Острый лимфобластный лейкоз у детей (первичный)

Морфологическая классификация ОЛЛ (FAB-классификация) [1,2,3]:
L1 – микролимфобластный вариант, характеризующийся маленьким размером лимфобластов; чаще правильной формой ядра (иногда оно может быть расщеплено) с мелкими, плохо визуализируемыми нуклеолами или без них вообще; высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (не более  20-25% ОЛЛ).
L2 – наиболее вариабелен. Чаще лимфобласты имеют большой диаметр; их ядро неправильной формы (может быть расщеплено); нуклеолы (как правило, более одной) хорошо видны в световом микроскопе; цитоплазма бледной окраски, в умеренном количестве (около 70% случаев среди всех форм ОЛЛ).
L3 –менее 5% случаев ОЛЛ. Лимфобласты крупные, напоминают таковые при лимфоме Беркита; их ядра правильной формы (в виде круга или овала); большая отчётливая нуклеола (одна или более); выражены базофилия и вакуолизация цитоплазмы, достаточной по количеству.
 
Иммунологическая классификация ОЛЛ (Egil, 1995) [4]:
·             ни-Т-ОЛЛ;
·             Т-ОЛЛ;
·             ни-Т, ни-В-ОЛЛ.   

В свою очередь, ни-Т-ОЛЛ и Т-ОЛЛ подразделяются на  иммунофенотипические подварианты внутри обеих групп в зависимости от того или иного набора антигенов, экспрессируемых  подавляющим большинством опухолевых клеток внутри цитоплазмы или на её поверхности и определяющих возможный конечный уровень дифференцировки опухолевого клона.

 
Недифференцируемый ОЛЛ представляет собой гетерогенную группу ОЛЛ. При данном варианте бластные клетки не дают положительных цитохимических реакций, характерных для лимфоидных или миелоидных антигенов ОЛ. Они не реагируют со специфическими моноклональными антителами, определяющими принадлежность к той или иной линии дифференцировки, могут быть TdT-позитивными и TdТ-негативными, не экспрессируют цитоплазматический иммуноглобулин (Ig). 

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: на слабость, недомогание, повышение температуры тела, боли в костях и/или суставах, бледность, кровоточивость слизистых полости рта, носа, другие виды кровотечений, увеличение периферических лимфатических узлов, увеличение размеров живота, боли в животе, затруднённое носовое дыхание, одышку. При нейролейкозе – головные боли, рвота, судороги. При орхите – одно- или двухстороннее увеличение яичек, безболезненное. [1]

Физикальное обследование
Осмотр больного: оценка выраженности анемического, геморрагического, гиперпластического синдромов, инфекционного статуса, неврологического статуса.

Клиническая симптоматика развёрнутой стадии ОЛЛ складывается из пяти основных синдромов [3]:
·             гиперпластического (умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки (30-50%). У ¼ больных наблюдается увеличение миндалин, аденоидов, внутрибрюшных лимфоузлов и лимфоузлов средостения с симптомами сдавления.  В 5-30% случаев первичного ОЛЛ имеется инициальное увеличение яичек у мальчиков, в частности. Появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек. Возможно значительное увеличение почек в результате лейкемической инфильтрации, реже инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом. Увеличение тимуса или лимфоузлов средостения характерно для Т-клеточного ОЛЛ, возможна лейкемическая инфильтрация лёгочной ткани или кровоизлияния в неё;
·             геморрагического (от мелкоточечных и мелкопятнистых одиночных высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений – носовых, маточных, желудочно-кишечных, почечных и других, вплоть до острых расстройств мозгового кровообращения);
·             анемического (слабость, вялость, головные боли, бледность кожных покровов, снижение аппетита);
·             интоксикационного;
·             инфекционных осложнений (наблюдаются у 80-85% больных ОЛ. Инфекционные осложнения бактериального происхождения составляют (70-80%) (включая пневмонии, сепсис, гнойные процессы),  тяжёлые инфекционные осложнения вирусного (4-12%) и грибкового генеза (18-20%). Лихорадка связана с наличием инфекции, у детей с глубокой нейтропенией).
·     Болевой синдром (оссалгии и артралгии, боли в животе). Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты костей и опухолевое увеличение объёма костного мозга приводят к появлению болей.

Лабораторные исследования:
·             ОАК – анемия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ. Количество лейкоцитов может быть повышенным, сниженным или в норме. В лейкоцитарной формуле - лимфоцитоз, бласты (бластные клетки обнаруживаются не всегда). Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении – лейкемическое зияние. Отмечается гипорегенераторная нормохромная анемия и тромбоцитопения;
 
Инструментальные исследования:
·             УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – позволяет оценить размеры инфильтрированных паренхиматозных органов и увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие свободной жидкости в брюшной полости;
 
Диагностический алгоритм:

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне
Жалобы и анамнез, физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования [1-4]:
·             ОАК + лейкоформула ручным методом;
·             ОАК + лейкоформула ручным методом;
Пункция костного мозга с исследованием миелограммы и его клеточности:
·             цитологическое исследование миелограммы – гипер- (нормо- или мало-) клеточный костный мозг, с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками – от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью.
        При установлении диагноза ОЛ с помощью морфоцитохимического исследования образец костного мозга исследуется на:
·                 иммунофенотипирование – методом проточной цитометрии, необходимо для диагностики различных вариантов ОЛЛ, подтверждения рецидива ОЛЛ.
·                 антигены, специфичные для В-лимфобластов – CD10+, CD19+, CD79а+,
сCD22+, sCD22+, CD24+, РАХ+, TdT+, возможна экспрессия CD34+, CD20+;
-            антигены, специфичные для Т-лимфобластов – CD1а+, CD2+, CD3+, CD4+,CD5+, CD7+, CD8+, CD34+.
·             цитогенетическое исследование метафаз в лейкемических клетках – необходимо для выявления случайных транслокаций. Особенно значимыми при ОЛЛ являются транслокации t(9;22), t(4;11), t(12;22).
·             молекулярный анализ методом флюоресцентной метки in situ (FISH) на наличие BCR/ABL, MLL-gen, TEL-AML1.

Молекулярно-генетическое исследование: при остром лимфобластном лейкозе возможно обнаружение следующих, характерных генетических нарушений:
·             гиперплоидия – 47 – 65 хромосом без структурных аномалий;
·             гипоплоидия – менее 46 хромосом;
·             транслокация t(9;22) (q34;q11.2) – ген BCR/ABL1;
·             транслокация t(v;11q23) – реаранжировка гена MLL;
·             транслокация t(12;22) (p13;q22) – ген TEL-AML1;
·             транслокация t(1;19) (q23;p13.3) – ген Е2А-РВХ1;• транслокация t(5;14) (q31; q32) – ген IL3-IGH.
·             молекулярный анализ на Минимальную Резидуальную Болезнь (МРБ) – наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии. Техника выявления MРБ заключается в определении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических методов (можно обнаружить 1 аномальную клетку на 100 нормальных), или ПЦР (позволяет обнаружить 1 на 10⁵ нормальных клеток). Очень чувствительным методом является проточная цитофлюориметрия, позволяющая обнаружить клетки с аномальным иммунофенотипом. Определение высокого уровня MРБ после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом [6].
·             цитохимические исследования бластных клеток – для выявления специфических для различных бластов ферментов. При ОЛЛ определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетат эстеразу [2].
 
Цитохимические критерии ОЛЛ

 
·             Исследование ликвора – первая люмбальная пункция перед началом циторедуктивной профазы должна проводиться только опытным врачом под общим наркозом с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. При проведении люмбальной пункции оценивается степень давления спиномозговой жидкости, прозрачность и цвет ликвора. Проводится биохимическое исследование ликвора на количества белка, сахара и хлоридов. Морфологическое исследование ликвора включает оценку клеточности ликвора (в норме ликвор клеток не содержит), определение всех типов имеющихся клеток. При подозрении на поражение ЦНС обязательным условием является приготовление цитопрепарата на цитоцентрифуге [7].

Инструментальные исследования:
- ЭКГ – диагностика нарушений сердечной деятельности при поражении сердца лейкемической инфильтрацией и при терапии антрациклинами;
- УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространств – для выявления органомегалии, наличие опухолевидного образования, увеличение внутрибрюшных лимфоузлов, структурных изменений в органах, наличие свободной жидкости;
- Рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях (прямой и правой боковой) – для верификации диагноза (увеличение средостения, выпотной плеврит, инфильтраты в лёгких).
 
Диагностический алгоритм:



Перечень основных диагностических мероприятий [7]

 
Перечень дополнительных диагностических мероприятий: по показаниям.
·                 коагулограмма (исследование уровня фибриногена, протромбиновый индекс, протромбиновое время, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибринолиза, растворимый фибрин-мономерный комплекс, международный нормализованный индекс, Д-димеры);
·             ОАМ –определение плотности, рН мочи, протеинурии, гематурии, уратурии;
·             ИФА на гепатиты А, В, С, Д, G;
·             ПЦР на гепатиты;
·             ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
·             ПЦР на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
·             проба на галактоманнан;
·             исследование крови на ВИЧ;
·             HLA-типирование крови пациента и ближайших родственников (сиблингов и родителей);
·             копрология, исследование кала на яйца глистов и простейших;
·             исследование крови на прокальцитонин;
·             реоэнцефалография – для диагностики сосудистых нарушений головного мозга;
·             Электроэнцефалография – при судорожном синдроме и при подозрении на него, некупирующихся головных болях;
·             ЭХО-энцефалография;
·             Нейросонография – у детей раннего возраста;
·             КТ брюшной полости – для оценки размеров, структуру инфильтрированных паренхиматозных органов, увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие образований и свободной жидкости в брюшной полости;
·             рентгенография костей и суставов –характерные изменения в трубчатых костях, возле крупных суставов;
·             УЗИ областей увеличенных лимфоузлов – позволяет оценить количество, структуру и размеры лимфоузлов;
·             УЗИ яичек, мошонки - позволяет оценить размеры, структуру яичек, наличие жидкости в мошонке;
·             УЗИ плевральных полостей  -для оценки наличия жидкости в плевральных полостях;
·             ЭхоКГ – для оценки нарушений сердечной деятельности при поражении сердца лейкемической инфильтрацией и при терапии антрациклинами, наличие перикардита, пороков развития сердца;
·             консультация офтальмолога – глазное дно, диски зрительных нервов, 
передние камеры глаз;
·             консультация невропатолога – неврологический статус, рефлексы, уровень 
сознания, изменения со стороны черепно-мозговых нервов. 

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Амикацин (Amikacin)

Амитриптилин (Amitriptyline)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Аспарагиназа (Asparaginase)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Виндезин (Vindesine)

Винкристин (Vincristine)

Вориконазол (Voriconazole)

Габапентин (Gabapentin)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)

Даунорубицин (Daunorubicin)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Диазепам (Diazepam)

Диклофенак (Diclofenac)

Динатрия фолинат (Disodium folinate)

Доксорубицин (Doxorubicin)

Домперидон (Domperidone)

Жировая эмульсия для парентерального питания (A fat emulsion for parenteral nutrition)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Идарубицин (Idarubicin)

Иматиниб (Imatinib)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин G человеческий нормальный (Immunoglobulin G human normal)

Итраконазол (Itraconazole)

Ифосфамид (Ifosfamide)

Калия, магния аспарагинат (Potassium, magnesium aspartate)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция карбонат (Calcium carbonate)

Кальция фолинат (Calcium folinate)

Каптоприл (Captopril)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетоконазол (Ketoconazole)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Колекальциферол (Kolekaltsiferol)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Лактулоза (Lactulose)

Ленограстим (Lenograstim)

Линезолид (Linezolid)

Лоперамид (Loperamide)

Лоперамид (Loperamide)

Мебеверин (Mebeverin)

Меркаптопурин (Mercaptopurine)

Меропенем (Meropenem)

Месалазин (Mesalazin)

Месна (Mesna)

Метадон (Methadone)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метоклопрамид (Metoclopramide)

Метотрексат (Methotrexate)

Метронидазол (Metronidazole)

Мидазолам (Midazolam)

Микафунгин (Micafungin)

Митоксантрон (Mitoxantrone)

Морфин (Morphine)

Натрия фолинат (Sodium folinate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нистатин (Nystatin)

Нифедипин (Nifedipine)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Осельтамивир (Oseltamivir)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Панкреатин (Pancreatin)

Парацетамол (Paracetamol)

Пиперациллин (Piperacillin)

Пиридоксин (Pyridoxine)

Позаконазол (Posaconazole)

Преднизолон (Prednisolone)

Пэгаспаргаза (Pegaspargaza)

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Сульфасалазин (Sulfasalazine)

Тазобактам (Tazobactam)

Тенипозид (Teniposide)

Тиогуанин (Thioguanine)

Тобрамицин (Tobramycin)

Трамадол (Tramadol)

Третиноин (Tretinoin)

Триметоприм (Trimethoprim)

Трописетрон (Tropisetron)

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации Протромбиновый комплекс) (Coagulation Factor II, VII, IX and X in combination (Prothrombin complex))

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флударабин (Fludarabine)

Флуконазол (Fluconazole)

Фуросемид (Furosemide)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Цефуроксим (Cefuroxime)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цитарабин (Cytarabine)

Эптаког альфа (активированный) (Eptacog alfa (activated))

Эртапенем (Ertapenem)

Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(L03AA) Колониестимулирующие факторы

(A11B) Поливитамины

(A07CA) Регидратанты для приема внутрь

(B05BB01) Электролиты

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения: посиндромная терапия с целью обеспечения транспортабельности больного в специализированное отделение.

Немедикаментозное лечение – режим и диета зависит от тяжести состояния пациента.
·             режим – палатный.
·             диета – Стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, обогащенная белком). [5]

Медикаментозное лечение.
Терапия на догоспитальном этапе зависит от наличия того или иного синдрома, имеющего место у конкретного больного:
·             анемический синдром требует заместительной терапии одногруппной лейкофильтрованной эритроцитарной взвесью при снижении Нв ниже 80г/л;
·             геморрагический синдром – остановить кровотечение, заместительная терапия одногруппным лейкофильтрованным, вирусинактивированным тромбоконцентратом. При дефиците плазменных факторов свертывания и ДВС синдроме трансфузия СЗП;
·             наличие инфекционных осложнений – адекватная антибактериальная, противогрибковая терапия.

Перечень основных и дополнительных лекарственных средств: см. амбулаторный уровень.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях согласно ИВБДВ – руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня, адаптированное к условиям РК (ВОЗ 2012 г.).

Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации специалистов:
·             консультация онколога – для верификации диагноза;
·             консультация других узких специалистов – по показаниям.
 
Профилактические мероприятия: направлены на профилактику:
·             септического шока;
·             геморрагических осложнений;
·             анемического шока.
 
Мониторинг состояния пациента:
·             контроль основных витальных функций – АД, пульс, частота дыхания, степени сознания;
·             контроль показателей гемограммы – эритроциты, Нв, лейкоциты, тромбоциты;
·             контроль биохимических показателей крови – креатинин, мочевина, мочевая кислота, калий, натрий, белок.
 
Индикаторы эффективности лечения
·             ясное сознание;
·             стабильная гемодинамика;
·             отсутствие любых вохможных кровотечений;
·             стабильные показатели гемограммы (Нв >80г/л, тромбоциты ³30´10⁹/л);
·             сохранный диурез.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, см. амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение: симптоматичесая терапия, согласно ИВБДВ – руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня, адаптированное к условиям РК (ВОЗ 2012 г.).

Блок HR-1


·             дексаметазон (DEXA) 20 мг/м² ежедневно с 1 по 5 дни через рот или внутривенно в 2-3 приема.
·             меркаптопурин (6-МР) 100 мг/м² ежедневно с 1 по 5 дни через рот.
·             винкристин (VCR) 1,5 мг/м² в/в струйно в дни 1 и 6.
·             аспарагиназа (L-ASP) 10000 ЕД/м² вводится в/м в день 6, а при тромбоцитах < 50 ×10⁹/л внутривенно капельно за 1 час.
·             цитозина арабинозид, (ВД-ARA-C) 2000 мг/м² в/в капельно 3-х часовой инфузией в 5% дестрозе с интервалом в 12 часов, всего 2 введения в день 5.

Проводится коррекция доз ВД-ARA-C в соответствии с возрастом пациента по специальной схеме:

Коррекция доз ВД-ARA-C в соответствии с возрастом

 
·             сопроводительная инфузия – см. Приложение Инфузионный план ВД-Цитозина арабинозид (ВД-ARA-C).
·             антиэметическая терапия перед каждым введением ВД-ARA-C.
·             витамин В₆ 150 мг/м² в/в перед каждым введением ВД-ARA-C.
·             глазные капли не содержащие дексаметазон по 2 капли через каждые 4-6 часов, начиная с 6 часа до начала инфузии цитозина арабинозид и заканчивая через 12 часов после завершения инфузии.
·             метотрексат (ВД-MTX) 2000 мг/м² вводится в/в за 24 часа в день 1:
-            1/5 суточной дозы вводится в/в медленно за 5-10 минут, после чего проводится люмбальная пункция с введением 3-х препаратов
-            4/5 суточной дозы вводится длительной инфузией за 23,5 часа.

Параллельно проводится инфузионная терапия из расчета 3000 мл/м² в сутки ( Приложение 2, настоящего КП «Инфузионный план ВД-Mетотрексат»).
Контроль pH мочи каждой порции мочи, поддержание уровня pH в пределахх 7,0 – 7,5, при снижении pH меньше 7,0 проводится защелачивание раствором NaHCO3 (смотреть инфузионный план).
Контроль уровня метотрексата в крови на 42 и 48 часы, при нарушении выведения метотрексата уровни продолжают контролировать каждые 6 часов до его безопасного значения: 0,25 мкмоль/л.

Введения кальция фолината начинается с 42 часа от начала инфузии метотрексата, всего 5 введений в дозе 15 мг/м² в/в струйно с интервалом 6 часов.
Если уровень MTX на 42 час составляет от 1 до 5 мкмоль/л или уровень MTX на 48 час превышает 0,4 мкмоль/л объем сопроводительной инфузии увеличивается до 4500 мл/м² в сутки, дополнительно вводится фуросемид 0,5 мг/кг 4 раза в сутки, доза кальция фолината назначается в соответствии с номограммой.

Если уровень MTX на 42 час превышает 5 мкмоль/л объем сопроводительной инфузии увеличивается до 4500 мл/м² в сутки, дополнительно вводится фуросемид 0,5 мг/кг 4 раза в сутки, а доза кальция фолината рассчитывается по формуле:
Кальция фолинат (мг) = уровень МТХ (мкмоль/л) × вес (кг)
Если разовая доза кальция фолината превышает 20 мг/кг, кальция фолина вводится в/в капельно за 1 час.
При снижении уровня метотрексата до 5 мкмоль/л дальнейшее назначение кальция фолината проводится по номограмме.
Триплет (MTX/ARA-C/PRED и/т): интратекальное введение 3-х препаратов непосредственно после болюсного введения HD-MTX. Дозирование препаратов соответственно возрасту.

Блок HR-2


·             дексаметазон (DEXA) 20 мг/м² ежедневно с 1 по 5 дни через рот или в/в в 2-3 приема;
·             меркаптопурин (6-МР) 100 мг/м² ежедневно с 1 по 5 дни через рот;
·             винкристин (VCR) 1,5 мг/м² в/в струйно в день 1;
·             идарубицин (IDA) 8 мг/м² в/в за 6 часов в день 5;
·             ифосфамид (IFO) 400 мг/м² в/в за 1 час, в дни с 1 по 5:
-            параллельная инфузионная терапия в объеме 3000 мл/м²;
-            месна 150 мг/м² в/в струйно трехкратно: непосредственно перед каждым введением ифосфамида и через 4 и 8 часов от начала инфузии ифосфамида.
·             аспарагиназа (L-ASP) 10000 ЕД/м² вводится в/м в день 6, а при тромбоцитах < 50 ×10⁹/л в/в капельно за 1 час.
·             метотрексат (HD-MTX) 2000 мг/м² вводится в/в за 24 часа в день 1 (схема инфузионной терапии аналогична HR-1).
·             MTX/ARA-C/PRED i.th.: интратекальное введение 3-х препаратов непосредственно после болюсного введения HD-MTX. При инициальном поражении

ЦНС дополнительная люмбальная пункция с введением триплета в день 6. Дозирование препаратов – соответственно возрасту.

Блок HR-3


·             дексаметазон (DEXA) 20 мг/м² ежедневно с 1 по 5 дни per os;
или в/d в 2-3 приема;
·             L-аспарагиназа (L-ASP) 10000 ЕД/м² вводится в/м в день 6, а при тромбоцитах < 50 ×10⁹/л /в капельно за 1 час;
·             цитозина арабинозид (HD-ARA-C) 2000 мг/м² в/в капельно 3-х часовой инфузией с интервалом в 12 часов, всего 4 введения в дни 1 и 2. Проводится коррекция доз HD-ARA-C в соответствии с возрастом пациента по специальной схеме (Таблица 7):
-            сопроводительная инфузия – Приложение 3, настоящего КП «Инфузионный план HD-ARA-C».
-            антиэметическая терапия перед каждым введением HD-ARA-C.
-            витамин В6 150 мг/м² в/в перед каждым введением HD-ARAC.
-            глазные капли, не содержащие дексаметазон по 2 капли через каждые 4-6 часов, начиная с 6 часа до начала инфузии циторабина и заканчивая через 12 часов после завершения инфузии.
·             тенипозид 165 мг/м² в/в капельно за 2 часа в дни 3, 4 и 5 (при отсутствии тенипозида возможна замена на этопозид в дозе 150 мг/м²). Перед введением тенипозид разводится физиологическим раствором в пропорции 1:50. На протяжении введения тенипозида проводится мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений.
·             триплет MTX/ARA-C/PRED и/т.: интратекальное введение 3-х препаратов в день 5. Дозирование препаратов – соответственно возрасту (Таблица 4).
 
Протокол II
После завершения блоков высокого риска проводится Протокол II. В первый день Протокола II проводится костномозговая пункция, аспирационный материал КМ и образец периферической крови направляется на исследование МРБ.
Необходимые условия для начала Протокола II:
·             клинико-гематологическая ремиссия;
·             удовлетворительное общее состояние;
·             отсутствие тяжелых инфекций и органной токсичности;
·             лейкоциты ≥ 2,5 ×10⁹ /л;
·             гранулоциты ≥ 1000/мкл;
·             тромбоциты ≥ 100 ×10⁹ /л;
·             общий билирубин < 40 мкмоль/л. Аспарагиназу и меркаптопурин при уровне общего билирубина 40 мкмоль/л и выше не назначать;
·             уровень АЛТ/АСТ и ГГТП < 5 возрастных норм.

Фаза I
Костномозговая пункция проводится в 1-й день протокола II, аспирационный материал КМ и образец периферической крови направляются на исследование МРБ.
Дозирование препаратов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела и возрастом пациента. Пересчет площади поверхности тела проводится перед началом фазы I.
·             дексаметазон (DEXA) 10 мг/м² ежедневно с 1 по 21 дни per os в 2-3 приема. С 22 дня начинается постепенное снижение дозы дексаметазона: 22-24 дни – 6 мг/м², 25-27 дни – 3 мг/м², 28-30 дни – 1,5 мг/м² с последующее полной отменой.
·             винкристин (VCR) 1,5 мг/м² в/в струйно в дни 8, 15, 22 и 29. Применение итраконазола и вориконазола на фоне введения винкристина противопоказано из-за высокой нейротоксичности.
·             идарубицин (IDA) 8 мг/м² в/в за 1 час в дни 8, 15, 22 и 29.
·             Пегилированная-аспарагиназа (PEG-ASP) 1000 ЕД/м² вводится в/в за 2-4 часа в дни 8 и 22. Между введением VCR и PEG-ASP сделать перерыв не менее 4-х часов.

Протокол II


* Облучение ЦНС в дозе 12 Гр только для пациентов с инициальным нейролейкозом, достигшим возраста 12 месяцев.

Дозирование препаратов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела и возрастом пациента. Пересчет площади поверхности тела проводится перед началом фазы II.

Необходимые условия для начала II фазы Протокола II:
·             удовлетворительное общее состояние;
·             отсутствие тяжелых инфекций и органной токсичности;
·             лейкоциты ≥ 2,0 ×10⁹/л;
·             гранулоциты ≥ 500/мкл;
·             тромбоциты ≥ 50 ×10⁹/л.
·             циклофосфамид (ЦФ) 1000 мг/м² в/в за 1 час в день 36:
-            сопроводительная инфузионная терапия в объеме 3000 мл/м² за 24 часа;
-            фуросемид 0,5 мг/кг в/в струйно перед введением циклофосфамида и через 6 и 12 часов от его начала;
-            месна 400 мг/м² в/в струйно перед введением циклофосфамида и через 4 и 8 часов от его начала.
·             меркаптопурин (МП) 60 мг/м² ежедневно с 36 по 49 дни через рот.
·             цитозина арабинозид (ARA-C) 75 мг/м² в/в струйно:
-            в дни по 38 по 41 включительно – 1-й блок;
-            в дни с 45 по 48 включительно – 2-й блок.

Блоки цитозина арабинозид проводятся при следующих условиях:
-            при лейкоцитах > 0,5 ×10⁹/л;
-            тромбоцитах > 30 ×10⁹/л.
Блок цитозина арабинозида желательно не прерывать. В случае вынужденного перерыва в блоке ARA-C, 6-МП также отменяется.
·             третиноин 25 мг/м² per os назначается ежедневно в 1 или 2 приема во время кормления грудным молоком или адаптированной смесью в дни с 36 по 49 включительно параллельно с 6-МП. Если между фазами I и II протокола II возникает вынужденный перерыв из-за индуцированной аплазии костного мозга, назначение ATRA можно перенести на время этого перерыва.
·             триплет (MTX/ARA-C/PRED и/т): интратекальное введение 3-х препаратов в дни 38 и 45. Дозирование препаратов – соответственно возрасту.
После завершения протокола II пациенты группы высокого риска получают поддерживающую терапию.
 
Краниальное облучение
Лучевая терапия не проводится всем пациентам группы промежуточного риска без исключения и пациентам группы высокого риска без инициальной нейролейкемии.
Лучевая терапия в дозе 12 Грей проводится с 38 по 48 день Протокола II только у пациентов с инициальным нейролейкозом из высокой группы риска, достигших возраста 12 месяцев к моменту проведения II фазы протокола II.
Пациентам в возрасте младше 1 года на момент проведения второй фазы протокола II с инициальной нейролейкемией лучевая терапия откладывается на более позднее время.
Интратекальные введения 3-х препаратов во время лучевой терапии проводятся накануне выходных дней, для того, чтобы после их введения был короткий перерыв в облучении.

Тактика облучения:
Облучение ЦНС проводится на лучевой установке Телекобальт-60 или линейном ускорителе. В зону облучения входят: мозговой череп и три верхних сегмента шейного отдела позвоночника. В зону облучения также должны войти ретроорбитальные области, основание черепа и область средней черепной ямки.
Ежедневная доза составляет:
-            в первый день 1 Грей;
-            в последующие – 1,7 Грей.
Облучение проводится 5 дней в неделю (с двухдневными перерывами) до достижения суммарной дозы 12 Грей. Во время перерыва проводится люмбальная пункция.

Поддерживающая терапия:
Перерасчет площади поверхности тела с коррекцией доз по возрасту проводится каждые 6 недель поддерживающей терапии перед началом реиндукционного курса.
Пациентам, у которых по завершении интенсивной фазы лечения не достигнута молекулярная ремиссия, в первый день каждого реиндукционного курса проводится костномозговая пункция, аспирационный материал КМ и образец периферической крови направляются на исследование МРБ.
Поддерживающая терапия начинается с 33 недели Протокола для группы промежуточного риска и после окончания протокола II для группы высокого риска.
Поддерживающая терапия с 33 по 56 неделю


NB! После окончания лучевой терапии метотрексат интратекально в дальнейшем не вводится, из-за риска развития лейкоэнцефалопатии.

Поддерживающая терапия с 57 по 80 неделю



Поддерживающая терапия с 81 по 105 неделю



Поддерживающая терапия состоит из повторяющихся 6-ти недельных курсов меркаптопурина и метотрексата с последующей 2-х недельной реиндукцией VCR+DEXA+ATRA. Как на первом так и на втором году поддерживающей терапии во время реиндукций проводятся интратекальные введения препаратов:
-            пациентам, не получавшим лучевую терапию – MTX+ARA-C+PRED;
-            пациентам, получившим лучевую терапию – ARA-C+PRED. Увеличение количества люмбальных пункций с интратекальным введением химиопрепаратов связано с полным отказом от проведения краниального облучения пациентам группы промежуточного риска и пациентам группы высокого риска без инициального поражения ЦНС. Пациентам из группы высокого риска, получившим лучевую терапию, интратекальные введения ARAC+PRED прекращаются с 62 недели поддерживающей терапии.
Условия для начала поддерживающей терапии:
-                полная клинико-гематологическая ремиссия;
-                удовлетворительное общее состояние;
-                отсутствие системной инфекции и органной токсичности;
-                лейкоциты более 2,5×10⁹ /л;
-                гранулоциты более 750/мкл;
-                тромбоциты более 70 ×10⁹ /л.
·             меркаптопурин 50 мг/м² в день внутрь с еженедельным пересчетом дозы по возрасту.

Прием препарата во вторую половину дня натощак, во время не совпадающее с кормлением грудным молоком или смесью, лучше через 2 часа после кормления. Указанная выше доза меркаптопурина является стартовой, необходима регулярная корректировка дозы в зависимости от количества лейкоцитов в ОАК.
·             метотрексат (MTX) 30 мг/м² в/м 1 раз в неделю. У ряда больных на фоне применения МТХ развивается глубокий дефицит фолатов, сопровождающийся характерными изменениями кожи и слизистых, с длительными периодами лейкопении, препятствующей проведению полихимиотерапии, с нарастанием анемии, требующей заместительной терапии. Дефицит фолатов сопровождается появлением избыточного количества мегалобластов в костном мозге и макроцитов в периферической крови, средний клеточный объем (MCV) эритроцитов составляет >100 fL. В этих случаях целесообразно назначение фолиевой кислоты или кальция фолината в дозе 10мг/м² каждые 6 часов, начиная с 24-го часа после введения МTX, всего 4-6 раз, и/или уменьшение дозы метотрексата до 15-20 мг/м².*
Обязательным условием проведения консолидации является своевременная коррекция дозировки меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов.
 
Реиндукции VCR+DEXA+ATRA
Реиндукции проводятся двухнедельными циклами с интервалом в 6 недель между курсами 6-МП+МТХ.
При отсутствии молекулярной ремиссии по итогам предыдущего исследования MRD, проводится аспирационная биопсия костного мозга, аспирационный материал КМ и образец периферической крови направляется на исследование MRD.

Условия для начала проведения реиндукции:
-            удовлетворительное общее состояние;
-            отсутствие системной инфекции и органной токсичности;
-            отсутствие периферической и вегетативной нейропатии;
-            лейкоциты более 2,5 ×10⁹ /л;
-            гранулоциты более 750 /мкл;
-            тромбоциты более 70 ×10⁹ /л.
·                 дексаметазон (DEXA) 6 мг/м² внутрь ежедневно на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней. Суточная доза препарата распределяется на 2-3 приема с интервалом 8-12 часов.
·                 винкристин (ВКР) 1,5 мг/м² в/в 1 раз в неделю в 1-й и 8-й дни реиндукции. В случае развития тяжелой нейропатии (задержка стула, атония мочевого пузыря, боли в конечностях, нарушение походки) доза VCR сокращается на 30-50%. Возможна отмена в некоторых случаях введение VCR.
·                 третиноин 25 мг/м² per os назначается ежедневно с 1 по 14 дни реиндукции в 1 или 2 приема во время кормления грудным молоком или адаптированной смесью. При повышении лейкоцитов свыше 10×10⁹/л назначение третиноин временно отменить.
·                 цитозина арабинозид/преднизолон интратекально (ARA-C/PRED i.th.):
интратекальное введение 2-х препаратов на 37, 45, 54 и 62 неделях проводится пациентам, получившим лучевую терапию;
·                 триплет метотрексат/цитозина арабинозид/преднизолон интратекально (MTX/ARA-C/PRED i.th.):
-                интратекальное введение 3-х препаратов на 37, 45, 54, 62, 70, 86 и 94 неделях проводится всем пациентам, не получавшим лучевую терапию;
-                дозирование препаратов соответственно возрасту.
Последняя реиндукция проводится с 95 по 96 неделю поддерживающей терапии включительно. С 97 по 105 неделю проводится только терапия Меркаптопурином и метотрексатом (6-МП+МТХ).
Через 3 месяца после окончания поддерживающей терапии всем пациентам без исключения проводится контрольная костномозговая пункция, аспирационный материал КМ и образец периферической крови направляются в референс-лабораторию для контроля MRD.
 
Терапия по Протоколу INTERFANT [11]
Дети в возрасте до 1 года, с установленным диагнозом «Острого лимфобластного лейкоза» или с «Бифенотипическим лейкозом», без аномалии региона 11q23 или без ее молекулярного эквивалента (MLL-реанжировки) получают терапию по схемам Протокола INTERFANT.
          Стратификация и рандомизация по группам риска:
·             низкий уровень риска (LR): MLL отсутствует;
·             высокий риск (HR): MLL положительный и возраст на момент постановки диагноза <6 месяцев (т.е. <183 дней) и количество лейкоцитов ≥ 300×10⁹/л и/или плохой ответ на профазу преднизолоном;
·             средняя степень риска (MR): во всех остальных случаях, в том числе с:
-            MLL статус неизвестен или
-            возраст> 6 месяцев или
-            возраст <6 месяцев и количество лейкоцитов <300 × 10⁹/л и хороший ответ на профазу преднизолоном.

Все пациенты с низким риском должны получать терапию по стандартной ветви.
Средняя степень риска и группа высокого риска: пациенты рандомизированы на стандартную или экспериментальную ветвь терапии.
Стандартная ветвь терапии состоит из следующих блоков: индукция, IB, МАRМА, OCTADAD и сопроводительная терапия.
Экспериментальная группа терапии состоит из следующих блоков: индукция, ADE, MAE, МАRМА,OCTADA и сопроводительная терапия.
Пациенты среднего риска с MRD уровнями ≥ 10e^-4 в начале OCTADA (D) и все пациенты высокого риска имеют право на ТГСК. В этом случае пациенты высокого риска получают ТГСК после МАРМА перед началом OCTADA (D) или после получения части OCTADA (D).
В случае, если информированное согласие для рандомизации не получено, пациенты будут лечиться в соответствии с стандартной ветвью терапии.

При проведении терапии перед каждым блоком терапии следует проводить коррекцию дозы по возрасту:
-            дети в возрасте <6 месяцев получают 2/3 от терапевтической дозы, рассчитанной на поверхность тела;
-            дети >6 месяцев <12 месяцев получают ¾ от калькулируемой дозы;
-            дети >12 месяцев получают полную дозу.

Условия для начала протокола MARMA: Количество нейтрофилов > 0.5 x 10⁹/л и тромбоциттов > 50 x 10⁹/л:
-            меркаптопурин: 25 мг/м²  ежедневно в один прием орально в дини 1-14. Если в день 8 Метотрексат отменяется, то временно отменяется 6-МП;
-            метотрексат: 5000 мг/м²  в/в в виде 24-часовой инфузии в дни 1 и 8; 10% (500 мг/м²) в течение первых 30 минут, оставшиеся 90% дозы (4500 мг/м²) в течение 23,5 часов. Котримоксазол должен быть отменен за 48 часов до начала Метотрексата и продолжен при достижении уровня метотрексата <0.2 uM. Вторая доза Метотрексата назначается вне зависимости от анализа крови, но зависит от состояния пациента (например, наличие мукозита);
-            кальция фолинат: 15 мг/м²  орально или в/в на 42, 48 и 54 часы от начала инфузии Метотрексата. Должен определяться уровень метотрексата на 24 и 48 часы. Если уровень Метотрексата в плазме > 0.2 uM на 48 час от начала инфузии метотрексата, то продолжается введение кальция фолината каждые 6 часов пока уровень метотрексата в плазме не будет <0.2 uM;
-            интратекальный метотрексат: к окончанию 24 часовой инфузии метотрексата, т.е. на 2 и 9 дни: 6 мг метотрексата в возрасте < 1 года, 8 мг в возрасте > 1 года.
·             Интратекальный преднизолон на 2 и 9 дни: 6 мг в возрасте<1 года, 8 мг в возрасте >1 года.

Вторая фаза протокола MARMA состоящая из высокодозного цитозин арабинозида и аспарагиназы должна начинаться только при отсутствии мукозита и при количестве нейтрофилов > 0.5 x 10⁹ /л и тромбоцитов > 100 x 10⁹ /л.
·             Цитозин арабинозид: 3000 мг/м²  в/в в виде 3 часовой инфузии дважды в день каждые 12 часов в течение 4 дней, т.е. дни 15, 16, 22, 23.
ПЭГ-аспарагиназа: 2500 Ед/м²  на 23 день в/в в течение 1 часа или внутримышечно. Аспарагиназа должна вводиться через 3 часа после последнего введения цитозина арабинозид (нельзя во время инфузии цитозина арабинозид).

Терапия по протоколу OCTADA (D)


OCTADA(D) начинается при количестве нейтрофилов > 0.5x10⁹ /л и тромбоцитов > 50x10⁹ /л не раньше чем через 2 недели после окончания протокола MARMA. Первая фаза занимает 4 недели после которых следует 1 неделя без химиотерапии. Нейтрофилы и тромбоциты определяются до начала ХТ каждую неделю. Ведения винкристина, даунорубомицина и начала блока цитозина арабинозид, а также тиогуанин при количестве нейтрофилов < 0,3x10⁹/л и/или тромбоцитов < 50x10⁹/л, но если 4-дневный курс цитозина арабинозид начался, то он не должен прерываться.
Первая фаза:
·             DEXA Дексаметазон: 6 мг/м² ежедневно 3 дозы орально в течение 14 дней, т.е. в дни 1-14, затем ступенчатое снижение дозы до полной отмены к 21 дню;
·             тиогуанин 60 мг/м²  ежедневно в один прием в течение 28 дней, т.е. в дни 1-28;
·             винкристин 1.5 мг/м²  в/в струйно 4 дня в дни 1, 8, 15, 22;
·             даунорубомицин: 30 мг/м² в/в в течение 60 минут 4 дня в дни 1, 8, 15, 22;
·             ПЭГ-Аспарагиназа: 2500 Ед/м²  в/в в течение 1 часа или в/м.
·             цитозина арабинозид: 75 мг/м²  ежедневно в/в струйно в дни 2-5, дни 9-12, дни 16-19 и дни 23-26;
·             интратекальный цитозина арабинозид в дни 1 и 15: 15мг в возрасте < 1 года, 20 мг в возрасте >1года;
·             интратекальный преднизолон в дни 1 и 15: 6 мг в возрасте < 1 года, 8 мг в возрасте > 1года.

Вторая фаза может начаться при нейтрофилах > 0.5 x 10⁹ /л и тромбоцитах > 50 x 10⁹ /л:
·             тиогуанин: 60 мг/м²  ежедневно орально в один прием в дни 36-49;
·             титозина арабинозид: 75 мг/м²  в/в струйно в дни 37-40 и дни 45-48;
·             циклофосфамид: 500 мг/м²  в/в в течение 1 часа в дни 36 и 49

Поддерживающая терапия



Условия для начала поддерживающей терапии:
·             количество нейтрофилов > 0.5 x 10⁹ /л и тромбоциты > 50 x 10⁹ /л
·             не раньше чем через 2 недели после окончания интенсивного курса химиотерапии.
Состоит из ежедневного назначения меркаптопурина и еженедельного назначения метотрексата, а также 3 интратекальных введений химиопрепаратов (недели 1, 8, 15).
-            интратекальный метотрексат на 1 и 15 неделе: 6 мг в возрасте <1 года и 8 мг в возрасте >1года;
-            интратекальный цитозина арабинозид  на 8 и 15 неделе 15 мг в возрасте <1года, 20 мг в возрасте > 1 года;
-            интратекальный преднизолон на 1, 8 и 15 неделях: 6 мг в возрасте < 1 года, 8 мг в возрасте >1 года;
-            меркаптопурин: 50 мг/м²  ежедневно в один прием орально вечером, не запивая молоком;
-            метотрексат: 20 мг/м² один раз в неделю орально в один и тот же день недели.
Поддерживающая терапия заканчивается на 104 неделе от момента постановки диагноза. Продолжительность этой фазы варьирует в зависимости от длительности предыдущей химиотерапии.

Протокол терапии AIEOP-BFM ALL 2009 [9]

Общая схема терапии по протоколу




Пациенты с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом, не относящиеся по критериям, перечисленным выше к группе высокого риска, лечатся по программе
AIEOP-BFM ALL 2009.
 
Пациенты с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом,
группа высокого риска, лечатся по программе
AIEOP-BFM ALL 2009.
 
Пациенты с пре-В острым лимфобластным лейкозом,или пациенты с неуточненным иммунофенотипом, группа стандартного риска,
лечатся по программе AIEOP-BFM ALL 2009.
 
Пациенты с пре-В Острым лимфобластным лейкозом,или пациенты с неуточненным иммунофенотипом, группа среднего риска ,
лечатся по программе AIEOP-BFM ALL 2009.
 
Пациенты с пре-В Острым лимфобластным лейкозом, или с неуточненным иммунофенотипом, относящиеся к группе высокого риска,
лечатся по программе AIEOP-BFM ALL 2009.
 
          Пациентам из группы высокого риска (Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ или с неуточненным вариантом ОЛЛ) с плохим ответом на HR-блоки (имеющие при ПЦР-МРБ чувствительность выше 10^-3 в регенерированном костном мозге после HRIII блока), показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или проводится протокол дауноксом+флударабин, затем аллогенная ТГСК.
          При обнаружении транслокации (9; 22) или химерного гена bcr/abl решают вопрос о переводе больного на лечение по протоколу с Гливеком.
          Рецидивные больные лечатся по отдельному протоколу для рецидивов.
  
Схемы протоколов
Протокол IА (стандартный, средний риск) включает:
План терапии по протоколу IА


Циторедуктивная профаза
Предосторожности и регулирование терапии:
·             В случае гиперлейкоцитоза (лейкоциты ≥ 100 000/мкл и/или гиперпластический синдром: выраженное увеличение печени и/или селезенки и/или опухоль средостения)  стартовая доза преднизолона должна быть ниже, чем полная доза (например, 1/3 полной дозы). Если функция почек и показатели лабораторных данных позволяют продолжить терапию, то доза препарата должна быть увеличена как можно быстрее. Полная доза препарата назначается на 3-й день протокола с регулярным увеличением дозы преднизолона.
·             В случае распада множественных опухолевых клеток во время циторедукции (Синдром острого лизиса опухоли) введение первой дозы  Винкристина и Даунорубомицина  должно  рассматриваться  врачом по состоянию пациента.
Предосторожности и регулирование терапии:
Эта фаза лечения несет особенно высокий риск осложнений лечения, прежде всего риск тяжелых инфекций. Поэтому четкии контроль пациентов,  раннее обнаружение и лечение инфекционных заболеваний играет очень важную роль.  Тяжелая нейтропения в отсутствие инфекции не является причиной задержки лечения или сокращения дозы этой фазы лечения.

Схема терапии:
·       преднизолон 60 мг/м² внутрь в течение 1-28 день; 29-36 день отмена преднизолона;
·       винкристин 1,5 мг/м² (максимально 2 мг) в/в стр медленно №4 (на 8, 15, 22, 29 дни);
·       даунорубицин 30 мг/м²  в/в  инфузия за 1 час №4 (на 8, 15, 22, 29 дни); при стандартном риске №2 (на 8, 15 дни);
·       ПЭГ-аспарагиназа 2500 Ед/м² в/в инфузия за 2 часа №2 (на 12, 26 дни);
·       метотрексат эндолюмбально на  12 и 33-й день терапии. При наличии поражения центральной нервной системы (нейролейкоз) вводится дополнительная доза метотрексата на 19 и 26-ой день протокола.
 Возрастные дозировки:    1  < 2 года:    8 мг
                                              2  < 3 года:  10 мг
                                            ≥ 3 года:         12 мг
Пониженное положение головы в течение 2 часов после спинномозговой пункции
·       Пунктат костного мозга на 0, 15, 33 дни.
 
Протокол IА+дексаметазон (Т-ОЛЛ невысокий риск) включает:
План терапии по протоколу IА+дексаметазон


·             преднизолон 60 мг/м² внутрь в течение  7 дней; В случае гиперлейкоцитоза (лейкоциты ≥ 100 000/мкл и/или гиперпластический синдром: выраженное увеличение печени и/или селезенки и/или опухоль средостения)  стартовая доза преднизолона должна быть ниже, чем полная доза (например, 1/3полной дозы). Если функция почек и показатели лабораторных данных позволяют продолжить терапию, то доза препарата должна быть увеличена как можно быстрее. Полная доза препарата назначается на 3-й день протокола с  регулярным увеличением дозы  преднизолона.
·             дексаметазон 10мг/м2 внутрь с 8-28 дни; 29-36 день отмена дексаметазона;
·             винкристин 1,5 мг/м² (максимально 2 мг) в/в стр медленно №4 (на 8, 15, 22, 29 дни);
·             даунорубицин 30 мг/м²  в/в  инфузия за 1 час №4 (на 8, 15, 22, 29 дни);
·             аспарагиназа 5000 Ед/м² в/в инфузия за 1 час №8 (на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 дни); если больной изначально относится в группу высокого риска отмена преднизолона проводится на неделю раньше и последние два введения аспарагиназы не проводятся;
·             метотрексат эндолюмбально на  12  и 33-й день терапии.  При наличии поражения центральной нервной системы (нейролейкоз)  вводится дополнительная доза метотрексата на 19 и 26-ой день протокола.
Возрастные дозировки:    1  < 2 года:    8 мг
                                             2  < 3 года:  10 мг
                                            ≥ 3 года:         12 мг
·       Пунктат костного мозга на 0, 15, 33.
 
Протокол IА+ЦФМ (Т-ОЛЛ высокий риск) включает:
План терапии по протоколу IА+циклофосфамид



·             преднизолон 60 мг/м² внутрь в течение 1-28 день; 29-36 день отмена преднизолона;
·             винкристин 1,5 мг/м² (максимально 2 мг) в/в стр медленно №4 (на 8, 15, 22, 29 дни);
·             даунорубицин 30 мг/м²  в/в инфузия за 1 час №4 (на 8, 15, 22, 29 дни); при стандартном риске №2 (на 8, 15 дни);
·             ПЭГ- аспарагиназа 2500 Ед/м² в/в инфузия за 2 часа №2 (на 12, 26 дни);
·             циклофосфамид 1000мг/м² внутривенно (1 часовая инфузия)  вводится на 10-ый день протокола. Только для пациентов T-ALL/PPR;
·             МЕСНА (400мг/м²) перед циклофосфамидом и в 4 и 8 часов  после начала инфузии циклофосфамида. Параллельно проводится профилактика гидратации и  цистита.
·              метотрексат эндолюмбально на  12  и 33-й день терапии. При наличии поражения центральной нервной системы (нейролейкоз) вводится дополнительная доза метотрексата на 19 и 26-ой день протокола.
Возрастные дозировки:    1  < 2 года:    8 мг
                                             2  < 3 года:  10 мг
                                            ≥ 3 года:         12 мг
·       Пунктат костного мозга на 0, 15, 33.
 
План терапии по протоколу IВ/ IВ +аспарагиназа



Требования к проведению  Протокола IB:
-            хорошее общее самочувствие;
-            нет очагов инфекции;
-            креатинин в пределах нормы;
-            восстановление показателей крови:
                         лейкоциты       ≥ 2 000/мкл;
                         гранулоциты   ≥ 500/мкл;
                         тромбоциты     ≥ 50 000/мкл.

Модуляция терапии во время Протокола IB:
Блоки с цитозина арабинозидом, фоном меркаптопурин. При наличии тяжелых осложнении на фоне терапии химиотерапию можно отложить, в таких случаях отменяется цитозина арабинозид вместе с меркаптопурином.
Требования к проведению блока с цитозина арабинозидом:
                         лейкоциты            ≥ 500/мкл;
                         тромбоциты         ≥ 30 000/мкл.

Требования к введению второй дозы циклофосфамида на 64-ый день протокола:
                     лейкоциты     ≥ 1 000/мкл;
                     гранулоциты ≥ 300/мкл;
                     тромбоциты         ≥ 30 000/мкл;
                     креатинин в пределах нормальных цифр.

Схема лечения:
·             циклофосфамид 1000 мг/м² в/в инфузия за 1 час №2 (на 36; 63 дни);
·             цитозин арабинозид 75 мг/м² в/в стр медленно №4 блока по 4 дня – всего 16 введений (на 38-41, 45-48, 52-55, 59-62 дни);
·             меркаптопурин 60 мг/м² перорально ежедневно 28дней (с 36-64 дни), таблетки должны быть распределены равномерно на 28 дней так, чтобы совокупная доза 1 680 мг\м² была  достигнута в течение этих 28 дней. Таблетку принимают 1 раз в день, вечером, за 30 мин до еды, на голодный желудок или через 60мин после ужина;
·             интратекальные введения метотрексата в возрастной дозировке №2 (45, 59 дни). Пониженное положение головы в течение  двух часов после эндолюмбальной  инъекции.

IB-ASP +Протокол проводится всем пациентам с группой высокого риска.
Требования к проведению  ПЭГ-ASP+:
-            нет никаких очагов инфекции;
-            допускается увеличение АЛТ/АСТ не больше, чем в 10 раз от нормы;
-            нормальные показатели билирубина  с прямым билирубином;
-            ферменты поджелудочной железы в пределах нормы.

Требования к проведению  IB- ASP + (кроме ПЭГ-ASP):
-            хорошее общее состояние;
-            очагов инфекции нет;
-            креатинин в пределах нормы;
-            допускается увеличение АЛТ/АСТ не больше, чем в 10 раз от нормы;
-            нормальные показатели билирубина  с прямым билирубином;
-            восстановление анализа крови:
                         лейкоциты       ≥ 2 000/мкл;
                         гранулоциты   ≥ 500/мкл;
                         тромбоциты     ≥ 50 000/мкл.
Схема лечения:
ПЭГ-аспарагиназа 2500Ед/м²  в/в. (2 часовая инфузия) 40 , 47, 54, и 61 дни протокола (4 дозы) (максимальная разовая доза – 3 750 IU).
 
Протокол М (стандартный, средний риск) включает:
План терапии по протоколу М



Протокол М начинается через 2 недели после протокола IB.
 Условия для начала протокола М:
-     удовлетворительное общее самочувствие;
-     отсутствие инфекций;
-     клиренс по эндогенному креатинину в пределах нормы;
-     нет почечной обструкции;
-     регенерация показателей крови:
o   лейкоциты  ≥ 1 500/µl;
o   гранулоциты        ≥ 500/µl;
o   тромбоциты         ≥ 50 000/µl;
-     увеличение трансаминаз не более чем в 10 раз от нормы;
-     билирубин        увеличен не более чем в 3 раза от нормальных величин
схема терапии.
·   меркаптопурин 25 мг/м² внутрь в течение 56 дней;
·   метотрексат 5000 мг/м² в/в инфузия за 24 часов №4 (8, 22, 36, 50 дни), 10% дозы за 0,5ч, 90% за 23,5ч. Параллельно проводится гипергидратация и защелачивание мочи;
·   кальция фолинат 15-7,5 мг/м² в/в стр №12 (№3 на 9, 23, 37, 51 дни) под контролем уровня метотрексата в крови;
·   интратекально метотрексат в возрастной дозировке №4 (на 8, 22, 36, 50 дни);
·   пунктат костного мозга перед началом протокола.
 
Протокол II (стандартный, средний, риск) включает:
План терапии по протоколу II



·             дексаметазон 10 мг/м² перорально в течение 1-21 дни; 22-29 дни отмена дексаметазона;
·             винкристин 1,5 мг/м² (максимально 2 мг) в/в стр медленно №4 (8, 15, 22, 29 дни);
·             доксорубомицин  30 мг/м²  в/в инфузия за 1 час №4 (8, 15, 22, 29 дни);
·             ПЭГ-аспарагиназа 2500 Ед/м² в/в инфузия за 1 час №4 (8 день);
·             циклофосфамид 1000 мг/м² в/в инфузия за 1 час №1 (36 день);
·             месна 400мг/м2 в 0, 4,8 часов от начала инфузии циклофосфамида;
·             цитозин арабинозид 75мг/м²  в/в стр медленно №2  блока по 4 дня – всего 8 введений (38-41, 45-48 дни);
·             тиогуанин (меркаптопурин) 60 мг/м² пеорально в течение 14 дней (36-49 дни);
·             интратекально метотрексат в возрастной дозировке №2 (38, 45 дни), дополнительные введения при нейролейкозе на 1, 18 дни;
·             пунктат костного мозга перед началом протокола.

Протокол II начинается через 2 недели от окончания протокола М.
Условия для начала протокола II:
·             удовлетворительное общее самочувствие;
·             отсутствие инфекций;
·             клиренс по эндогенному креатинину в пределах нормы;
·             нет почечной обструкции;
·             регенерация показателей крови:
лейкоциты  ≥ 1 500/µl;
гранулоциты        ≥ 500/µl;
тромбоциты         ≥ 50 000/µl.
Модуляции терапии во время протокола.
Начатый блок цитозина арабинозид желательно не прерывать. Если откладывается начало очередного блока цитозина арабинозид отменяют вместе с тиогуанином. Суммарная доза тиогунина должна составлять 840мг/м².
 
Протокол II+АСП



Условия для начала протокола II +АСП такие же, как для протокола II. ПЭГ-аспарагиназа вводится с двух недельными перерывами параллельно IIВ фазе протокола и продолжается на фоне поддерживающей химиотерапии в дозе 2500Ед/м² в виде 2часовых инфузий (всего 10 введений). Дозы и начало введений не должны изменяться в случае неосложненной миелосупрессии и коагулопатии, даже если другая терапия будет откладываться.

Блок HR-I
План терапии блок HR-I



·             дексаметазон 20 мг/м² перорально ежедневно 5 дней;
·             винкристин 1,5 мг/м² в/в стр медленно №2 (максимальная доза 2 мг) на 1 и 6 дни;
·             цитозин арабинозид 2 г/м² № 2 в/в инфузия за 3 часа, каждые 12 часов на 5 день;
·             метотрексат 5 г/м² в/в инфузия в течение 24 часов в 1 день блока; 10% дозы вводится за первые 0,5ч, остальные 90% дозы (4500мг/м²) вводится за 23,5ч. Параллельно проводится гипергидратация и алкалализация мочи;
·             кальция фолинат 15-7,5 мг/м² в/в стр №3 на 42,48,52 часы от начала инфузии метотрексата под контролем уровня метотрексата в крови;
·             циклофосфамид 200 мг/² в/в инфузия за 1 час каждые 12 часов №5 на 2-5 дни;
·             МЕСНА 70 мг/м² в/в стр 0,4,8 часов от начала каждого введения циклофосфамида (всего 15 введений);
·             ПЭГ-аспарагиназа 2500Ед/м²  в/в инфузия за 2 часа №1 на 6 день протокола;
·             интратекальное введение метотрексата в первый день в возрастной дозировке:
-            пунктат костного мозга перед началом блока;
-            колониестимулирующая терапия 5мкг/кг с дня 11 от начала протокола в случае миелосупрессии.
Условия для начала HR-I блока:
-            удовлетворительное общее самочувствие;
-            отсутствие инфекций;
-            клиренс по эндогенному креатинину в пределах нормы;
-            нет почечной обструкции;
-            регенерация показателей крови:
лейкоциты          ≥ 1 500/µl;
гранулоциты      ≥ 500/µl;
тромбоциты       ≥ 50 000/µl;
-             увеличение трансаминаз не более чем в 10 раз от нормы;
-             билирубин    увеличен не более чем в 3 раза от нормальных величин.
 
Блок HR-II
План терапии блок HR-II



·       дексаметазон 20 мг/м² перорально ежедневно 5 дней;
·       виндезин 3 мг/м²  в/в стр медленно (максимально 5 мг/м²) № 2 в 1 и 6 дни;
·       даунорубицин 30 мг/м² в/в инфузия за 24 часа № 1 на 5 день;
·       метотрексат 5 г/м² в/в инфузия в течение 24 часов в 1 день блока; 10% дозы вводится за первые 0,5ч, остальные 90% дозы (4500мг/м²) вводится за 23,5ч.

Параллельно проводится гипергидратация и алкалализация мочи;
·       кальция фолинат 15-7,5 мг/м² в/в стр №3 на 42,48,52 часы от начала инфузии метотрексата под контролем уровня метотрексата в крови;
·       ифосфамид 800 мг/м² в/в инфузия за 1 час № 5 каждые 12 часов (2-4 дни);
·       МЕСНА 300 мг/м² в/в стр 0,4,8 часов после каждого введения ифосфамида (всего 15 введений);
·       ПЭГ L-аспарагиназа 2500Ед/м²  в/в инфузия за 2 часа  на 6 день;
·       интратекальное введение метотрексата в первый день (и дополнительно на 5 день при нейролейкозе)  в возрастной дозировке;
·       пунктат костного мозга перед началом блока – по показаниям;
·       колониестимулирующая терапия 5мкг/кг с дня 11 от начала протокола в случае миелосупрессии.

Условия для начала HR2 блока:
-     удовлетворительное общее самочувствие
-     отсутствие инфекций
-     клиренс по эндогенному креатинину в пределах нормы
-     нет почечной обструкции
-     регенерация показателей крови:
лейкоциты     ≥ 1 500/µl;
гранулоциты ≥ 500/µl;
тромбоциты  ≥ 50 000/µl;
-     увеличение трансаминаз не более чем в 10 раз от нормы;
-     билирубин        увеличен не более чем в 3 раза от нормальных величин.
 
Блок HRIII длится 6 дней и включает:
План терапии блок HR-III




·             дексаметазон 20 мг/м² перорально ежедневно 5 дней;
·             цитозин арабинозид 2 г/м² в/в инфузия за 3 часа каждые 12 часов №4 (1-2 дни);
·             этопозид 100 мг/м² в/в инфузия за 1 час каждые 12 часов №5 (3-5 дни);
·             ПЭГ аспарагиназа 2500Ед/м²  в/в инфузия за 2 часа на 6 день;
·             интратекальное введение метотрексата в 1-ой день в возрастной дозировке;
·             колониестимулирующая терапия 5мкг/кг с дня 11 от начала протокола в случае миелосупрессии.
Блок HR-3 должен начаться как можно раньше после регенерации костного мозга. При условии колониестимулирующей терапии должен быть выдержан двух дневный перерыв после отмены колониестимуляции.

Условия для начала HR 3:
-            удовлетворительное общее самочувствие;
-            отсутствие инфекций;
-            клиренс по эндогенному креатинину в пределах нормы;
-            нет почечной обструкции;
-            регенерация показателей крови:
лейкоциты            ≥ 1 500/µl;
гранулоциты        ≥ 500/µl;
тромбоциты         ≥ 50 000/µl;
-             увеличение трансаминаз не более чем в 10 раз от нормы;
-             билирубин    увеличен не более чем в 3 раза от нормальных величин.
 
Протокол III
План терапии по протоколу III (для пациентов ГВР)



Протокол III проводится только для пациентов группы высокого риска. Проводится трижды с четырехнедельными курсами поддерживающей терапии между протоколами. Между каждым протоколом III и курсом поддерживающей терапии должен быть 1 недельный перерыв. Первый курс протокола III начинается через 2 недели после HR 3 блока.
Условия для начала протокола III:
-            удовлетворительное общее самочувствие;
-            отсутствие инфекций;
-            клиренс по эндогенному креатинину в пределах нормы;
-            нет почечной обструкции;
-            регенерация показателей крови:
лейкоциты  ≥ 1 500/µl
гранулоциты        ≥ 500/µl
тромбоциты         ≥ 50 000/µl
-            ЭхоКГ контроль перед первым введением доксорубицина второго курса протокола III.

Модификации терапии во время протокола III.
В случае тяжелой нейропатии возможно пропустить введение винкристина. При невосстановившемся гранулоцитопоэзе (лейкоцитов £500 /мкл, гранулоцитов £ 200 в мкл) можно отложить введения винкристина и доксорубицина.
Схема терапии:
·             дексаметазон 10 мг/м2 перорально в 3 приема в дни 1-14, с 15дня в течение 9 дней снижение дозы преднизолона на 1/3 дозы каждые 3 дня;
·             винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно струйно в 1,8 дни протокола. Максимальная доза 2 мг/сут;
·             доксорубицин 30 мг/м2 инфузия в течение 1 часа в дни 1,8;
·             ПЭГ-аспарагиназа 2500 Ед/м2 инфузия в течение 2 часов в 1 день;
·             Тиогуанин (меркаптопурин) 60 мг/м² пеорально в течение 14 дней (15-29 дни);
·             интратекально метотрексат в возрастной дозировке №2 (38, 45 дни), дополнительное введение при нейролейкозе на 1 день;
·             пунктат костного мозга перед началом протокола.

Дозы интратекальной химиотерапии в зависимости от возраста


После каждой люмбальной пункции двукратно через 24 и 30 часов вводится кальция фолинат в дозе 5мг/м² внутрь (если есть таблетки) или в/в струйно.
NB! Интратекально должны вводиться препараты, которые не содержат консервант – бензиловый алкоголь. Используются уже готовые фармакологические формы метотрексата и цитозин-арабинозида, предназначенные специально для LP.

Основные принципы терапии:
·             реализация терапии вовремя и как можно быстрее, что особенно относится к первым трём элементам терапии;
·             чередование элементов терапии во времени определяется восстановлением костного мозга, общим состоянием пациента и токсичностью органов;
·             минимальный интервал между началами каждых двух идущих друг за другом элементов терапии составляет 21 день;
·             гематологические показатели: основная предпосылка – тенденция к повышению параметров крови, привлекаемых к ведению (отклонение от этого принципа допускается при первом блоке HRI и по завершении фазы 1 протокола I). В остальных случаях гранулоциты должны быть более 200/мм (решающим является лишь количество гранулоцитов, а не общее количество лейкоцитов), тромбоциты более 50000/мм;
·             раз начатый элементи терапии не следует прерывать;
·             редукция доз не предпринимаются. В крайнем случае предпочтительнее отсрочка во времени или полный отказ от лекарства;
·             клиническое состояние пациениа: не должно быть поражений слизистых, тяжёлых инфекций и существенных органных расстройств;
·             функция печени перед началом каждого блока;
·             креатини/клиренс кореатинина в пределах возрастной нормы;
·             фибриноген более 1 г/л;
·             сократительная способность миокарда в пределах возрастной нормы.

Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется на площадь тела пациентов. У грудных детей доза препаратов составляет в первые 6 мес. Жизни 2/3 (две трети), а с 7-12 мес. Жизни 3/4 (три четверти) от дозы, вычисленной в соответствии с поверхностью тела. Каждый раз перед началом нового этапа терапии (фаза 1 протокола I, фаза 2 протокола I, протокол М, протокол II, каждый блок высокого риска,  поддерживающая терапия каждые 3 месяца) вновь определяется площадь поверхности тела и соответственно пересчитываются дозы препаратов.
При интратекальном введении препаратов и облучении черепа дозирование осуществляется в соответствии с возрастом пациента, но не с площадью поверхности тела.
 
Схемы терапии детей с ОЛЛ с выявленной Ph позитивной хромосомой [12].
Ph – это аномальная хромосома, редко встречающаяся у больных с острым лимфобластным лейкозом и образующаяся вследствие переноса части 9 хромосомы на 22. Такое слияние влечет за собой превращение нормальной клетки в злокачественную. Дети с Ph-хромосомой получают терапию по группе высокого риска. Терапия осуществляется согласно схеме  ниже.

Общий план терапии ОЛЛ+Ph




Согласно протокола терапии EsPhALL 2010 дети с позитивной Ph-хромосомой начинают индукционную терапию, аналогично детям без данной хромосомы (по протоколу Ia). Начиная с 15 дня протокола назначается препарат Иматиниб в дозе 300мг/м² ежедневно орально до 33го дня протокола индукции.
 
Протокол Ib
План терапии протокола Ib



Условия для начала терапии, режимы и дозы введения химиопрепаратов аналогичны протоколу Ib для детей с ОЛЛ без Ph-хромосомы. Дополнением является назначение препарата Иматиниб в дозе 300 мг/м²/день внутрь с 1-28 дни протокола (всего 28 дней). 

Блок ВР-1
План терапии ВР-1


Условия для начала терапии, режимы и дозы введения химиопрепаратов соответствуют протоколам для детей с ОЛЛ без Ph-хромосомы. Дополнением является назначение препарата Иматиниб в дозе 300 мг/м²/день внутрь с 1-21 дни протокола (всего 21 дней).

Блок ВР-2
План лечения ВР-2 



Условия для начала терапии, режимы и дозы введения химиопрепаратов соответствуют протоколам для детей с ОЛЛ без Ph-хромосомы. Дополнением является назначение препарата Иматиниб в дозе 300 мг/м²/день внутрь с 1-21 дни протокола (всего 21 дней). 

Блок ВР-3
План лечения ВР-3



Условия для начала терапии, режимы и дозы введения химиопрепаратов соответствуют протоколам для детей с ОЛЛ без Ph-хромосомы. Дополнением является назначение препарата Иматиниб в дозе 300 мг/м²/день внутрь с 1-21 дни протокола (всего 20 дней).
 
Протокол реиндукции (Протокол II) начинается через 14 дней после завершения протокола консолидации (HR-3 блока) на фоне полного восстановления кроветворения (АКН³500, тромбоциты ³ 50000кл/мкл). Состоит из двух фаз протокола Iia и Iib.

План лечения протокола II


Иматиниб назначается с 1 по 35 дни фазы Iia (всего 35 дней) и с 36 по 63 дни фазы Iib протокола (всего 28 дней).
 
Протокол промежуточной поддерживающей терапии:
Эта короткая фаза предназначена для проведения краниального облучения между терапиями антрациклинами. Длится 4 недели, т.е. занимает весь промежуток между первым и вторым протоколом II.
·             меркаптопурин (MP): 50 мг/м²/день через рот ежедневно вечером, не запивать молоком  (1 час до или после ужина) дни 1-28.
·             метотрексат (MTX): 20 мг/м² через рот один раз в неделю в дни 8,15,22,29.
·             иматиниб: 300 мг /м²/день, 1-29 дни.
 
КРАНИАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ: Назначается всем пациентам в суммарной дозе 18 Gy (разовая доза: 1.4-1.7 Gy).
Модификация дозы:
·             пациенты младше 2 лет должны получать Краниальное облучение в дозе 12-Gy;
·             пациенты с инициальным поражением ЦНС получают Краниальное облучение в дозе 24 Gy.
 
Второй курс терапии по Протоколу II
Начинается после окончания Промежуточного протокола Поддерживающей терапии на фоне хорошей реконституции кроветворения (АКН³500, тромбоциты ³ 50000кл/мкл).

План терапии по  Протоколу II (второй курс)




Хирургическое вмешательство: нет.

Показания для консультации специалистов:
·             консультация онколога – при подозрении на солидные опухоли, лимфомы;
·             консультация нефролога – при нефропатиях, развитии ОПН, ХПН;
·             консультация эндокринолога – при развитии стероидного диабета, на этапе поддерживающей терапии;
·             консультация пульмонолога – при затяжных пневмониях, ателектазах, бронхообструктивном синдроме;
·             консультация гастроэнтеролога – при выраженном абдоминальном болевом синдроме;
·             консультация инфекциониста – при возникновении инфекционного заболевания, при гепатите;
·             консультация реаниматолога – при необходимости перевода ребёнка в отделение реанимации, при необходимости проведения интенсивной терапии;
·             консультация психиатра – при психических расстройствах;
·             консультация психолога – обязательно всем пациентам и на этапе поддерживающей терапии;
·             консультация радиолога – на этапе проведения лучевой терапии;
·             консультация других узких специалистов – по показаниям.
 
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
Госпитализации в палаты реанимации и интенсивной терапии подлежат больные:
·             с острыми нарушениями гемодинамики различной этиологии (острая сердечная или сердечно-сосудистая недостаточность – травматический, гиповолемический, геморрагический, кардиогенный, аллергический, анафилактический, септический шок и др.);
·             с острыми нарушениями дыхания, с острыми расстройствами функций других органов и систем (ЦНС, пищеварение, мочеотделения, эндокринной);
·             с острыми расстройствами метаболизма, после оперативных вмешательств, повлекших за собой нарушение функций жизненно важных органов или при реальной угрозе их развития;
·             больные в восстановительном периоде после клинической смерти;
·             больные с некупирующимся геморрагическим синдромом на фоне гемостатической  терапии, с риском реализации геморрагического шока;
·             с некупирующимся болевым синдромом, требующие введения наркотических анальгетиков;
·             для проведения инвазивных методов диагностики и катетеризации центральных вен под общим обезболиванием.
 
Индикаторы эффективности лечения:
·             ответ на терапию на 8-ой день – количество бластов в периферической крови менее 1000/мкл;
·             ответ на терапию на 15-ый день – количество бластов в костном мозге менее 20%;
·             ответ на терапию на 33-ий день – количество бластов в костном мозге менее 5%;
·             МРБ на 15 день методом проточной цитофлуометрии, на 33 день и на 12 неделе методом ПЦР. Результат: чувствительность минимальная (≤ 10^-4);
Полная ремиссия не может по определению наступить до 33-го дня Протокола I.
Для достижения полной ремиссии (ПР) должны быть соблюдены следующие критерии:
-                 < 5 % бластных клеток (M1) в представленной пункции костного мозга с достаточной насыщенностью клетками и признаками регенерации нормального миелопоэза;
-                 ≤ 5 ядерных клеток/µl в спинномозговой жидкости, или> 5 ядерных клеток/µl и отсутствие бластов в цитоцентрифуге;
-                 Отсутствие признаков лейкозных инфильтратов в клинической оценке и на снимках, существовавшая ранее медиастинальная масса должна уменьшиться, по крайней мере, на 1/3 от начального объема опухоли.
·             5-летняя бессобытийная и 5-летняя общая выживаемость детей с ОЛЛ.
 
Дальнейшее ведение
Основные принципы диспансеризации детей с ОЛ.
Динамическое наблюдение за пациентами в ремиссии ОЛ проводится первые 5 лет после окончания специального лечения. Данный контингент больных состоит на диспансерном учете онкогематолога до достижения пациентов возраста 18 лет.
Основными задачами поликлинического наблюдения за детьми в ремиссии ОЛ являются:
·             своевременное взятие на учет;
·             проведение третьего этапа лечения – поддерживающей терапии;
·             контроль за состоянием системы крови и кроветворных органов;
·             определение функционального состояния органов и систем, распознавание и лечение поздних осложнений интенсивной ПХТ;
·             организация правильного режима и содействие в полной адаптации в социуме.
Принципы поддерживающей терапии ОЛ.
При достижении ремиссии продолжается лечение больных ОЛ в виде длительной поддерживающей терапии. Доказано, что даже в периоде полной ремиссии сохраняется значительное число опухолевых клеток, что вызывает необходимость продолжения приема химиопрепаратов в виде ПТ.
       Условия для начала проведения ПТ:
        Для пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) ветвей групп cтандартного (SRG), среднего риска (MRG) ПТ начинается через 2 недели по завершении интенсивной полихимитотерапии (протокола II).
         В ветви групп высокого риска ОЛЛ (HRG) ПТ начинается не ранее, чем через 4 недели после последнего блока НR, при достаточной регенерации костного мозга.

Начало ПТ возможно только при соблюдении следующих условий:
·             полная ремиссия;
·             удовлетворительное общее состояние;
·             отсутствие тяжелой инфекции;
·             лейкоциты более 2000/мм³;
·             гранулоциты более 750/мм³;
·             тромбоциты более 70.000/мм³.
Продолжительность поддерживающей терапии.
ПТ для пациентов с ОЛЛ проводится до тех пор, пока общая продолжительность терапии не составит 24 месяца, считая с начала интенсивного лечения (с начала I протокола).
Показаниями к временной отмене ПТ являются:
·             тяжёлые инфекционные заболевания;
·              гипертермии свыше 38⁰ С;
·             токсичности печени (повышение билирубина или АЛТ, АСТ в 10 раз и более). Повышение билирубина – более важный критерий, чем повышение трансаминаз;
·             при хронической диарее; 
·             при радиологических видоизменения лёгких (Mtx-пневмонит).

Отмена препаратов не должна быть длительной (не более 5-7 дней).  Залогом успеха ПТ является ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором.
ПТ для больных ОЛЛ  включает прием:
·             меркаптопурина (MP) в дозе 50 мг/м² в день внутрь ежедневно орально, одной дозой. Прием препарата в 18⁰⁰, натощак, молоком не запивать (за 1 час до еды или через 2 часа после еды).
·             метотрексата в дозе 20 мг/м² 1 раз в неделю в день сдачи анализа крови (например, по средам), орально одной дозой утром за 6-8 часов до приема 6-меркаптопурина.
Вышеуказанные препараты (Меркаптопурин, Метотрексат) следует принимать соответственно с уровнем лейкоцитов.
 
 
 

*Перерасчёт площади тела необходимо производить каждые 3 месяца.
 
Дети с позитивной Ph-хромосомой в дебюте заболевания получают поддерживающую терапию тремя препаратами: Меркаптопурин, Метотрексат, Иматиниб. Иматиниб назначается ежедневно длительно в дозе 300мг/м²/день.
 
Объем и частота обследования детей с ОЛ в ремиссии.
Частота наблюдения ребёнка с ОЛ в ремиссии онкогематологом по месту жительства  (участковым врачом) следующая:
·             на первом году ремиссии – 1 раз в месяц;
·             на втором году ремиссии – 1 раз в 3 месяца;
·             на 3-5 годах ремиссии – 1 раз в 6 месяцев;
·             ремиссия более 5 лет – 1 раз в год.

Объём исследования ребёнка с ОЛ в ремиссии включает:
- Объективный осмотр больного. Особое внимание следует обращать на:
·             общее состояние больного;
·             наличие жалоб на утомляемость, костные, головные боли, снижение или повышение аппетита;
·             окраску кожных покровов, склер;
·             размеры периферических лимфатических узлов, печени, селезёнки, яичек;
·             наличие менингиального синдрома, очаговых изменений со стороны ЦНС.
- Лабораторно-инструментальные методы исследования:
·             ОАК + Тромбоциты
·             Биохимический анализ крови (желательно с ЛДГ)
·             Контрольная пункция костного мозга по показаниям
·             Контрольная люмбальная пункция по показаниям
·             УЗИ органов брюшной полости, почек
·             ЭКГ, по показаниям ЭХОКГ
·             ОАМ
·             по показаниям – ЭЭГ, рентгенография органов грудной клетки, исследование гормонов (половые гормоны, гормоны щитовидной железы), УЗИ щитовидной железы, иммунный статус, УЗИ яичек, УЗИ органов малого таза
·             антропометрия (рост, вес) – 1 раз в 3 месяца для коррекции дозы ПТ.
NB! Пациенты осматриваются смежными специалистами:
·             невропатолог;
·             эндокриноло;
·             реабилитолог;
·             кардиолог (дети с ОМЛ);
·             психолог.
 
Объем и частота обследования детей с ОЛ в ремиссии по месту жительства:
 

Детям с ОЛЛ противопоказано применение с лечебной целью лекарственных средств, обладающих побочным действием на кроветворение, свертывающую систему крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты, биостимуляторы); физические, умственные переутомления.

Профилактические прививки этому контингенту детей следует проводить только 6 месяцев спустя после полной отмены цитостатической терапии, так как в условиях вторичного иммунодефицитного состояния способность к формированию достаточно выраженного иммунного ответа ослаблена.

согласно клинического протокола по реабилитации данной нозологии.

  
Паллиативная помощь
 
Показания для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: 
- наличие подтвержденного диагноза прогрессирования опухолевого процесса у онкологических больных;
- развитие тяжелого хронического болевого синдрома, ухудшающего качество жизни онкологических больных.
В Республике Казахстан отсутствуют специализированные медицинские учреждения, оказывающие паллиативную помощь детям со злокачественными новообразованиями. В связи с чем, некурабельные пациенты с резистентными формами рака, госпитализируются на паллиативные койки в ОДБ по месту жительства.

Условия для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: стационарная и стационар замещающая медицинская помощь.

Цель оказания паллиативной помощи – улучшение качества жизни.

Тактика оказания паллиативной помощи:
ПП детям включают «контроль симптомов», «социальную передышку», «ведение в терминальной стадии заболевания», «ПП в кризисных состояниях», «24 часовая поддержка по телефону 7 дней в неделю», «психосоциальная помощь», «консультирование», «информационную поддержку», «bereavement» (горевание).

Немедикаментозное лечение:
режим по тяжести состояния пациента.
I – строгий постельный;
II – постельный;
III – палатный (полупостельный);
IV – свободный (общий).
- Диета: стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
·             Паллиативная помощь при анорексии/кахексии
При гастростазе и раннем насыщении – прокинетики: метоклопрамид перорально, в/м или в/в (дозировка детям в возрасте от рождения до 12 лет по 0,1 мг/кг 2-3 раза в день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела до 60 кг по 5 мг*3 раза в день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела свыше 60 кг по 10 мг*3 раза в день).
При анорексии с прекахексией или кахексией – метилпреднизолон 5-15 мг в сутки или дексаметазон 2-4 мг в сутки курсами по 5-7 дней перорально.
·             Энтеральное питание у «паллиативных больных».
Основная энергетическая потребность у детей зависит от возраста: 0-6 мес. 115 ккал/кг/сут, от 7-12 мес. 105 ккал/кг/сутки, от 1-3 года 100 ккал/кг/сутки, от 4-10 лет 85 ккал/кг/сутки, от 11-14 лет 60 ккал/кг/сутки для мальчиков и 48-50 ккал/кг/сутки для девочек, 15-18 лет 42 ккал/кг/сутки (для мальчиков), 38 ккал/кг/сутки (для девочек), «нормальная» потребность в белках 0,6-1,5 г/кг/сутки, потребность в жирах 2-4 г/кг/сутки (35-50% от общего колоража), потребность в углеводах 2-7 г/кг/сутки (40-60% от общего калоража).
Расчет диеты проводит врач.
Факторы риска по развитию нарушения питания: неспособность принимать пищу в течении 4-7 дней и более; уменьшение массы тела на 5% за последний месяц и более 10% за последние полгода; анамнестические данные о недостаточном получении белка и калорий в течении длительного времени; псевдобульбарные и бульбарные расстройства; уменьшение мышечной массы, отеки и дряблость кожи.
При невозможности обычного приема жидкой и/или твердой пищи использовать питье и/или питание через зонд или гастростому.
·             Паллиативная помощь при пролежнях, распадающихся наружных опухолях.
Причины: малоподвижность, катаболическая направленность обмена веществ, уязвимость кожи к мацерации и ранениям.
Профилактика пролежней:
-            специальные матрасы;
-            оборудование и приспособления (подъемники или специальные ремни) для перемещения лежачего больного;
-            профилактика травмирования кожи (осторожно снимать одежду и пр.); устранение предрасполагающих факторов (уменьшение или отмена стероидов, оптимизация питания);
-            профилактика болевого синдрома при перевязке;
-            косметические приемлемые для ребенка повязки, документирование времени накладывания и снятия повязки.
При распадающихся зловонных злокачественных опухолях – местно для устранения запаха повязка с активированным углем, кало- и мочеприемники, метронидазол местно, мед и сахар местно; для помещения – освежители воздуха, ароматические масла.
Особенности паллиативного лечения:
Боль при смене повязки/пластыря – быстродействующие анальгетики (ненаркотические или наркотические), местные анестетики; боль присутствует все время – регулярный прием анальгетиков.
Алгоритм:
Шаг №1: профилактика пролежней и притёртостей;
Шаг №2: при покраснении/мацерации – мази с цинком или пленочные пластыри;
Шаг №3: при изъязвлении кожи – гидроколлоидные пластыри;
Шаг №4: при инфицировании – гидрогели/пасты, убрать пораженные или отмирающие ткани; при целлюлите или гнойной инфекции – пероральные антибиотики с определением чувствительности;
Шаг №5: при больших изъязвленных полостях – анальгетики ненаркотических групп или пенные повязки для заполнения
Шаг №6: при зловонных распадающихся злокачественных опухолях – воздействовать на размер и внешний вид опухоли (иссечение краев, удаление путем хирургического вмешательства, радиотерапия, химиотерапия); альгинаты либо пенные повязки с активированным углем; полностью окклюзионные повязки, метронидазол местно и внутрь или в/в;
Шаг №7: кровоточащая рана – раствор эпинефрина 1:1000 местно; радиотерапия; использовать неадгезирующие и смоченные в изотоническом растворе натрия хлорида повязки.

Паллиативная помощь при болевом синдроме
Принципы обезболивания – лечить причину, лежащую в основе, определить тип боли (ноцицептивная, нейропатическая), использовать фармакологические и нефармакологические методы обезболивания, принимать во внимание психосоциальный стресс у ребенка; регулярно оценивать в динамике статус боли и ответ на лечение.
Нефармакологические методы обезболивания:
-            отвлекающие методы (тепло, холод, прикосновение/массаж), чрескожная электрическая стимуляция нервов, иглоукалывание, вибрация, ароматерапия;
-            психологические методы (отвлечение внимания, психотехника наложения образа, релаксация, когнитивно-поведенческая терапия, музыкальная терапия, гипноз).
Фармакологические методы:
Анальгетики ненаркотические и наркотические:
Принципы использования: «через рот» - по возможности перорально, «по часам» - регулярно по графику до того, как заболит (с учетом периода действия препарата); «индивидуальный подход к ребенку» - обезболивание с учетом особенностей конкретного ребенка; «по восходящей» - от ненаркотических до наркотических анальгетиков, далее – повышение дозы опиата до обезболивания.
Анальгетики адъювантные в возрастных дозировках (дополнительно к ненаркотическим и наркотическим анальгетикам):
-            кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) при сдавлении нервных корешков и спинного мозга; антидепрессанты (амитриптилин) при боли, связанной с повреждением нервов; антиэпилептические препараты (габапентин, карбамазепин – детям до 6 лет в экстренных случаях) при различных видах нейропатической боли; спазмолитики (гиосцин) при висцеральной боли, связанной с растяжением или коликами; мышечные релаксанты при дистонии/мышечных спазмах.
Алгоритм обезболивания в паллиативной помощи у детей с онкологической патологией:
Шаг №1: ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, +/- адъювантные анальгетики;
Шаг №2: слабые наркотические анальгетики (трамадол) + ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен,) +/- адъювантные анальгетики;
Шаг №3. сильные наркотические анальгетики (морфин или фентанил) +/- ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, +/- адъювантные анальгетики.

Ненаркотические анальгетики
·                 Парацетамол (ацетаминофен) внутрь, доза насыщения 20 мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 10-15 мг/кг каждые 4-6 часов; ректально доза насыщения 30 мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 20 мг/кг каждые 4-6 часов; при печеночной и почечной недостаточности необходим снижение дозы и увеличение интервала до 8 часов. У детей в возрасте от 1 до 29 дней по 5-10 мг/кг каждые 6-8 часов; максимум 4 дозы в сутки; детям в возрасте от 30 дней до 3 мес. по 10 мг/кг каждые 4-6 часов, максимум 4 дозы в сутки. Детям в возрасте от 3-12 мес. и  от 1-12 лет по 10-15 мг/кг каждые 4-6 часов, максимум 4 дозы в сутки, не более 1 г за один прием.
·                 Ибупрофен внутрь по 5-10 мг/кг каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза 40 мг/кг.

Слабые наркотические анальгетики
·             Трамадол внутрь детям в возрасте от 5-12 лет по 1-2 мг/кг каждые 4-6 часов (максимально стартовая доза по 50 мг*4 раза в сутки), увеличивать при необходимости до максимальной дозы по 3 мг/кг (или 100 мг) каждые 4 часа; детям в возрасте от 12-18 лет стартовая доза по 50 мг каждые 4-6 часов, увеличивать при необходимости до 400 мг в сутки.

Сильные наркотические анальгетики
·             Морфин – после регистрации в РК:
-            начальные средние терапевтические дозы внутрь в возрасте от 1-12 мес. по 0,08-0,2 мг/кг каждые 4 часа; в возрасте старше 12 мес. по 0,2-0,4 мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).
-            при переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот).
Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые 8-12 часов.

Морфин короткого действия – после регистрации в РК: стартовые дозы:
-            внутрь или ректально в возрасте от 1-3 мес. по 50 мкг/кг каждые 4 часа, в возрасте от 3-6 мес. по 100 мкг каждые 4 часа, в возрасте от 6 мес.-12 лет по 200мкг/кг каждые 4 часа, в возрасте от 12-18 лет по 5-10 мг каждые 4 часа;
-            подкожно болюсно или в/в струйно (в течении минимум 5 мин) в возрасте до 1 мес. по 25 мкг/кг каждые 6 часов, в возрасте от 1-6 мес. по 100 мкг/кг каждые 6  часов, в возрасте от 6 мес.-12 лет по 100 мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5 мг), детям в возрасте от 12-18 лет по 2,5-5 мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки);
-            продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью: в возрасте до 1 мес. по 5 мкг/кг в час, в возрасте от 1-6 мес. по 10 мкг/кг в час, в возрасте от 6 мес.-18 лет по 20 мкг/кг в час (максимум 20 мг за 24 часа);
Увеличение разовой и суточной дозы:
-            вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30-50% от предыдущей дозы;
-            вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.

Морфин пролонгированного (длительного) действия – после регистрации в РК (или медленно высвобождающийся морфин):
-            суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот; разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы, для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.
Расчет морфина для купирования прорывной боли:
-            если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли; доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент; доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин. от предыдущего приема препарата.

Отмена морфина:
-            отмена приема препарата постепенно на 1/3 каждые 3 дня.
·             Фентанил: дозу фентанила увеличивать до достижения обезболивающего эффекта.
·             Фентанил короткого (быстрого) действия – после регистрации в РК:
Стартовая разовая доза:
-            трансмукозально в возрасте от 2-18лет и с массой тела больше 10 кг по 15 мкг/кг (увеличивать при необходимости до максимальной дозы 400 мкг);
-            интраназально в возрасте от 2-18 лет по 1-2мкг/кг (максимально стартовая доза 50 мкг);
-            в/в (медленно за 3-5 мин) в возрасте до 1 года по 1-2 мкг/кг каждые 2-4 часа; детям в возрасте после 1 года по 1-2 мкг/кг каждые 30-60 мин;
-            в/в длительная инфузия в возрасте до 1 года – начать со стартовой дозы струйно в/в 1-2 мкг/кг (за 3-5 минут), затем поставить титровать со скоростью 0,5-1 мкг/кг в час; в возрасте после 1 года – начать стартовой дозы струйно 1-2 мкг/кг (за 3-5 минут), затем титровать со скоростью 1мкг/кг в час.
·             Фентанил пролонгированного действия (в пластырях):
-            «размер» (или доза) пластыря рассчитывается на основании эквианальгетической суточной дозы перорального морфина: чтобы рассчитать дозу пластыря, нужно дозу морфина получаемого через рот, разделить на 3;
-            после наклеивания пластыря необходимо около 12-24 час, чтобы достичь обезболивания;
-            после первого наклеивания пластыря в течение 12-24 час. продолжается введение анальгетиков (например морфин каждые 4 часа).
-            доза фентанила увеличивается до достижения обезболивающего эффекта

Адъювантные анальгетики
·             Амитриптилин внутрь в возрасте от 2 до 12лет 0,2-0,5 мг/кг (максимум 25 мг) на ночь (при необходимости можно увеличить дозу до 1 мг/кг*2 раза в день), в возрасте от 12-18 лет 10-25 мг на ночь через рот (при необходимости можно увеличить до 75 мг максимум).
·             Карбамазепин внутрь 5-20 мг/кг в сутки в 2-3 приема, увеличивать дозу постепенно, чтобы избежать побочных эффектов (детям до 6 лет в экстренных случаях).
·             Габапентин внутрь, в возрасте от 2-12 лет: день 1 по 10 мг/кг однократно, день 2 по 10 мг/кг*2 раза в день, день 3 по 10 мг/кг*3 раза в день, поддерживающая доза по 10-20 мг/кг*3 раза в день; в возрасте 12-18 лет: день 1 по 300 мг*1 раз в день, день 2 по 300 мг*2 раза в день, день 3 по 300 мг*3 раза в день, максимальная доза по 800 мг*3 раза в день.
Отмена проводится медленно в течение 7-14 дней, не используются у детей с психическими заболевания в анамнезе.
·             Диазепам (перорально, трансбуккально, п/к, ректально) в возрасте от 1-6 лет по 1 мг в сутки за 2-3 приема; в возрасте 6-14 лет по 2-10 мг в сутки за 2-3 приема. Используется при ассоциированной с болью тревоге и страхах.
·             Гиосцина бутилбромид в возрасте от 1 мес. до 2 лет – 0,5 мг/кг перорально каждые 8 часов; в возрасте 2-5 лет по 5 мг перорально каждые 8 часов, детям в возрасте 6-12 лет по 10 мг перорально каждые 8 часов.
·             Преднизолон по 1-2мг/кг в день при умеренной нейропатической боли, боли в костях.
·             Дексаметазон при сильной нейропатической боли.
·             Кетамин: перорально или сублингвально детям в возрасте 1 мес.-12 лет стартовая доза 150 мкг/кг каждые 6-8 часов или «по требованию», при неэффективности постепенно увеличивать разовую дозу (максимум 50 мг); п/к или в/в длительная инфузия детям в возрасте старше 1 мес. – стартовая доза 40 мкг/кг в час, постепенно увеличивать до достижения обезболивания (максимально 100мкг/кг в час).

Боль в конце жизни (в терминальной стадии болезни):
При прогрессировании нарушения сознания, снижении способности принимать лекарства через рот, отказе от пероральных анальгетиков – альтернативные пути обезболивания (трансбуккальный, ректальный, в/в, через назогастральный зонд, трансдермальные пластыри и подкожно), портативные шприцевые насосы для введения анальгетиков вместе с седативными и противорвотными подкожно; фентаниловый пластырь.

Паллиативная помощь при компрессии спинного мозга:
Причины: интрамедуллярные метастазы, интрадуральные метастазы, экстрадуральная компрессия (метастазы в тело позвонка, коллапс позвоночника, нарушение кровоснабжения).
Алгоритм паллиативного лечения:
Шаг №1: дексаметазон (в возрасте до 12 лет 1-2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей; в возрасте от 12-18 лет – 16 мг 4 раза в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей).
Шаг №2: обезболивание смотрить пункт «Паллиативная помощь при болевом синдроме».

Паллиативная помощь при судорогах:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1: правильная укладка ребенка, наблюдение в течении 5 мин.
Шаг №2: если судорожный приступ не прошел в течении 5 мин – введение диазепама ректально (раствор в микроклизме) или трансбуккально в дозе 0,5 мг/кг карбамазепин (детям до 6 лет в экстренных случаях). Для детей в возрасте до 5 лет начальная доза 20-60 мг/сут с повышением на 20-60 мг каждые два дня, с 5 лет начальная доза составляет 100 мг/сут, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая доза составляет 10-20 мг/кг массы тела/сут за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования, до 5 лет, необходимо использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина (детям до 6 лет в экстренных случаях).
Шаг №3: если в течение 5 мин судорожный приступ не купировался – повторить шаг №2.
Шаг №4: если в течение 5 мин судорожный приступ не купировался – вызвать скорую помощь (если ребенок находится дома), диазепам п/к в дозе 0,5 мг/кг по показаниям.
Шаг №5: если судороги не купируются более 30 мин. – лечение эпилептического статуса в стационарных условиях.

Паллиативная помощь при судорогах в терминальной стадии болезни:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1: карбамазепин – в возрасте до 5 лет начальная доза 20-60 мг/сут с повышением на 20-60 мг каждые два дня, с 5 лет начальная доза составляет 100 мг/сут, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая доза для детей составляет 10-20 мг/кг массы тела/сут за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования до 5 лет, необходимо использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина (детям до 6 лет в экстренных случаях).
Шаг №2: фенобарбитал в/в возраст от 0-18 лет 20 мг/кг (максимум 1г) однократно или в виде нагрузочной дозы, но не быстрее чем 1 мг/кг/мин; продолжительная в/в или подкожная инфузия возраст менее 1 мес. 2,5-5 мг/кг в сутки, в возрасте от 1 мес. до 18 лет 5-10 мг/кг в сутки (максимум 1 г).

Паллиативная помощь при тошноте/рвоте:
При необходимости назначение двух противорвотных препаратов – оценить их сочетаемость.

Для воздействия на симпатическую нервную систему:
Метоклопрамид внутрь, в/м или в/в медленно или титровать, максимально суточная доза 500 мкг/кг; доза детям в возрасте до 1 мес. по 100 мкг/кг 3-4 раза в сутки (только внутрь или в/в), в возрасте с 1 мес.-1 года (масса тела до 10 кг) по 100 мкг/кг (максимум 1 мг разовая доза) 2 раза в сутки, в возрасте от 1-3 года (вес 10-14 кг) по 1 мг 2-3 раза в сутки; в возрасте от 3-5 лет (масса тела 15-19 кг) по 2 мг 2-3 раза в сутки, в возрасте от 5-9лет (масса тела 20-29 кг) по 2,5 мг*3 раза в день; детям в возрасте от 9-15 лет (масса тела 30-60 кг) по 5 мг*3 раза в день; детям 15-18 лет (вес больше 60 кг) по 10 мг*3 раза в день.

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону, продолговатый мозг, блуждающий нерв:
·             Ондансетрон внутрь, в возрасте от 1-12 лет по 4мг 2-3 раза в день, в возрасте от 12-18 лет по 8 мг 2-3 раза в день, в/в титрование (более 20 мин) или в/в струйно (более 5 мин) в возрасте 1-12 лет по 5 мг/ м² (максимальная разовая доза 8 мг) 2-3 раза в день, в возрасте 12-18 лет по 8 мг 2-3 раза в день, рекомендуется назначать вместе со слабительными (способствует возникновению запоров). В среднем при тошноте/рвоте доза в возрасте 1-18 лет составляет 0,1-0,15 мг/кг 2-3 раза в сутки.
·             Дексаметазон внутрь или в/в короткими курсами, в возрасте менее 1 года по 250 мкг*3 раза в день, при неэффективности увеличивать до 1 мг*3 раза в день, в возрасте от 1-5 лет начальная доза по 1мг*3 раза в день, можно увеличивать до 2 мг*3 раза в день, в возрасте от 6-12 лет начальная доза по 2 мг*3 раза в день, можно увеличивать до 4 мг*3 раза в день, в возрасте старше 12 лет по 4 мг*3 раза в день

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону:
·             Галоперидол внутрь, в возрасте от 12-18 лет по 1,5 мг на ночь, увеличивая при необходимости до 1,5 мг*2 раза в сутки (максимально по 5 мг*2 раза в сутки), продолженная подкожная или в/в инфузия в возрасте от 1 мес.-12 лет стартовая доза 25 мкг/кг/сутки (максимальная стартовая доза 1,5 мг/сутки), дозу можно увеличивать до максимальной 85 мкг/кг/сутки, в возрасте от 12-18 лет стартовая доза 1,5 мг/сутки, возможно увеличение до 5 мг/сутки.

Паллиативная помощь при кровотечении:
·             Особенности паллиативного ухода: разъяснительная и психологическая работа с родителями; темные полотенца и салфетки; при дёсенных кровотечениях – мягкая щетка для чистки зубов, антибактериальные средства для полоскания рта.
·             Особенности паллиативного лечения: профилактика кровотечений – у менструирующей девушки – оральные контрацептивы, при дисфункции печени с нарушением свертывания – препараты витамина К перорально, при низком уровне тромбоцитов – тромбоцитарные трансфузии.
·             Местное гемостатическое лечение:
-            аппликация эпинефрина 1:1000 (смочить марлю и наложить на рану или кровоточащую слизистую оболочку); гемостатические покрытия (губки, поликапрон) использовать непосредственно на место кровотечения;
-            системное гемостатическое лечение: этамзилат от 10-15 мг/кг/сут, кратность применения – 3 раза/сут в равных дозах. При наружном применении стерильный тампон, пропитанный этамзилатом (в форме раствора для инъекций) накладывают на рану.
Витамин К в возрасте от 1 мес. до 12 лет 300 мкг/кг/сутки, старше 12 лет 1 мг (внутрь или парентерально).
Карбамазепин – в возрасте до 5 лет начальная доза 20-60 мг/сут с повышением на 20-60 мг каждые два дня, с 5 лет начальная доза составляет 100 мг/сут, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая доза составляет 10-20 мг/кг массы тела/сут за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования до 5 лет, необходимо использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина (детям до 6 лет в экстренных случаях).
 
Дальнейшее ведение – по улучшению состояния пациенты выписываются домой, под наблюдение педиатра, врача общей практики. В местах, где доступна мобильная паллиативная бригада, осмотр больного на дому по обращаемости.
 
Индикаторы эффективности – купирование болевого синдрома, рвоты, судорог, кровотечения.

Показания для плановой госпитализации:

·             при установленном диагнозе повторная госпитализация на очередной курс химиотерапии.

Показания для экстренной госпитализации:
·             септические и геморрагические осложнения у детей с установленным диагнозом острого лимфобластного лейкоза.

1. ( Острый_лимфобластный_лейкоз_у_детей__первичный.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.