Нефробластомы у детей

Классификация [1].

В классификации опухолей почки (2007) опухоль Вильмса относится к нефробластным опухолям, другие опухоли почки не являются опухолью Вильмса. 

Гистологическая дифференциация в соответствии с классификацией SIOP.

Номенклатура опухолей почек у детей:

І. Опухоли низкой степени злокачественности (около 10%) («благоприятные»):

ІІ. Опухоли средней степени злокачественности (75-80%) («стандартное»):

ІІІ. Высокозлокачественные опухоли (около 10-15%) («неблагоприятные»):

Система стадирования по SIОР:

 

Стадия II:

 

Стадия III:

Примечания:

 

Стадия IV:

Гематогенные метастазы (в легких, печени, костях, головном мозге и т.д.) или метастазы в лимфоузлах за пределами абдоминально-тазовой области.
 

Стадия V:

Наличие двусторонних ренальных опухолей на момент постановки диагноза. Должно проводиться дополнительное стадирование опухолей с каждой стороны в соответствии с описанными выше критериями.
 

Рабочая классификация по группам риска согласно SIOP-2001.
А. Для опухолей после проведения предоперационной ПХТ.
Опухоли низкого риска:

В. Для первично-диагностированных нефробластом.

Опухоли низкого риска:

Опухоли среднего риска:

Опухоли высокого риска:

Неблагоприятные факторы прогноза:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ.
 

Диагностические критерии.
Анамнез:

Жалобы.

Ведущие симптомы:

Физикальные обследования:

Лабораторные исследования.
Основные:

Дополнительные:

Инструментальные исследования.
Основные:

 

Дополнительные:

Показания для консультации специалистов

- консультация невропатолога – при наличии неврологической симптоматики, нарушении функции органов малого таза, развитии осложнений на фоне химиотерапии
- консультация хирурга – для планирования и проведения оперативного лечения, биопсия отдаленных метастазов, развитие сопутствующей острой хирургической патологии
- консультация гастроэнтеролога – наличие сопутствующего заболевания, развитие осложнении со стороны желудочно-кишечного тракта во время химиотерапии - консультация анестезиолога – выбор сосудистого доступа, катетеризация центральных вен, установка длительно-стоящих катетеров, перед оперативным вмешательством
- консультация реаниматолога – при необходимости коррекции интенсивной терапии

Диагностический алгоритм:
 

NB! Биопсию образования не делать.

Алгоритм первичной диагностики НБ [1]

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

 

 

Таблица 2. Общая схема лечения Нефробластом по стадиям.
 

Немедикаментозное лечение:

Рекомендации по проведению лучевой терапии.

В зависимости от стадии опухоли, гистологии, ответа на химиотерапию и статуса резекции, примерно у 15% детей с нефробластомой лучевая терапия (ЛТ) по- прежнему занимает важное место в рамках концепции терапии, нацеленной на излечение. Паллиативная ЛТ может дополнить варианты лечения при случаях без намерения на излечение. Показания к проведению ЛТ и терапевтические стратегии ЛТ, содержащиеся в протоколе SIOP 2011, являются надлежащими и эффективными. Не проводить буст на лимфатические узлы на стадии III с инициально позитивным статусом лимфатических узлов и полной резекцией.

Показания к пост-операционной боковой ЛТ:

Показания к пост-операционной абдоминальной ЛТ:

Показания к легочной ЛТ:

Показания к ЛТ печени:

Показания к ЛТ других локализаций метастазов:

Цели лучевой терапии:

Объем облучаемых тканей

Локализация первичной опухоли и почки при боковой/абдоминальной ЛТ:

Симуля​ция:

Клинический объем облучаемых тканей.
Боковая ЛТ:

ЛТ всей брюшной полости:

Легочная ЛТ:

ЛТ печени:

ЛТ мозговых метастазов:

Планируемый объем облучаемых тканей (ПООТ):

Дозы облучения:

Боковая ЛТ:

III стадия, промежуточный риск: 14,4 Гр

ЛТ всей брюшной полости:

ЛТ мозга:

ЛТ печени:

Легочная ЛТ:

Рекомендации по режиму облучения.
 

Ежедневная доза:

Боковая ЛТ:

Общая абдоминальная ЛТ:

Полная ЛТ легких:

Отдых/Перерывы:

Перерывы из-за миелотоксичности:

Согласование доз и справочно-информационные ресурсы (ICRU 50):

Способ лечения:

Защита:

Послеоперационная лучевая терапия.

Лучевая терапия проводится после получения гистологического заключения и установления стадии во время операции, параллельно послеоперационной ПХТ, начинается на 2-3 неделе после туморнефрэктомии. Облучение проводится на линейном ускорителе 4-6 MV. Длительность составляет 7-10 дней.
Объем облучения зависит от результатов операции и во всех случаях выполняется тщательное экранирование печени, селезенки и противоположной почки.

Показаниями послеоперационной локальной лучевой терапии с облучением ложе опухоли являются:

В связи с неблагоприятным прогнозом подтипа blastemreichen на возникновение метастазов и из-за риска локального рецидива, эта опухоль требует в отличие от других опухолей высокой злокачественности стадии II локальной радиотерапии. То же самое относится и к Linkblog. Опухоли промежуточной злокачественности и опухоли объемом ≥ 500 мл из локальной стадии III также облучаются.

Суммарная доза зависит от стадии и гистологии опухоли. Фракционирование дозы зависит от возраста ребенка и объема опухоли.

Стадия III, средняя злокачественность: 14,4 Гр. У пациентов с неполной элиминацией или неоперабельных метастазах: 10,8 Гр, т.е. общая доза составляет 25,2 Гр.

Стадия II и III, высокая злокачественность: 25,2 Гр. У пациентов с неполной элиминацией или неоперабельных метастазах - 10,8 Гр, т.е. общая доза составляет 36 Гр.

В случаях интраперитониального разрыва опухоли вся брюшная полость облучается до 20 Гр (экранизация здоровой почки после 12 Гр.). Разовая доза лучевой терапии составляет 1,8-2,0 Грей, при большом объеме облучения – 1,5 Грей. Ложем опухоли является контур почки, а также предлежащие ткани вовлеченные в опухолевый процесс. Для включения в область облучения большего количества пораженных зон (например, парааортальные лимфатические узлы, вовлеченные в опухолевый процесс) порталы должны быть расширены. У всех пациентов IV стадии высокого риска проводится облучение: при локальной I стадии – только метастазы в легкие или другие органы, при II и III стадиях – локальное облучение ложа опухоли и метастазы в легкие. При метастазах в головной мозг доза облучения - 25,5 Гр. Может быть повышение дозы еще на 4,5 Гр. При наличии метастазов в легкие после химиотерапии облучаются оба легких в дозе 15 Грей, отдельные участки легких могут быть дополнительно облучены 5 - 10 Гр (на зону остаточной опухоли). При метастазах в печень – доза 20 грей. Доза всех химиопрепаратов на фоне лучевой терапии редуцируется на 1/3.​

 

Медикаментозное лечение [ 1,6 ]:

Предоперационная химиотерапия по программе SIOP проводится в возрасте старше 6 мес. и младше 16 лет. Целью предоперационной химиотерапии является повышение числа больных с послеоперационной стадией I и уменьшение разрыва опухоли во время операции, уменьшение объема послеоперационной ПХТ, выявление «хороших ответов» и выявление «резистентной опухоли». Дозировка препаратов рассчитывается на площадь поверхности тела. Для пациентов с весом менее 12 кг – доза редуцируется на 2/3 полной дозы. Для пациентов младше 6 месяцев используется 50% дозы приведенной в протоколе.

Руководство по лечению локализованных опухолей Вильмса (стадии I - III): У детей младше 6 месяцев проведение первичной операции рекомендовано только после междисциплинарной оценки индивидуальных рисков с сопоставлением риска разрыва опухоли и риска проведения предоперационной химиотерапии. В случае серьезных сомнений в диагнозе ОВ следует рассмотреть возможность проведения тонкоигольной биопсии или биопсии tru-cut.

Предоперационная химиотерапия.

Два препарата (Винкристин (VCR) и Актиномицин Д (ACT)) x 4 нед:

Оба препарата вводятся внутривенно болюсно.

Таблица 3. Блок VA

Повторная визуализационная оценка опухоли - неделя 4.

Операцию следует планировать на неделю 5-6. В случае задержки (что не рекомендуется) следует назначить пациенту дополнительную дозу VCR. 

Послеоперационое лечение:
После проведения операции можно определить разные гистологические подтипы нефробластомы и локальную стадию опухоли. В сочетании с объемом опухоли (на основе снимка, сделанного до операции) эти прогностические факторы определят проводимое после операции лечение. В данном протоколе SIOP объем опухоли стал дополнительным фактором стратификации риска для подгруппы нефробластом. Пациентам с объемом опухоли >500 мл после проведения предоперационной химиотерапии и с гистологическим типом промежуточного риска, отличным от стромального и эпителиального, и локальной стадией II или III будет проводиться более интенсивное лечение по схеме AVD.

Все пациенты с локализованными опухолями промежуточного риска проходят лечение по протоколу SIOP 2001. Режим AVD будет проводиться только пациентам с опухолями стадий II и III смешанного или регрессивного типа и c фокальной анаплазией, если после проведения предоперационной химиотерапии объем их опухоли составит более 500 мл.
 

Таблица 4. Блоки ПХТ в зависимости от группы риска
 
Обзор послеоперационной терапии (за исключением опухолей стромального и эпителиального типа, лечение которых всегда проводится вне зависимости от размера опухоли: AV1 для опухолей стадии I и AV2 для опухолей стадий II и III); CN - полностью некротизированные (от англ. completely necrotic); A = Актиномицин Д, V = Винкристин, D = Доксорубицин (кумулятивная доза - 250 мг/м²), HR = гистологическая группа высокого риска; BT - бластемный тип; DA - диффузная анаплазия; RT - лучевая терапия; обратите внимание, что в случае опухолей стадии 1 гистологической группы низкого риска послеоперационная химиотерапия не проводится. Все опухоли из данной категории необходимо отправить на срочную централизованную патологоанатомическую оценку (ожидание результатов < 2 недель)).
 

Стадия I, гистологическая группа низкого риска: без проведения дальнейшего лечения

В случае с опухолями ОВ гистологической группы низкого риска и стадии 1 дальнейшее лечение не проводится. Важно получить результаты централизованной патологоанатомической оценки, прежде чем принимать какое- либо решение по проведению послеоперационного лечения. В случае задержки можно дать пациенту одну дополнительную дозу Винкристина.

Стадия 1, гистологическая группа промежуточного риска: Режим AV1
Важно: Данный режим проводится всем пациентам с локальной стадией I гистологической группы промежуточного риска.

Оба препарата вводятся внутривенно болюсно.

Таблица 5. Режим AV1

Стадия I, гистологическая группа высокого риска: Режим AVD.

Важно: Данный режим также проводится пациентам с опухолями стадий II и III с фокальной анаплазией, смешанного или регрессивного типа и объемом опухоли > 500 мл после проведения предоперационной химиотерапии.

Общая продолжительность послеоперационной химиотерапии составляет 27 недель.

Введение Дактиномицин и Доксорубицина следует отложить, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1.0 x10⁹/л или если уровень содержания тромбоцитов <100 x 10⁹/л.

Таблица 6. Режим AVD
 

Стадия II/III, гистологическая группа низкого и промежуточного риска: Режим AV-2.

Важно: Данный режим проводится всем пациентам с локальными стадиями II и III. Если у пациента фокальная анаплазия, смешанный или регрессивный тип опухоли и объем опухоли > 500 мл после проведения предоперационной химиотерапии, в режим AV-2 добавляют Доксорубицин (лечение по режиму AVD, как для опухолей стадии I высокого риска).

Общая продолжительность послеоперационной химиотерапии составляет 27 недель.

Лечение следует отложить, если абсолютное число нейтрофилов <1,0x10⁹/л или если уровень содержания тромбоцитов <100x10⁹/л.
 

Таблица7. Режим AV-2.
 
Примечание: Опухоли стадии III требуют проведения локальной лучевой терапии.

Стадия II/III, Гистологическая группа высокого риска: Режим высокого риска HR-1

Общая продолжительность послеоперационного лечения составляет 34 недели. Проводится 2 чередующихся курса химиотерапии с интервалом в 21 день. Каждый курс включает 2 препарата. Первый курс терапии начинают, как только пациент восстановился после операции и его клиническое состояние позволит начать лечение. Он должен состояться в течение 21 дня после окончания предоперационной химиотерапии. Каждый цикл начинают, когда абсолютное число нейтрофилов > 1.0x10⁹/л и уровень содержания тромбоцитов >100x10⁹/л при условии, что наблюдается повышение уровня лейкоцитов в крови.
 

Циклофосфамид: 450мг/м² в дни 1, 2 и 3 недель 1, 7, 13, 19, 25 и 31 (всего 6 курсов)
Доксорубицин: 50мг/м² в день 1 недель 1, 7, 13, 19, 25 и 31 (всего 6 курсов). Терапию Доксорубицином можно начать после введения первой дозы Циклофосфамида.
 

Этопозид (VP16): 150мг/м² в дни 1,2,3 недель 4, 10, 16, 22, 28 и 34 (всего 6 курсов)
Карбоплатин: 200 мг/м² (или AUC = 2.65) в дни 1,2,3 недель 4, 10, 16, 22, 28 и 34 (всего 6 курсов). Рассмотрите возможность снижения дозы Карбоплатина до 150 мг/м² при развитии гематотоксичности на фоне предыдущего курса.

Лечение следует отложить, если абсолютное число нейтрофилов < 1,0 x10⁹/л или если уровень содержания тромбоцитов <100x10/⁹л. Допускается применение Г- КСФ в случае отсрочки терапии или при развитии нейтропении 4 степени после первых 2-4 циклов. При проведении режимов лечения для группы высокого риска в качестве профилактики пневмоцистной пневмонии рекомендуется применение сульфаметоксазола/триметоприм.

Таблица 8. Режим HR-1.

Эхокардиография: в начале лечения, перед неделями 19, 31 и в конце лечения. Ä = скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (измерять при проведении каждого третьего курса или чаще при наличии признаков ренальной дисфункции)

Примечание: Локальная лучевая терапия проводится только при опухолях стадии II с диффузной анаплазией (это не касается опухолей стадии II бластемного типа. Все опухоли стадии III требуют проведения локальной лучевой терапии.
 

Руководство по лечению метастатических опухолей Вильмса (стадия IV):

 

Предоперационная химиотерапия:

Стратификация предоперационной терапии пациентов с легочными узлами осуществляется в соответствии с размером узлов (см. ниже). Такой подход неприменим в случае с узлами с другой локализацией (например, в печени и т.д.). 

Узлы размером 1-2 мм не классифицируют как легочные метастазы. Лечение состоит в проведении предоперационной химиотерапии по режиму AV в течение 4 недель - как и в случае с локализованными опухолями. Перед нефрэктомией необходимо провести повторную оценку узлов при помощи КТ грудной клетки.

Узлы размером 3-5 мм классифицируют как легочные метастазы. Таким пациентам проводится предоперационная химиотерапия по режиму AVD. Перед проведением нефрэктомии показана повторная оценка патологических участков в легких с целью определения тактики послеоперационного лечения. При персистировании  узлов  рекомендуется  по  возможности  провести  их хирургическое удаление с целью изучения гистологии и - если это объективно возможно - устранения патологии легких. Если полная резекция невозможна, рекомендуется удалить доступные и репрезентативные узлы. Это поможет определиться с тактикой терапии в послеоперационном периоде. Если по результатам гистологического исследования резецированных узлов будет исключено наличие жизнеспособных или некротических злокачественных тканей, рассмотрите возможность лечения по модели терапии локализованных опухолей. Если при гистологическом исследовании будут выявлены жизнеспособные или некротические метастазы или если проведение биопсии невозможно, продолжайте терапию согласно рекомендациям для стадии IV в соответствии со стадией локальной опухоли (с проведением, по крайней мере, послеоперационной терапии для стадии II), гистологической группой и степенью резекции узлов (полной/неполной).
 

Если при проведении нефрэктомии у пациентов с опухолями гистологической группы низкого или промежуточного риска узлы удалось удалить полностью, то в рамках послеоперационной терапии такие пациенты могут получать сниженную кумулятивную дозу Доксорубицина (AVD150).

Узлы ≥ 5 мм классифицируют как легочные метастазы. Таким пациентам проводится предоперационная химиотерапия по режиму AVD. В соответствии с рекомендациям для опухолей стадии IV, перед нефрэктомией следует провести повторную оценку узлов для определения тактики послеоперационного лечения.

Пациентам с метастазами любой другой локализации проводится предоперационная химиотерапия по режиму AVD и повторная оценка перед нефрэктомией. При неполном ответе следует по возможности попытаться удалить их хирургическим путем, если это безопасно для пациента и не сопровождается риском развития долгосрочных осложнений.

Повторная оценка метастазов перед проведением операции
Сама по себе данная таблица не играет решающей роли при выборе терапевтической стратегии, но будет полезна для клинико-рентгенологической квалификации и анализа исхода.
 

 
Повторная оценка локальной опухоли и метастазов/узлов посредством визуализационного исследования проводится после предоперационной химиотерапии перед хирургическим вмешательством с использованием той же методики, что и при диагностике. Критерии ответа метастазов на предоперационную химиотерапию приведены в таблице-9. Они необходимы для выбора тактики дальнейшей терапии.

Послеоперационная химиотерапия у пациентов с узлами <3 мм. Послеоперационная химиотерапия проводится в соответствии с результатами КТ грудной клетки после предоперационной химиотерапии по режиму AV:

Послеоперационная химиотерапия для пациентов, размер узлов у которых составляет > 3 мм.

Существует 4 послеоперационных сценария:

A. Метастазы/узлы отсутствуют (полный ответ (ПО) или очень хороший частичный ответ (ОХЧО) согласно таблицы 15.3.1) или полностью удалены хирургическим путем и , гистологическая группа промежуточного или низкого риска.

А1 Узлы в легких ≥ 3 и ≤ 5 мм на момент постановки диагноза, гистологическая группа низкого/промежуточного риска.

А2 Узлы в легких > 5 мм на момент постановки диагноза, гистологическая группа низкого/промежуточного риска.
A3 Полное хирургическое удаление исключительно незлокачественной ткани: Если исключено наличие жизнеспособной или некротической злокачественной ткани, а также определена иная незлокачественная гистологическая картина (свидетельства имеющихся ранее метастазов отсутствуют) и выполнена полная резекция участков поражения, следует приступить к послеоперационному лечению в соответствии с локальной стадией (локализованное заболевание, см. раздел 15.2).

B. Метастазы/узлы ≥ 3 мм на момент постановки диагноза, удаленные не полностью, или множественные неоперабельные узлы и принадлежность первичной опухоли к гистологической группе низкого риска.

C. Метастазы/узлы ≥ 3 мм на момент постановки диагноза, удаленные не полностью, или множественные неоперабельные узлы и принадлежность первичной опухоли к гистологической группе промежуточного риска.

D. Пациенты, первичные опухоли которых относятся к гистологической группе высокого риска (включая пациентов, достигших полного ответа после предоперационной химиотерапии и операции), или пациенты с гистологически подтвержденным прогрессированием метастазов во время предоперационного лечения (Исключение: преимущественно стромальный гистологический вариант - требует обсуждения с национальным ведущим исследователем).

 

Послеоперационное лечение группы А1.

Группа А1: Локальная стадия I/II/III, гистологическая группа низкого и промежуточного риска. Устранение метастазов (CR) в легочных узлах размером ≥3-5 мм, достигнутое за счет химиотерапии или полного удаления легочных узлов хирургическим путем.

Рекомендуемое лечение: Схема AVD150.

Примечание: Если полный ответ достигнут путем хирургической резекции узлов и определяются жизнеспособные опухолевые клетки, рекомендуется проведение лучевой терапии. В ином случае следует связаться с ведущим исследователем. Режим AVD150 по-прежнему рекомендован в случае наличия рентгенологического ответа на предоперационную химиотерапию по режиму AVD. Пациентам с локальной стадией III гистологической группы промежуточного риска проводится облучение боковой области/абдоминальное облучение.

Послеоперационное лечение группы А2.

Группа А2: Локальная стадия I/II/III, гистологическая группа низкого и промежуточного риска; устранение (ПО/ОХЧО) узлов > 5 мм на момент постановки диагноза, достигнутое за счет химиотерапии или полного удаления узлов хирургическим путем.

Рекомендуемое лечение: Режим AVD250.

Примечание: Если полный ответ достигнут путем хирургической резекции узлов и определяются жизнеспособные опухолевые клетки, рекомендуется проведение лучевой терапии. В ином случае следует связаться с ведущим исследователем. AVD250 по-прежнему рекомендована в случае наличия рентгенологического ответа на предоперационную химиотерапию по режиму AVD. Пациентам с локальной стадией III гистологической группы промежуточного риска проводится облучение боковой области/абдоминальное облучение.
 

Послеоперационное лечение группы А3.

Группа А3: Локальная стадия I/II/III, гистологическая группа низкого или промежуточного риска с полным удалением других незлокачественных образований хирургическим путем:

Рекомендуемое лечение: В соответствии с локальной стадией для локализованного заболевания

Примечание: Пациентам с локальной стадией III гистологической группы промежуточного риска проводится облучение боковой области/абдоминальное облучение. Облучение легких не показано.
 

Послеоперационное лечение группы В

Группа В: Локальная стадия I/II/III, гистологическая группа низкого риска с наличием остаточных узлов/метастазов после химиотерапии и хирургического вмешательства:

Рекомендуется проведение резекции (одного)/нескольких репрезентативных узлов. Послеоперационное лечение следует проводить в соответствии с гистологией. Возможны следующие варианты:

Примечание: Локальное облучение и облучение легких должно проводиться одновременно во избежание перекрытия полей облучения. Для этого облучение может быть отложено до недели 10. Однако показания к проведению ЛТ при опухолях, относящихся к гистологической группе низкого риска, следует обсуждать с национальным ведущим исследователем, поскольку в большинстве случаев ЛТ не показана.

Послеоперационное лечение группы С.

Группа С: Локальная стадия I/II/III, гистологическая группа промежуточного риска с остаточными метастазами.

Рекомендовано удаление (одного)/нескольких узлов. Показание к достижению полной хирургической ремиссии зависит от числа, размера и локализации узлов. Во всяком случае, если количество узлов на момент постановки диагноза и проведения хирургической операции ограничено (<10 на момент постановки диагноза, < 6 на момент проведения хирургической операции), полную резекцию легочных узлов следует обсудить со специалистами референсных хирургических центров.

Послеоперационное лечение должно проводиться в соответствии с гистологией и достигнутым уровнем устранения метастазов. Возможны следующие варианты:

Примечание: Если метастазы, расположенные в других органах/тканях (не в печени и легких), не подлежат полному удалению, лучевая терапия на них назначается независимо от ответа. Пациентам с локальной стадией  III гистологической группы промежуточного риска проводится облучение боковой области/брюшной полости.
 

Послеоперационное лечение группы D.

Группа D: Локальная стадия I/II/III, гистологическая группа высокого риска, независимо от метастатического статуса, а также пациенты с прогрессированием заболевания и гистологической группой промежуточного риска (за исключением опухолей преимущественно стромального типа) и с гистологически подтвержденными метастазами.

У пациентов этой группы отмечается особенно неблагоприятный исход, несмотря на интенсивное лечение с применением 4-х препаратов, поэтому подход к лечению данной группы пациентов был пересмотрен. В эту группу попадают всего несколько пациентов в год, поэтому специалисты местных центров должны связаться с ведущим исследователем, занимающимся вопросами лечения опухолей IV стадии, с тем, чтобы получить рекомендации по самому оптимальному лечению, имеющемуся на данный момент.
 

Схемы лечения опухолей стадии IV.
Предоперационная химиотерапия по режиму AVD.

Группа: Все пациенты с заболеванием IV стадии и с легочными узлами >2 мм Три препарата (Винкристин (VCR), Дактиномицин (ACT) и Доксорубицин) x 6 недель:

Винкристин и Актиномицин Д вводятся внутривенно болюсно, Доксорубицин - в виде инфузии в течении 4-6 часов.

Таблица 10.Режим AVD.
 

 

Режим AVD150.
Пациенты группы А1.

Общая  продолжительность  послеоперационной  химиотерапии  составляет  27 недель.

Таблица 11. Режим A1. Доксорубицин не вводится на неделях 8, 14, 20 и 26; кумулятивная доза 150 мг/м². Эхокардиограмма на неделе 1, при выявлении отклонений от нормы ЭхоКГ следует проводить перед каждым введением Доксорубицина, а также в конце лечения. Введение Дактиномицин и Доксорубицина следует отложить, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1.0 x10/л или если уровень содержания тромбоцитов <100 x 10/л. Циклы химиотерапии могут быть адаптированы во избежание применения Доксорубицина во время 14 дней лучевой терапии. Снизьте дозу ACT на 1/3, если введение препарата приходится на период проведения ЛТ (14 дней).

Примечание: Пациентам с локальной стадией III проводится облучение брюшной полости/боковой области. Облучение легких не показано за исключением тех случаев, когда в полностью резецированных легочных узлах определяется ткань, содержащая жизнеспособные злокачественные клетки.

Режим AVD250:

Группы: А2, B и C только в случае резекции репрезентативных узлов, состоящих исключительно из некротической ткани.

Общая продолжительность  послеоперационной  химиотерапии  составляет  27 недель.

Таблица 12. Режим AVD250.

Доксорубицин не вводится на неделях 20 и 26, кумулятивная доза составляет 250 мг/м² . Эхокардиограмма на неделе 1, при выявлении отклонений от нормы ЭхоКГ следует проводить перед каждым введением Доксорубицина, а также в конце лечения.

Введение Дактиномицин и Доксорубицина следует отложить, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1.0 x10/л или если уровень содержания тромбоцитов <100 x 10/л. Циклы химиотерапии могут быть адаптированы во избежание применения Доксорубицина во время 14 дней лучевой терапии. Снизьте дозу ACT на 1/3, если введение препарата приходится на период проведения ЛТ (14 дней).

Примечание: Пациентам с локальной стадией III проводится облучение брюшной полости/боковой области. Облучение метастазов, локализованных в других областях (не в легких) показано в случае наличия нерезецированных или жизнеспособных метастазов. Облучение легких показано при возникновении жизнеспособных легочных метастазов в любое время.
 

Режим с применением 4 препаратов (HR-2).

Группы: С - узлы жизнеспособные и резецированы не полностью или резекция репрезентативных узлов неосуществима.
Общая продолжительность послеоперационного лечения составляет 34 недели. Проводится 2 чередующихся курса химиотерапии с интервалом в 21 день. Первый курс терапии начинают, как только пациент восстановился после операции и его клиническое состояние позволит начать лечение. Он должен состояться в течение 21 дня после окончания последнего предоперационного курса химиотерапии. Каждый цикл начинают, когда абсолютное число нейтрофилов > 1.0x10/л и уровень содержания тромбоцитов >100 x 10/л при условии, что наблюдается повышение уровня лейкоцитов в крови.

Доксорубицин: 50 мг/м² в день 1; продолжительность инфузии - 2 - 6 часов. Кумулятивная доза Доксорубицина, включая предоперационную химиотерапию составляет 300 мг/м² .

Начинать введение Доксорубицина следует после первой дозы Циклофосфамида.
 

Карбоплатин: 200 мг/м² дни 1, 2, 3; продолжительность инфузии - 1 час. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы Карбоплатина до 150 мг/м в случае гематотоксичности после предыдущего курса.

Таблица 13. Режим HR-2

Эхокардиограмма перед введением первой дозы Доксорубицина на неделе 1, при выявлении отклонений от нормы ЭхоКГ следует проводить перед каждым введением Доксорубицина, а также в конце лечения.

Лучевая терапия для локальной стадии III откладывается до недели 10 (= оценка сохраняющихся узлов) для того, чтобы совместить ее, при необходимости, с ЛТ легких. Если во время проведения нефрэктомии было подтверждено наличие жизнеспособных метастазов, показано проведение ЛТ на этот орган. Если на неделе 10 наблюдалось полное устранение метастатического поражения, следует пропустить последнюю дозу Доксорубицина с тем, чтобы ограничить кумулятивную кардиотоксичность от ЛТ и Доксорубицина.

Лечение следует отложить, если абсолютное число нейтрофилов < 1,0 x10/л или если уровень содержания тромбоцитов < 100 x 10/л. Допускается применение Г- КСФ в случае отсрочки терапии или при развитии нейтропении 4 степени. Для данного режима рекомендовано применение сульфаметоксазола/триметоприм в качестве профилактики пневмоцистной пневмонии.

Примечание: Все пациенты с опухолями III стадии нуждаются в проведении локальной лучевой терапии
 

Поправки к рекомендуемому лечению - Управление курсом лечения.
 

Следует отложить введение Актиномицина Д, Доксорубицина, Циклофосфамида, Этопозида и Карбоплатина, если:

Следует отложить введение Актиномицина D, если:

Следует отложить введение Доксорубицина, если:

Если следующий курс откладывается более, чем на 1 неделю: рассмотрите возможность снижения дозы препарата на 33% для следующего курса. Рассмотрите возможность назначения Г-КСФ в случае лечения пациентов группы высокого риска.
 

Лечение билатеральных опухолей Вильмса.

К факторам, которые могут способствовать более благоприятным исходам у пациентов с двусторонними опухолями Вильмся, относятся:

1. Повышение эффективности средств диагностической визуализации. Двустороннее поражение диагностируется с помощью визуализационных исследований в > 95% случаев. Крайне важно проводить полное рентгенологическое обследование для определения числа, размера, особенностей и степени распространения опухоли во время постановки диагноза и в ходе последующего наблюдения. Аналогичное исследование с теми же последовательностями      необходимо осуществлять в рамках  всех визуализационных исследований во время последующего наблюдения. КТ и МРТ являются высокочувствительными   методами визуализации, позволяющими выявлять небольшие участки поражения. МРТ (с последовательностями до и после введения контрастного вещества, а также с Т1-, Т2- и STIR- последовательностями), судя по всему, является более чувствительным методом для дифференциации нефробластоматоза (NB) и опухоли Вильмса и выявления нефрогенных остатков. Стало очевидным, что у пациентов с мультицентровыми двусторонними опухолями многие участки поражения, которые ранее считались опухолями Вильмса, на самом деле являются гиперпластическими нефрогенными остатками. Количественные методы МРТ (диффузно-взвешенная визуализация с подсчетом ИКД (ADC)) могут помочь в раннем прогнозировании ответа на лечение. К тому же необходимо  принимать  во  внимание  опасность ионизирующего излучения при КТ, в случае тех пациентов, которым требуется многократное  проведение визуализационных исследований. То же самое относится и к пациентам с синдромом предрасположенности к возникновению опухолей, находящимся под наблюдением по поводу развития опухоли Вильмса. Доля таких пациентов в данной группе составляет более 20%. В заключение следует отметить, что для этой популяции пациентов МРТ, судя по всему, является оптимальным методом для определения стадии опухоли и оценки ответа на проводимое лечение. Если проведение МР-ангиографии невозможно, для предоперационного планирования может быть рекомендована КТ с 3D- реконструкцией для визуализации сосудистых ножек и оценки возможности проведения нефронсохраняющей операции. В редких случаях ПЭТ-КТ может помочь отличить активные участки поражения от рубцов. В подобных случаях следует связаться с национальным координатором.

 

2. Неадъювантная химиотерапия

a. При двусторонних опухолях Вильмса с целью обеспечения возможности проведения NSS.

Согласно протокола SIOP 2001, в качестве химиотерапии после визуализационной диагностики рекомендована стандартная предоперационная химиотерапия (VCR + Актиномицин D). Первая оценка ответа на данную терапию проводилась спустя 4 недели после химиотерапии, затем каждые 4 недели. Если объем опухоли продолжал сокращаться спустя 8 недель после терапии, группа GPOH (Немецкое общество детской онкологии и гематологии) сообщала о повышенном риске прогрессирования при продолжительности химиотерапии более 3 месяцев. Более того, опыт французских исследователей в протоколе SIOP 93 показал, что 3- месячная предоперационная химиотерапия позволяет провести нефронсохраняющую операцию в 67% случаев.

b. При нефробластоматозе (NB) для предотвращения развития опухоли Вильмса и сохранения функциональных единиц почки

Нефробластоматоз, или диффузные перилобарные нефрогенные остатки гиперпластического типа (DHPLNR), считается пренеопластическим пролиферативным процессом, связанным с высоким риском развития опухоли Вильмса. Информации по результатам лечения детей с этим диагнозом мало. Тем не менее, существует много данных, которые убедительно подтверждают факт того, что химиотерапия снижает число клеток, с которыми может произойти злокачественная трансформация, и сокращает риск развития опухоли Вильмса в обеих почках. В исследовании с участием 52 пациентов Perlmann и соавт. установили, что пациенты, которым проводилась адъювантная химиотерапия и хирургическая операция (большего или меньшего объема), имели более низкий риск развития опухоли Вильмса, чем те, кто не получал химиотерапии [24%].

По результатам исследования SIOP WT 2001, был рекомендован план лечения с продолжительной химиотерапией Винкристином и Актиномицином Д, двумя препаратами, признанными эффективными в лечении нефробластоматоза у детей . Prasil и соавт. подчеркивают значимость продолжительности химиотерапии и обращают особое внимание на риск оставления участков поражения в почке.

Если, несмотря на проведенную химиотерапию, у детей с диффузными гиперпластическими перилобарными нефрогенными остатками отмечается отсутствие ответа на снимках или даже прогрессирование очагов поражений, а также персистирующая гетерогенность очагов поражений или формирование сферических участков поражений, то врачи подозревают у них развитие опухоли Вильмса, что требует первичного хирургического вмешательства. Благодаря нефрон сохраняющей операции можно с уверенностью достичь безрецидивной выживаемости с сохранением максимального объема здоровой паренхимы в обеих почках. Такое консервативное лечение предпочтительнее нефрэктомии, поскольку оно имеет существенное преимущество в отношении функции почек. Иногда применение одной только химиотерапии позволяет добиться излечения некоторых пациентов.
 

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ.
 

Руководство по химиотерапии.

Дозы и схемы введения всех лекарственных препаратов аналогичны рекомендуемым дозам и схемам, приведенным в протоколе для односторонних опухолей.

В случае отсутствия ответа на терапию (стабилизация заболевания, прогрессирование заболевания или неосуществимость нефронсохраняющей операции) на предоперационном этапе, рекомендуется изменение лечения на Карбоплатин/Этопозид по следующей схеме:

Таблица 14. Режим Carbo/Etop
 

Руководство по хирургическому вмешательству

Пациенты с двусторонними опухолями Вильмса должны получать помощь хирургов, обладающих большим опытом в проведении процедур по сохранению паренхимы почек. Следовательно:

Руководство по лучевой терапии.

Рекомендации по дозам и области облучения аналогичны рекомендациям для одностороннего заболевания. По показаниям лучевая терапия может быть начата одновременно с началом адъювантной терапии.
 

Планы лечения.

Во всех нижеприведенных планах лечения препараты и дозы соответствуют препаратам и дозам, определенным для лечения односторонних опухолей Вильмса. Даже если после первой оценки проведение нефрон сохраняющей операции видится возможным, во время междисциплинарного консилиума необходимо обсудить вопрос о том, позволит ли еще большее уменьшение опухоли за счет проведения химиотерапии сохранить больше здоровой ткани почки.

Пациенты с односторонней опухолью и синдромом предрасположенности к развитию опухоли, о котором говорилось выше.

Эти пациенты относятся к группе высокого риска развития метахронной двусторонней опухоли, и им должна помочь стратегия лечения, подразумевающая проведение по возможности нефрон сохраняющей операции. Поэтому к ним применимы варианты лечения, предусмотренные для двустороннего заболевания.

 Таблица 18. Пациенты с односторонней опухолью и синдромом предрасположенности к развитию опухоли, о котором говорилось выше.

Руководство по лечению после первичной хирургической операции. Распределение по группам риска в случаях пациентов, которым проводилась первичная нефрэктомия, основывается исключительно на стадии опухоли и наличии неблагоприятной гистологии (анаплазии). Преимущественно бластемный тип опухоли относится к благоприятному гистологическому типу. Определение стадии опухоли будет производиться аналогично стадированию опухолей, которые подверглись предоперационной химиотерапии, с тем отличием, что понятие "регрессивные изменения/некротическая опухолевая ткань" применяться не будет. Крайне важно правильно определить локальную стадию. Во время проведения нефрэктомии следует надлежащим образом выполнить взятие образцов лимфоузлов.
 
Гистологическая группа риска в случае пациентов, которым была проведена первичная операция.
 

ОПУХОЛИ НИЗКОГО РИСКА:

ОПУХОЛИ ПРОМЕЖУТОЧНОГО РИСКА:

ОПУХОЛИ ВЫСОКОГО РИСКА:

 

Схемы послеоперационной химиотерапии для пациентов, которым была выполнена первичная резекция опухоли.

Пациенты с опухолями низкого риска не получают послеоперационную химиотерапию, даже в случае стадии II или III. В случае опухоли низкого риска стадии III следует связаться с национальным координатором для получения дальнейших рекомендаций.

Режим 1 (интенсивный VCR): Стадия I, гистологическая группа промежуточного риска (за исключением фокальной анаплазии).

Таблица 19. Режим 1 (интенсивный VCR)

Общая продолжительность терапии: 10 недель

Примечание: Младенцам и детям весом < 12 кг следует вводить полную дозу Винкристина, если используется только один этот препарат и не наблюдается признаков токсичности. В случае токсических явлений последующая доза должна быть уменьшена на 50%, после чего дозы можно осторожно увеличивать (при хорошей переносимости).
 

Режим 2 (AV): Стадия I, фокальная анаплазия и стадия II, промежуточный риск:

Таблица 20. Режим 2 (AV). Общая продолжительность терапии: 26 недель
 
Примечание: Младенцы и дети весом < 12кг получают пониженные дозы обоих препаратов, если они вводятся вместе.
 

Режим 3 (последовательно AVD): Стадия III, гистологическая группа промежуточного риска (включая фокальную анаплазию):

Таблица 21. Режим 3 (последовательно AVD): Стадия III, гистологическая группа промежуточного риска (включая фокальную анаплазию). Применяется 2/3 дозы в связи с тем, что в ближайшее время предусматрено проведение лучевой терапии. Общая продолжительность терапии: 28 недель.

Примечание: Младенцы и дети весом < 12 Kg получают пониженные дозы обоих препаратов, если они вводятся вместе
* Лучевая терапия брюшной полости (14,4 Гр) должна быть проведена на неделях 2 - 4.

Пациенты IV стадии.

Число пациентов IV стадии, которым была проведена первичная нефрэктомия невелико и ограничивается теми пациентами, которым требуется неотложное хирургическое вмешательство, с не выявленными метастазами в легкие или печень. Им должна проводиться "предоперационная" химиотерапия тремя препаратами для опухолей IV стадии. Ответ со стороны метастазов необходимо оценить на неделе 6 с помощью КТ органов грудной клетки. Последующая химиотерапия зависит от того, была ли достигнута полная ремиссия со стороны метастазов с помощью химиотерапии +/- хирургического вмешательства, в соответствии с основными рекомендациями протокола, включая показания к проведению лучевой терапии

Примечание: Опухоли с преобладанием бластемного компонента после первичной хирургической операции относятся к группе промежуточного риска.

Послеоперационная химиотерапия при опухолях группы высокого гистологического риска, подвергшихся первичной резекции.

Диффузная анаплазия и светлоклеточная саркома почки.
Стадии I - IV - послеоперационная химиотерапия "высокого риска" по протоколу SIOP. Лучевая терапия брюшной полости назначается пациентам с локальными абдоминальными стадиями II и III. Лучевая терапия легких проводится всем пациентам с опухолями IV стадии с легочными метастазами, независимо от ответа метастазов на химиотерапию/хирургическое вмешательство.

Руководство по лучевой терапии после первичной нефрэктомии. Рекомендации по лучевой терапии, применимп к пациентам, которым проводилась первичная хирургическая операция. В случае необходимости проведения локальной лучевой терапии, ее следует начать в течение 10 дней после операции. Несмотря на то, что осуществление ЛТ позднее указанного 10- дневного срока не оказало существенного влияния на развитие опухолевого рецидива в брюшной полости или боковой области у пациентов с опухолью Вильмса с благоприятной гистологией, которые получали лечение по протоколам исследований NWTS-3 и NWTS-4, определить значимую разницу не удалось, поскольку в большинстве случаев отсрочка ЛТ составляла немногим больше 10 дней.
 

Рецидив опухоли Вильмса.
Распределение по группам риска.

Для рекуррентных опухолей Вильмса будут определены три категории риска:

1. Группа АА: Пациенты с первоначальными опухолями Вильмса стадии I или II, гистологической группы низкого/промежуточного риска по классификации SIOP-2001, с рецидивом после терапии, включающей только Винкристин (V) и/или Дактиномицин (A), и без ЛТ. Также в эту группу будут включены пациенты, которые соответствуют тем же критериям (т.е. пациенты, которым ранее не назначались никакие препараты за исключением Винкристина и Актиномицина Д), и получающие первичную нефрэктомию, (см. пациенты из Италии или пациенты SIOP, которым проводится первичная операция).

Ожидается, что показатели бессобытийной выживаемости в данной группе будут варьироваться в пределах 70-80%, и в эту группу войдет 30% всех случаев рецидивов.

2. Группа BB: Пациенты без первичной диффузной анаплазии или бластемного типа опухоли после предоперационной химиотерапиии, первоначально получавшие ≥3 химиопрепаратов с проведением облучения или без него. В эту группу могут войти пациенты со вторым и последующими рецидивами, если предшествующая терапия проводилась им согласно терапии для группы АА, при отсутствии альтернативных терапевтических решений со стороны лечащего врача.

Ожидается, что показатели выживаемости в данной группе, куда войдут 45-50% всех детей с опухолями Вильмса, у которых развился рецидив, составят 40-50%

3. Группа СС: пациенты с первоначальными опухолями стадии II - IV диффузно-анапластического или бластемного типа после предоперационной химиотерапии. Большинство этих пациентов уже получали терапию Доксорубицином, Этопозидом, Карбоплатином, Ифосфамидом или Циклофосфамидом (согласно национальным протоколам лечения).

Предполагается, что показатели выживаемости у пациентов этой группы будут варьироваться в диапазоне 10%. К данной группе относятся 10-15% всех рецидивов опухоли Вильмса.

Примечание: имеется ввиду гистология первичной опухоли (не рецидива) Если анаплазия, не выявленная ранее в первичной опухоли, обнаруживается на момент диагностирования рецидива, мы рекомендуем обсудить данную ситуацию с национальным координатором.
 

Схема рекомендаций по лечению

Таблица 22. Схема рекомендаций по лечению в соответствии с группами АА, ВВ и СС. (CyD: Цикофосфамид + Доксорубицин; CE: Карбоплатин + Этопозид; I: Ифосфамид, S: хирургическая операция, CR: полная ремиссия, PR: частичная ремиссия, SD: стабилизация заболевания, PD: прогрессирование заболевания.

Терапевтические рекомендации.
Группа АА.

Специфические предположения, сделанные в отношении рекомендаций для пациентов группы АА, будут основываться на проверенном опытом применении Доксорубицина, Этопозида и Циклофосфамида в отношении токсичности и эффективности, а также на том, что включение в схему Карбоплатина, эффективность которого убедительно доказана, с высокой долей вероятности поможет улучшить показатель общей выживаемости (поскольку 60-80% неудач терапии составляют системные неудачи).

Химиотерапевтическая схема предполагает два чередующихся курса химиотерапии, которые назначаются с интервалами в 21 день (всего 8 курсов). Обе комбинации препаратов состоят из двух препаратов.

Каждый цикл начинается, когда абсолютное число нейтрофилов ≥ 1.х10⁹/л и содержание тромбоцитов > 75 x 10⁹/л и наблюдается тенденция к повышению содержания. Рекомендуется применение сульфаметоксазола/триметоприм в качестве профилактики пневмоцистной пневмонии, а также использование Г- КСФ.

Курс 1. Циклофосфамид и Доксорубицин (CyD).

Циклофосфамид: 500 мг/м², каждые 12 часов в виде инфузии в течение 15 мин в Дни 1 и 2 (всего 2 г/м/курс). Месна: в/в струйно 200 мг/м² непосредственно перед первой дозой Циклофосфамида с последующим непрерывным введением Месны в дозировке 1,0 г/м/день до тех пор, пока не пройдёт 12 часов с момента введения последней дозы Циклофосфамида.

Доксорубицин: 50 мг/м² в виде 3-часовой инфузии в День 1. Недели: 1, 7, 13 и 19 (всего 4 курса).

Курс 2. Карбоплатин и Этопозид (Carbo/E).

Этопозид: 150 мг/м² в 500 мл/мдекстрозы в растворе натрия хлорида в виде 2- часовой инфузии в Дни 1, 2 и 3.

Карбоплатин: 200 мг/м² (или AUC = 2,65) в виде 2-часовой инфузии в Дни 1, 2 и 3.

Недели: 4, 10, 16 и 22 (всего 4 курса).
 

План лечения

Таблица 23. Схема лечения для группы АА (D: Доксорубицин, Cy: Циклофосфамид, E: Этопозид, Carbo: Карбоплатин).

Группа BB.
Специфическое предположение будет заключаться в том, что применение Мелфалана в высокой дозировке и ауто-ТГСК в качестве консолидирующей терапии у детей, достигших частичного или полного ответа на индукционную химиотерапию, улучшит показатели бессобытийной выживаемости у детей группы ВВ.
 

Индукционная химиотерапия.

Четыре последовательных курса химиотерапии (чередующихся ICE и CyCE), вводимые с интервалами в 21 день, до высокодозного Мелфалана.

Поскольку ожидается, что у пациентов будет продолжительная тромбоцитопения, обусловленная приемом Карбоплатина, мы рекомендуем постараться не откладывать курсы терапии и начинать последующий курс после достижения порогового значения содержания тромбоцитов 75 x 10/л.

Каждый курс начинается, когда абсолютное число нейтрофилов ≥ 1.0x1/л и содержание тромбоцитов > 75 x 10/л и наблюдается тенденция к повышению содержания. Рекомендуется  применение  сульфаметоксазола/триметоприм  в качестве профилактики пневмоцистной пневмонии, а также использование Г- КСФ.
 

Индукция.

Таблица 24. Схема индукции.
 

Таблица 26. Схема индукции (продолжение).
 

Высокодозная химиотерпия и аутологичная трасплантация гематопоэтических стволовых клеток.

Все пациенты с подтвержденным ответом опухоли на терапию перейдут к высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови. У пациентов должно быть достаточное для трансплантации количество стволовых клеток (определяемое как СКПК > 3 x 10в6 клеток CD34/кг). Аферез гематопоэтических клеток-предшественников будет проводиться приблизительно на неделе 6 после химиотерапии CyCE тем пациентам, у которых отмечается ответ опухоли на лечение на момент первой оценки. Пациентам будет вводиться ГКСФ в дозировке 10 µг/кг/день спустя 48-72 часа после завершения химиотерапии. Аферез будет осуществляться в соответствии  со  стандартными  руководствами,  принятыми  в  участвующих центрах. Если запланированное количество CD34+не может быть собрано после максимум двух процедур, гибкий характер предложенных рекомендаций позволяет лечащим врачам принимать решение об использовании альтернативных факторов для стимуляции или о проведении дальнейшего цикла химиотерапии ICE перед следующей попыткой сбора достаточного количества клеток CD34+. Врач также может принять решение о продолжении индукционной химиотерапии без консолидации высокодозным Мелфаланом.

Для того, чтобы начать высокодозную химиотерапию, должны быть выполнены следующие требования:

 

Инфузия стволовых клеток.

Минимально необходимое количество клеток - 3 x 10⁶клеток CD34/кг (оптимальное - 5 x 10⁶ клеток CD34/кг).

Стволовые клетки вводятся внутривенно в День 0, спустя 48 часов после завершения химиотерапии, сразу после размораживания.

Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трасплантацией стволовых клеток:

Таблица 26. Схема АутоТГСК.
 

Группа СС.

С поддерживающей терапией, включающей применение цефиксима в качестве профилактического средства.
 

Необходимо учитывать следующие положения, касающиеся хирургического лечения пациентов с рецидивами:

 

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

В случае с рефрактерной/рецидивной метастатической RCC, ТГСК рассматривалась как возможность "терапии спасения", если нет данных в пользу более хорошего варианта лечения. На сегодняшний момент нет данных о том, что такая терапия будет иметь преимущества.

При проведении аллогенной трансплантации стволовых клеток с пониженной интенсивностью был обнаружен явный эффект "трансплантат против опухоли" (GVT) и сообщалось о "возможности спасения" ТГСК в случае с цитокин- рефрактерной RCC у взрослых пациентов. Применение ТГСК в случае со взрослыми пациентами было поставлено под сомнение в связи с высоким уровнем смертности, связанной с лечением. Как предполагается, дети имеют более хорошую переносимость ТГСК. Потенциал излечения, которого можно достичь благодаря ТГСК с пониженной интенсивностью, был показан на примере недавно опубликованного случая пациента детского возраста с метастатической RCC, где сообщалось о выживаемости без прогрессирования, составившей 5,7 лет после первоначальной ТГСК.

Подходы в лечении в случае с RCC у пациентов детского возраста.

Таблица 28. Подходы в лечении в случае с RCC у пациентов детского возраста
 

Злокачественная рабдоидная опухоль почки (MRTK).

Рабдоидные опухоли представляют собой группу высокозлокачественных опухолей детского возраста, для которых характерно наличие общей гистологии и как правило потеря экспрессии INI1 при иммуноокрашивании. Они могут возникать в ЦНС, мягких тканях, печени и почках. Хотя эти опухоли возникают в разных тканях, обычно они все имеют биаллельную инактивацию SMARCB1 или SMARCA4. Это предполагает общее генетическое развитие рабдоидных опухолей. У одного и того же пациента рабдоидные опухоли могут возникнуть в разных участках, если он имеет герминальную мутацию.

Злокачественная рабдоидная опухоль почки (MRTK) возникает в раннем возрасте, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 10-18 месяцев. 22-38% пациентов с MRTK имеют метастазы на момент постановки диагноза. Метастатическое заболевание часто возникает в течение первых двух лет  жизни  в  отличие  от  нефробластомы,  в  случае  с  которой  пациенты  с заболеванием стадии IV моложе двух лет являются абсолютной редкостью. Кроме того, число опухолей со стадией III и IV высокое по сравнению с другими ренальными опухолями. Прогноз этих опухолей является неблагоприятным, большое количество рецидивов возникает рано, часто вскоре после окончания лечения или даже во время лечения.

Регистр EU-RHAB представляет собой общий подход в лечении краниальных, ренальных и экстракраниальных и экстраренальных рабдоидных опухолей. Этот подход включает в себя лечение блоками по двухнедельной схеме с двумя блоками чередующихся блоков доксорубицина (70мг/48ч), ICE (3x2г/м² ифосфамид,1 x 500мг/м² карбоплатин, 3 x 100мг/м² этопозид) и VCA (винкристин 1x1,5мг/м², циклофосфамид 1 x 1,5г/м² и дактиномицин 2 x 25мкг/кг), после чего может идти опциональное высокодозное лечение с применением карбоплатина и тиотепы или с еще одним блоком из трех блоков (Рисунок 7 – Описание схемы лечения с или без высокодозного лечения с трансплантацией стволовых клеток (HDSCT). Облучение следует проводить как можно раньше. Рекомендованные дозы: облучение на боковую поверхность с дозой 19,8 Гр в случае с детьми в возрасте >12 месяцев и с дозой 10,8 Гр в случае с детьми в возрасте <12 месяцев. Для получения более подробной информации используйте протокол Регистра EU- RHAB, как указано выше.
 

Таблица 29. Описание схемы лечения с или без высокодозного лечения с трансплантацией стволовых клеток (HDSCT)
 

Блок DOX.

Таблица 29.1 Блок DOX.

Сокращение дозировки у детей < 6 мес. Или < 10 кг!

Дозировка в мг/кг: (Доза/м² поделенная на 30 х кг от массы тела).

Блок ICE.

Таблица 29.2 Блок ICE.

Сокращение дозировки у детей < 6 мес. Или < 10 кг!

Дозировка в мг/кг: (Доза/м² поделенная на 30 х кг от массы тела). Этопозид может быть замещен этопозидфосфатом, если необходимо.

Используемая дозировка – 114 мг/м² этопозидфосфата в качестве эквивалентной дозы этопозида (100 мг).

Начинайте инфузию за 6 часов до применения карбоплатина.

Блок VCA

Таблица 29.3 Блок VCA

Сокращение дозировки у детей < 6 мес. Или < 10 кг!

Дозировка в мг/кг: (Доза/м² поделенная на 30 х кг от массы тела).

Дозу циклофосфамида можно увеличить до 1800 мг/м², если позволяет состояние пациента после первого применения!!!

Гидратация: 3000 мл/м²/д, 24-часовое восполнение потери жидкости до дня 4 (включительно).

Врожденная мезобластная нефрома (CMN).

Врожденная  мезобластная  нефрома  (CMN) - это редкая опухоль, которая составляет приблизительно 3% всех детских ренальных опухолей. Однако это наиболее распространенное новообразование почки у детей первых 3 месяцев жизни. Согласно большинству опубликованных серий случаев, средний возраст составляет ≤ 1 месяца, и часто CMN удается обнаружить до рождения или в момент рождения ребенка, что демонстрирует эмбриональное происхождение данного заболевания.
 

Рекомендации по лечению.

Таблица 30. Реокмендации по лечению врожденной мезобластной нефромы Химиотерапия

Предоперационная химиотерапия:
< 6 месяцев: первичная хирургическая операция.
> 6 месяцев: предоперационная химиотерапия (актиномицин-D и винкристин).

Послеоперационная химиотерапия (Перед началом химиотерапии всегда следует обращаться к национальному ведущему исследователю ):

Блок ICE:

Таблица 31. Блок ICE. При тяжелом нарушении функции почек необходимо связаться с национальным ведущим исследователем для получения дальнейших рекомендаций.
 

Высокодозный режим для пациентов группы высокого риска (HR и HD) (пациенты группы D).

Данное лечение является возможным вариантом. Пожалуйста, всегда связывайтесь с национальным (международным) ведущим исследователем в случае с заболеванием стадии IV.

Общая продолжительность лечения составляет 25 недель. Первый курс терапии начинают, как только пациент восстановился после операции и его клиническое состояние позволит начать лечение. Он должен состояться в течение 21 дня после окончания последнего предоперационного курса химиотерапии. Каждый блок начинается, когда абсолютное количество нейтрофилов составляет >1,0 x 10⁹/л, а количество тромбоцитов >100 x 10л при уcловии повышения уровня лейкоцитов. После первого блока VI рекомендуется провести визуализацию метастаза, чтобы документально зафиксировать статус заболевания.

Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин, и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон, преднизолон в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры.
 

Гематологическая токсичность.

Перед каждым курсом химиотерапии следует проводить анализ на определение уровня гемоглобина, содержания лейкоцитов и тромбоцитов.

Примечание Если проведение курса лечения приведет к максимальному снижению уровня лейкоцитов (надиру) <1500/мм³ или максимальному снижению ANC<1000/мм³, ассоциированному с мукозитом и/или жаром, или максимальному снижению уровня тромбоцитов <50.000, ассоциированному со значительным увеличением печени или или кровотечениями:дозы препаратов при проведении следующего курса могут быть уменьшены до 2/3 от первоначальной дозы, и если такой курс переносится пациентом хорошо, то при проведении последующих курсов можно вновь попробовать полные дозы.

Коррекция дозы химиотерапевтических препаратов при лечении младенцев и/или при весе пациента < 12 кг

Таблица 34. Доза пхт в зависимости от возраста. *снижения дозы Винкристина после проведения первичной операции при опухолях стадии I с благоприятной гистологией не требуется; #: обсудите с национальным координатором; Актиномицин Д противопоказан детям весом <5кг и детям младше 3 месяцев (=91 дней). Дозы препаратов при лечении детей с рецидивами частично отличаются от приведенных в таблице.
 

*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.
 
Дополнительные лекарственные средства:

 

Хирургическое вмешательство:
 

Нефрэктомия.
Полная нефрэктомия является предпочтительным методом лечения при локализованном заболевании. Следует удалять околопочечную жировую клетчатку, так как в большинстве случаев CMN инфильтрирует в окружающие ткани. Повторная резекция должна проводиться в случае неполной резекции опухоли или неполного удаления околопочечной жировой клетчатки. Метастазэктомия рекомендуется в исключительных случаях при наличии солитарных метастазов.
 

Ревизия брюшной полости

Ревизия брюшной полости всегда должна проводиться перед удалением опухоли. Необходимо провести обследование на предмет наличия метастазов в печени, лимфоузлах и брюшине. Провести удаление (если резектабельно) или биопсирование (если нерезектабельно) каждого участка поражения и отметить его локализацию. Взятый материал с четким обозначением его локализации направить патологоанатому в отдельном контейнере.

Тщательная ревизия противоположного ретроперитонеального пространства является обязательным только в случае, если снимок предоперационной визуализации (предпочтительно МРТ) является нечетким или показывает двустороннюю локализацию опухоли. В таких случаях может успешно применяться интраоперационное УЗИ для локализации участка поражения. Лечение при однозначных случаях опухоли стадии V будет проводиться согласно "руководству по лечению опухолей стадии V".

Цель процедуры - проведение радикальной нефроуретерэктомии за пределами фасции Герота, вместе с околопочечной жировой клетчаткой единым блоком. Следует осуществить мобилизацию толстой кишки для обнажения структур ретроперитонеального пространства. При левосторонних опухолях также может быть выполнена мобилизация селезенки. На правой стороне прием Кохера способствует обнажению нижней полой вены и почечной вены.

Необходимо осуществлять контроль почечной артерии и вены. В первую очередь следует перевязать артерию для предотвращения венозного застоя и возможного разрыва опухоли. При инфильтрирующих или очень больших опухолях первичная перевязка сосудов может быть сложной или рискованной процедурой. В подобных ситуациях в первую очередь можно удалить опухоль, отделив ее от окружающих структур, и выполнить перевязку сосудов при возможности.

Следует осуществить удаление почки вместе с жировой капсулой, фасцией Герота и, если это возможно, со всеми пораженными окружающими структурами. Не рекомендуется проводить очень обширные и калечащие резекции (н-р, панкреатэктомия), поскольку эти опухоли являются чувствительными как к химиотерапии, так и к лучевой терапии. Мочеточник должен быть перевязан и пересечен максимально близко к мочевому пузырю.

Допускается маркировка ложа опухоли при помощи титановых клипс для планирования лучевой терапии в будущем (если требуется).
 

Опухолевый тромб в почечной вене и нижней полой вене.

Необходимо осуществить предоперационное обследование (при помощи МРТ, КТ или УЗИ) для определения проходимости почечных вен и нижней полой вены (НПВ). Несмотря на то, что интраваскулярное распространение опухоли, как правило, выявляется во время предоперационной визуализации, необходимо выполнить тщательное обследование почечных вен и НПВ во время операции. Тип хирургической процедуры, проведение которой необходимо для полного удаления тромба, зависит от вида венозного тромба:

 

Надпочечник.

Надпочечник следует оставить in-situ в случае, если гарантируется наличие безопасного края резекции между опухолью и надпочечником. При опухолях, исходящих из верхней части почки, не следует сохранять надпочечник, за исключением случаев, когда на предоперационных снимках определяются ЧИСТЫЕ края или наблюдается ЧИСТАЯ плоскость во время операции.
 

Лимфатические узлы.

Сэмплинг и гистологическое исследование лимфатических узлов является обязательными для точного стадирования и определения последующей терапии. Сюда относятся ЛУ в области ворот почки в случае, если они не включены в препарат, полученный при радикальной нефрэктомии, и интераортокавальные ЛУ ниже уровня почечной ножки даже в случае отсутствия подозрений на вовлечение. Необходимо отметить, что интераортокавальные ЛУ, как правило, относятся к правосторонним опухолям, поскольку анатомической границей между левой и правой стороной является аорта, а не средняя линия тел позвонка, но тем не менее следует провести их исследование на левосторонние опухоли. Следует провести сэмплинг ЛУ с подозрением на вовлечение в области бифуркации аорты, ипсилатеральной подвздошной оси, месте отхождения чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. Рекомендуется провести сэмплинг как минимум 7 узлов (предпочтительно без разрыва), включая ЛУ, сэмплинг которых выполнен вместе с взятием препарата [9–12]. Они должны быть тщательно промаркированы и отправлены по отдельности патологоанатому с точным указанием их локализации и характера. Радикальная резекция ЛУ не способствует улучшению выживаемости и, следовательно, не является частью хирургического лечения.

Разрыв опухоли.

В случае разрыва опухоли следует зафиксировать документально анатомическую локализацию опухоли и ее возможное распространение в рамках операционного поля. Необходимо подробно описать инфильтрации в прилегающую ткань, пораженные ЛУ, макроскопические остатки и макроскопические разрывы опухоли.
 

Нефронсохраняющая операция (NSS) при односторонних опухолях.

NSS может также иметь благоприятный результат в случаях с односторонней опухолью, однако в каждом индивидуальном случае следует точно оценить нефрологические преимущества и риск возникновения рецидива. При рассмотрении данной опции следует учитывать такие важные критерии, как контралатеральные урологические и нефрологические нарушения и генетические синдромы, ассоциированные с повышенным риском развития опухоли Вильмса, а не риск развития гиперперфузионной нефропатии в оставшейся почке.

Проведение NSS допустимо при односторонних несиндромных опухолях Вильмса при соблюдении следующих критериев:

NSS, а не систематически его исключать.

Во всех возможных случаях NSS получение мнения специалиста референсного хирургического центра, так же подтверждающего необходимость направления данного пациента для проведения NSS в центр, сотрудники которого имеют соответствующий опыт, является обязательным.

Примечания:

Значительное сокращение объема после предоперационной химиотерапии повысит шансы успешного проведения NSS, но не является обязательным, поскольку в некоторых опухолях имеются рентгенологические модификации, предполагающие некротическую трансформацию без уменьшения в размере.

Следует рассмотреть проведение функциональной визуализации почек перед операцией.

Резекция должна быть проведена с захватом краев здоровой почечной ткани Энуклеация не является надлежащей локальной терапией. В случае неполной резекции с микроскопической остаточной опухолью проведение дальнейшей локальной терапии зависит от ряда факторов и должно быть вынесено на обсуждение с многопрофильной группой специалистов. Однако, полная нефрэктомия при неблагоприятных подтипах ренальных опухолей представляется необходимой.

Положительные ЛУ при патологическом исследовании после проведения NSS указывают на необходимость проведения лучевой терапии, но НЕ обязательно полной нефрэктомии.

Интраоперационное УЗ-сканирование может применяться для определения распространения интраренальной опухоли.

После проведения NSS следует осуществлять тщательный последующий мониторинг оставшейся почки (краткосрочный и долгосрочный): Допплерография спустя 2 дня после операции. Спустя 6 месяцев следует оценить вклад сохраненной почечной ткани в общий процесс мочевыделения при помощи сцинтиграфии (DMSA). Необходимо проводить оценку клиренса креатинина и обследование на предмет наличия гипертонии и признаков почечной недостаточности каждые 3 месяца первые 2 года, в последующие 3 года - каждые 6 месяцев, а затем ежегодно. Эта информация важна для определения наличия или отсутствия потенциальных преимуществ NSS для функции почек в долгосрочной перспективе.

Все члены мультидисциплинарной команды должны совместно принимать решение по вопросу проведения NSS. Хирург дает окончательное подтверждение осуществимости NSS во время операции.

Нефробластоматоз в почечной паренхиме в препарате, полученном при NSS, может способствовать развитию метахронной нефробластомы в оставшейся почке. Следует осуществлять тщательное наблюдение за этими пациентами.
 

Классификация нефрон-сохраняющей операции (NSS).

Нижеследующая классификация NSS была разработана Audry и соавт. [29] и подтверждена экспертной группой хирургов:

1)ХИРУРГИЧЕСКИЙ МЕТОД

NSS(A) = Частичная нефрэктомия
= Резекция опухоли с ободком здоровой почечной паренхимы NSS (В) = Энуклеация
= Резекция опухоли без ободка здоровой почечной паренхимы

Интактная псевдо-капсула = (0) Сомнение = (1)
Распространение/прорастание опухоли = (2)

Безопасный ободок ренальной паренхимы на крае резекции, за исключением нефробластоматоза = (0)
Интактная псевдокапсула по краю резекции = (1) Распространение/прорастание опухоли = (2)

Субъективная оценка процента оставшейся почечной паренхимы в оперированной почке выполнена хирургом = (n %).
Например, удаление почки с полюсным расположением опухоли, как правило, соответствует 70% RRP.

Отчет по классификации для каждого случая будет представлен в следующем виде:
“NSS(X)-SRM(n)-PRM(n)-RRP(n%)”.
 

Лапароскопическая нефроуретерэктомия

Несмотря на то, что для опухолей почек детского возраста рекомендован классический открытый доступ, при опухолях Вильмса (ОВ) допускается проведение лапароскопической или лапароскопически ассистированной радикальной нефрэктомии при условии, что будут соблюдены следующие критерии:

Противопоказания к проведению лапароскопической нефрэктомии:

Во всех возможных случаях проведения лапароскопической радикальной нефрэктомии необходимо получение мнения специалиста референсного хирургического центра, так же подтверждающего необходимость направления пациента для проведения лапароскопической операции в центр, сотрудники которого имеют соответствующий опыт.

Комментарии касательно препаратов для патологанатомической оценки. Необходимо провести биопсию или резекцию всех подозрительных структур, а также осуществить их маркировку и точное описание,  и отправить патологоанатому в отдельных контейнерах, при инициальной диагностике или рецидиве. Интактный хирургический препарат должен быть доставлен свежим и целым (нефиксированный в формалине и предварительно не разрезанный хирургом). Просьба оставить швы на мочеточнике, почечной вене и артерии, чтобы патологоанатом без труда смог их найти для проведения гистологического исследования. При рецидиве необходимо ориентировать препарат и четко отметить подозрительные участки.

Рекомендации по хирургическому вмешательству при опухоли Вильмса.

Стадия I-III опухоли Вильмса.
См. выше общие рекомендации по хирургическому вмешательству

Стадия IV опухоли Вильмса.

Легкие.

Метастазэктомия при легочных метастазах не должна проводиться в качестве первичного вмешательства. Необходимо провести оценку ответа на предоперационную химиотерапию (см. главу 15.3) Сроки проведения операции на легких зависят от ответа на химиотерапию и протокола лечения. Допускается проведение метастазэктомии либо в качестве одноэтапного метода вместе с нефрэктомией либо предпочтительно в качестве отложенной операции после одной или двух курсов полеоперационной химиотерапии в случае, если после проведения предоперационной химиотерапии все еще имеются метастазы. Если после предоперационной химиотерапии возможно достижение полной ремиссии посредством проведения операции. В других случаях необходимо следовать рекомендациям по срокам проведения операции на легких, приведенным в разделе для опухоли стадии IV.

Торакотомический доступ рекомендован при односторонних операбельных узлах. Необходимо провести удаление двусторонних резектабельных легочных метастазов при помощи двух латеральных торакотомий, срединной стернотомии или двусторонней передней торакотомии (доступ "clamshell") в зависимости от хирургического выбора и анатомии. Размер и локализация метастазов не должны препятствовать полному удалению всех поражений с ограниченным распространением резекций. Безопасный отступ рекомендован при любом типе метастазэктомии (если возможно). Клиновидные резекции часто могут являться наилучшим вариантом. Если при помощи клиновидной резекции не удастся достичь полного удаления, допускается применение сегментэктомии или лобэктомии. Проведение пневмонэктомии не является оправданным.

Периферические узлы субплевральной локализации могут подлежать удалению через торакоскопический доступ.

Маркировка всех резецированных участков поражения легких должна выполняться с максимальной анатомической точностью, для того чтобы была возможность 1) сопоставить их с результатами рентгенологической визуализации и 2) обратиться к результатам маркировки в случае возникновения рецидивов в легких для определения их локализации (ранее резецированный участок поражения или новый).

Печень.

При изолированных метастазах в печени уместно проведение клиновидной резекции после нео-адъювантной химиотерапии. Не рекомендуется проведение обширных и потенциально калечащих резекций до изучения вопроса о возможности проведения дальнейшей химиотерапии.

Другие области локализации метастазов

Метастазы за пределами легких или печени должны быть удалены полностью в случае, если возможно проведение операции без нанесения увечий или потери жизненно важных органов.

Рекомендуется  проведение  полного  удаления  метастазов,  где  это  разумно возможно. От него и от результатов гистологического исследования может зависеть дальнейшее локальное и системное лечение. Более того, операция по полному удалению метастазов сокращает риск развития локального рецидива. Не рекомендуется проводить операцию на метастазах, которые прогрессировали во время проведения предоперационной химиотерапии, поскольку при таких обстоятельствах полное удаление метастазов редко бывает успешным. В первую очередь следует изучить вопрос о проведении альтернативной химиотерапии и/или лучевой терапии.

 

Двусторонние опухоли Вильмса (Стадия V).

При лечении двусторонних опухолей необходимо применять индивидуальный подход. Основной хирургической целью является сохранение максимально возможного объема функциональной почечной ткани. Ввиду малого количества таких случаев, рекомендуется привлечение команды специалистов, имеющих опыт в лечении таких пациентов. Хирургическое вмешательство должно проводиться командой опытных специалистов, и поэтому необходимо рассмотреть вопрос о централизации подобных случаев в несколько центров. Следовательно:

Случай каждого пациента должен обсуждаться в рамках национального собрания хирургов для принятия решения с учетом рекомендаций национальных экспертов. Хирургические вмешательства будут проводиться только в центрах, специализирующихся на лечении пациентов с данным заболеванием.

Операция планируется после получения ответа опухоли на химиотерапию в виде сокращения размера или появления рентгенологических изменений в пользу некроза. В случае отсутствия ответа на химиотерапию в виде сокращения размеров опухоли можно предположить, что это опухоль стромального подтипа, при которой следует рассмотреть выполнение резекции опухоли до усиления химиотерапии. Химиотерапия длительностью более 12 недель редко приводит к дальнейшему ответу до проведения операции, и поэтому не рекомендуется. Допускается проведение множественных резекций одной почки.

Неизменный принцип заключается в успешном выполнении двусторонних нефрон-сохраняющих резекций посредством применения одноэтапного подхода или выполнения двух отдельных операций, интервал между которыми составляет не более двух полеоперационных курсов. Биопсия хирургических краев для оценки полной резекции опухоли должна проводиться только в случае, если она не нанесет вреда оставшейся почке. В первую очередь следует оперировать менее пораженную почку. Допускается проведение полной нефрэктомии на одной стороне и NSS - на другой при условии, что будет сохранен достаточный объем функциональной почечной ткани.

Несмотря на благоприятную картину на визуализации, во время операции опухоль оказывается нерезецируемой. В таком случае можно выполнить биопсию опухолей, предпочтительно при помощи иглы Tru-cut, и провести пациенту последующую химиотерапию. Однако в редких случаях двусторонняя полная нефрэктомия является единственным вариантом хирургического вмешательства. Варианты проведения ЛТ в качестве локального лечения ограничены после проведения NSS, но имеются случаи в исследовании SIOP 9, указывающие на то, что низкодозная ЛТ (10 Гр) и химиотерапия могут привести к долгосрочной ремиссии даже после выполнения частичного удаления без изменения функции почек. Такой вариант следует рассматривать для пациентов, в случае которых проведение двусторонней нефрэктомии является единственным способом достижения полного удаления, или пациентов с синдромом Дениса-Драша с жизнеугрожающим уровнем артериального давления, не поддающемся консервативному лечению. При проведении двусторонней нефрэктомии необходимо создать сосудистый доступ для диализа (Permcath) во время повторной нефрэктомии. Также допускается проведение перитонеального диализа, но, как правило, не в ближайший постоперационный период.

Проведение трансплантации следует планировать при условии, что отсутствует рекуррентное или резидуальное заболевание, и предпочтительно после 2 лет безрецидивной выживаемости.

При случайном диагностировании двусторонней опухоли во время операции у пациента, ранее не получавшего лечение, предпочтительным вариантом является NSS (если возможно). В случае, если проведение NSS не представляется возможным, необходимо рассмотреть проведение открытой или ретроперитонеальной Tru-cut биопсии под контролем УЗИ и/или первичного ушивания брюшной полости и первичной (upfront) химиотерапии, как описано выше.

Рецидивная опухоль Вильмса:

Первые рецидивы (метастатические или локальные) поддаются лечению у значительной части пациентов. Следовательно, необходимо провести лечение с намерением на излечение. Следует провести подробную визуализацию участков локализации рецидива до принятия решения по хирургическому вмешательству. Вышеизложенные общие положения касательно операции также применимы и при рецидивах. Следующие параграфы содержат дальнейшие рекомендации по проведению операции пациентам с рецидивом.

Первый этап лечения - это химиотерапия второй линии. Исключениями являются поздние (> 2 года) солитарные метастазы в легких. Природа возникновения подобных участков поражения в легких, появляющихся спустя долгое время после лечения опухоли Вильмса, может быть неясной до проведения гистологического исследования. Метастазирование в ЦНС может потребовать неотложного хирургического вмешательства.

В остальных случаях хирургическая резекция должна проводиться после очевидного проявления ответа на химиотерапию и в случае, если все персистирующие участки заболевания поддаются полному удалению. Целью хирургического вмешательства является получение чистых краев резекции. Ложе опухоли и любое подозрительное резидуальное заболевания должны быть четко описаны для предоставления подробной информации для специалистов, проводящих лучевую терапию данных областей.

Не рекомендуется проводить операцию на метастазах, прогрессировавших во время химиотерапии, поскольку при таких обстоятельствах полное удаление редко  является  успешным.  В  первую  очередь  следует  изучить  вопрос  о проведении альтернативной химиотерапии и/или лучевой терапии.

Операцию по резекции узлов печени или легких следует проводить при малом количестве операбельных метастазов, после химиотерапии и только в случае пациентов со стабильным течением заболевания или частичным ответом. Показания должны быть составлены совместно с хирургами, лучевыми терапевтами и онкологами.

В случае возникновения рецидива в поле облучения должны быть приложены все возможные усилия для проведения полной резекции. Локальный рецидив и метастазы в печени или легких зачастую являются резектабельными. Рецидив в лимфатические узлы, особенно в ранее облученном поле, является очень сложной проблемой. Даже радикальная парааортальная лимфаденэктомия может оказаться неэффективной для пациента, поскольку инвазия лимфатических узлов часто распространяется на средостение.

Хирургическое вмешательство при рецидиве опухоли контралатеральной почки (метахронная опухоль Вильмса) должно проводиться командой опытных специалистов. Проведение операции планируется после сокращения размеров опухоли при помощи химиотерапии также у этих пациентов.
 

Дальнейшее ведение:

После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на динамическом учете по месту жительства:

 

Индикаторы эффективности лечения:

Эффективность лечения оценивается после окончания 2 курсов химиотерапии. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания.

Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса.