Мукополисахаридоз у детей > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «9» июля 2020 года
Протокол №105

Мукополисахаридозы (МПС) – группа лизосомных болезней накопления, обусловленная нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ) в результате генетической неполноценности некоторых лизосомальных ферментов, участвующих в их расщеплении.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ У ДЕТЕЙ

Код МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
Е76.0	мукополисахаридоз I типа
Е76.1	мукополисахаридоз II типа
Е76.2	другие мукополисахаридозы
Е76.3	мукополисахаридоз неуточненный

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2019 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

ГАГ	–	Гликозаминогликаны
КТ	–	Компьютерная томограмма
ЛФК	–	Лечебная физкультура
МПС	–	Мукополисахаридоз
МРТ	–	Магнитно-резонансная томограмма
УЗИ	–	Ультразвуковое исследование
СМЖ	–	Спинномозговая жидкость
ТТГ	–	Тиреотропный гормон
Т₃	–	Трийодтиронин
Т₄	–	Тироксин
ЭМГ	–	Электромиография
ЭНМГ	–	Электронейромиография
ЭЭГ	–	Электроэнцефалография
ЭФИ	–	Электрофизиологическое исследование
ЭхоКГ	–	Эхокардиография
ФЗТ	–	ферментозаместительная терапия
ЭРГ	–	Электроретинография
DS		Дерматансульфат
KS		Кератансульфат
HS		Гепарансульфат
I-H		Синдром Гурлер
H-S		Синдром Гурлер-Шейе
S		Синдром Шейе

Пользователи протокола: педиатры, врачи общей практики, генетики, невропатологи, кардиологи, пульмонологи, стоматологи, анестезиологи, хирурги, гастроэнтерологи, эндокринологи, ортопеды, психиатры, логопеды, психологи, оториноларингологи, сурдологи, офтальмологи, врачи ЛФК, физиотерапевты.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровней доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP	Наилучшая клиническая практика

Классификация

Клиническая классификация [1-3]:

МПС I типа: Н типа — синдром Гурлер, H-S — синдром Гурлер-Шейе, S — синдром Шейе;
МПС II типа — синдром Хантера, нейронопатическая и ненейронопатическая формы;
МПС III типа — синдром Санфилиппо: III Атипа — синдром Санфилиппо A;

III В типа — синдром Санфилиппо B; III С типа — синдром Санфилиппо C;
IIID типа — синдром Санфилиппо D;

МПС IV типа — синдром Моркио: IV A типа — синдром Моркио A; IV В типа — синдром Моркио В;
МПС VI типа — синдром Марото-Лами (легкая и тяжелая форма);
МПС VII типа — синдром Слая
МПС IX типа – синдром Натовикс
МПС Plus.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии [1-4]:

Жалобы на:

отставание в росте после трех летнего возраста;
грубые черты лица;
увеличение размеров головы;
увеличение размеров печени;
деформация скелета;
скованность в суставах;
частые инфекции верхних дыхательных путей,
шумное дыхание;
апноэ во сне;
храп во сне;
нарушение сна;
аденоидные вегетации;
пупочная, паховая, пахово-мошоночная грыжи;
снижение зрения, слуха;
нарушение понимания речи,
судороги

Анамнез [1-5]:
Дети, как правило, рождаются «нормальными». Однако приблизительно в возрасте 3–5 месяцев появляется ринит, позже – рецидивирующие инфекции, отставание в росте, увеличение головы, иногда – паховые, пахово-мошоночные и пупочные грыжи. В возрасте 6–8 месяцев черты лица становятся грубыми, развивается поражение позвоночника. В 9–12 месяцев появляется комплекс типичных клинических проявлений, которые постепенно прогрессируют. Лицо приобретает характерные гротескные черты – большой нос с запавшей переносицей, пухлые губы, маленькие зубы с широкими зубными промежутками, позднее прорезывание зубов, макроглоссия. Внешний вид пациента характеризуется отставанием в росте (при быстром прогрессировании заболевания 90-100 см, максимальный рост до 150 см), диспропорциональным телосложением, с укорочением туловища. Возможна глухота, пупочная грыжа, паховая грыжа, уплотнение и утолщение кожи, грубые волосы, умеренный гирсутизм. На поздних стадиях возможно развивитие глухоты, слепоты, деменции.

Физикальное обследование [1-4,6,10-13, 15-18]:

грубые черты лица («башенный» череп, вывернутые ноздри, запавшая переносица, толстые губы), большой язык, короткая шея, сгибательные контрактуры верхних и нижних конечностей, широкие ладони и стопы, кисть по типу «когтистой лапы»;
задержка роста и диспропорциональное строение скелета, билатеральная деформация стопы по типу pes varus;
уплотнение кожи, множественные монголоидные пятна;
гепатоспленомегалия, деформации позвоночника (кифозы, сколиозы), килевидная или воронкообразная грудная клетка, развернутая нижняя апертура грудной клетки, пупочная, паховые и пахово-мошоночные грыжи;
расширение границ относительной сердечной тупости;
псевдоэкзофтальм, помутнение роговицы.

Таблица 1 - Признаки и симптомы MПС, в зависимости от типа заболевания [3]

Признак / Симптом МПС		МПС типы
Признак / Симптом МПС		I	II	III	IV	VI	VII	IX	Plus
Голова и шея	Грубые черты лица	+	+	+	+	+	+		+
	Гипертрихоз / густые волосы на голове	+	+	+		+	+		+
	Потеря слуха	+	+	+	+	+	+		+
	Макроцефалия / скафалоцефалия	+	+	+		+	+
	Помутнение роговицы	+			+	+	+
	Ненормальный зубной ряд	+	+	+	+	+	+
	J-образное турецкое седло	+	+			+	+		+
Костно-суставная система	Невысокий рост	+	+		+	+	+		+
	Тугоподвижность суставов	+	+	+		+	+	+	+
	Дисплазия тазобедренного сустава	+	+	+	+	+	+	+
	Грудной, поясничный кифоз	+	+		+	+	+		+
	Genu Valgum	+	+		+	+	+
	Одонтоидная дисплазия	+	+		+	+
	Коготь руки	+	+			+	+		+
	Пулевидные фаланги	+	+			+	+		+
	Туннельный карпальный синдром	+	+			+
	Общая слабость				+
Сердечно-сосудистая система	Клапанов утолщение / дисфункция	+	+	+	+	+	+
Сердечно-сосудистая система	Гипертрофия левого желудочка	+	+	+	+	+	+		+
Нервная система	Задержка развития / умственная отсталость	+	+	+			+		+
	Вентрикуломегалия	+	+	+		+	+
	Расширенные периваскулярные пространства	+	+	+		+
	Гиперактивное / агрессивное поведение		+	+
Органы дыхания	Рецидивирующие респираторные инфекции	+	+	+	+	+	+		+
Органы дыхания	Обструктивная болезнь легких	+	+		+	+	+		+
Живот	Гепатомегалия / спленомегалия	+	+	+		+	+
Живот	Пупочная / паховая грыжа	+	+	+			+
Другие	Аномальная грануляция в лейкоцитах	+	+	+	+	+	+		+
	Водянка плода	+			+		+
	Протеинурия								+
	Цитопения								+

Примечание: Знак плюс (+) указывает на то, что проявление связано с этим конкретным нарушением мукополисахаридоза (MПС). Plus: синдром мукополисахаридоза-Плюс.

Центральная нервная система: интеллект при различных типах может быть от нормального до полной деменции, высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга, вследствие утолщения его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря), а также вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата.
Тяжелые формы болезни сопровождаются открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости.
Признаки гидроцефалии появляются медленно и незаметно в виде изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения и слуха. Далее симптомы беспокойства нарастают, прогрессируют когнитивные расстройства, нарастает атрофия головного мозга, кистозные поражения вещества мозга. Могут наблюдаться судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто отмечаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы [5, 6].

Карпальный туннельный синдром – нейропатия сдавления срединного нерва у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара [7].

Псевдобульбарный или бульбарный параличи - симптомы могут дебютировать с редких поперхиваний твердой пищей, которые развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении МПС и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево с последующим развитием вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения мукополисахаридов в верхних и нижних дыхательных путях

Таблица 2 - Неврологические проявления различных типов МПС [5-7, 14]:

Симптомы	I-H	I-H/S	I-S	II быстро прогрес. форма	II медленно прогрес. форма	III	IV	VI	VII
Задержка в развитии	++	+	-	++	-	++	-	-	++
Нарушение поведения	-	-	-	++	-	++	-	-	-
Судороги	-	-	-	++	-	++	-	-	+
Гидроцефалия	++	+	-	++	+	++	+	++	-
Атрофия головного мозга	+	-	-	++	+	++	+	++	-
Арахноидальные кисты	+	+	+	+	+	+	-	-	-
Кистозные поражения	++	+	+	++	+	+	-	++	-
Сенсоневральная тугоухость	++	++	++	++	++	++	+	++	+
Отек/атрофия зрительного нерва	++	++	-	++	++	+	-	++	+
Компрессия шейного отдела позвоночника С₁-С₂	+	-	-	-	-	-	++	+	+
Пахименингит шейного отдела спинного мозга	+	++	+	-	+	-	-	++	-
Синдром карпального канала	++	++	++	++	++	-	+	++	-
Примечание: ++ Распространенные симптомы; + Часто; - редко или нет данных

При всех формах МПС характерно развитие стойкого болевого синдрома вследствие неврологических, ортопедических нарушений.

Костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Пациенты с МПС I, II, VI и VII имеют клинику прогрессивного поражения суставов вплоть до их деструкции. У пациентов с МПС III вовлечение в патологический процесс костно-суставной системы не выражено. Для МПС IV характерна повышенная подвижность и разболтанность суставов. Клинические проявления поражения костной системы: низкий рост, прогрессирующие деформации скелета, приводящие к искривлению позвоночника, деформация длинных трубчатых костей, макроцефалия, дисплазия тазобедренных суставов, деформация грудной клетки и дисморфизм лица [8, 9].

Сердечно-сосудистая система — кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата в виде недостаточности и/или стеноза митрального и аортального клапанов, гипертрофия всех стенок сердца, прогрессирующий стеноз коронарных артерий с возможным риском развития ишемии миокарда. Нарушение проводящей системы сердца, аритмии, АВ блокады. Возможно развитие артериальной и легочной гипертензии [10, 11].

Органы зрения: помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), светобоязнь, ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрения является частым среди детей с МПС и встречается почти при всех типах. Характерно глаукома, повышение внутриглазного давления, отек зрительного нерва с последующей его атрофией [12].

Органы дыхания: в анамнезе пациентов с МПС - частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформаций грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений [13].

Органы пищеварения: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия [2-4].

Лабораторные исследования:

ОАК;
ОАМ;
коагулограмма;
биохимический анализ крови (общий белок, СРБ, АлТ, АсТ, кальций, калий, натрий, щелочная фосфатаза, сывороточное железо, фосфор, мочевина, креатинин, диастаза, КФК, ЛДГ);
КЩС
качественное и количественное определение экскреции ГАГ в моче;

Инструментальные исследования [1-14]:

ЭхоКГ: Вторичная дилятационная, гипертрофическая кардиомиопатия. Поражение клапанного аппарата сердца: клапаны утолщены, отмечается ограничение их подвижности, что приводит к недостаточности и/или стенозу. Чаще всего поражается аортальный и митральный клапаны;
Рентгенография опорно-двигательного аппарата: "рыбьи" позвонки, позвонки имеют кубовидную форму, их контуры закруглены, в переходном отделе выявляется скошенность передневерхних углов, углообразный кифоз, утолщение и укорочение отростков. Множественный дизостоз, грубая деформация скелета, овальная форма позвонков, coха valga, кортикальное утончение длинных костей, грудной кифоз, поясничный лордоз. Изменяются кости таза: плоские и широкие вертлужные впадины, их крыша скошена, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; уплощение головки бедренных костей;
Рентгенография костей кисти: пястные кости и фаланги укорочены и утолщены; проксимальные концы пястных костей конусообразные, концевые фаланги гипоплазированы;
Рентгенография органов грудной клетки: увеличение КТИ, застойные пневмонии, хронические бронхиты. Определяется утолщение передних и истончение задних отделов ребер, сопровождающиеся их лопатовидной или саблевидной деформацией, укорочение и деформация ключиц, уменьшение и смещение головок плечевых костей;
УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия;
МРТ головного мозга, позвоночника, пазух: гидроцефалии (смешанная, окклюзионная, поражение серого и белого вещества головного мозга, расширение периваскулярного пространства Вирхово-Робина, атрофические изменения головного мозга с лейкодистрофией, утолщением оболочек мозга. Диффузный гиперостоз костей свода и основания черепа, субатрофия вещества головного мозга. Признаки гайморита, фронтита, этмоидита. Утолщенные кости черепа с выпячиванием лобного бугра. Признаки множественных диспластических изменений позвоночника - кифоз, сколиоз. Стеноз на уровне краниовертебрального соединения за счет дисплазии С_1-2 позвонков, сужения большого затылочного отверстия. Стеноз на уровне грудного, поясничного отделов позвоночника. Выраженный поясничный лордоз.
Компьютерная томография головного мозга: прогрессирующая гидроцефалия, атрофические изменения коры головного мозга с расширением субарахноидального пространства, кистозные образования, расширение желудочков мозга.
Доплерография вертебральных сосудов: в бассейне церебральных артерий признаки вазоконстрикции.
Спирография: нарушение функции внешнего дыхания по рестриктивному, обструктивному или смешанному типу.
ЭМГ: снижение амплитуды двигательных потенциалов, спонтанная двигательная активность не характерна. Увеличение дистальной латентности М-ответа и латентности потенциала действия нерва, снижение амплитуды М-ответа и потенциала действия нерва, снижение СРВ при тестировании чувствительных волокон.
ЭЭГ: нарушение электрической активности - плохая выраженность альфа-ритма в затылочной области, наличие медленных волн в передних отделах мозга, низкоамплитудная диффузная дизритмия, очаги эпилептической активности.
Электрофизиологическое исследование глаз: снижение зрительно вызванных потенциалов, нарушение ЭРГ.
УЗИ глаз: отек, набухание и увеличение в диаметре зрительного нерва, атрофии зрительного нерва, аномалии хрусталика (катаракта), глаукома, отслойка сетчатки, повышение внутриглазного давления.
Офтальмоскопия (осмотр глазного дна): определить степень поражения сетчатки, диска зрительного нерва и сосудов глазного дна.
Oпределение внутриглазного давления (тонометрия): с целью исключения глаукомы.
Ночной кардиореспираторный мониторинг: нарушение функционирования сердечно-сосудистой и дыхательной систем во время сна за счет эпизодов апноэ.
Полисомнография: регистрируются следующие параметры во время ночного сна: храп, потов выдыхаемого воздуха (носовая канюля), дыхательные движения брюшной стенки и грудной клетки, уровень сатурации, положение тела, электроэнцефалограмма, электрокардиограмма, электромиограмма (движение мышц лица), электроокулограмма, движения ног, приступы ночного апноэ. С целью дифференцировки апноэ центрального или периферического генезе (гипертрофия аденоидов), связь с поражением сердечно-сосудистой системы.
Электронейромиография: для выявления туннельного (карпального) синдрома.
Доплерография сосудов брюшной полости: выявление нарушения потока в сосудах брюшной полости, исключение коарктации аорты.
Доплерография вертебральных сосудов: выявление нарушения потока в вертебральных сосудах.
Суточный мониторинг ЭКГ и АД: выявление эпизодов нарушения ритма и проводимости сердца (тахикардии, брадикардии, экстрасистолы, блокады), мониторинг АД (гипертония).
Рентгенограмма шейного отдела позвоночника: укорочение зубовидного отростка II шейного позвоночника. В 2-х проекциях: сгибания и разгибания, сужение позвоночного канала, деформация тел позвонков, формирование краевых костных разрастаний.
Рентгенография костей и суставов в 2-х проекциях: Рентген длинных трубчатых костей выявляет недоразвитость эпифизов, укорочение костей предплечья. Кости таза: вертлужные впадины плоские и широкие, скошенная крыша, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; головки бедренных костей уплощены.
Отоскопия: для исключения отита.
Определение объема движений в суставах угломером: у пациентов с МПС I, II, VI типами имеет место тугоподвижность всех групп суставов с ограничением объема движений.

Показания для консультации специалистов:

консультация невропатолога – при поражении центральной нервной системы: бульбарный синдром - дизартрия (нарушение речи, за счёт поражения отвечающих за артикуляцию нервов), дисфагия (нарушение глотания, за счёт периферического паралича или пареза мышц языка, мягкого нёба, глотки, надгортанника, гортани). Частое поперхивание, голос слабый, осиплый вплоть полной афонии. Возникает гнусавость. Агрессивность, нарушение сна, двигательной активности, спастический тетрапарез, походки, регресс психо-речевого развития, постепенная потеря остроты слуха, зрения, снижение уровня внимания, двигательное беспокойство, снижение интеллекта, болевой, судорожный синдром;
консультация кардиолога – при сердечно-сосудистой недостаточности, поражении клапанного аппарата сердца, проводящей системы сердца (блокады), нарушение ритма сердца (тахикардия, брадикардия, экстрасистолия);
консультация пульмонолога – при признаках дыхательной недостаточности (одышка, снижение уровня сатурации), частые респираторные инфекции, пневмонии, обструктивный синдром, бронхоспазм, остановка дыхания, нарушение функции внешнего дыхания по данным спирометрии;
консультация офтальмолога – при снижении зрения, помутнении роговицы;
консультация оториноларинголога – при отитах, ринитах, гипертрофии аденоидов, миндалин, затрудненном носовом дыхании, храпе во сне;
консультация ортопеда – при выраженных костно-суставных деформациях, (кифоз, сколиоз позвоночника, искривление нижних конечностей, килевидная или воронкообразная грудная клетка), артропатии, артралгии, боли в спине, ограничение движений суставов за счет контрактуры суставов верхних и нижних конечностей, дисплазия тазобедренного сустава;
консультация гастроэнтеролога – при неустойчивом стуле, болях в животе, увеличении живота, гепатоспленомегалии;
консультация хирурга – при ущемлении грыж, решение вопроса об оперативном вмешательстве (пупочная, паховая грыжи);
консультация психолога – психолого-педагогическая помощь;
консультация психиатра – при прогрессирующем психическом расстройстве (агрессивность, грубые поведенческие расстройства), нарушение сна, частые ночные пробуждения;
консультация логопед – при дефектах речи;
консультация сурдолога – при снижении остроты слуха;
консультация врача ЛФК – персональный курс реабилитации (назначение массажа, лечебной физкультуры);
консультация физиотерапевта – физиотерапевтические мероприятия (магнитотерапия, термотерапия, ударно-волновая терапия, метод биологической обратной связи и т.д.);
консультация анестезиолога – выбор метода анестезии;
консультация социального работника – паллиативная помощь при неизлечимых ограничивающих срок жизни осложнениях

Таблица 3 - Диагностические критерии постановки диагноза [1-4,15]:

Тип МПС	Эпоним	Наличие мутаций в гене	Экскреция с мочой ГАГ	Снижение активности лизосомных ферметов
I	Синдром Гурлер (I-H)	Ген IDUA, 4р16.3	Дерматансульфат: гепарансульфат (3:1)	α-L-идуронидаза
	Синдром Гурлер-Шейе (I-HS)
	Синдром Шейе (I-S)
II	Синдром Хантер	Ген IDS, Xq28	Дерматансульфат, гепарансульфат(1:1)	Идуронатсульфатаза
III A	Синдром Санфилиппо А	Ген SGSH 17q25.3	Гепаран сульфат	Гепаран N-сульфатаза
III B	Синдром Санфилиппо В	Ген NAGLU 17q21.2		α-N-ацетилглюкозаминидаза
III C	Синдром Санфилиппо С	Ген HGSNAT 8p11.21		ацетилтрансфераза
III D	Синдром Санфилиппо D	Ген GNS 12q14.3		N-ацетилглюкозамин-6-cульфатаза,
IV A	Синдром Моркио А	Ген GALNS 16q24.3	Кератансульфат	М-ацетилгалактозамин -6-сульфатсульфатаза
IV B	Синдром Моркио В	Ген GLB1 3p22.3	Кератансульфат	β-галактозидаза
VI	Синдром Марото-Лами	Ген ARSB 5q11-q13	Дерматансульфат	Арилсульфатаза,
VII	Синдром Слай	Ген GUSB 7q21.3-q22.1	Хондроитинсульфат	β-глюкуронидаза
IX	Синдром Натовикс	Ген HYAL1 3p21.31	Гиалуронан	Гиалуронидаза 1

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
МПС I	Гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, частые респираторные инфекции, задержка в психомоторном развитии	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность фермента альфа-L-идуронидазы. Отсутствие патогенных мутаций в гене IDUA.
МПС I	Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, задержка в интеллектуальном развитии.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность фермента альфа-L-идуронидазы. Отсутствие патогенных мутаций в гене IDUA.
МПС II	Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, задержка в интеллектуальном развитии.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность фермента идуронат-2-сульфатазы. Отсутствие патогенных мутаций в гене IDS.
МПС III	Выраженная задержка в интеллектуальном развитии, агрессивность, поведенческие расстройства, умеренно выраженный гаргоилизм.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность ферментов: гепаран-N-сульфатаза, N-ацетил-D-глюкозаминидаза, гепаран ацетил-КоА-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза, N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза. Отсутствие патогенных мутаций в генах: SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS
МПС IV A	Фенотипические проявления МПС: гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, частые респираторные инфекции.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность ферментов: галактозамин-6-сульфатаза, β-галактозидаза. Отсутствие патогенных мутаций в генах: GALNS, GLB1.
МПС VI	Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, помутнение роговицы.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность фермента арилсульфатаза В. Отсутствие патогенных мутаций в гене ARSB.
МПС VII	Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, задержка в интеллектуальном развитии.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.	Нормальная активность фермента β-глюкуронидаза. Отсутствие патогенных мутаций в гене GUSB.
Множественная сульфатазная недостаточность	Фенотипические проявления МПС: Гаргоилизм, макроцефалия, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психо-речевого и физического развития, снижение слуха, частые респираторные инфецкии, увеличение аденоидов и миндалин, макроглоссия, тугоподвижность в суставах, карпальный синдром.	Определение качественной и количественной экскреции ГАГ и сульфатидов в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование на мутации в гене SUMF1.	Нормальная активность всех лизосомальных ферментов, характерных для МПС I, II, III, IV, VI и IX типов. Отсутствие патогенных мутаций в гене SUMF1.
Муколипидоз I, II, III, IV.	Фенотипические проявления МПС: Гаргоилизм, поражение костно-суставной системы (кифоз грудно-поясничного отдела позвоночника), кисть по типу «когтистой лапы», макроцефалия, макроглоссия, мышечная гипотония. Задержка в физическом и психо-речевом развитии. Пупочные, пахово-мошоночные грыжи.	Определение количественной экскреции ГАГ и олигосахаридов в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование на мутации в генах NEU1, GNPTAB, GNPTG, MCOLN1.	Нормальная активность всех лизосомальных ферментов, характерных для МПС I, II, III, IV, VI и IX типов. Отсутствие патогенных мутаций в генах: NEU1, GNPTAB, GNPTG, MCOLN1.
α-маннозидоз	Фенотипические проявления МПС: макроцефалия, гаргоилизм, макроглоссия, гиперсаливация. Задержка в психо-речевом развитии, тугоухость.	Энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование на мутации в гене MAN2B1.	Нормальная активность фермента α-маннозидоз. Отсутствие патогенных мутаций в гене MAN2B1.

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [16-24]

Цели лечения:

коррекция сердечно-сосудистой недостаточности,
улучшение проходимости верхних дыхательных путей
улучшение показателей внешнего дыхания
повышение физической активности
уменьшение размеров печени, селезенки
снижение ГАГ в моче
улучшение качества жизни ребенка

активизация психического развития
пополнения пассивного и активного словарного запаса
коррекция поведения
повышение эмоционального тонуса и настроения ребенка
обучение навыкам самообслуживания
социальная адаптация

Немедикаментозное лечение:

Режим, в зависимости от тяжести и формы заболевания: от общего до постельного.
Диета стол №15.
индивидуальные занятия с логопедом;
занятия с психологом;
кондуктивная педагогика;
ЛФК, общий массаж, индивидуальная гимнастика с пассивным движением в суставах для профилактики прогрессирования контрактур; развитие мелкой и крупной моторики.
дыхательная гимнастика;
ортопедическая коррекция (корсет, ортопедическая обувь).

Проводятся в условиях дневного стационара 3-4 раза в год.

Медикаментозное лечение [16-24]:
Перечень основных лекарственных средств:
Для терапии мукополисахаридозов разработаны специфичные для каждого типа ферменты, являющиеся основными патогенетическими видами лечения.

Препараты для монотерапии детей с различными типами МПС:

Тип МПС	Фармако терапевтическая группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
МПС I	Пищеварительный тракт и продукты метаболизма - ферменты.	Ларонидаза концентрат д/пригот. р-ра д/инф 500ЕД/5мл	100ЕД/кг, 1 раз в неделю -пожизненно	В
МПС II	Пищеварительный тракт и продукты метаболизма - ферменты.	Идурсульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 6мг/3мл	0,5мг/кг, 1 раз в неделю -пожизненно	В
МПС II	Пищеварительный тракт и продукты метаболизма - ферменты.	Идурсульфаза-бета концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 6мг/3мл	0,5мг/кг, 1 раз в неделю- пожизненно	С
МПС IV А	Пищеварительный тракт и продукты метаболизма - ферменты.	Элосульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф 5мг/5мл	2мг/кг 1раз в неделю -пожизненно	В
МПС VI	Пищеварительный тракт и продукты метаболизма - ферменты.	Галсульфаза концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 5мг/5мл	1 мг/кг 1 раз в неделю -пожизненно	В
МПС VII	Пищеварительный тракт и продукты метаболизма - ферменты.	Вестронидаза-альфа*, концентрат д/пригот. р-ра д/инф. - 10мг/5мл	4мг/кг 1раз в 2 недели -пожизненно	А

Примечание: * препарат не зарегистрирован в РК

В связи с биологической природой препаратов для ферменто-заместительной терапии мукополисахаридозов замена данных препаратов на идентичные или схожие по белковой структуре может привести к сенсибилизации и быть причиной развития иммунного ответа, что может провоцировать потерю эффективности ферментозаместительной терапии. В связи с чем, при проведении ферментно-заместительной терапии смена применяемых препаратов на аналоги не рекомендуется [25]. Необходимость изменения терапии должна быть обоснованной (например, при наличии индивидуальной непереносимости), данное решение необходимо принимать комиссионно – врачами, имеющими опыт в проведении ФЗТ у пациентов с мукополисахаридозами.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Фармакотерапевтическая группа	Международне непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Диуретик	Фуросемид, таб 40мг	по 1мг/кг 2 раза в день- курс 5-7 дней	С
Калийсберегающий диуретик	Спиронолактон, таб 40мг	1-3 мг/кг суточная, 2 раза в день, курс 10-20 дней	С
Глюкокортикостероиды	Преднизолон, таб 5мг	по 0,5-1 мг/кг 2 раза в день – курс 10 дней	С
Селективные агонисты бета-2-адренорецепторов.	Сальбутамол, р-р для ингаляций, небула содержит 2,5 мг	- по 2,5 мг, максимально до 5 мг ингаляционно через небулайзер х 4 раза в день курс 5-7 дней	А
Бета-адреномиметики в комбинациях	Ипратропия бромид + Фенотерол, раствор для ингаляций 500 мкг+250 мкг/1 мл: флакон 20 мл с капельницей	детям младше 6 лет – 2 капли/кг, но не более 10 капель, 6-12 лет – от 10 до 40 капель через небулайзер х 4 раза в день, курс 5-7 дней,	А
Прочие анальгетики и жаропонижающие средства. Анилиды.	Парацетамол, таб 0,2	детям с 1 года до 5 лет- 100-150 мг	С
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные пропионовой кислоты.	Ибупрофен детский, суспензия для перорального приема, фл120 мл	принимать по 5-10 мг суспензии на каждый килограмм веса, разделенная на 3-4 приема в сутки	С
Анальгезирующее наркотическое средство	Морфин, гранулы 20мгдля приготовления суспензии для приема внутрь	0.2-0.8 мг/кг, растворив в 10 мл воды	В

Для купирования отечного синдрома, сообщающейся гидроцефалии, артериальной гипертензии: диуретики

При артериальной гипертензии – см. Клинический протокол «Артериальная гипертензия у детей и подростков», утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК № 23 от «12» декабря 2013 года.

При судорожном синдроме: смотрите Клинический протокол диагностики и лечения эпилепсии у детей и взрослых. Протокол № 4 от «9» июня 2016 года.

При острых воспалительных процессах с преобладанием экссудативных явлений (отек слизистой оболочки гортани): преднизолон;

Для снятия симптомов бронхообструкции:

сальбутамол аэрозоль или беродуал

При сердечно-сосудистой недостаточности [10,16-18,26]: Смотрите
1. Клинический протокол диагностики и лечения недостаточности митрального клапана от «27» октября 2016 года, протокол №14
2. Клинический протокол диагностики и лечения недостаточности аортального клапана от «27» октября 2016 года, Протокол №14

При слабом и умеренном болевом синдроме согласно болевым шкалам для детей (ВАШ, Эланда, Hand Scale, Вонга–Бейкера): неопиоидные анальгетики - парацетамол или ибупрофен; при умеренном/сильном болевом синдроме, при неэффективности неопиоидных обезболивающих - применение опиоидных анальгетиков (морфин).

Профилактика частых респираторных инфекций: проведение вакцинации против пневмококковой, гемофильной инфекций и др. инфекций.

Хирургическое вмешательство: нет.

Паллиативная помощь осуществляется согласно Стандарта организации оказания паллиативной помощи населению Республики Казахстан (Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 14 ноября 2013 года № 657. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 12 декабря 2013 года № 8956), Приложение 3.

Дальнейшее ведение: см. Стационарный уровень

Индикаторы эффективности лечения: см. Стационарный уровень

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение:

ударно-волновая терапия;
термотерапия;
методы биологической обратной связи;
лечебная физкультура;
массаж;
физиопроцедуры костно-суставных поражений (лазерная пунктура, воздействие лазера, электофорез с лидазой на область пораженного сустава, магнитотерапия, парафиновые аппликации, ударно-волновая терапия).
ношение воротника Шанца при активных физических упражнениях (игры, спорт), при езде в автотранспорте для МПС IVA типа.

Медикаментозное лечение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: только для пациентов с МПС I типа до 2 летнего возраста.

Перечень основных лекарственных средств: для каждого типа МПС проводится монотерапия, являющееся основным патогенетическим видом лечения, см. Амбулаторный уровень. - таблица 6.

Перечень дополнительных лекарственных средств:
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения)

Фармакотерапевтическая группа	Международне непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Диуретики	Фуросемид, таб 40мг	по 1мг/кг 2 раза в день- курс 5-7 дней	С
Калийсберегающий диуретик	Спиронолактон, таб 40мг	1-3 мг/кг суточная, 2 раза в день, курс 10-20 дней	С
Диуретики	Ацетазоламид, таб 250мг	по 10-20 мг/кг в сутки, максимальная доза - 750 мг в сутки. С 12 до 18 лет: по 0,5-1 г в сутки за 2-4 приема.	С
Глюкокортикостероиды	Преднизолон, таб 5мг	по 0,5-1 мг/кг 2 раза в день – курс 10 дней	С
Селективные агонисты бета-2-адренорецепторов.	Сальбутамол, р-р для ингаляций, небула содержит 2,5 мг	- по 2,5 мг, максимально до 5 мг ингаляционно через небулайзер х 4 раза в день курс 5-7 дней	А
Бета-адреномиметики в комбинациях	Ипратропия бромид + Фенотерол, раствор для ингаляций 500 мкг+250 мкг/1 мл: флакон 20 мл с капельницей	детям младше 6 лет – 2 капли/кг, но не более 10 капель, 6-12 лет – от 10 до 40 капель через небулайзер х 4 раза в день, курс 5-7 дней,	А
Прочие анальгетики и жаропонижающие средства. Анилиды.	Парацетамол, таб 0,2	детям с 1 года до 5 лет- 100-150 мг	С
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные пропионовой кислоты.	Ибупрофен детский, суспензия для перорального приема, фл120 мл	принимать по 5-10 мг суспензии на каждый килограмм веса, разделенная на 3-4 приема в сутки	С
Анальгезирующее наркотическое средство	Морфин, гранулы 20мгдля приготовления суспензии для приема внутрь	0.2-0.8 мг/кг, растворив в 10 мл воды	В
Противоэпилептическое средство	Карбамазепин, таб 200мг	20мг/кг 1 раз в день курс в зависимости от тяжести	А
Противогрибковое средство	Флуконазол таб 100мг	первый день 6 мг/кг, второй и последующие дни 3 мг/кг, курс 3-5 дней	С
Антипсихотическое средство (нейролептик)	Тиоридазин, таб 10 мг	дети 4-7 лет - по 10-20 мг/сут. Кратность приема - 2-3 раза/сут; 8-14 лет - по 20-30 мг/сут, кратность приема - 3 раза/сут; 15-18 лет - по 30-50 мг/сут, кратность приема - 3 раза в сут	С
Антипсихотическое средство (нейролептик)	Хлорпротиксен, таб15 мг	0,5-2 мг/кг 1раз в день – длительно, только детям старше 6 лет	С

Симптоматическая терапия является жизненно-необходимой для пациентов с мукополисахаридозами, т.к. летальный исход у пациентов с мукополисахаридозами наступает вследствие кардио-респираторной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний (рецидивирующие респираторные инфекции) и поражения центральной нервной системы (прогрессирующая гидроцефалия с атрофией головного мозга, компрессия спинного мозга).

Для купирования отечного синдрома, сообщающейся гидроцефалии, используется монотерапия следующими препаратами:

фуросемид таб 40мг по 1мг/кг 2 раза в день- курс 5-7 дней;
спиронолактон таб 40мг 1-3 мг/кг суточная, 2 раза в день, курс 10-20 дней;
ацетазоламид - детям старше 3 лет в дозе 250 мг/сут или 125-250 мг каждые 8-12 ч. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться ежедневный безинтервальный прием препарата.

При артериальной гипертензии – см. Клинический протокол «Артериальная гипертензия у детей и подростков», утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК № 23 от «12» декабря 2013 года

При судорожном синдроме:

карбамазепин 0,2гр таб 20мг/кг 1 раз в день курс в зависимости от тяжести течения заболевания.

При острых воспалительных процессах с преобладанием экссудативных явлений (отек слизистой оболочки гортани):

преднизолон таб 5мг по 0,5-1 мг/кг 2 раза в день – курс 10 дней).

Для снятия симптомов бронхообструкции:

сальбутамол аэрозоль, р-р для ингаляций, небула содержит 2,5 мг- по 2,5 мг, максимально до 5 мг ингаляционно через небулайзер х 4 раза в день курс 5-7 дней;
или беродуал, р-р для ингаляций через небулайзер х 4 раза в день курс 5-7 дней, детям младше 6 лет – не более 10 капель, 6-12 лет – от 10 до 40 капель;

Муколитические препараты:

Следует применять крайне осторожно, из-за нарушения процесса отхаркивания и выведения мокроты у больных МПС.

При сердечно-сосудистой недостаточности в комплексной терапии: Смотрите Клинический протокол диагностики и лечения «Недостаточность митрального клапана» и клинический протокол диагностики и лечения «Недостаточность аортального клапана».

В составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым синдромом:

Ибупрофен детский, суспензии для перорального приема, 120 мл; принимать по 5-10 мг суспензии на каждый килограмм веса, разделенная на 3-4 приема в сутки (УД – С).

Рецидивирующие воспалительные заболевания уха: смотрите клинический протокол диагностики и лечения «Острый и хронический средний отит у детей».

Рецидивирующие респираторные заболевания верхних дыхательных путей: смотрите клинические протоколы диагностики и лечения: «Грипп и острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей у детей», «Острый и хронический фарингит», «Острый назофарингит».

Для профилактики грибковой инфекции после длительной антибактериальной терапии:

флуконазол таб 100мг – первый день 6 мг/кг, второй и последующие дни 3 мг/кг, курс 3-5 дней (УД – С).

При психосоматических и невротических расстройствах, нарушения поведения:

тиоридазин, таб 10 мг – дети 4-7 лет - по 10-20 мг/сут. Кратность приема - 2-3 раза/сут; 8-14 лет - по 20-30 мг/сут, кратность приема - 3 раза/сут; 15-18 лет - по 30-50 мг/сут, кратность приема - 3 раза в сут. (УД – С).
хлорпротиксен 15 мг таб - 0,5-2 мг/кг 1раз в день – длительно, только детям старше 6 лет (УД – С).

При глаукоме: смотрите клинический протокол диагностики и лечения «Глаукома вторичная вследствие других болезней глаз».

При катаракте: смотрите клинический протокол диагностики и лечения «Катаракта».

Хирургическое вмешательство [18-20]:

декомпрессия спинного мозга – симптомы миелопатии; показаниями к операции даже в отсутствии неврологической симптоматики являются диаметр позвоночного канала менее 14 мм и нестабильность в шейном отделе позвоночника более 8 мм.
декомпрессия срединного нерва при карпальном синдроме - контрактуры межфаланговых суставов, снижение чувствительности первых трех пальцев рук, развитие пареза мышц ладонного возвышения поверхности кисти — тенара.
хирургическая коррекция сердечно-сосудистой недостаточности (замена клапанов) – при III степени недостаточности клапанов;
вентрикулоперитонеальное шунтирование – прогрессирующая окклюзионная или арезорбтивная гидроцефалия (рвота, головные боли, нарушение сна, изменение поведения) – см. Клинический протокол диагностики и лечения «Гидроцефалия у детей (эндоскопическая тривентрикулостомия)» №23 от 12.12.2013.
аденоидэктомия - аденоиды 2-3 степени, изменения со стороны ушей (рецидивирующие отиты, дисфункция слуховых труб, экссудативный отит), придаточных пазух носа (рецидивирующий синусит, хронический синусит), имеются хронические или рецидивирующие бронхолегочные заболевания, аллергозы. Смотрите Клинический протокол диагностики и лечения «Хронические болезни миндалин и аденоидов у детей» Протокол №5 от «23»июня 2016 года;
тонзилэктомия - Часто рецидивирующий тонзиллит (7 документированных обострений в течение года, либо по 5 обострений в год в течение 2 лет, либо по 3 обострения в год в течение 3 лет); Декомпенсированная форма хронического тонзиллита; Синдром апноэ во сне, нарушение глотания и дыхания вследствие увеличения размеров небных миндалин; Гнойные осложнения (интра-, паратонзиллярный абсцесс, парафарингеальная флегмона). Смотрите Клинический протокол диагностики и лечения «Хронические болезни миндалин и аденоидов у детей»;
миринготомия и/или тимпаностомия – отсутствие эффекта консервативного лечения экссудативных отитов, невозможность самостоятельной эвакуации экссудата из барабанной полости и снижение остроты слуха. Смотрите Клинический протокол диагностики и лечения «Острый и хронический средний отит у детей»;
трахестомия – при стенозе гортани и трахеи II–III степени; при необходимости продленной ИВЛ (более 3–5 суток); при необходимости адекватной санации трахеобронхиального дерева.
грыжесечение – при ущемлении грыж; смотрите клинический протокол и «Грыжа передней брюшной стенки» №23 от 12.12.2013
ортопедическая коррекция костно-суставных деформаций - Показанием для хирургического вмешательства (медиальный гемиэпифизиодез большеберцовых костей, исправление оси нижней конечности).

Дальнейшее ведение:
см. Приложение 2;

регулярные занятия с логопедом, дефектологом, психологом;
социальная адаптация ребенка;
оформление в специализированный детский сад;
прохождение медико-педагогической комиссии для решения вопроса об обучении ребенка;
наблюдение генетика в семьях ребенка больного МПС.

Индикаторы эффективности лечения:

снижение уровней глюкозаминогликанов (ГАГ) в моче;
повышения выносливости к физической нагрузке;
увеличение объема движений в суставах;
снижения частоты респираторных инфекций;
исчезновение храпа;
улучшение или стабилизация ЭхоКГ показателей со стороны сердца;
улучшение внимания, памяти, работоспособности;
пополнение пассивного и активного запаса слов;
повышение эмоционального и психического тонуса.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

комплексное обследование в связи с наличием мультисистемных поражений (сердечно-сосудистая, костно-суставная, легочная, центральная и периферическая нервные системы, ЛОР-органы, желудочно-кишечный тракт, органы зрения);
динамический контроль;
оценка эффективности ФЗТ.

Показания для экстренной госпитализации

:

выраженная дыхательная и/или сердечно-сосудистая недостаточности;
судорожный синдром.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2019
1. 1. Neufeld E., Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. McGraw-Hill Medical. 8th ed. McGraw-Hill; New York, NY, USA: 2001. 2. Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford) 2011; 50(5):4–12. 3. Kubaski F, de Oliveira Poswar F, Michelin-Tirelli K, Burin MG, Rojas-Málaga D, Brusius-Facchin AC, Leistner-Segal S, Giugliani R. Diagnosis of Mucopolysaccharidoses. Diagnostics (Basel). 2020 Mar 22;10(3):172. 4. Brusius-Facchin A.C., Siebert M., Leão D., Malaga D.R., Pasqualim G., Trapp F., Matte U., Giugliani R., Leistner-Segal S. Phenotype-oriented NGS panels for mucopolysaccharidoses: Validation and potential use in the diagnostic flowchart. Genet. Mol. Biol. 2019;42:207–214. 5. Reichert R, Gonçalves L.C., Vairo F. et al. Neuroimaging Findings in Patients with Mucopolysaccharidosis: What You Really Need to Know. RadioGraphics. 2016. 5 (36):1448-62 6. M.L.Calleja GeroaL, González Gutiérrez-Solanaa, L.López Marína et.al. Neuroimaging findings in patient series with mucopolysaccharidosis. Neurología (English Edition). 2012, 27 (7): 407-413. 7. T. Jadhav, A.J. Kornberg, H. Peters et.al. Carpal tunnel syndrome in Pediatric mucopolysaccharidoses. Journal of the International Child Neurology Association. 2015. 15:101-107. 8. Cimaz R, Coppa GV, Kon -Paut I, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatr Rheumatol Online J. 2009;7:18. 9. Вашакмадзе Н. Д., Намазова-Баранова Л. С., Геворкян А. К. с соавт. Ортопедическая патология у детей с мукополисахаридозом I типа. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (6): 562–567. 10. Marion M.M.G.Brands, Ingrid M.Frohn-Mulder, Marloes L.C.Hagemans, Wm C.J.Hop, Esmee Oussoren, Ans T. van der Ploeg. Mucopolysaccharidosis: Cardiologic features and effects of enzyme-replacement therapy in 24 children with MPS I, II and VI. Journal of Inherited Metabolic diseases, 2013. 11. Braunlin EA, Harmatz PR, Scarpa M et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2011; 34:1183–1197 12. Carlton R Fenzl, Kyla Teramoto, Majid Moshirfar. Ocular manifestations and management recommendations of lysosomal storage disorders: mucopolysaccharidoses. Clin Ophthalmol. 2015; 9: 1633–1644. 13. Kenneth I.Berger, Simone C. Fagondes, Roberto Giuglian, Karen A.Hardy, Kue Sheng Lee. Respirotory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. Journal of Inherited Metabolic diseases, 2013. 14. Zafeiriou DI, Batzios SP. Brain and spinal MR imaging findings in mucopolysaccharidoses: a review. AJNR Am J Neuroradiol. 2013;34(1):5‐13. doi:10.3174/ajnr.A2832 15. Brusius-Facchin A.C., Rojas Malaga D., Leistner-Segal S., Giugliani R. Recent advances in molecular testing to improve early diagnosis in children with mucopolysaccharidoses. Expert Rev. Mol. Diagn. 2018;18:855–866. 16. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; International Consensus Panel on Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009;123(1):19‐29. 17. Vairo F., Federhen A., Baldo G., Riegel M., Burin M., Leistner-Segal S., Giugliani R. Diagnostic and treatment strategies in mucopolysaccharidosis VI. Appl. Clin. Genet. 2015;8:245–255. 18. Giugliani R., Federhen A., Rojas M.V.M., Vieira T., Artigalás O., Pinto L.L., Azevedo A.C., Acosta A., Bonfim C., Lourenço C.M., et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet. Mol. Biol. 2010;33:589–604. 19. Scarpa M, Almássy Z, Beck M. et al. Hunter Syndrome Europena Expert Council. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 7;6:72. 20. Young Bae Sohn, Sung Yoon Cho, Sung Won Park et.al. Phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy with idursulfase beta in patients with mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome). Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013. Vol 8, 42: 10-18. 21. Lock-Hock Ngu, Winnie Ong Peitee, Huey Yin Leong et.al. Case report of treatment experience with idursulfase beta (Hunterase) in an adolescent patient with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2017 Sep; 12: 28–32. 22. Mehmet U.A., Tord D.A. et al. vtkfnjy. Recommendations for the management of MPS IVA: systematic evidence- and consensus-based guidance.Orphanet Journal of Rare Diseasesvolume. 2019, 14: 118. 23. Russo P., Andria G., Baldinelli A., Boffi M.L., Cerini E., Casa R.D., Imperatori A., Luciani G.B., Morra E., Parini R., et al. Il cardiologo e le mucopolisaccaridosi. Raccomandazioni del GICEM (Gruppo Italiano Cardiologi Esperti Malattie Metaboliche) su diagnosi, follow-up e management cardiologico. G. Ital. Cardiol. 2017:638–649. 24. Clarke L.A., Wraith J.E., Beck M., Kolodny E.H., Pastores G.M., Muenzer J., Rapoport D.M., Berger K.I., Sidman M., Kakkis E.D., et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics. 2009;123:229–240. 25. 25 January 2018 EMA/CHMP/772616/2013 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Overview of comments received on 'Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues'. https://www.ema.europa.eu/ 26. Laura López-Marín, Luis G. Gutiérrez-Solana, Luis Aldamiz-Echevarria Azuara, Rogelio Simón de las Heras, Anna Duat Rodríguez, Verónica Cantarín Extremera. Detection by Urinary GAG Testing of Mucopolysaccharidosis Type II in an At-Risk Spanish Population. JIMD Rep. 2013; 10: 61–68.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков:

Шарипова Майра Набимуратовна – доктор медицинских наук, педиатр, детский гастроэнтеролог, зав.отделом биостатистики и доказательной медицины АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
Тулебаева Асель Кайратовна – PhD, доцент кафедры детские болезни НАО «Казахский Национальный медицинский университет им.С.Д.Асфендиярова».
Мухамбетова Гульнар Амирзаевна – кандидат медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней НАО «Казахский Национальный медицинский университет им.С.Д.Асфендиярова».
Сатбаева Эльмира Маратовна - кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, заведующий кафедрой фармакологии НАО «Национальный медицинский университет».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

Ташенова Гульнар Талиповна – доктор медицинских наук, врач детский онко-гематолог, зав.кафедрой клинических специальностей высшей школы медицины факультета медицины и здравоохранения НАО «Казахский национальный университет имени Аль-Фараби».

Условия пересмотра клинического протокола: пересмотр протокола через 5 лет и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Приложение 1

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ (схемы):

1.       При одышке (частота дыхания у детей в возрасте до 3-х лет >35 в мин, 3-6 лет > 30 в мин, 6-10 лет > 25 в мин; участие в дыхании вспомогательной мускулатуры):
·          кислородотерапия
·          Ингаляции беродуалом: дети старше 12 лет 1 мл (20 капель); дети в возрасте 6-12 лет 0,5-1 мл (10-20 капель); дети младше 6 лет 0,1 мл (2 капли) на кг массы тела (на одну дозу), но не более 0,5 мл (10 капель) (на одну дозу).
·          Преднизолон 1-2 мг/кг в/в.
·          Госпитализация в профильное отделение.

2.       Судороги:
·          диазепам из расчета 0,5% — 0,1 мл/кг внутривенно или внутримышечно, но не более 2,0 мл однократно.
·          Госпитализация в неврологическое отделение

3.       Острая компрессия спинного мозга в результате нестабильности атлантоаксиального сустава:
· Иммобилизация шейного отдела позвоночника и поддержка витальных функций.
·        Госпитализация в нейрохирургическое отделение.

Приложение 2

Карта динамического наблюдения детей с мукополисахаридозами

ПМСП, областной уровень (ОДБ, ГДБ)
№	Наименование исследования	Кратность исследования	Примечание
1	Физикальный осмотр	1 раз в неделю	Для оценки общего состояния перед инфузиейферментозаместительных препаратов и мониторинга ферментозаместительной терапии
2	Обший анализ крови	2 раза в год	Для мониторинга ферментозаместительной терапии
3	Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ, тимоловая проба, общий билирубин, креатинин)	1 раз в квартал	Контроль функционального состояния печени
4	Консультация ЛОР – врача	По мере необходимости (при обострении хронических процессов), но не реже 2 раз в год	Динамическое наблюдение за состоянием ЛОР органов
5	Консультация сурдолога	2 раз в год	Оценки степени снижения слуха и проведения его коррекции (при необходимости)
6	Рентгенография органов грудной клетки	1 раз в год	Для оценки КТИ и исключения пневмонии
7	УЗИ печени, почек и селезенки	1 раз в год	Динамическое наблюдение
8	Магниторезонансная томография головного и спинного мозга	По показаниям	Мониторинг степени сужения краниовертебрального перехода, определение степени поражения головного и спинного мозга
9	Электроэнцефалография	1 раз в год	Исключение неврологической патологии
10	ЭхоКГ, ЭКГ	1 раз в год	Динамическое наблюдение за функциональным состоянием сердца
11	Доплерография сосудов	1 раз в год	Для исключения легочной гипертензии и поражения аорты
12	Эзофагогастродуоденоеюнокопия	По показаниям	Определение характера поражения слизистой ЖКТ
13	Осмотр глазного дна	1 раз в год	Определение степени изменения глазного дна
14	Компьютерная томография грудной клетки, позвоночника	По показаниям	Определение степени поражения опорно-двигательного аппарата
15	Консультация невропатолога	1 раз в год	Определение степени поражения нервной системы, коррекция симптоматической терапии
16	Консультация кардиологаа и пульмонолог	1 раз в год	Коррекция нарушений функций органов дыхания и сердечно-сосудистой системы
17	Консультация офтальмолога	1 раз в год	Определение степени поражения органов зрения, коррекция симптоматической терапии
18	Консультация хирурга, ортопеда	По показаниям	Решения вопроса хирургического лечения паховой/пупочной грыж, карпального туннельного синдрома
19	Консультация стоматолога	По показаниям	Санация полости рта
20	Консультация специалиста по ЛФК и реабилитолога	2 раза в год	Для разработки суставов, реабилитация в послеоперационном периоде
Республиканский уровень
21	Консультация координатора по МПС	1 раз в год При изменении дозы препарата	Динамическое наблюдение Коррекция дозы ФЗТ
22	Определение уровней глюкозаминогликанов в моче	1 раз в год	Диагностика заболевания Коррекция дозы ФЗТ
23	Определение активности альфа-L-идуронидазы	1 раз - для верификации диагноза	Диагностика МПС I
24	Определение активности идуронатсульфатазы	1 раз - для верификации диагноза	Диагностика МПС II
25	Определение активности М-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы	1 раз - для верификации диагноза	Диагностика МПС IV-A
26	Определение активности арилсульфатазы В	1 раз - для верификации диагноза	Диагностика МПС VI

Данная карта динамического наблюдения предусмотрена для планового обследования пациентов с установленным диагнозом МПС;
Первичная диагностика осуществляется на республиканском уровне в НЦП и ДХ, г. Алматы и ННЦМД, г. Нур-Султан (определение лизосомальных ферментов);
При развитии осложнений и органной дисфункции кратность исследований - по показаниям.

Прикреплённые файлы

1. ( Мукополисахаридоз_у_детей.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.