидивирующие типичные бактериальные инфекции дыхательных путей, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше).

Физикальное обследование:

Осмотр пациента:
Оценка выраженности инфекционного статуса - характерно наличие вялости, задержка физического развития,стойкая гипертермия до фебрильных цифр, наличие очагов инфекции.
Состояние кожи-характерны тяжелые пиогенные инфекции кожи, слизистых оболочек, рубцы после перенесенных инфекций или скопленияиммунных клеток, называемых гранулемами.
Состояние лимфоузлов – характерны рецидивируюшие лимфадениты, абсцессы, которые могут длительно выделять гной или серозно-гнойную жидкость,возможны рубцы после вскрытия абсцессов в анамнезе. Инфекция лимфатических узлов часто встречается при хронической гранулематозной болезни (ХГБ).
Оценка рубца после прививки БЦЖ –часто выраженная местная воспалительная реакция с поражением регионарных лимфоузлов и/или генерализованные БЦЖ-инфекции.
Оценка состояния слизистой полости рта, зубов: стоматиты, частые гингивиты приводят к расшатыванию и ранней потере зубов.
Состояние мягких тканей и костей – характерны абсцессы мягких тканей, парапроктиты, остеомиелиты. Остеомиелит (инфекция костей) часто поражает мелкие кости кистей рук и стоп ног, однако может поражать позвоночник, особенно при распространении инфекции из легких, например, вызванной таким грибом как Aspergillus.
Наличие и степень дыхательной недостаточности – возможны рецидивирующие пневмонии, абсцессы, гнойные плевриты, эмпиемы легких. Почти 50% случаев пневмонии у больных ХГБ вызваны грибами, в частности, Aspergillus. Пневмония также часто вызывается и другими микроорганизмами, например, Burkholderiacepacia, Serratiamarcescens, Klebsiellapneumoniae и Nocardia. Грибковые пневмонии могут развиваться очень медленно; сначала они вызывают лишь общую слабость, и лишь позже вызывают кашель и боль в груди.
Практически всегда имеют место гнойные отиты.
Часто поражены почки, печень - абсцессы печени могут проявляться общим недомоганием, слабой болью в животе в области печени. Некоторые инфекции могут приводить к образованию локализованных отечных скоплений инфицированных тканей (гранулем), которые могут обтурироватькишечник или мочевыводящий тракт. В 20% случаев развивается воспалительное заболевание кишечника, которое в некоторых случаях невозможно отличить от болезни Крона.
Спленомегалия иногда развивается при длительном применении Г-КСФ у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией.

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови развернутый: позволяет выявить нейтропению — уменьшения количества нейтрофилов (клеток иммунной системы, основная функция которых — защита организма от инфекций) меньше 500/мкл (микролитры — мера измерения объема, 1 мкл=0,001 л). Этот анализ берут 3 раза в неделю в течение 6 недель для уточнения диагноза циклической врожденной нейтропении, позволяет выявить анемию, тромбоцитопению, лейкопению, гиперэозинофилию, гранулоцитопению или нейтрофилез, лимфопению.

Обнаружение телец Хауэлла-Жолли (мелкие круглые фиолетово-красные включения размером 1 - 2 мкм, встречаются по 1 (реже по 2 – 3) в одном эритроците. Представляют собой остаток ядра).
При ХГБ более характерны анемия 1-2 степени, лейкоцитоз 12-20´10⁹, выявление гигантских гранул в фагоцитах или отсутствие гранул.
Выявление лимфоцитов с базофильной цитоплазмой.

Биохимический анализ крови:

- общий белок и белковые фракции – при дефектах фагоцитоза значительного изменения не наблюдается
- определение белков воспалительных реакций: СРБ – характерен низкий уровень СРБ и других воспалительных параметров при инфекционном процессе при ПИД.
- показатели активности, АЛТ, АСТ, общего билирубина, белково-осадочных проб (тимоловая проба).
- исследование мочевины, креатинина
- определение уровня сывороточных иммуноглобулиновA,M,G,E (Ig), для дифференциальной диагностики с гуморальными иммунодефицитами.
- определение в сыворотке крови иммуноглобулинов классов E (Ig Е) – возможно повышение при ХГБ.

Иммунологическое исследование крови:

- определение основных клеточных субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии, (СД3, СД4, СД8, СД16, СД20, СД3+HLADR, CD3-HLADR, CD16, CD 11/18),для выявления абсолютного и относительного дефицита Т и В-лимфоцитов;
- исследование титра антител к соответствующим антигенам группы крови (изогемагглютининам);
- исследование функциональной активности фагоцитов – тест с нитросинимтетразолием (НСТ-тест) – будет отрицательным или резко сниженным при ХГБ, бактерицидная активность крови - БУРСТ-тест (резкое снижение активности фагоцитоза при ХГБ).

Серологическое исследование крови для выявления поствакцинальных (столбняк, дифтерия) антител,на гепатиты А, В, С, D, ВИЧ, ВЭБ, парвовирус. При необходимости для верификации инфекции возможно использование ПЦР-диагностики, цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз.
Бактериологические исследования из очагов инфекции с определением антибиотикочувствительности, включая посев крови, мочи, при необходимости ликвора:

- копрология при подозрении на болезни обмена, на болезнь Крона.
- морфологическое исследование костного мозга– на предмет блокировки производства нейтрофилов из клеток-предшественников (клеток, из которых в процессе их созревания образуются нейтрофилы) позволит дифференцировать с нейтропенией при гемобластозах и аплазиях кроветворения. При циклической нейтропениизабор костного мозга проводить в период НЕЙТРОПЕНИЧЕСКОЙ ФАЗЫ.
- цитогенетическое исследование костного мозга– с целью дифференциальной диагностики с гемобластозами и миелодиспластическими синдромами
- определения наличия антинейтрофильных антител;
- проведение молекулярно-генетического анализа.

Врожденная нейтропения	ГеныELANE, GFI1, HAX1, G6PC
Хроническая гранулематозная болезнь	Гены CYBA, NCF1, NCF2
Дефицит адгезии лейкоцитов	Гены LAD1, LAD2, LAD3

- HLA типирование по среднему и высокому разрешению больного ребенка и его потенциальных доноров. Подбор неродственного гистосовместимого донора при отсутствии родственного;
- при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР.

Инструментальные исследования:

ЭКГ;
УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства;
УЗИ областей увеличенных лимфоузлов – позволяет оценитьколичество, структуру и размеры лимфоузлов;
Компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
Рентгенография грудной клетки, при необходимости рентгенография костей и суставов, придаточных пазух носа.

Показания для консультации специалистов:

консультация инфекциониста – при необходимости дифференциальной диагностики с различными инфекционными заболеваниями;
консультацияфтизиатра – при необходимости дифференциальной диагностики и терапии генерализованных БЦЖ-итов;
консультацияхирурга – при необходимости хирургического лечения гнойных осложнений со стороны мягких тканей и костей;
консультацияпульмонолога – для лечения пневмонии, для дифференциальной диагностики с муковисцидозом;
консультацияэндокринолога – при необходимости терапии эндокринологических осложнений.

Дифференциальный диагноз

Диагностический алгоритм: (схема)

Схема дифференциальной диагностики вариантов ПИД.

Схема дифференциальной диагностики вариантов дефектов фагоцитоза.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

*Диагноз*	*Обоснование для диф. диагностики*	*Обследования*	*Критерии исключения диагноза*
Острый лейкоз	Нейтропения	Клинический осмотр	Гиперпластический, анемический, геморрагический синдромы, симптомы интоксикации
Острый лейкоз	Нейтропения	Миелограмма	Бластная трансформация костного мозга
Миелодиспластический синдром	Нейтропения	Исследование миелограммы	трансформация костного мозга ³5% бластными клетками
Миелодиспластический синдром	Нейтропения	Цитогенетическое исследование	Моносомия 7, 5q-,
Приобретенная апластическая анемия	Нейтропения	Обший анализ крови	Наличие тромбоцитопении, анемии
Приобретенная апластическая анемия	Нейтропения	Исследование миелограммы	костный мозг малоклеточный, все ростки кроветворения угнетены

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3,6,7]

Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный. Соблюдение правил личной гигиены, тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами.

Диета: Возможно грудное вскармливание. При искусственном вскармливании рекомендовано применение безлактозных и/или гидролизатных смесей. Для прикорма использовать пищу, прошедшую проверенную термическую обработку. Для питья использовать только бутылированную или кипяченную воду. Нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие живые бактериальные и грибковые культуры (биокефиры, биойогурты, сыры с плесенью), продукты брожения и сквашивания.

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств:

*Фармако-терапевтическая* группа**	*Международное* *непатентованное* *наименование ЛС*	*Доза, кратность, длительность*	*Способ* *применения*	*Уровень* *доказательности*
Антимикробные средства – для профилактики и лечения инфекционных осложнений*	Амоксициллин+клавулановая кислота или Ампициллин+сульбактам или доксициклин (для детей старше 12 лет)	50-150 мг/кг, ежедневно, длительно	Перорально	А
	Цефепим или цефтазидим	50-100 мг/кг, 2 раза в сутки, 7–28 дней	Перорально, в/м	А
	Хлорамфеникол (для детей старше 12 лет) или Клиндамицин или азитромицин	5-10 мл/сут, длительно	перорально	В
	Сульфаметаксазол/триметоприм	2-3мг/кг по триметоприму, 3 раза в неделю, длительно	перорально	В
	ципрофлоксацин	15 мг/кг/ в сутки	в/в капельно	В
Противогрибковые препараты – для профилактики и лечения инвазивных микозов	Итраконазол	100-200 мг/сут каждые 12 часов, длительно	перорально	А
	Флуконазол	3-12 мг/кг, 1 раз в сутки, длительно	перорально	В
	Вориконазол	100-200 мг/сут, длительно	перорально	А
	Позаконазол	400 мг 2 раза в день	перорально	В
Колониестимулирующие факторы – для лечения нейтропении (доза и кратность подбирается индивидуально)	Филграстим, 300 мкг	5-10 мкг/кг 1-2 раза в неделю	Подкожно	А
	Ленограстим 363 мкг	150 мкг (19,2 млн. МЕ)/м2	Подкожно или в/в капельно	В
	Пэгфилграстим, 6мг	6 мг	Подкожно	Д
Препаратыγ-интерферона – для лечения функциональных нарушений фагоцитов	γ-интерферон	50 мкг/м² 3 раза/неделю	Подкожно	Д

*Выбор антибактериальной терапии определяется результатом бактериологических исследований, чувствительностью высеваемой флоры к антибиотикам, эпидемиологическими данными. Дозировка и режим введения варьируют согласно инструкции к лекарственному средству.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

*Фармакотерапевтическая* *группа*	*Международное* *непатентованное* *наименование ЛС*	*Доза, кратность, длительность*	*Способ* *применения*	*Уровень* *доказательности*
Глюкокортикостероиды	преднизолон	1-2 мг/кг коротким курсом (до 1 месяца) при симптомах бронхообструкции при ХГБ, перед подготовкой к ТГСК	Перорально	С
Противовирусныепрепараты	ацикловир	200-400 мг 3-4 раза в сутки	Перорально	В
	ганцикловир	5-10 мг/кг, 1г*3 раза	Внутривенно подкожно	А
	валацикловир	500мг 2 раза/сут	Перорально	В
Ингибиторы протонной помпы	омепразол	20 мг 1-2 раза в сутки	Перорально	С

Тактика терапии определяется формой дефекта фагоцитоза.

Врожденная нейтропения:

Применение гранулоцит-колониестимулирующими факторами (Г-КСФ) – направлено на поддержание абсолютного количества нейтрофилов (АКН) более 1000 в 1 мкл. Дозировка и кратность введения подбирается индивидуально. Обычно препарат вводится из расчета 5-10 мкг/кг/сутки подкожно, максимальная доза 80 мкг/кг/сутки.
Антибактериальная и противогрибковая терапия назначается на весь период АКН менее 1000 нейтрофилов в 1 мкл.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) по показаниям:

Отсутствие ответа у пациента (АКН не повышается до 1000-1500/мкл при использовании Г-КСФ в дозе 80 мкг/кг/сут).
Осложнения врожденной нейтропении миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелолейкозом.
Обнаружение мутации гена Г-КСФ рецептора и/или цитогенетических аномалий в костном мозге (трисомия 7 и делеция 7q, моносомия 5 и делеция 5q).

Дефекты кислородного взрыва (Хроническая гранулематозная болезнь), дефекты подвижности нейтрофилов (LAD):

Профилактическая терапия антибиотиками и противогрибковыми препаратами – непрерывно до ТГСК.

Триметоприм/сульфаметоксазол перорально 2 раза в день из расчета 6+30 мг/кг/сутки.
Итраконазол 5 мг/кг/сутки постоянно.

Антибактериальная терапия при наличии хронических гнойных очагов в зависимости от высеваемой флоры:

ПриГрамм положительной флоре – защищенные пенициллины, цефалоспорины, макролиды;
ПриГрамм отрицательной флоре – фторхинолоны.

Препараты γ-интерферона – могут уменьшить частоту и тяжесть инфекционных осложнений. Показана эффективность при Х-сцепленной ХГБ. Вводится из расчета 50 мкг/м² подкожно 3 раза в неделю. Необходимо завершить терапию препаратами γ-интерферона за 4 недели до ТГСК.
ТГСК – является терапией выбора при наличии HLA-совместимого (9/10 или 10/10) донора ГСК. Проводится в соответствии с клиническим протоколом терапии.

Хирургическое лечение: первичная хирургическая обработка гнойных очагов инфекции кожи.

Дальнейшее ведение: смотреть Амбулаторный уровень, Немедикаментозное лечение и Медикаментозное лечение

Индикаторы эффективности лечения:

ясное сознание;
сохранные витальные функции;
отсутствие инфекционных осложнений;
стабильные показатели гемограммы (нейтрофилы более 1000 кл/мкл);
сохранные биохимические показатели.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,3,5,10]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:

Общеохранительный режим –

- Обучение гигиене рук –мытье тыльной и ладонных поверхностей и межпальцевых промежутков не менее 15 минут, использование кожных антисептиков
- Ежедневное мытье под душем
- Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами – мытье только мягкими зубными щетками, использование зубных ниток;
- При появлении ран, порезов – обработка раствором антисептика, при появлении афт во рту – полоскание полости рта не реже 4 раз в день дезинфицирующими и вяжущими растворами.

Малобактериальная диета.

Медикаментозное лечение:
Тактика терапии определяется превалирующим дефектом фагоцитарного звена. С учетом основного клинического симптома в виде инфекционного осложнения обязательная антибактериальная терапия. Выбор антибактериальной и противогрибковой терапии определяется результатами бактериологических посевов, тяжестью течения инфекционных осложнений, индивидуальной переносимости. До получения результатов бактериологических посевов эмпирическая антибактериальная терапия должна стартовать при неосложненном течении с защищенных пенициллинов.

Перечень основных лекарственных средств:

*Фармакотерапевтическая* *группа*	*Международное* *непатентованное* *наименование ЛС*	*Доза, кратность, длительность*	*Способ* *применения*	*Уровень* *доказательности*
Антимикробные средства (для профилактики и лечение инфекционных осложнений. Для профилактики используются пероральные формы длительно, иногда пожизненно – при недоступности ТГСК и отсутствии иммунной реконституции)*	Пиперациллин+тазобактам Амоксициллин+тазобактам Ампициллин+сульбактам	50-150 мг/кг, ежедневно, длительно	Перорально	В
	Цефепим Или цефтазидим Или цефтриаксон	50-100 мг/кг, 2 раза в сутки, 7–28 дней	Перорально, внутримышечно Внутривенно	В
	Ванкомицин	15 мг/кг (максимум 500мг) каждые 6 часов в/в	внутривенно	В
	Амикацин	Для детей до 10 лет: 22,5 мг/кг. Для детей старше 10 лет: 18 мг/кг. 1 раз в сутки	Внутривенно внутримышечно	В
	Карбопенем Или меропенем Или имипенем	10-20 мг/кг каждые 8 ч; при сесисе 40 мг/кг каждые 8 ч (но не более 6 г/сут)	Внутривенно	А
	Линезолид	10 мг/кг каждые 8 часов	Внутривенно перорально	А
	Метранидазол	7,5 мг/кг каждые 8 часов	внутривенно	А
	Ципрофлоксацин	10 мг/кг (максимум 500мг) каждые 6 часов	внутривенно	В
	Сульфаметаксазол /триметоприм	2-3мг/кг по триметоприму, 3 раза в неделю, длительно	перорально	А
Противогрибковыепрепараты(профилактика и лечение инфекционных осложнений) азолы	Итраконазол	100-200 мг/сут каждые 12 часов, длительно	перорально	А
	Флуконазол	3-12 мг/кг, 1 раз в сутки, длительно	Перорально Внутривенно	В
	Вориконазол	100-200 мг/сут, длительно	Перорально Внутривенно	А
	Позаконазол	400 мг 2 раза в день	Перорально	В
Полиеновые	Амфотерицин В липосомальный	вначале 0.25 мг/кг; с учетом переносимости дозу постепенно увеличивают (обычно на 0.125 - 0.25 мг/кг каждый день или через день) до максимальной дозы 1 мг/кг или 30 мг на 1 м².	Внутривенно на 5% растворе декстрозы не менее 6 часов	В
Эхинокандины	Каспофунгин	Первые сутки 75 мг/м², последующие дни 50 мг/м².	Внутривенно	А
Эхинокандины	Микафунгин	1-10 мг/кг/день	Внутривенно	А
Колониестимулирующие факторы (лечение нейтропений – пожизненная терапия)	Филграстим	5-10 мкг/кг 1-2 раза в неделю	Подкожно	А
	Ленограстим 363 мкг	150 мкг (19,2 млн. МЕ)/м2	подкожно или внутривенно капельно	В
	Пэгфилграстим, 6мг	6 мг	подкожно	Д
Препараты γ-интерферона – для лечения функциональных нарушений фагоцитов	γ-интерферон	50 мкг/м² 3 раза/неделю	подкожно	Д
Донорские гранулоциты (при тяжелых инфекционных осложнениях)	Донорские гранулоциты, аферезные	Согласно действующим приказам МЗ РК	в/в капельно	В

*Выбор антибактериальной терапии определяется результатом бактериологических исследований, чувствительностью высеваемой флоры к антибиотикам, эпидемиологическими данными. Дозировка и режим введения варьируют согласно инструкции к лекарственному средству.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

*Фармакотерапевтическая* *группа*	*Международное* *непатентованноенаименование ЛС*	*Доза, кратность, длительность*	*Способ* *применения*	*Уровень* *доказательности*
Глюкокортикостероиды	преднизолон	1-2 мг/кг в 3 приема	Перорально Внутривенно	С
Иммуноглобулинчеловеческий	иммуноглобулин G человека	0,2-0,4г/кг каждые 4 недели или курсом по 3 дня	Внутривенно	В
Противовирусныепрепараты	ацикловир	250 мг/м2 каждые 8 часов	Перорально Внутривенно	В
	ганцикловир	5 мг/кг каждые 12 часов	Внутривенно	А
	валацикловир	250-1000 мг каждые 6 часв (для детей старше 12 лет)	Перорально	В
Ингибиторыпротоннойпомпы	омепразол	20-40 мг/сутки	Перорально Внутривенно	С
Местныеантисептическиесредства	Растворы с хлогексидином, мирамистином		Местно	С
Аналгетики	метамизол	50-250 мг (0,1-0,5 мл 50% раствора)	Перорально внутривенно	С
Нестороидные противовоспалительные средсдства	ибупрофен	50-200 мг не более 3 раз в день	Перорально	С

Хирургическое вмешательство:

при наличии гнойных очагов (лимфоаденитов, парапроктитов и т.д.) – вскрытие гнойного очага;
у детей с ХГБ, ЛАД, нейтропенией Костмана – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (см. Клинический протокол “Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”, “Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”).

Дальнейшее ведение:

см. Амбулаторный уровень Немедикаментозное лечение
у детей после аллогенной ТГСК см. Клинический протокол “Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”, “Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”.

Индикаторы эффективности лечения:

отсутствие инфекционныхосложнений;
стабильные показатели гемограммы (нейтрофилы более 1000 кл/мкл);
сохранные биохимические показатели.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [1,3]

Показания для плановой госпитализации:

Первичное установление диагноза при наличии симптомов, характерных для ПИД.
Подготовка и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Обострение рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, кожи, ЛОР-органов.

Показаниядляэкстреннойгоспитализации:

состояния, угрожающие жизни и требующие экстренного оказания медицинской помощи: геморрагический синдром, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, злокачественная лихорадка.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2019
1. 1) ReinhardA.Seger. Modern management of chronic granulomatous disease // British Journal of Haemotology, 2008, 140. 255-266. 2) Maja Klaudel-Dreszler, EwaBernatowsky. Chronic neutropenia in children – diagnostics, therapeutic management and prophylaxis. // Central European Journal of immunology, 2007; 32 (4) 3) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с врожденной нейтропенией, М., 2015 4) J.Fernandes. Overview of Immunodeficiency Disorders // MSD Manual. Professional version, 2018. 5) N.Raje. Overview of Immunodeficiency Disorders // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2015: 35 (4) 599 – 623 6) N L Rider,M B Jameson,andC B Creech // Chronic granulomatous disease; Epidemiology, Pathophysiology and Genetic Basis of disease. Journal of Pediatric Infectious diseases society.//2018 May; 7(Suppl 1): S2–S5. 7) Danielle E. Arnold, Jennifer R. Heimall. A Review of Chronic Granulomatous Disease // Advances in Therapyvolume34,2543–2557(2017) 8) Марчиано Б. Э., Сполдинг С., Фицджеральд А. и др. Общие тяжелые инфекции при хронической гранулематозной болезни. ClinInfectDis. 2015; 60 (8): 1176-1183. DOI: 10,1093 / cid / ciu1154.–DOI–PMC–PubMed 9) Конти Ф., Луго-Рейес С.О., Бланкас Галисия Л. и др. Микобактериальная болезнь у пациентов с хронической гранулематозной болезнью: ретроспективный анализ 71 случая. J AllergyClinImmunol.2016; 138 (1): 241-248.DOI: 10.1016 / j.jaci.2015.11.041. – DOI– PubMed 10) KellyWalkovich,JamesA.Connelly. Congenital Neutropenia and Rare Functional Phagocyte Disorders in Children // Hematology/Oncology Clinics of North America, vol 33, Issue 3, June 2019, h.533-551 11) Lorenza Lisa Serena Lanini 1, SerainaPrader 1, Ulrich Siler 1, Janine Reichenbach. Modern Management of Phagocyte defects //Pediatr Allergy Immunol, 2017 Mar;28(2):124-134 12) KellyWalkovich, James A. Connelly. Congenital Neutropenia and Rare Functional Phagocyte Disorders in Children // HematolOncolClin North Am, 2019 Jun;33(3):533-551 13) Aziz Bousfiha, Leila Jeddane,Capucine Picard, Waleed Al-Herz, et all. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification // Journal of Clinical Immunology, January, 2020.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

Манжуова Лязат Нурбапаевна – кандидат медицинских наук, детский онколог/гематолог, заместитель председателя Правления АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
Ковзель Елена Федоровна – доктор медицинских наук, аллерголог/иммунолог, заведующая лабораторией КФ «UMC» Республиканский диагностический центр.
Акшалова Асель Талгатбековна– магистр, клинический фармаколог, АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

Моренко Марина Алексеевна – доктор медицинских наук, профессор, аллерголог, заведующая кафедрой детских болезней №1 АО «Медицинский университет Астана».
Нургалиев Даир Жванышевич – доктор медицинских наук, онколог/гематолог, руководитель блока онкологии КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

1. ( Первичные_иммунодефициты_с_дефектом_системы_фагоцитоза.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.