Миастения

Классификация [2]:
По степени генерализации двигательных расстройств:
1. Локальная форма - глазная; бульбарная; туловищная; лицевая
2. Генерализованная форма: без бульбарных нарушений, с бульбарными нарушениями и генерализованные с нарушениями дыхания (периодическими дыхательными кризами)

По тяжести двигательных расстройств:

По характеру течения миастенического процесса:

Клиническая классификация миастении MGFA (Myasthenia Gravis Foundatoin of America)

Методы, подходы и процедуры диагностики [1-3,4-11]:

Диагностические критерии:
Жалобы и анамнез:

Физикальное обследование:
Неврологический статус:
• глазодвигательные нарушения (птоз, диплопия). Птоз чаще двусторонний ассиметричный, утром выражен меньше, чем вечером. Диплопия усиливается при зрительной и физической нагрузке, на ярком свету, во второй половине дня, более выражена при взгляде вдаль. 
• бульбарные нарушения: на фоне длительного разговора или во время приёма пищи голос приобретает гнусавый оттенок, появляется дизартрия, трудно выговаривать «Р», «Ш», «С», далее присоединяются нарушение глотания, поперхивания, попадание жидкой пищи в нос.
• дыхательные нарушения характеризуются затруднением вдоха, ослаблением кашлевого толчка, скоплением густой, вязкой слюны, которую невозможно сплюнуть.
• слабость жевательных мышц проявляется в виде утомления при жевании, иногда до отвисания нижней челюсти, больные во время еды поддерживают челюсть и помогают себе при жевании рукой.
• слабость мимической мускулатуры: амимия, губы полностью не смыкаются.
• характерна слабость проксимальных мышц конечностей, усиление слабости при нагрузке (подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе и беге), уменьшение слабости утром и после отдыха.
• слабость мышц туловища и шеи чаще встречается у больных пожилого возраста и выражается в согнутой позе и свисающей голове       
• вегетативно-трофические нарушения в виде сухости кожи и слизистых, парестезий, нарушений сердечного ритма, непереносимости ортостатических нагрузок и др. - выявляется у 10% больных миастенией

Характеристика симптомов при миастеническом и холинергическом кризах [2]

Фармакологические пробы ^[2].
Проба с введением антихолинэстеразных препаратов. Неостигмина сульфат, 1,5 мл 0,05% раствора, или пиридостигмина бромид в дозе 10 мг вводят подкожно при весе больного 50-60 кг, в дозе 2,0 мл или 20 мг — при весе 60-80 кг соответственно и 2,5мл или 30 мг — при весе от 80 до 100 кг. При возникновении мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов после оценки эффективности теста вводят атропин в дозе 0,2-0,5 мл 0,1 % раствора. Оценка теста проводится в интервале от 30-40 до 90 мин после введения препарата. При полной и неполной компенсации двигательных нарушений пробу считают позитивной, при частичной -сомнительной, при отсутствии реакции – негативной [2].

Тест со льдом (The Ice-Pack Test) высокоспецифичный тест для лежачих больных, который можно использовать у пациентов с птозом и подозрением на миастению.

Тест проводят следующим образом. Стерильные латексные перчатки наполняют льдом (температура от 0 до 4 °С) и кладут на закрытые веки обоих глаз на 2-5 минут, следя за тем, чтобы растаявший лед не вытекал на глаза и кожу. Для объективной регистрации результатов теста можно сделать фотоснимки до и после его проведения. Тест считают положительным, если глазная щель расширяется больше, чем на 2 мм по сравнению с исходной (птоз улучшается на 2 мм или больше) [12].

Лабораторные исследования ^[7,13-15]:
Основные лабораторные исследования:
• Иммуноферментный анализ на антитела к ацетилхолиновому рецептору, который является чувствительным и специфическим маркером миастении. 
Положительный результат при титре антител> 0,45 нмоль/л.
• Иммуноферментный анализ на антитела к специфической мышечной тирозинкиназе, назначают при подозрении на серонегативную миастению. 
Положительный результат при титре антител> 0,4 ед/мл.
• Определение электролитов крови – снижение показателей калия крови;
• Гормоны щитовидной железы: и тиреотоксикоз, и гипотиреоз могут усиливать слабость при миастении;
• Биохимический анализ крови – для измерения концентрации С-реактивного белка, альбумина, глюкозы, уровень калия и магния, мочевины и креатинина.

Дополнительные лабораторные исследования:
• Непрямая реакция иммунофлюоресценции на антитела к скелетным мышцам служат чувствительным клинико-лабораторным маркером тимомы у пациентов с миастенией, а также миастении с поздним началом. Референсные значения <20.

Инструментальные исследования [15,16]:
Основные инструментальные исследования:
• Непрямая ритмическая супрамаксимальная стимуляции мышц (RNS)с регистрацией М-ответа (декремент-тест) позволяет оценить функциональное состояние нервно-мышечной передачи. Обследование больных миастенией позволяет при ритмической стимуляции мышц выявить снижение амплитуд М-ответов. Значения декремента М-ответа до 10% свидетельствуют об отсутствии нарушений нервно-мышечной передачи. Выявление декремента амплитуды и площади М-ответа больше 10% при повторной ритмической стимуляции нерва низкой(3имп/с) и высокой (50 имп/с) частотой с применением функциональных и фармакологических проб указывает на изменения, характерные для миастении.
• КТ/МРТ органов средостения, при необходимости с контрастированием: для исключения/подтверждения патологии вилочковой железы (тимома, гиперплазия вилочковой железы) с целью определения дальнейшей тактики лечения.

Дополнительные инструментальные исследования:
• Электромиография одиночного мышечного волокна (Single Fiber EMG) -высокоточный метод диагностики миастении.  Измеряет нервно-мышечное дрожание, то есть латентную вариабельность деполяризации мышечных волокон, принадлежащих к одной и той же двигательной единице. При миастении сниженная амплитуда потенциала концевой пластинки (ПКП) удлиняет время достижения порога срабатывания (увеличение дрожания) и потенциал действия (ПД) мышечных волокон могут быть заблокирован.

Консультация профильных специалистов:

Диагностический алгоритм [16]:


 

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных методов исследования [17-26]:

Тактика лечения на амбулаторном уровне ^{[1, 16, 27-39, 46-52]:}

Основные принципы лечения миастении определяются такими направлениями:

1) Немедикаментозное лечение:
Режим: общий.

Ведение пациентов с миастенией во время беременности [45]

Рекомендации по назначению ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКИ)

К ингибиторам контрольных точек иммунитета (ИКИ) относятся: ипилимумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, ниволумаб. Имеющаяся миастения не является абсолютным противопоказанием к использованию ИКИ, по крайней мере, у пациентов с хорошо контролируемым заболеванием (минимальные проявления или без них).
 

Однако у этих пациентов:

Рекомендации по назначению ритуксимаба и экулизумаба ^[51]:
Ритуксимаб следует рассматривать как ранний вариант терапии у пациентов с положительными антителами к MuSK, которые имеют неудовлетворительный ответ на начальную иммунотерапию. Ритуксимаб следует рассматривать при рефрактерной миастении, если другие иммунодепрессивные препараты неэффективны или есть непереносимость. Экулизумаб применяется при тяжелой рефрактерной миастении с положительными антителами к AChR.
 

Экулизумаб следует рассматривать после того, как применение других иммунотерапевтических средств оказалось безуспешным в достижении целей лечения.

Равулизумаб используется в качестве хронической иммунотерапии для пациентов с генерализованным миастенией, с положительным результатами к антителам к AChR. Время начала действия этого агента составляет от одной до двух недель, поэтому его можно также использовать в качестве промежуточной терапии к иммунотерапии замедленного действия у пациентов, у которых особенно желательно избегать или сводить к минимуму использование глюкокортикоидов.

Равулизумаб также применяется при тяжелой рефрактерной миастении с положительными антителами к AChR. 

Равулизумаб также следует рассматривать после того, как применение других иммунотерапевтических средств оказалось безуспешным в достижении целей лечения.
 

Клинико-лабораторные критерии для назначения равулизумаба при генерализованной форме миастении гравис (гМГ):
1. Критерии включения:
1. Генерализованная форма миастении гравис, подтвержденная клиническим диагнозом, с наличием антител к ацетилхолиновому рецептору (серопозитивный вариант).
2. Возраст пациента старше 18 лет.16

2. Показания к назначению на фоне недостаточной эффективности стандартной терапии:
1. Недостаточная эффективность текущей терапии антихолинэстеразными препаратами, глюкокортикостероидами (ГКС) и/или иммуносупрессорами (азатиоприн, микофенолата мофетил и другие). Недостаточная эффективность определяется сохранением выраженных клинических симптомов, оцениваемых по шкале MG-ADL ≥6 баллов, несмотря на проводимую терапию.
2. Непереносимость стандартной терапии (ГКС, иммуносупрессоров) или развитие нежелательных явлений, препятствующих увеличению доз препаратов до терапевтических уровней.
3. Наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих повышению доз ГКС или иммуносупрессоров до терапевтических доз, при сохранении симптомов (MG-ADL ≥6 баллов).
4. Рецидивирующее или тяжелое течение гМГ с обострениями и/или кризами, требующее регулярной резервной терапии:
• плазмаферез,
• введение внутривенного иммуноглобулина (IVIG),
• развитие осложнений от вышеуказанной терапии (например, нарушения электролитного баланса, инфекционные осложнения, катетер-ассоциированные осложнения).

3. Условия назначения:
1. Пациент должен иметь документально подтвержденную вакцинацию против менингококковой инфекции.
2. Назначение равулизумаба возможно только при соблюдении строгих требований к предтерапевтическому скринингу и мониторингу пациента в процессе лечения, включая оценку состояния иммунного статуса.

Примечания: Равулизумаб рекомендуется для применения в специализированных центрах, имеющих опыт лечения миастении гравис и возможность проведения мультидисциплинарного наблюдения.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:
Наблюдение профильными специалистами на уровне консультативно-диагностической помощи: сроки наблюдения - пожизненно, периодичность осмотров - 2 раза в год, необходимый минимум лабораторных и диагностических исследований – электронейромиография 2 раза в год, КТ органов грудной клетки, МРТ органов средостения по показаниям (1 раз в год) [54].

Индикаторы эффективности лечения: - полная или достаточная компенсации двигательных нарушений - отсутствие бульбарных и дыхательных нарушений 4.

Тактика лечения на стационарном уровне:

Алгоритм ведения пациента с миастеническим кризом

 

Немедикаментозное лечение:
Режим: постельный, палатный.

Диета: при ИВЛ - рациональное парентеральное или зондовое питание.

Медикаментозное лечение [40,41]:
Лечение миастенических кризов должно быть направлено на компенсации нарушений нервно-мышечной передачи и коррекцию иммунных расстройств.

Миастенический криз — неотложное состояние, характеризующееся угнетением дыхания вследствие слабости мышц диафрагмы и риском аспирации вследствие выраженной слабости орофарингеальной мускулатуры.
 

Холинергический криз — это состояние, имеющее особый механизм развития, обусловленный избыточной активацией никотиновых и мускариновых холинорецепторов вследствие передозировки антихолинестеразными препаратами.

Искусственная вентиляция легких
В качестве первого мероприятия предполагает необходимость адекватного дыхания с помощью принудительной ИВЛ.

Показания к переводу на ИВЛ:

NB! В период проведения искусственной вентиляции легких полностью исключается введение антихолинэстеразных препаратов, проводится интенсивное лечение интеркуррентных заболеваний и патогенетическое лечение миастении.
 

NB! Через 16-24 ч после начала ИВЛ, при условии ликвидации клинических черт холинергического или смешанного кризов, следует провести пробу с введением неостигмина метилсульфата. При положительной реакции на введение неостигмина метилсульфата можно прервать ИВЛ и, убедившись в возможности адекватного дыхания, перевести больного на прием оральных антихолинэстеразных препаратов. 
 

При отсутствии положительной реакции на введение неостигмина метилсульфата необходимо продолжить ИВЛ, повторяя пробу через каждые 24-36 ч [2].

При холинергическом кризе для устранения мускаринового эффекта ацетилхолина вводят атропин [43].

Критерий назначения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) и плазмообмена [29]

Клинико-лабораторные критерии для назначения равулизумаба при генерализованной форме миастении гравис (гМГ):
1. Критерии включения:
1. Генерализованная форма миастении гравис, подтвержденная клиническим диагнозом, с наличием антител к ацетилхолиновому рецептору (серопозитивный вариант).
2. Возраст пациента старше 18 лет.

2. Показания к назначению на фоне недостаточной эффективности стандартной терапии:
1. Недостаточная эффективность текущей терапии антихолинэстеразными препаратами, глюкокортикостероидами (ГКС) и/или иммуносупрессорами (азатиоприн, микофенолата мофетил и другие). Недостаточная эффективность определяется сохранением выраженных клинических симптомов, оцениваемых по шкале MG-ADL ≥6 баллов, несмотря на проводимую терапию.
2. Непереносимость стандартной терапии (ГКС, иммуносупрессоров) или развитие нежелательных явлений, препятствующих увеличению доз препаратов до терапевтических уровней.
3. Наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих повышению доз ГКС или иммуносупрессоров до терапевтических доз, при сохранении симптомов (MG-ADL ≥6 баллов).
4. Рецидивирующее или тяжелое течение гМГ с обострениями и/или кризами, требующее регулярной резервной терапии:
• плазмаферез,
• введение внутривенного иммуноглобулина (IVIG),
• развитие осложнений от вышеуказанной терапии (например, нарушения электролитного баланса, инфекционные осложнения, катетер-ассоциированные осложнения).

Условия назначения:
1. Пациент должен иметь документально подтвержденную вакцинацию против менингококковой инфекции.
2. Назначение равулизумаба возможно только при соблюдении строгих требований к предтерапевтическому скринингу и мониторингу пациента в процессе лечения, включая оценку состояния иммунного статуса.

Примечания: Равулизумаб рекомендуется для применения в специализированных центрах, имеющих опыт лечения миастении гравис и возможность проведения мультидисциплинарного наблюдения.

Назначение препарата: Изначальное введение препарата равулизумаб возможно в условиях стационара, а также с использованием стационарзамещающих технологий, в кабинетах генно-инженерной биологической терапии. После инфузии препарата за состоянием пациента следует наблюдать в течение одного часа.

Хирургическое вмешательство [1, 44]:
Рекомендации по тимэктомии (операция по удалению вилочковой железы)
 

У пациентов без тимомы с генерализованной миастенией с АТ к АхР, в возрасте 18-50 лет, тимэктомия рассматривается на ранних стадиях заболевания для улучшения клинического течения и сведению к минимуму дозы и продолжительности иммунотерапии, а также потребности в госпитализации при обострении заболевания.

Тимэктомия должна быть настоятельно рекомендована пациентам с генерализованной миастенией с АТ с АхР, если они не реагируют на первоначальную иммунотерапию или имеют непереносимые побочные эффекты от этой терапии

Тимэктомия при миастении является плановой операцией и выполняется, когда пациент стабилен и может безопасно пройти процедуру, при которой послеоперационная боль и механические факторы могут ограничивать дыхательную функцию

Тимэктомия рекомендуется пациентам с генерализованной миастенией без определяемых антител к АхР, если они не отвечают адекватно на иммуносупрессивную терапию, или чтобы избежать/свести к минимуму непереносимые побочные эффекты от иммуносупрессивной терапии. Тимэктомия не показана пациентам с антителами к MuSK, LRP4 и агрину.
 

Противопоказания к тимэктомии: тяжелые соматические заболевания пациентов, а также острая фаза миастении (выраженные, не компенсируемые бульбарные нарушения, а также нахождение больного в состоянии криза) [1, 44].

Дальнейшее ведение [54]:
Наблюдение профильными специалистами на уровне консультативно-диагностической помощи: сроки наблюдения - пожизненно, периодичность осмотров - 2 раза в год, необходимый минимум лабораторных и диагностических исследований – электронейромиография 2 раза в год, КТ органов грудной клетки, МРТ органов средостения по показаниям (1 раз в год).

Индикаторы эффективности лечения:

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации:

1) Показания для плановой госпитализации:

2) Показания для экстренной госпитализации: миастенический, холинергический криз.