Медуллобластома

Классификация медуллобластом проводится по следующим критериям:
·     размер и распостраненность опухоли;
·     гистологический вариант опухоли;
·     критерии неблагоприятного прогноза болезни;
·     результаты оценки объема проведенной операции.

Модифицированная классификация медуллобластом (по Chang).

По гистологическому типу опухоли выделяют варианты медуллобластомы:
·     классическая медуллобластома
·     десмопластическая/нодулярная медуллобластома
·     медуллобластома с экстенсивной нодулярностью
·     анапластическая медуллобластома (если анаплазия тяжелая и диффузная)
·     крупноклеточная медуллобластома

Критерии медуллобластомы высокого риска: (неблагоприятного прогноза)
·     Присутствие метастатической болезни (Стадия М1, М2, М3, М4 по Chang)
·     Резидуальная болезнь (больше 1,5м²)
·     Крупноклеточная медуллобластома
·     анапластическая медуллобластома
·               амплификация MYC и MYCN (ассоциируется с анапластической и
крупноклеточной медуллобластомой).

Оценка объёма проведенной операции: оценивается с помощью нейрохирургического протокола операции (критерий S) и послеоперационного радиологического обследования (R), выполненного в первые 24-48 часов после операции.
S1 – полное удаление.
S2 – резидуальная опухоль < 1,5 см, возможна локальная инвазия.
S3 – резидуальная опухоль > 1,5 см.
S4 – большая остаточная опухоль (биопсия).

Объём операции оценивают с помощью КТ/МРТ с КУ, выполненные через 24-48 часов после операции:
R1 – нет признаков опухоли.
R2 – краевой захват контраста.
R3 – видимая остаточная опухоль.
R4 – нет значительных изменений по сравнению с предоперационными КТ/МРТ

Оценка объёма операции осуществляется как по протоколу, так и КТ/МРТ.
S1 и R1 – тотальное удаление.
S2 и R1-2 – субтотальное удаление.
S1-3 и R3 – частичная резекция
S4 и R4 – биопсия опухоли.

ДИАГНОСТИКА  НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: Жалобы на головную боль, сонливость, тошноту, рвоту, увеличение размеров черепа, нарушение зрения, судороги, вынужденное положение головы, отставание в физическом и психическом развитии.

Физикальные обследование:
·     наличие признаков опухолевой интоксикации (наличие головной боли, тошноты, рвоты, прогрессивная потеря веса, лихорадка субфебрильная, слабость, вялость);     
·     повышение ВЧД (рвота, головная боль, нарушение сознания, нарушение зрения, парез отводящего нерва);
·     мозжечковые симптомы (атаксия, нистагм, интенционный тремор, нарушение походки, неустойчивость в позе Ромберга);
·     локальная неврологическая симтпоматика (парезы ЧМН, нарушение со стороны сердечно-сосудистого и дыхательного центра).

Лабораторные исследования:
·     общий анализ крови (развернутый) – количество эритроцитов, гемоглобина, цветового показателя понижается. Присутствует микросфероцитоз в среде эритроцитов. Наблюдается средний рост числа лейкоцитов в крови — лейкоцитоз, без сдвига лейкоцитарной формулы влево.

Инструментальные исследования:
·     Компьюьерная томография (КТ) головного мозга с контрастированием - объёмные образования округлой или овальной формы, которые неоднородно накапливают контрастное вещество и располагаются в проекции червя мозжечка. Данные новообразования смещают IV желудочек вентрально. Достаточно часто определяются кисты (до 65 %) и микрокальцинаты.
·     Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием -  гетерогенно изменённый сигнал, пониженным на Т1-взвешенных изображениях. На Т2-взвешенных томограммах сигнал варьирует от гипо- до гиперинтенсивного. На снимках в сагиттальной проекции хорошо определяется расположение как верхнего, так и нижнего полюса опухоли, который обычно располагается в большой затылочной цистерне.
·    Магнитно-резонансная томография (МРТ) спинного мозга с контрастированием - при метастатическом поражении, при введении контрастного вещества происходит их неоднородное накопление в различных отделах спинного мозга.

Диагностический алгоритм: 

ДИАГНОСТИКА  НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стациорном уровне:
Жалобы и анамнез, физикальное обследование, лабораторные исследования - смотри пункт №9, подпункт 1, дополнительно:
·     Исследование ликвора - цитоз, глюкоза, белок, тумор клеток, АФП, ХГЧ, полиаминов (для дифференциальной диагностики и исключения метастатического поражения спинного мозга, оценки ответа на терапию и статуса ремиссии);
·     ОАК развернутый (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, лейкоформула) - перед проведением спецлечения;
·     Коагулограмма 1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ, ПТВ по Квику) перед проведением спецлечения;
·     Исследование биохимических показателей крови (общий белок, альбумин и его фракции, общий билирубин, прямой и непрямой билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин, глюкоза, амилаза, тимоловая проба, С-реактивный белок, ЛДГ, фибриноген, иммуноглобулины А, G, М, калий, натрий, кальций) перед проведением спецлечени;
·     Определение группы крови и резус-фактора (для проведения заместительной терапии)- по показаниям;
·     Общий анализ мочи - для оценки функции почек;
·     Суточная моча на пробу Реберга - для оценки фильтрационной фунции почек, перед проведением курсов химиотерапии.

Диагностический алгоритм: 


Перечень основных диагностических мероприятий:

·     Гистологическое и  иммуногистохимическое исследование опухоли* (или пересмотр готовых микро-, и блокпрепаратов). Для морфологического исследования при помощи световой микроскопии, а также для иммунологического исследования необходимо предоставить достаточный опухолевый материал, зафиксированный в 10% формалине и помещённый в парафиновый блок. Гистопатологический диагноз,  установленный  патологом по месту жительства, должен быть обязательно пересмотрен в референсной лаборатории. Для проведения молекулярно-биологических исследований образец ткани опухоли мозга должен быть заморожен без фиксации формалином;  
·     Нативный образец ткани опухоли для молекулярно-биологического исследования опухоли на амплификацию MYC и MYCN*
·     Цитогенетическое исследование опухоли, Fish диагностика*
·     МРТ головного с контрастированием - для определения инициальной метастатической стадии, в ранние сроки через 24 – 48 час., максимум 72 часа после операции, для определения наличия остаточной опухоли, ответа на терапию и статуса ремиссии, изменений в ЦНС, обусловленных терапией;
·     МРТ спинного мозга с контрастированием (непосредственно перед оперативным лечением);
·     КТ головного мозга с контрастированием (если МРТ недоступно или невыполнимо, то провести КТ для определения инициальной метастатической стадии, наличия остаточной опухоли, ответа на терапию и статуса ремиссии, изменений в ЦНС, обусловленных терапией);
·     УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ органов малого таза, УЗИ плевральных полостей, УЗИ периферических лимфоузлов при их диаметре больше 2,0см - по показаниям;
·     Рентгенография обзорная органов грудной клетки (в одной/двух проекция), Рентгенография обзорная брюшной полости (в одной/двух проекция) – по показаниям;
·      ЭКГ,  ЭхоКГ - для исключения сопутствующей патологии, ввиду высокой кардиотоксичности цитостатиков;
·      Консультация окулиста,  невропатолога и другиз узких специалистов – по показаниям; 
·     Консультация анестезиолога - выбор сосудистого доступа, катетеризация центральных вен Braviаc, Hickman, установка порт-систем;
·     ИФА на гепатиты В, С, при положительном результате ПЦР на гепатиты В, С, согласно приказу №501 МЗ РК от 26 июля 2012года приложение №3 «Правила хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов» (изменение и дополнение к приказу №666 МЗ РК от 06 ноября 2009года Приложение №3).
^* УД – А, Protokoll HIT 2000 г., Version 01.01.2008 г педиатрическая исследовательская группа по опухолям головного мозга.
 
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

Диагностика и наблюдение во время лечения, проводятся при госпитализации в рамках круглосуточного специализированного  стационара, что целиком зависит от жалоб и симптомов пациента.
·     Цитология ликвора - в случае обнаружения клеток опухоли в ликворе, полученном при люмбальной пункции, необходимо исследование ликвора непосредственно перед началом послеоперационной терапии – как правило, на 14-й послеоперационный день. Необходимо направлять неокрашенные, высохшие на воздухе препараты ликвора на иммуноцитологическое исследование;
·     сонография черепа - при открытом родничке;
·     анализ пунктата костного мозга (ЖКМ, ИФТ, миелограмма) - при цитопении;
·     УЗИ мошонки, УЗИ предстательной железы и яичек – после оперативного лечения (удаление образования);
·     ЭЭГ (рутинное), ЭЭГ (видеомониторирование трехчасовое - по показаниям;
·     КТ ПЭТ – для оценки метастатического поражения и ответа на лечение;
·     Аудиограмма – на фоне приема цитостатиков группы Платины;
·     Определение сыворочного метотрексата - на фоне проведения высокодозного Метотрексата;
·     исследование кала на копрологию,  бактериальный посев кала, бактериологические исследования (бакпосевы крови на бактериемию, на грибы, мазок из зева, носа, бак. посев мочи, бак. посев кала, бак. посев раны), бакпосев кала на дисбактериоз – по показаниям;
·     Консультация радиолога - выбор и тактика этапа лучевой терапии;
·     Биопсия лимфоузлов, с последующей гистологической верификацией;
·     КТ органов грудной клетки с контрастированием – по показаниям;
·     Сцинтиграфия костей скелета – при болях и внешних изменениях костей и суставов;
·     протеины: γ-глобулин и α-2-глобулин - при увеличении или дефиците общего белка;
·     исследование кислотно-основного состояния – для определения метаболических и респираторных нарушений;
·     определение гаммаглютамилтранспептидазы, коагулограмма 2 (РФМК, этаноловый тест, антитромбин III, агрегации тромбоцитов), определение времени кровотечения, определение ремени свертываемости капиллярной крови, тест на беременность, микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам, квантифероновый тест, ИФА исследование на грибы рода кандида, ИФА крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на ЦМВ, ИФА крови и мочи на краснуху, ИФА крови и мочи на токсоплазмоз, ИФА крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M, ПЦР крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на ЦМВ, ПЦР HBV-ДНК, при подозрении на гепатит, ПЦР крови и мочи на краснуху, ПЦР крови и мочи на токсоплазмоз, ПЦР крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M, определение кариотипа, цитогенетическое исследование на хромосомные абберации, Дельта гепатит, aHCV IgM, a-Hbcore-IgM, HBeAg, Хелик тест – по показаниям.

      
  С другими опухолями центральной нервной системы (нейроэпителиальные опухоли, опухоли краниальных и краниоспинальных нервов, опухоли мозговых оболочек, лимфомы и новообразования гемопоэтического генеза, герминогеннве опухоли) дифференциальный диагноз проводится на основании лишь гистологической верификации, в условиях специализированного центров.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide)

Алгелдрат (Algeldrate)

Аллопуринол (Allopurinol)

Альбумин человека (Albumin human)

Амикацин (Amikacin)

Амитриптилин (Amitriptyline)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Ацикловир (Acyclovir)

Баклофен (Baclofen)

Бензатин бензилпенициллин (Benzathine benzylpenicillin)

Бензокаин (Benzocaine)

Бифидобактерии бифидум (Bifidobacterium bifidum)

Вальпроевая кислота (Valproic Acid)

Ванкомицин (Vancomycin)

Винкристин (Vincristine)

Вориконазол (Voriconazole)

Габапентин (Gabapentin)

Галоперидол (Haloperidol)

Гексэтидин (Hexetidine)

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)

Глутаминовая кислота (Glutamic acid)

Гранисетрон (Granisetron)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декспантенол (Dexpanthenol)

Декстроза (Dextrose)

Диазепам (Diazepam)

Дротаверин (Drotaverinum)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Имипенем (Imipenem)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция фолинат (Calcium folinate)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Карбоплатин (Carboplatin)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Кеторолак (Ketorolac)

Клиндамицин (Clindamycin)

Клонидин (Clonidine)

Кодеин (Codeine)

Концентрат тромбоцитов (КТ)

Лактобактерии (Lactobacteries)

Лактулоза (Lactulose)

Ленограстим (Lenograstim)

Лидокаин (Lidocaine)

Линезолид (Linezolid)

Ломустин (Lomustine)

Магния гидроксид (Magnesium hydroxide)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Месна (Mesna)

Метадон (Methadone)

Метоклопрамид (Metoclopramide)

Метотрексат (Methotrexate)

Метронидазол (Metronidazole)

Мизопростол (Misoprostol)

Морфин (Morphine)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия пикосульфат (Sodium picosulfate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нистатин (Nystatin)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Парацетамол (Paracetamol)

Пиперациллин (Piperacillin)

Пиридоксин (Pyridoxine)

Плазма свежезамороженная

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Разбуриказа (Rasburicase)

Ранитидин (Ranitidine)

Смеси для энтерального питания

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тиамин (Thiamin)

Тиотепа (Thiotepa)

Трамадол (Tramadol)

Триметоприм (Trimethoprim)

Трописетрон (Tropisetron)

Фамотидин (Famotidine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флуконазол (Fluconazole)

Фуросемид (Furosemide)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Цефепим (Cefepime)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цианокобаламин (Cyanocobalamin)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Циластатин (Cilastatin)

Цинка оксид (Zinc oxide)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цисплатин (Cisplatin)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эритроцитарная масса

Эритроцитная взвесь

Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(J01C) Бета-лактамные антибиотики - пенициллины

(J01D) Другие бета-лактамные антибиотики

(A10A) Инсулины и их аналоги

(B05BA) Растворы для парентерального питания

ЛЕЧЕНИЕ  НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Стабилизация общего состояния, купирование острого состояния, проведение симптоматической терапии. Сдальнейшей транспортировкой в специализированное отделение.

Немедикаментозное лечение:
Режим постельный - в острый период заболевания, рисках по геморрагическому синдрому.
Диета по тяжести состояния пациента: стол №11.

Медикаментозное лечение:
·     Противосудорожная (карбамазепин, депакин, конвулекс, фенобарбитал);
·     Противоотечная (маннитол, дексаметазон, фуросемид, альбумин человека);
·     анальгезирующая терапия (парацетамол, ибуфен, кетопрофен, трамадол, морфин);
·     заместительная терапия (эритроцитарная взвесь, тромбоконцентрат, плазма свежезамороженная, альбумин человека 10% и 20%).

Перечень основных лекарственных средств: см. амбулаторный уровень.

Перечень дополнительных лекарственных средств: см. амбулаторный уровень.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях – согласно ИВБДВ, руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня адаптированное к условиям РК, ВОЗ 2012год.
К неотложным отнесены признаки, для которых существует международный консенсус:
·     Затрудненное дыхание, тяжелый респираторный дистресс;
·     Центральный цианоз;
·     Признаки шока (время наполнения капилляров ногтевого ложа - более 3 сек, слабый учащенный пульс);
·     Кома или судороги;
·     Тяжелое обезвоживание (летаргия, запавшие глаза, медленное расправление кожной складки).
    Дети, имеющие хотя бы одну из перечисленных признаков, требующих немедленного лечения для предупреждения смертельного исхода. При отсутствии неотложных признаков осуществляется поиск детей, имеющих т.н. приоритетные признаки - симптомы, указывающие на высокий риск смертельного исхода :
·     Видимое тяжелое истощение;
·     Возраст - менее 2 месяцев;
·     Отек обеих стоп;
·     Резкая бледность ладоней;
·     Летаргическое состояние, постоянная раздражительность и беспокойство;
·     Любой респираторный дистресс;
·     Ребенок, срочно направлен ​​в стационар с другого медицинского учреждения;
    Неотложные виды лечения, которые могут быть востребованы в приемном покое:
·     Кислородотерапия;
·     Уход за ребенком в бессознательном состоянии (профилактика аспирации);
·     инфузия при шоке, с тяжелыми нарушениями питания и при обезвоживании;
·     Введение антиконвульсантов при судорогах;
·     Борьба с гипертермией.
  После проведения необходимых видов неотложной терапии, которыми должны обладать все сотрудники приемного отделения, проводится повторная оценка состояния ребенка, постановка диагноза и лечение основной проблемы. Инструкции и схемы действий в неотложных ситуациях, предложены в руководстве ИВБДВ, дают достаточный объем знаний для оказания экстренной помощи в стационарах первого уровня.

Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации специалистов:
·     Консультация окулиста – глазное дно, острота зрения, для исключения сопутствующей патологии, на фоне основного заболевания;
·     Консультация невропатолога – для оценки неврологического статуса на момент заболевания, 
·     консультация онколога по месту жительства – при подозрении на злокачественное новообразование, для направления в      специализированный центр.
 
Профилактические мерориятия: специфических мероприятий по первичной профилактике заболевания нет.
Первичная профилактика:
·     Онкопедиатрическая настороженность врачей общей лечебной сети;
·     Санитарно просветительская работа с населением об онконастороженности;
·     Своевременная консультация узких специалистов по показаниям (невропатолог, офтальмолог);
    Вторичная профилактика:
·     Регулярные профилактические осмотры у детского онкогематолога;
·     профилактика и лечение послеоперационных, цитотоксических, постлучевых
осложнений, симптомов ВЧД;
·     Профилактика  вирусных инфекций и сопутствующих заболеваний, их свовременное лечение.

Мониторинг состояния пациентов: (см. приложение 3, настоящего КП).
 
Индикаторы эффективности лечения:
·     стабилизация общего состоятния ребенка;
·     своевременное выявление первичных случаев;
·    свовременное направление в специализированное (онкогематологическое) отделение.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения
Оперативный этап, для гистологической верификации диагноза. В дальнейшем проведение химио-лучевой терапии, после проведения стратификации категории пациента, согласно гистологическому варианту опухоли, возрасту, наличию и/или отсутствию метастатического поражения.

Немедикаментозное лечение:
·     Режим палатный (полупостельный) – ввиду риска развития септических осложнений, на фоне миелоаблативной химиотерапии и лучевой терапии.
·     Диета: Стол №11.

Медикаментозное лечение: Protokoll HIT 2000, Version 01.01.2008г[1].

Перечень основных лекарственных средств:
·     Цисплатин (УД-А);
·     Винкристин (УД-А);
·     Циклофосфамид (УД-А);
·     Метотрексат (УД-А);
·     Этопозид (УД-А);
·     Тиотепа (УД-А);
·     Месна (уромитоксан) (УД-А);
·     Ломустин (УД-В);
·     Лейковорин (кальция фолинат) (УД-В).

Перечень дополнительных лекарственных препаратов: согласно сопроводительной терапии данного КП.
·     дифлюкан (УД-А);
·     флуканазол (УД-А);
·     ацикловир (УД-А);
·     ципрофлоксацин (УД-С);
·     нистатин (УД-А);
·     ленограстим (филграстим) (УД-А); 
·     амикацин (УД-А);
·     цефтазидим (УД-А);
·     пиперациллин (тазоцин) (УД-А);
·     цефепим (УД-С);
·     ванкомицин (УД-А);
·     метронидазол (УД-А);
·     бензатина ббензилпенициллин (пенициллин) (УД-С);
·     клиндамицин (УД-В);
·     линезолид (УД-А);
·     фамотидин (УД-А);
·     омепразол (УД-А);
·     лактобактерии (УД-В);
·     живые бифидобактерии (УД-В);
·     сульфаметоксазол (триметроприм) (УД-А);
·     лактулоза;
·     котримоксазол (Бисептол);
·     амфотерицин;
·     вориканазол;
·     кансидас;
·     ндансетрон;
·     метоклопрамид.

HIT 2000 актуальная версия (01 января 2008)

Медуллобластома без метастазов, возраст 4-18лет HIT 2000 – AB4.
Пацинеты получают лучевую терапию, за ней следует адъювантная химиотерапия: цисплатин, CCNU (ломустин) и винкристин. Пациенты с анапластической и/или крупноклеточной медуллобластомой получают более высокие дозы краниоспинального облучения.

Медуллобластома без метастазов, возраст менее 4 года  HIT 2000 – BIS 4.
Пациенты с классической, анапластической или крунпноклеточной медуллобластомой после операции получают 3 цикла химиотерапии SKK, а затем фокальное конформное облучение зоны опухоли (только для детей с остаточной опухолью). При полной ремиссии никакой дальнейшей терапии не редусмотрено. Пациенты с десмоплатической или экстенсивной нодулярной медуллобластомой получают 5 циклов химиотерапии SKK без облучения. Радиотерапия в любом случае у пациентов старше 18 месяцев
.
Медуллобластома, метастазы в ликвор (М1) возраст 4-18 лет:
МЕТ- HIT 2000 – AB4 – М1.
Пациенты с изолированными метастазами, выявляемые лишь при микроскопии ликвора (М1) получают терапию, аналогичную HIT 2000 – AB4.

Медуллобластома, метастазы в ликвор (М2-М4) возраст 4-18 лет:
МЕТ- HIT 2000 – AB4 – М2-4.
Пациенты получают 2 цикла химиотерапии SKK, гиперфракционированное облучение в повышенной краниоспинальной дозой и 4 блока поддерживающей терапии.

Медуллобластома, метастазы (М1-М4), возраст менее 4 лет
МЕТ - HIT 2000 –BIS 4.
         Пациенты получают 3 блока модифицированной индукционной терапии (цисплатин в 1 день, винкристин в 1 и 15 дни, циклофосфамид во 2 и 3 дни), высокодозированный метотрексат 15-й день и метотрексат интравентрикулярно (1-4 дни, 15-16 дни). Пациенты с хорошим ответом на терапию получают тандемную (карбоплатин/этопозид и тиотепа/циклофосфамид) высокодозированную терапию с последующей ауто-ТГСК. Краниоспинальное облучение и дальнейшая поддерживающая терапия зависят от статуса ремиссии до и после высокодозированной терапии, была ли проведена высокодозированная терапия, а также гистологический вариант опухоли. Радиотерапия в любом случае у пациентов старше 18 месяцев.

ПАРАМЕТРЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ:

·     Гистология: медуллобластома (классическая медуллобластома, анапластическая, крупноклеточная, десмоплатическая, экстенсивная нодулярная медуллобластома).
·     Стадия метастазирования (по Chang): М0; М1 несомненная – М4.
·     Возраст в момент диагноза: младше 4 лет; от 4 лет до 18 лет.
·     Остаточная опухоль согласно макроскопическим данным после операции: отсутствует; присутствует.

ХИМИОТЕРАПИЯ:
Химиотерапия во время облучения – Винкристин 1,5мг/м² (максимум 2 мг) 1 раз в неделю – перед поддерживающей химиотерапией.
Блок поддерживающей химиотерапии состоит из:
в 1ый день:
·     CCNU (Ломустин) 75мг/м² (per os); цисплатин 70мг/м² 6-часовой инфузия;
в 1-ый, 8-ой и 15-ый дни
·     винкристин 1,5мг/м² (максимум 2 мг).
Новый блок начинается на 42-ой день предыдщего.
Всего прорводят 8 блоков. В случае появления органной токсичности цисплатин заменяют на карбоплатин 400мг/м² 6-часовой инфузией в 1ый день. Данный блок проводится в 9-ю неделю после операции, 18-ю, 27-ю, 33-ю и 39-ю. Проведение данного блока возможно в условиях дневного стационара специализированных онкогематологических отделений.
Терапия SKK: один цикл состоит из следующих элементов
·     EIIS (циклофосфамид 800 мг/м²/сутки 1-часовой инфузией + уромитоксан (Mesna) в 1-й, 2-й и 3-й дни; винкристин 1,5 мг/м² (максимум 2 мг) в 1-й день);
·     EIIIS (только в 1 – 3 циклах): двукратное (с промежутком 2 недели) введение метотрексата 5 гр/м²/сутки 24-часовой инфузией (на старте - болюсное введение 1/10 дозы) + начиная с 42-го часа лейковорин 15 мг/м² каждые 6 часов, всего 6 введений.
·     EIVS: карбоплатин 200 мг/м2/сутки 1-часовой инфузией, в 1-й, 2-й и 3-й дни; этопозид 150 мг/м2/сутки ½ - часовой инфузией, в 1-й, 2-й и 3-й дни. Для пациентов с медуллобластомой в циклах 1 – 3 дополнительно проводятся интравентрикулярные введения метотрексата по 2 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни элементов EIIS и EIVS, а также в 1-й, 2-й, 14-й и 15 дни элемента EIIIS.

     Модифицированная индукционная терапия для пациентов с медуллобластомой с метастазами младше 4 лет: цисплатин 3,5 мг/кг 6-часовой инфузией в 1-й день; этопозид 4 мг/кг/сутки 1-часовой инфузией во 2-й и 3-й дни; циклофосфамид 65 мг/кг/сутки 3-часовой инфузией + уромитоксан; метотрексат 5 гр/м²/сутки 24-часовой инфузией, 1/10 часть – болюсное введение + начиная с 36-го часа лейковорин 15 мг/м2 каждые 6 часов, всего 6 введений; интравентрикулярные введения метотрексата по 2 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 15-й и 16-й дни.

      Высокодозированная тандемная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток: карбоплатин 500 мг/м²/сутки 96-часовой инфузией, с «минус 8-го» до «минус 5-го» дня; этопозид 250 мг/м²/сутки 96-часовой инфузией, с «минус 8-го» до «минус 5-го» дня; после восстановления гемопоэза - тиотепа 300 мг/м²/сутки 1-часовой инфузией с «минус 4-го» до «минус 2-го» дня; циклофосфамид 1500 мг/м²/сутки 1-часовой инфузией с «минус 4-го» до «минус 2-го» дня; параллельно – интравентрикулярные ведения метотрексата по 2 мг с «минус 4-го» до «минус 1-го» дня.
    Режимы химиотерапии и возможные модификации доз препаратов зависят от возраста пациента, степени гематологической и нефротической токсичности, а также состояния слуха; эти данные приведены в соответствующих приложениях.

СХЕМА ХИМИОТЕРАПИИ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ.
Медуллобластома без метастазов, возраст 4-18лет HIT 2000 – AB4.
·     Гистология: Медуллобластома
·     Возраст: 4 - 21 год
·     МРТ головного и спинного мозга: метастазов нет
·     Ликвор: нет тумор клеток
·     Дополнительная диагностика: нет метастазов

Пациенты данной группы получают в постоперационном периоде условно фракционированную краниоспинальную лучевую терапию с введениями винкристина 1 раз в неделю. Назначают лучевую терапию на краниоспинальную ось до 23,4 Гр по 1,8 Гр, 5 раз в неделю, а затем насыщают заднюю черепную ямку до 54,0 Гр (1,8 Гр 5 раз в неделю). Сопровождается лучевая терапия еженедельными дозами винкристина. Далее 8 блоков консолидирующей терапии (цисплатин, ломустин и винкристин каждые 6 недель).
Пациенты с крупноклеточным или анапластическим гистологическим вариантом медуллобластомы получают конвенциальное фракционированное облучение рканиоспинальной оси до достижения СОД 35,2 Гр (1,5 Гр по 5 раз в неделю), далее доза насыщения ЗЧЯ 5 раз в неделю по 1,8 Гр до достижения СОД 55,0 Гр с еженедельным введением Винкристина, затем 8 блоков консолидирующей химиотерапии.

План диагностики и терапии




Пациентам, в постоперативном периоде получающим лучевую терапию, проводится терапия одним химиопрепаратом:
·     Винкристин 1,5 мг/м² интравенозно (максимально 2 мг):
Винкристин должен вводиться параллельно лучевой терапии 1 раз в неделю в одно и тоже время всего 8 инъекций.
·     Консолидирующая химиотерапия:
Через 6 недель после окончания лучевой терапии начинается консолидирующая терапия с цисплатином, ломустином и винкристином (см. схему поддерживающей терапии).

Медуллобластома без метастазов, возраст менее 4 HIT 2000 – BIS 4.
·     Гистология: Медуллобластома
·     Возраст: менее 4 лет. Необходимо строго соблюдать возрастные ограничения.
·     МРТ головного и спинного мозга: метастазов нет
·     Ликвор: нет тумор клеток
·     Дополнительная диагностика: нет метастазов
Пациенты в постоперационном периоде получают 3 цикла HIT-SKK 2000.


Второй и третий цикл терапии проводятся только в том случае, если МРТ, проведённая через 2 недели после окончания предыдущего блока, не выявило признаков локального рецидива, прогрессии остаточной опухоли  и интракраниального метастазирования.  При наличии остаточной опухоли  и/или  при подозрении на остаточную опухоль – необходимо попытаться при помощи повторной операции резецировать подозрительную ткань и исследовать её на предмет живой опухоли.

Пациенты с классической, анапластической и крупноклеточной медуллобластомой вне зависимости от послеоперационного статуса опухоли получают 3 цикла HIT-SKK, а затем конвенциональное фракционированное локальное облучение расширенного региона опухоли (без винкристина), если их возраст составляет как минимум 18 месяцев. Пациенты с десмопластической медуллобластомой и экстенсивной нодулярной медуллобластомой* получают локальную лучевую терапию только в том случае, если после 3 циклов HIT-SKK сохраняется остаточная опухоль и если они к этому моменту пересекли возрастной рубеж в 18 месяцев.
Пациенты с сохраняющейся остаточной опухолью получают 4 блока поддерживающей химиотерапии в которой используются Cisplatin, CCNU (ломустин) и Vincristin (см. схему поддерживающей терапии). Если после 3 циклов химиотерапии SKK данные МРТ указывают на сохранение остаточной опухоли, необходима повторная операция, с целью резекции и получения биопсийного материала для подтверждения или исключения остаточной опухоли.



Пациенты с десмоплатической и экстенсивной нодулярной медуллобластомой, у которых после 3 циклов HIT-SKK 2000 нет признаков остаточной опухоли, далее получают 2 модифицированных цикла  HIT-SKK 2000.


Пациенты с десмоплатической и экстенсивной нодулярной медуллобластомой получают IV и V циклы  химиотерапии SKK только в том случае, если данные МРТ, проведённой через 2 недели после окончания III цикла не указывают на локальный рецидив  и/или  интракраниальное метастазирование. Это правило относится и к тем детям с десмопластической и экстенсивной нодулярной медуллобластомой, у которых данные МРТ, проведённой после III цикла указывали на возможность сохраняющейся опухоли, но это предположение не получило подтверждения при исследовании биопсийного материала, полученного при повторной операции. 
Пациенты с классической, анапластической и крупноклеточной медуллобластомой, и больные с десмоплатической и экстенсивной нодулярной медуллобластомой, у которых после 3 циклов HIT-SKK 2000 сохраняется остаточная опухоль, если им после III цикла SKK ещё нет 18 месяцев, получают поддерживающую терапию (Cisplatin, CCNU и Vincristin) до того момента, когда они пересекут возрастной рубеж в 18 месяцев и смогут получать облучение.



Если после лучевой терапии по-прежнему сохраняется остаточная опухоль, можно не заканчивать терапию.
Показания к повторной операции:
 
Медуллобластома с метастазами, возраст 4-21 год МЕТ- HIT 2000 – АB4-М1 и МЕТ- HIT 2000 – АB4-М2-4 .
·     Гистология: Медуллобластома
·     Возраст: 4-21 год
·     МРТ головного и спинного мозга: наличие метастазов (стадии М2/М3) и/или  
·     Ликвор: наличие клеток опухоли (М1^{подтвержденный}) и/или
·     Дополнительная диагностика: экстраневральные метастазы (М4) в костях, костном мозге, легких, лимфатическихз узлах.

Медуллобластома с метастазами только в ликвор (М1) без макроскопических метастазов, возраст 4-21 год МЕТ- HIT 2000 – АB4-М1


Пациенты старше 4 лет с медуллобластомой и единственным указанием на метастазирование в виде присутствия  клеток опухоли в ликворе, определяемого при микроскопическом исследовании (M1) должны получать конвенциональное краниоспинальное  облучение в дозе  35.2 Gy с дозой насыщения задней мозговой ямки до 55,0 Gy. Параллельно с облучением дети получают еженедельные введения винкристина. Вслед за этим проводят 8 блоков поддерживающей химиотерапии (Vincristin, CCNU и Cisplatin, дозы см. в схеме HIT 2000-AB4).

Медуллобластома с метастазами (М2-4), возраст 4-21 год MET-HIT 2000 – AB4-M2-M4.


Облучение начинается приблизительно через 3 недели после окончания последнего элемента химиотерапии – после восстановления гемопоэза (гранулоциты >1.000 в 1 мкл,  тромбоциты > 100.000 в 1 мкл).

Пациенты получают гиперфракционированное облучение на краниоспинальную ось (по 1,0 Gy дважды в день с промежутком 6 – 8 часов до достижения суммарной дозы 40,0 Gy), после чего - облучение задней черепной ямки до кумулятивной дозой насыщения 60,0 Gy и уже после этого – насыщающее облучение ложа опухоли до кумулятивной дозы 68,0 Gy. Спинальные метастазы должны быть облучены до кумулятивной дозы 50,0 Gy, супратенториальные - 60,0 Gy (по возможности в трёхмерном формате - так называемая конформная техника). В случае изолированного церебрального метастаза или после облучения 54 Gy данные МРТ указывают на очевидную остаточную опухоль, можно провести локальное облучение с насыщением до 72,0 Gy. Гиперфракционированное облучение не проводят у детей в возрасте от 4 до 6 лет - в основном из-за того, что для облучения им необходим наркоз или глубокая седация. Они  получают конвенциональное конформное облучение головного и спинного мозга - ежедневная доза 1,6 Gy, по 5 раз в неделю, до достижения кумулятивной дозы 35,2 Gy. Вслед за этим проводится насыщающее облучение задней черепной ямки в дозе 1,8 Gy по пять дней в неделю до кумулятивной дозы 55,0 Gy. Супратенториальные и расположенные в спинальном канале метастазы облучают по 1,8 Gy 5 дней в неделю до кумулятивной дозы  49,6 Gy. Во время облучения пациенты еженедельно получают винкристин (HIT 2000-AB4).

Через 6 недель после окончания облучения начинается поддерживающая терапия (Cisplatin, CCNU и Vincristin), эти пациенты получают только 4 блока!
Контрольная МРТ должна быть проведена перед III блоком и через 6 недель после IV блока поддерживающей терапии. Если МРТ, проведенная после IV блока,  указывает на сохраняющуюся остаточную опухоль, лечение заканчивать нельзя. Следующим его этапом может быть резекция, стереотактическое конформное облучение и/или альтернативная химиотерапия.

Показания для отсроченной и повторной операции (2.OP):
Медуллобластома с метастазами (М1^{достоверный}), младше 4 лет
МЕТ- HIT 2000 – BIS4 .
·     Гистология: медуллобластомы
·     Возраст: менее 4 лет
·     МРТ, краниальная и спинальная: метастазы (M2/M3) и/или
·     Ликвор: клетки опухоли (M1^{достоверный})  и/или
·     Дополнительные исследования: экстраневральные метастазы (M4) в костях, костном мозге, лёгких, лимфатических узлах



HD-1: первый блок высокодозированной терапии
HD-2: второй блок высокодозированной терапии
*факультативная первичная операция
** см. рекомендации для повторной операции
*** точные критерии для проведения высокодозированной химимотерапии и облучения (в зависимости от ответа и статуса ремиссии) см. ниже в тексте. Поскольку в протоколе нельзя учесть все возможные обстоятельства, в каждом случае необходимо консультироваться с врачом.


ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ (КОНСОЛИДИРУЮЩАЯ) ХИМИОТЕРАПИЯ
HIT 2000



Спустя 6 недель после завершения облучения начинается лучевая терапия.
Условие для её начала  - восстановление гемопоэза:
гранулоциты > 500/μl и тромбоциты > 100.000/μl

 
МОДИФИКАЦИЯ ДОЗ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ (КОНСОЛИДИРУЮЩЕЙ) ТЕРАПИИ HIT 2000

SKK 2000 ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ HIT




Химиотерапия в постоперационный период

14-ый день после операции = 1день 1 цикла химиотерапии
На 14 день от начала Element IIS должна начаться химиотерапия по Element IIIS/1, в этот же период возможно снижение тромбоцитов ниже 30.000/μ. Поэтому перед началом Element IIIS/1 необходимо оценить общий статус ребенка и гематологические показатели. Начало Element III/S2 следует только после полной гематологической регенерации.
После 14 дней от начала Element IIIS/2 следует Element IVS после оценки общего статуса ребенка и лабораторных показателей. Гематологическая регенерация должна констатироваться при:
Гранулоцитах > 500/μl      Тромбоцитах > 80.000/μl
 
МОДИФИКАЦИЯ ДОЗ: ХИМИОТЕРАПИЯ SKK

ТЕРАПИЯ ИНДУКЦИИ MET-HIT 2000-BIS4
Только для детей с медуллобластомй M1-M4 младше 4 лет!
 

Облигатное введение G-CSF:
Дозы: 5 μg/kg подкожно (или внутривенно) в дни 6 – 13, затем пауза до 18-го дня (так как в 15-й день – внутривенное введение Mtx), затем возобновление введений в прежней дозе до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит значения 500 в 1 мкл. Минимальный интервал между введением препаратов G-CSF в 13-й день и началом введения Mtx в 15-й день должен составлять 48 часов. Возобновление введений препаратов G-CSF с 18-го дня можно начинать только в том случае, если содержание Mtx в сыворотке составляет  <0.25 μmol/l, в противном случае возобновление терапии G-CSF следует отложить до того моменте, когда будет достигнута указанная концентрация <0.25 μmol/l.
Лейковорин необходимо начинать вводить с 36-го часа от начала введения Mtx: 6 введений каждые 6 часов, дальнейшие введения – по содержанию Mtx в сыворотке (см.  диаграмму).
После I блока необходимо произвести забор стволовых клеток: доза G-CSF с I дня восстановления лейкоцитопоэза увеличивается до 10 μg/kg/стуки, его нужно вводить либо внутривенно длительным введением (в течение 24 часов), либо дважды в день по 5 μg/kg подкожно или  внутривенно (раздел 13.7.2)
Минимальный интервал между блоками составляет 4 недели (день 29 = день 1). При неполном восстановлении клинического состояния или лабораторных данных (опасность печёночной токсичности и вено-окклюзивной болезни) интервал должен составлять не менее 5 недель (день 36 = день 1); необходимо постоянное внимательное наблюдение и контроль лабораторных параметров.

МОДИФИКАЦИЯ ДОЗ: ТЕРАПИЯ ИНДУКЦИИ MET-HIT 2000 BIS4
Предлагаемые правила модификации доз препаратов являются общими. Необходимо тщательно фиксировать все проявления и эпизоды токсичности и осложнений. Эти рекомендации не могут заменить ответственности и опыта врача! При появлении проблем следует немедленно связаться с руководителем исследования. Для того чтобы начать проведение каждого элемента терапии, необходимо убедиться в удовлетворительном состоянии пациента (самочувствие; отсутствие лихорадки и мукозита, соддержание кретинина в сыворотке и его клиренс, нормальная функция  органов (опасность печёночной токсичности и вено-окклюзивной болезни печени). Дозы препаратов рассчитывают в мг/кг, поэтому не требуется редукции дозы для маленьких детей.
 

РЕЦИДИВЫ ВО ВРЕМЯ ХИМИОТЕРАПИИ HIT SKK 2000
Ранний (менее 6 месяцев ремиссии) локальный рецидив или локальная прогрессия опухоли во время химиотерапии
Рекомендации для лечения детей с локальным ранним или поздним рецидивом классической, анапластической и крупноклеточной медуллобластомой без инициальных метастазов, которые получали терапию по первой версии протокола  HIT2000-BIS4 без облучения, а также для детей с десмопластической или экстенсивной нодулярной медуллобластомой, которые также не получали облучения:


Дети старше трёх лет с прогрессией опухоли во время терапии или ранним рецидивом, которые инициально не получали облучения, после резекции опухоли должны быть немедленно облучены. Для этого нужно использовать конвенциональное фракционированное облучение краниоспинальной оси до кумулятивной дозы 24,0 Gy (спинной и головной мозг)  - фракциями по 1,6 Gy 5 раз в неделю, затем - насыщение задней черепной ямки – до кумулятивной дозы  54,0 Gy (5 x 1,8 Gy в неделю) (см. раздел 14, таблицу 3/2). Во время облучения дети получают еженедельные введения Vcr, а затем, через 6 недель, 4 блока поддерживающей терапии (CCNU, VCR, Cisplatin). У детей, хорошо переносящих поддерживающую терапию (наибольшее значение здесь имеют нарушения слуха), возможно продление поддерживающей терапии (максимум -  6 блоков).

Примечание*: Дети младше 3 лет должны получать такую же терапию, как дети с поздним рецидивом.

Поздний ( ≥ 6 месяцев после окончания химиотерапии) рецидив.
Лечение этих детей начинается с химиотерапии; вопрос об операции следует решать в зависимости от ответа на неё. При локальном позднем рецидиве необходимо предпринять повторную попытку высокодозированной терапии. Тем не менее, выскодозированная химиотерапия с ауто-ТГСК должна проводиться только в том случае, если получен хороший ответ (полный или парциальный) после 2 блоков Сarbo/VP16 и полный или очень хороший парциальный ответ (редукция 2/3 опухоли) после третьего.


После восстановления гемопоэза следует конвенциональное фракционированное облучение задней черепной ямки  - по 1,8 Gy 5 дней в неделю до 54,0 Gy.
 Дети, у которых не выполнены описанные выше критерии ответа опухоли на терапию, получают конвенциональное фракционированное облучение краниоспинальной оси до кумулятивной дозы 24,0 Gy (головной и спинной мозг) – фракциями по 1,6 Gy по 5 раз в неделю. Вслед за этим идёт насыщение задней черепной ямки до 54,0 Gy (5 x 1,8 Gy в неделю. Во время облучения дети получают еженедельные введения Vcr. Вслед за этим идут 4 блока поддерживающей терапии (Cisplatin, CCNU и Vcr).

Метастазы (M1-M4) во время или после химиотерапии
Поскольку такие дети при помощи конвенциональной терапии вылечены быть не могут, то независимо от возраста они должны  получать высокодозированную химиотерапию -  MET-HIT 2000-BIS4.

Рецидив после SKK-терапии и локального облучения
Индивидуальную терапию детей с рецидивом классической, анапластической и крупноклеточной медуллобластомой, которые получили локальное конформное облучение, следует обсуждать с руководителем протокола.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ HIT 2000
Карбоплатин (CARBO)
Применение: суммарная доза разделена на три ежедневных введения, каждое из которых должно длиться 60 минут.  См. рекомендации по проведению химиотерапии элемента EIVS (Carboplatin и VP-16). 
Токсичность: зависит от дозы, существует риск кумулятивной миелосупрессии (тромбоцитопения через 15 - 21 дней); тошнота и рвота; нефро-, нейро- и ототоксичность менее выражены, чем у; изредка – анафилактические реакции; восполнять поетри магния нужно так же, как при применении цисплатина.

Цисплатин (DDP)
Применение: вся доза вводится целиком за 6 часов. См. рекомендации по проведению поддерживающей химиотерапии; особенного внимания требует гидратация и защита функции почек посредством маннита; кроме того, необходимо назанчение магнезии во время введения карбоплатина и в течение 4 недель после этого в дозе 7 mg/kg/день.
Токсичность: выраженное угнетение гемопоэза;  часто – тошнота и рвота; дозозависимое кумулятивное угнетение функции почек; нейротоксичность и нарушения слуха в области верхних частот,  шума в ушах, неустойчивость, нарушение походки, тремор и редкие церебральные судороги; гипокальциемия и гипомагниемия; редко – анафилактические реакции.

Винкристин (VCR)
Применение: внутривенные инъекции. См. рекомендации по проведению поддерживающей химиотерапии и элемента EIIS (CP/VCR) и элемента ЕIIIS (hdMTX/VCR) и химиотерапии во время облучения.
Токсичность: периферическая нейропатия и невралгия, потеря глазного рефлекса,  мышечная слабость и атаксия; выпадение функции периферических нервов (например, птоз); обстипация, изредка паралитический илеус; изредка - синдром неадекватной  секреции антидиуретического гормона. 
Циклофосфамид (CP)
Применение: в течение 3 последовательных дней проводятся введения в течение 60 минут. См. рекомендации по проведению химиотерапии элемента ЕIIS (CP/VCR); особенное внимание следует уделить гидратации и продолжительному введению Mesna.
Токсичность: обратимое угнетение миелопоэза (в особенности гранулоцито-  и лимфопоэза); тошнота и рвота; геморрагический цистит; очень редко тяжёлые церебральные нарушения; выпадение волос; изредка  - олигоанурия, тубулопатия; отсроченными побочными явлениями могут быть нарушения фертильности и развитие вторичных опухолей.

Этопозид (VP-16)
Применение: предпочтительно в виде этопозид-фосфата (100 mg этопозида соответствуют  113,6 mg этопозид-фосфата), введение продолжительностью 30 минут.  См. рекомендации по проведению химиотерапии элемента EIVS (CARBO/ VP-16). Применение этопозида: введение в течение 2 часов, необходимо следить за достаточным разведением препарата! 
Токсичность: обратимое угнетение миелопоэза; тошнота и рвота; мукозит; выпадение волос; редко - нейропатия; редко – аллергические реакции; гипотония при быстром введении.
Ломустин (CCNU)
Применение: per os. См. рекомендации по проведению поддерживающей химиотерапии.
Токсичность: выраженное угнетение кроветворения, особенно после краниоспинального облучения, иногда  - необратимое! Тошнота и выраженная рвота, диарея; редко – нарушение функции печени и почек.

Метотрексат, в/в введение (hdMTX)
Применение: введение в течение 24 часов, только в циклах 1 – 3. См. рекомендации по проведению элемента ЕIIIS; особенное внимание следует уделить гидратации, защелачиванию мочи и назначению лейковорина.
Токсичность: умеренные проявления угнетения гемопоэза; умеренная тошнота и рвота; ульцерация слизистых (мукозит); нарушения функции печени и почек; редко - проявления гиперчувствительности; нарушения функции ЦНС (лейкоэнцефалопатия), прежде всего – после облучения.

Метотрексат, интравентрикулярные введения (MTX i.ventr.)
Применения: введения в камеру Рихкама или резервуар Оммайа, только в циклах 1 – 3.  См. рекомендации по интравентрикулярному введению Mtx.
Токсичность: редко - проявления гиперчувствительности; нарушения функции ЦНС (лейкоэнцефалопатия), прежде всего – после облучения.
 
Поддерживающая химиотерапия                                                   HIT 2000
Пациент: __________________________________ дата рождения: ___________
Масса тела: ______ кг. Длина тела : ______ см. Площадь поверхности тела : _______ м²

Блок №:



 
 
 
 
Элемент E II S : Cyclophosphamid / Vincristin HIT-SKK 2000
 
Пациент: __________________________________ дата рождения: ___________
Масса тела: _____ кг. Длина тела: ______  см. Площадь поверхности: _______ м²
___________________________________________________________________________
День 1:
Vcr (винкристин): 1,5 мг/м² в/в (максимум 2,0 мг) = _____ мг Vcr
Mesna (уромитоксан): 250 мг/м² в/в перед введением циклофосфамида  = ___мг Mesna
___________________________________________________________________________
Дни 1, 2 и 3:
CP (циклофосфамид): 800 мг/м²/сутки = ______ мг CP
вводить 1 час параллельно с инфузией, в 100 мл/м² NaCl 0,9%  = ______мл NaCl 0,9%
Mesna *: 750 мг/м²/сутки =  _____ мг Mesna
 
 
Дни 1, 2, 3 и 4: интравентрикулярные введения Mtx (метотрексат)  - см. А.2.3.
 
NB: см. рекомендации по терапии, модификации дозы в зависимости от возраста и проявлений токсичности, а также по сопроводительной терапии!
 
*Альтернативная схема введения уромитексана (Mesna): болюсные введения в час 0, 4 и 8 в дозе 250 мг/м². Кроме того, возможно применение уромитексана per os.
 
 
Элемент E III S : HD Methotrexat + Leucovorin              HIT-SKK 2000
Пациент: __________________________________ дата рождения: ___________
Масса тела: _____ кг. Длина тела: ______  см. Площадь поверхности: _______ м²
День 1: Vincristin + HD-Methotrexat

 
Дни 1 и 2: интравентрикулярные введения Mtx (метотрексат)  - см. А.2.3
День 2: введения лейковорина по схеме
 
Концентрация Mtx (так называемый Mtx-Spiegel): часы 24, 36, 42, 48, 5; введение лейковорина - по схеме; при задержке выведения Mtx – дальнейший контроль и продолжение введений лейковорина.
Дни  2 и 3: завершающая инфузия в течение 48 часов или до Mtx-Spiegel < 0,25 μmol/L

NB: см. рекомендации по проведению терапии!
*Защелачивание мочи

Концентрация метотрексата  и  лейковорин                              HIT-SKK 2000
Правила введения лейковорина (LCV) в зависимости от концентрации метотрексата (Mtx-Spiegel)
 
 
Если к 54-му часу от начала введения Mtx его содержание достигнет должного уровня или окажется ниже его, то дальнейшее измерение его концентрации не требуется, но введения LCV нужно продолжать по плану до 72-го часа.

Отклонения от нормальных значений содержания метотрексата.
Что делать,  если концентрация метотрексата в 42-й час или позже находится  выше области нормальных значений:
·     введения лейковорина нужно производить каждые 6 часов, для определения нужной дозы LCV следует использовать диаграмму (см. ниже); если к нужному моменту значение Mtx-Spiegel ещё не известно, следует ориентироваться на предыдущий результат, полученный за 6 часов до введения очередной дозы LCV;
·     если Mtx-Spiegel к 42-му часу или позже составляет более 5 μmol/l, дозу LCV следует рассчитывать по следующей формуле:

·     защелачивание мочи до значений ≥ 7,0 следует форсировать путём увеличения объёма инфузии до 4500 мл/м²/сутки, строго соблюдая баланс жидкости;
·     при снижении показателя  pH мочи до значений < 6,0: сода (1 ммоль/кг) + дистиллированная вода (1ml/kg), вводить в течение 30-60 минут;
·     продолжать измерение Mtx-Spiegel и введение LCV каждые 6 часов до тех пор, пока Mtx-Spiegel не снизится до 0,25 μmol/l.
Если концентрация метотрексата к 24-му часу находится выше области нормальных значений, то просто нужно повторить это исследование в 36-й час; если же и в этот момент  Mtx-Spiegel превышает нормальные значения, введения лейковорина и форсированное защелачивание мочи нужно начинать немедленно. Для определения дозы лейковорина следует руководствоваться приведённой ниже диаграммой.


Состояния возникшие при выведении метотрексата почками
Нарушение функции почек, обусловленное продлённым выведением Mtx, является серьёзной ситуацией, требующей неотложного вмешательства. Эту ситацию можно предвидеть, если в первый день введения метотрексата отмечается следующее:
·     pH мочи меньше 6,0
·     увеличение содержания креатинина сыворотки на 50% и более по сравнению с исходным
·     значительная редукция диуреза несмотря на терапию препаратами фуросемида
·     концентрация Mtx к 24-му часу превышает нормальные значения.
Угрожающими клиническими симптомами являются рвота, начавшаяся в течение первых   24 – 48 часов экспозиции Mtx, диарея с окрашиванием кишечного содержимого в жёлтый цвет из-за присутствия большого количества метотрексата, и неврологические симптомы (дезориентация, нарушение зрения, судороги).
При нарушении экскреции метотрексата  его концентрацию в сыворотке можно достаточно быстро и эффективно снизить при помощи назначения карбоксипептидазы (CPD-G2). Этот бактериальный фермент быстро гидролизует  Mtx до формы неактивного метаболита (DAMPA: 2,4-диамино-N10-метилптерозиновую кислоту). Необходимо помнить, что  CPD-G2 не проникает через гемато-энцефалический барьер.
 
Элемент IV S : Карбоплатин / Этопозид     HIT-SKK 2000
 
Пациент: __________________________________ дата рождения: ___________
Масса тела: _____ кг. Длина тела: ______  см. Площадь поверхности: _______ м²
___________________________________________________________________________
 
Дни 1, 2, 3 и 4:   интравентрикулярные введения Mtx, см.  А.2.3
 
 
Модифицированная терапия индукции  MET-HIT 2000-BIS4
Только для детей с медуллобластомой M1-M4 младше 4 лет (поправка 9 от 05.12.05 и поправка 14 от 01.04.07); терапия должна проводиться только в центрах, обладающих достаточным опытом!
Пациент: __________________________________ дата рождения: ___________
Масса тела: _____ кг. Длина тела: ______  см. Площадь поверхности: _______ м²
Только для детей с медуллобластомй M1-M4 младше 4 лет (поправка 9 от 05.12.05 и поправка 14 от 01.04.07)

Облигатное введение G-CSF:
Дозы: 5 μg/kg подкожно (или внутривенно) в дни 6 – 13, затем пауза до 18-го дня (так как в 15-й день вводится Mtx внутривенно, затем возобновление введений в прежней дозе до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит значения 500 в 1 мкл. Минимальный интервал между введением препаратов G-CSF в 13-й день и началом введения Mtx в 15-й день должен составлять 48 часов. Возобновление введений препаратов G-CSF с 18-го дня можно начинать только в том случае, если содержание Mtx в сыворотке составляет  <0.25 μmol/l, в противном случае возобновление терапии G-CSF следует отложить до того моменте, когда будет достигнута указанная концентрация <0.25 μmol/l. Лейковорин необходимо начинать вводить с 36-го часа от начала введения Mtx: 6 введений каждые 6 часов, дальнейшие введения – по содержанию Mtx в сыворотке (см.  диаграмму). Минимальный интервал между блоками составляет 4 недели (день 29 = день 1). При неполном восстновлении клиническомго состояния или лабораторных данных (опасность печёночной токсичности и вено-окклюзивной болезни) интервал должен составлять не менее 5 недель (день 36 = день 1); необходимо постоянное внимательное набоюдение и контроль лабораторных параметров. После I блока необходимо произвести забор стволовых клеток: доза G-CSF с I дня восстноавления лейкоцитопоэза увеличивается до 10 μg/kg/стуки, его нужно вводить либо внутривенно длительным введением (в течение 24 часов), либо дважды в день по 5 μg/kg подкожно или  внутривенно.
 
Модифицированная терапия индукции (продолжение) MET-HIT 2000-BIS4
 
NB! при опасности развития отёка мозга необходимо уменьшить объём инфузии.
 
ДЕНЬ 1:
 
 
 ДНИ 2 и 3:
 
Mtx (метотрексат) интравентрикулярно 2 мг – см. A2.4
 
 
Сульфат магния per os с 2-го по 21-й день: 5 ммоль/день, т.е. по 1,2 грамма в сутки
 
ДЕНЬ 4: Mtx (метотрексат) интравентрикулярно 2 мг – см. A2.4
через 24 часа после окончания введения CP (циклофосфамида)
С 6-го дня G-CSF 5 μg/kg (NB! пауза с 14-го дня, см. 13.5.1, минимальный интервал между введением препаратов G-CSF в 13-й день и началом введения Mtx в 15-й день ≥ 48 часов) = ____ мкг
 
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ.
Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ)
      При разрушении опухолевых клеток образуются:
·     продукты окисления пуриновых оснований ксантин,  гипоксантин и мочевая   кислота;
·     калий;
·     фосфат.
1.            Аллопуринол тормозит распад ксантина и  гипоксантина до  мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.
2.            Ксантин и  гипоксантин более растворимы, чем мочевая кислота, однако при превышении порога растворимости также могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием,  образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах,  так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы.
3.            В щелочной среде растворимость ксантина и мочевой кислоты намного выше, чем в кислой, однако щелочная среда благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рH > 7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.
4.            При повышении уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов,  и/или креатинина перед  началом  циторедуктивной  терапии, их нормализация должна быть проведена немедленно,   начало противоопухолевой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.
5.            Главным мероприятием в процессе коррекции метаболических показателей является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м²/ час., если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.
6.            Если адекватного диуреза, несмотря на достаточный объём инфузии и применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин при гипоальбуминемиии, допамин 2.5мкг/кг/мин) добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго-/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие спонтанной тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.
7.            Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли (СОЛ). Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается  или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, угрожающее состояние может развиться в течение ближайших часов.

Профилактика синдрома острого лизиса опухоли
Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
Инфузионная терапии:
·     Объем = 3000-5000 мл/м²/сутки.
·     5% раствор глюкозы «  0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
·     Удельная плотность мочи < 1010.
·     Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество  выделенной  мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием, с потоотделением, по дренажам – при  наличии асцита/плеврита
·     Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки, у детей младшего возраста   4р/сут
·     При  недостаточном  мочевыведении - лазикс  1-10 мг/кг  в сутки внутривенно или инфузией, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин .
·     Инициальная  инфузия не должна содержать  калия, желательна умеренная гипокалиемия (3-3,5 ммоль/л)
·     Защелачивание мочи:  р-р соды (NaHCO₃)  40 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией).
·     Регулирование необходимого объёма NaHCO₃ соответственно pH мочи
·     значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.
Лабораторный контроль каждые 6-12-24 часа: биохимический анализ крови - Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca⁺⁺, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.
При гиперурикемии:
·     увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки.
·     стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью  кристаллизации гипоксантина.
·     При появлении в доступности разбуриказы  последняя назначается всем больным перед началом циторедуктивной фазы.
При гиперкалиемии -  при К>6 ммоль/л:  подготовить пациента к гемодиализу
·     как неотложное мероприятие:    глюкоза - 1г/кг + инсулин 0,3 E/кг инфузией свыше 30 минут: это приводит только к перераспределению K⁺  внутрь клетки, а через  2 - 4 часа уровень  K⁺ возвращается к исходному. Следовательно, получается  только выигрыш времени для подготовки к гемодиализу.
·     при ЭКГ-изменениях:     глюконат кальция 10%  -  0,5 - 1(-2)  мл/кг  внутривенно медленно (опасность брадикардии) + Р-р NaHCO₃ - 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно.
        при К>7 ммоль/л: - гемодиализ! если есть техническая возможность
При гиперфосфатемии (P⁺⁺ > 1,5 mmol/l или 3 мг/100 мл)    
·     увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки.
·     pH мочи не должен быть более 7,0!
·     назначить  aluminium  hydroxid  -  0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи).
·     при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10%  - 0,5 - 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (мониторировать из-за опасности брадикардии).
·     если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л - срочно! гемодиализ!
При гипокальциемии: Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии :
·     глюконат кальция 10%  - 0,5 - 1  мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии);
·     контроль концентрации Mg⁺⁺ ! При гипомагнезиемии:  коррекция магния - 0,2-0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25%  раствор  сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
При олиго-/анурии:  отделение мочи менее 50 мл/м²  в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную  терапию  в  объеме  130-200 мл/м² в час
      “Обычное” определение < 5 мл/м² в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание, особенно K⁺, при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости.
·     УЗИ: обструкция мочевыводящих путей?
§  инфильтрация почек?
·     Лабораторный контроль: K⁺, Ca⁺⁺, мочевая кислота, фосфат
·     моча: кристаллы уратов? кристаллы фосфата кальция?
·     терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K⁺ > 6 mmol/L.
Показания к гемодиализу
·     K⁺ > 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;
·     фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л
·     отделение мочи менее 50 мл/м²  в час несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную  терапию  в  объеме  130-200 мл/м² в час
·     двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей

Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных в период проведения интенсивной ПХТ, особенно в индукции.
В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):
·     бактериологическое исследование экссудатов, если они есть
·     серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ,  ЭБВ
·     определение С-реактивного белка (количественное).
·     При нарастании показателей трансаминаз:
·     провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ

Профилактика инфекций:
·     котримоксазол (бисептол, бактрим, септрим) 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг  по  триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения. Закончить не позднее чем через месяц после окончания блока химиотерапии. Во время проведения курсов, содержащих метотрексат,  препарат не дается

Личная гигиена:
·     Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости  рта  любыми дезинфицирующими растворами (например, водным раствором хлоргексидина 0,05% или раствором  Braunol,  Gel Clair, Betaisodon,  Гексорал,  Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин), Кафасол,
·     Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами
·     Профилактика запоров и пареза кишечника: необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации; при запорах лактулёза per os 5-15 мл х 3 раза в день (или другие слабительные препараты). Очистительная клизма - в исключительных случаях, особенно у больных в состоянии аплазии.
·     Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бетадина.
При появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить Дифлюкан (Флюконазол) 4-5 мг/кг в день и Ацикловир 250 мг/м² х 3 раза в день в/в.
При появлении дефектов слизистой полости рта:
·     исключить использование зубных щёток;
·     при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная (а/б) терапия;
·     при открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал) - тормозит заживление;
·     системное обезболивание вплоть до применения наркотических аналгетиков
·     полоскание с обезболивающими растворами, например Лидокаин 2%/р-р пантенола 2%  1:1:1; Gel Clair, осторожно у детей младше 3 лет (опасность угнетения гортанного рефлекса и аспирации);
Профилактика запоров. Контроль стула.

Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника.
·     для селективной деконтаминации кишечника – ципрофлоксацин в дозе  20 мг/кг в сутки на весь период химиотерапии;
·     для профилактики грибковых инфекций:
·     - нистатин  
-  детям до 3-х лет по 500 тыс. ЕД. 4 раза в день;
 -  детям старше 3-х лет 1 млн. ЕД 4 раза в день на весь период химиотерапии, возможно также назначение дифлюкана (флюконазол) по 5 мг/кг per os;
Для снижения риска тяжелых инфекционных осложнений в условиях медикаментозно-индуцированной цитопении показано своевременное назначение КСФ:
·     после проведения высокодозной химиотерапии: граноцит (филграстим) или неупоген 5 мкг\кг\сутки, п.к.  с 3-5-го дня после окончания курса ПХТ и до восстановления гемопоэза;
·     при аплазии кроветворения во время септических осложнений;
·     в посттрансплантационном периоде.
Ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов,  при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья;
Обработка кожи (душ, обтирание влажными салфетками);
Обязательно соблюдать   личную гигиену всем, ухаживащим за больным – родителям и посетителям, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Лечение инфекционных осложнений
     Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,9⁰С, длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38⁰С. Высокий риск фатального исхода инфекции, лихорадка у  пациента с нейтропенией, развившейся в ходе миелосупрессивной ПХТ, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.
Клинико-лабораторные мероприятия при нейтропенической лихорадке включают:
определение С-реактивного белка в сыворотке в динамике количественным методом,  повторные бактериологические исследования:
·     культура крови из катетера (аэробы, анаэробы, грибы), забор крови из периферической вены не рекомендуется;
·     бактериологическое исследование очагов инфекции;
·     посев мочи из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candida albicans);
·     рентгенография грудной клетки недостаточна, объективная оценка возможна только при КТ исследовании;
·     ультразвуковое исследование органов брюшной полости при наличии абдоминальной симптоматики или увеличении печени и селезенки, по показаниям КТ, инвазивные исследования;
·     БАЛ при респираторных нарушениях.

Антибактериальная терапия по показаниям
стартовая комбинация должна включать бета-лактамный а/б широкого спектра с высокой «антисинегнойной» активностью в сочетании с амикацином. Приемлемы следующие сочетания: цефтазидим+амикацин, тазоцин+амикацин или цефепим+амикацин; монотерапия, учитывая высокий риск поражения слизистых и бактериемии, должна быть редким исключением.                 
·      при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении;
·      предшествующий курс химиотерапии, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность.
Наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные:
·      артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика ® немедленно меропенем (или имипенем/циластатин) +амикацин +ванкомицин;
·     длительно стоящий ЦВК и  лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ® ванкомицин уже в стартовой комбинации;
·     клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицин р.о.  20 мг/кг в сутки.  Возможно назначение метронидазола (р.о. и/или в/в);
·     тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или меропенем (имипенем);
·     характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии ® амфотерицин (фунгизон), вориконазол, кансидас;
·     при инфекции мягких тканей (кроме промежности) рассмотреть вопрос о назначении линезолида (Зивокс).
Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры.
Адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина,   заместительная терапия.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При обоснованном подозрении  или документации системной грибковой инфекции следует применить внутривенную терапию Амфотерицином В. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и провести биохимический анализ  крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузии Амфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются промедолом и анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
При развитии симптомов  пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis carinii) (очень редко при проведении профилактики бисептолом), доза бисептола должна быть увеличена до 20 мг/кг/день по триметоприму в 2-4 введения/ день в/в капельно.
Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается соответствующая антимикробная терапия.
Коррекция антимикробной ретапии – по результатам микробиологических исследований.    

Профилактика поражений ЖКТ
Рекомендуется при  проведении блоков ПХТ: либо Н₂ – блокаторы (фамотидин), либо ингибиторы протонной помпы (омепразол). В перерывах ПХТ антацидную терапию применять только при наличии клинических показаний.

Тактика заместительной терапии

Трансфузия тромбомассы: тактика трансфузии тромбомассы должна быть различна при:
·     неосложненной тромбоцитопении;
·     тромбоцитопении  при наличии различных осложнений - инфекции, язвенные поражения ЖКТ, открытые раны;
·     тромбоцитопении  при необходимости выполнения различных инвазивных манипуляций: катетеризация с целью постановки центрального катетера, проведение люмбальных пункций, биопсий. Для проведения костно-мозговых пункций (подвздошные кости)  ограничений  нет.
     Трансфузия тромбомассы при тромбоцитопении при отсутствии осложнений программного лечения проводится только при наличии геморрагического синдрома или тромбоцитах < 10 000/мкл.
     Количество переливаемой тромбомассы - 1 доза на 10 кг веса (1 доза -0,5 - 0,7 х 10¹¹ тромбоцитов).
     В случае бактериального сепсиса в период аплазии кроветворения показано переливать препараты тромбоцитов  при их снижении в крови  ниже 30 тыс./мкл.
При необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбомасса переливается, также если тромбоцитов менее 30 тыс./мкл (по установкам стационара)

Трансфузия эритромассы:
     Гемоглобин необходимо поддерживать на уровне > 80 г/л. При риске массивных кровотечений (эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения) необходимо поддерживать Нв .> 100 г/л. При наличии дыхательной недостаточности уровень гемоглобина должен превышать 110 г/л. Доза переливаемой эритромассы – 10-20 мл/кг. Можно рассмотреть возможность использования эритропоэтина.

Энтеральное и парентеральное питание у детей
Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.
Причиной нутритивных проблем у онкологических пациентов:
·     снижение аппетита;
·     тошнота и рвота;
·     мукозиты слизистой ротовой полости;
·     извращение вкуса;
·     сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
·     мальабсорбции и диарее;
·     запоры;
·     отвращение к пище;
·     стероидная терапия.
Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).
Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, также пациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.
Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.
Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами.

При развитии антибиотик ассоциированной диареи используются лактобактерии, бифидумбактерии.

Адекватная анальгезия:
Для купирования болевого синдрома используются разные подходы.
Трехступенчатая система обезболивания при раке, рекомендуемая ВОЗ:



Слабая боль – ненаркотические анальгетики/коанальгетики:
Парацетамол (ацетоминофен) 20мг/кг.

Умеренная боль – слабый опиат:
Кодеин 0,5-1мг/кг, Промедол 0,1мл/год жизни.

От слабой до умеренной боли:
Трамадол 1-2мг/кг.

Сильная боль – сильные опиаты:
Морфин 0,08-0,2мг/кг.

Коанальгетики:
·     кортикостероиды (Дексаметазон 4-20мг*4р/сутки);
·     антидепрессанты (Амитриптилин 0,2-0,5мг/кг);
·     противосудорожное средство (Карбамазепин 5-20мг/кг);
·     спазмолитическое средство (Дротаверин 20-40мг*3р/сутки);
·     НПВС (Ибупрофен 5-10мг/кг).

Адъювантная терапия, контроль за побочными эффектами:
- слабительное (Гутталакс по 2,5-10мг/сутки);
- противорвотное (Галоперидол 0,025-0,05мг/кг/сутки).

Психотропные препараты:
- транквилизаторы (Диазепам 3-5мг/кг);
- антидепрессанты (Амитриптилин 0,2-0,5мг/кг).

Коррекция терапии при  токсичности химиопрепаратов
·     Инфузионная терапия: глюкоза 5% и NaCL 0,9% 3000 мл на м², коррекция электролитов, контроль диуреза во время курсов высокодозной ПХТ, таких как  ВЕАМ, IEP, dexa BEAM.
·     Для предотвращения развития стероидного гастрита и язвы – назначаются антацидные препараты (альмагель, маалокс), в тяжелых случаях развития эрозивного поражения – возможно назначение короткого курса Н2-блокаторов (ранитидин, фамотидин) или сайтотека в возрастных дозах.
·     Купирование тошноты, рвоты, связанной с применением прокарбазина, циклофосфана, высоких доз цитозара, с помощью антиэметиков:  НТ5 – антогонисты  ондасетрон (зофран, эмесет) 0,45 мг/кг в сутки, гранисетрон (китрил) 0,04 мг/кг в сутки, трописетрон (навобан) 0,2 мг/кг в сутки.
·     При выраженной нейротоксичности вследствие применения винкристина и винбластина (периферическая нейропатия, парастезии, онемение конечностей, атония кишечника, иногда протекающая с картиной кишечной непроходимости, периферические невриты и полиневриты с болевым синдромом, атаксия, арефлексия, мышечная слабость) используются глютаминовая кислота, мильгамма, церебролизин.
·     При назначении адриамицина максимально допустимая кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м².
·     При применении этопозида возможны выраженные аллергические реакции (озноб, лихорадка, бронхоспазм, кожные сыпи). Для купирования данных симптомов могут быть использованы глюкокортикоиды.
·     При применении блеомицина и кармустина могут быть явления легочной токсичности, сопровождаемые интерстициальным пульмонитом с кашлем и одышкой, что необходимо учитывать при специфическом поражении легочной ткани.
·     При использовании высоких доз циклофосфана, голоксана для профилактики геморрагического цистита обязательно назначение уромитексана. Режим и доза указаны в прил.
·     При применении ломустина (ССNU) возможны тошнота, рвота, нарушение функции печени и почек. Основная и наиболее тяжелая токсичность связана с кумулятивным характером подавления функции костного мозга с развитием длительной аплазии кроветворения, что требует тщательного соблюдения правил противоинфекционной профилактики.

Лучевая терапия
Планируемый объём облучения:
·     краниоспинальная ось;
·     задняя черепная ямка;
·     область первичной локализации опухоли;
·     солидные метастазы (доза насыщения);
·     расширенный регион опухоли (HIT 2000-BIS4)
Краниоспинальное облучение локального объёма опухоли и облучение спинного мозга при медуллобластоме применяется с лечебно-профилактической целью.
Гиперфракционированная ускоренная лучевая терапия является наиболее оптимальным методом ЛТ.

Сроки проведения лучевой терапии
Лучевая терапия должна начинаться через 2 (максимум 4) недели после операции.
В том случае, когда на фоне послеоперационной химиотерапии происходит прогрессия опухоли или её дальнейшее проведение становится невозможным из-за токсичности, лучевую терапию начинают немедленно. Во всех остальных случаях интервал между окончанием химиотерапии и началом облучения составляет от 3 до 6 недель. Для начала облучения необходима полная регенерация кроветворения (гранулоциты ≥ 1.000/μl, тромбоциты ≥ 100.000/μl). Насыщающее облучение региона опухоли и метастазов должно начинаться сразу за облучением нейроаксиса. В том случае, если  в предусмотренные после химиотерапии сроки восстановления гемопоэза не произошло, лучевая терапия "насыщения" может быть отложена.

Продолжительность облучения
Дети без инициальных метастазов (кроме ветви HIT 2000-BIS4) получают облучение краниоспинальной оси. Это длится обычно от 3,5 до 4 недель. Непосредственно вслед за этим идёт планируемое индивидуально насыщающее облучение задней черепной ямки (от 1,5 до 2,0 недель). За этим следует сужение полей для прицельного облучения ложа опухоли (около 1,5 - 2 недель), так что общая продолжительность лучевой терапии составляет около 7,5 – 8 недель. Дети с классической, крупноклеточной или анапластической медуллобластомой, получающие терапию по ветви HIT 2000-BIS4 (M0, младше 4 лет) после 3 циклов терапии HIT-SKK локальное облучение расширенного региона опухоли.

Паузы в облучении
Допустимо увеличение общего времени облучения на 2 недели -  в том случае, если оно проводится 4 раза в неделю вместо запланированных 5. В случае развития миелосупрессии со снижением числа лейкоцитов до значений > 1000/μl необходимо назначение препаратов G-CSF.
В том случае, если необходимы заместительные трансфузии, перерыв в облучении может быть только в том случае, когда требуется 2 и более трансфузии в течение 4 дней или 3 и более  - в течение 8 дней.
Лучевая терапия может быть возобновлена, если количество тромбоцитов превышает  50.000/μl.

Общая доза / фракционирование
Гиперфракционирование: суточная доза /доза 1 фракции
Пациенты облучаются по 5 дней в неделю. Интервал между дневными сеансами облучения должен составлять от 6 до 8 часов. Все поля должны быть облучены в дозе  1,0 Gy за каждый сеанс. Необходимо учитывать, что во время облучения всего мозга, включая мозговые оболочки («шлем»), задняя черепная ямка может получить несколько большую, чем запланировано, дозу облучения. Поэтому необходимо учитывать это превышение дозы при расчете локальной дозы насыщения.
Конвенциональное облучение нейроаксиса при неметастатической медуллобластоме (не крупноклеточной и не анапластической) детям старше 4 лет проводится в дозе 1,8 Гр по 5 раз в неделю – до достижения СОД 23,4 Гр. Облучение задней черепной ямки в дозе 1,8 Гр проводися 5 раз в неделю до достижения СОД 54,0 Гр.
Конвенциальное облучение нейроаксиса при медуллобластоме с остаточной опухолью в возрасте от 18 месяцев до 47 месяцев проводится в дозе 1,6 Гр по 5 раз в неделю до достижения СОД 24Гр.
Конвенциональное локальное облучение при медуллобластоме без метастазов у детей младше 4 лет проводится в области опухоли в дозе 1,8Гр по 5 раз в неделю до достижения СОД 54,0Гр.
Конвенциальное облучение при неметастатической крупноклеточной или анапластической медуллобластоме, как и при медуллобластоме с изолированным ликворным (М1) метастазами у пациентов старше 4 лет, проводится в дозе 1,6 Гр по 5 раз в неделю до достижения СОД 35,2 Гр на нейроаксис и в дозе 1,8Гр по 5 раз в неделю до достижения СОД 55 Гр на область опухоли
При медуллобластоме М2-М4 СОД составляет 40,0 Гр, облучение проводится в дозе 1 Гр*2раза в день, 5 дней в неделю; доза облучения ЗЧЯ СОД составляет 60,0 Гр; доза расширенного региона опухоли СОД 68,0Гр;
При медуллобластоме М0 младше 4 лет на остаточные метастазы спинальная доза составляет 50 Гр, краниальная СОД 68 Гр.

ПЛАНИРОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ (ПЛАНИРУЕМЫЙ ОБЪЕМ ОБЛУЧЕНИЯ, ОБЩАЯ ДОЗА И ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ)
Планирование конвенционального фракционированного краниоспинального
облучения, насыщения задней черепной ямки и первичного региона опухоли.

Пациенты без метастазов (M0), возраст от 4 лет до 18 ЛЕТ,
Гистология КРОМЕ анапластического  и крупноклеточного варианта.


Планирование конвенционального фракционированного локального облучения
расширенного региона опухоли.
Первичная терапия: классическая, анапластическая и крупноклеточная
медуллобластома  (M0) после 3 курсов SKK химиотерапии;
десмопластическая и экстенсивно-нодуллярная медуллобластома с
остаточной опухолью после 3 курсов SKK-химиотерапии.
Возраст пациентов от  ≥18 месяцев до <  4 лет.
 

Планирование краниоспинального облучения с насыщением задней черепной
ямки.

Терапия раннего (менее 6 месяцев после окончания лечения, состоявшего только лишь из химиотерапии без облучения) локального рецидива без высокодозированной химиотерапии, возраст пациентов от  ≥ 18месяцев до <4 лет.


Планирование конвенционального локального облучения задней черепной
ямки у больных с локальным рецидивом (развившимся более чем через 6
месяцев после окончания лечения, состоявшего только лишь из химиотерапии
без облучения) и после высокодозированной химиотерапии.

Пациенты без метастазов (M0), возраст от  ≥ 18 месяцев до <  4 лет.


План гиперфракционированного краниоспинального облучения и насыщения 
задней черепной ямки и метастазов:

Пациенты с метастазами (MET-HIT 2000 AB4-M2-4), возраст от 4 лет до 21 года.

* MRT обследование после достижения кумулятивной дозы 54 Gy;
** в случае изолированного церебрального метастазирования и несомненного наличия остаточной опухоли после достижения кумулятивной дозы 54 Gy, можно проводить дальнейшее локальное облучение до кумулятивной дозы 72,0 Gy без страховочного отступа.

Планирование краниоспинального облучения и насыщения задней черепной
ямки, первичного региона опухоли и метастазов при:
·     отсутствии предшествовавшего гиперфракционированного облучения;
·     медуллобластоме M1 (изолированное метастазирование в ликвор)  у пациентов в возрасте от 4 лет до 18 лет

 
Планирование краниоспинального облучения и насыщения задней черепной
ямки и метастазов у детей младше 4 лет
* при распространённом метастазировании необходима консультация с руководителем исследования.

Планируемый объём/техника облучения

·     Техника „шлема“:
    Мозг с оболочками облучается с 2 противоположных параллельных полей (техника так называемого «шлема»).  Особое внимание следует уделить точному охвату передней и средней мозговой ямки. Кроме того, нужно учитывать, что как височные доли, так и решётчатая  пластинка должны полностью находиться в поле облучения. Задняя граница обоих полей облучения находится между 5-м и 6-м шейными позвонками. Лицевой череп должен быть экранирован при помощи индивидуально изготовленных защитных пластин.

·     Спинальное поле облучения:
    Спинальный канал облучают при помощи отдельных прямых дорзальных полей. Эти поля должны быть шириной около 5 – 6 см (без дополнительного расширения в сакральной области), и распространяться от каудального отдела обоих краниальных полей облучения до 2-го сакрального сегмента. У старших подростков длина указанных полей может не полностью покрыть протяжённость спинального канала; в таком случае нужно дополнительно облучить спинальный канал с 2 дорзальных полей. Определение нижней границы и ширины полей облучения в области дурального мешка должно основываться на данных МРТ (проведённой во время диагностики и определении стадии) со страховочным отступом 1,0 см.

·     "Стыковка"  полей:
    Необходимо внимательно следить за тем, чтобы на границы полей не было ни слишком высокими, ни слишком низкими дозы облучения. Для оптимального сопоставления полей облучения черепа с краниальной границей полей облучения спинального канала, поля облучения черепа при помощи поворота коллиматора устанавливаются параллельно дивергентному краю спинальных полей. Для нивелирования эффекта «пиковой дозы» в спинальной области нужно дважды сдвинуть зону соединения полей на 2 см в краниальном направлении с перерывом в 1 неделю. Альтернативой может служить ежедневное сдвигание на 3 мм. Важно помнить, что если у маленьких детей не удается выполнить сдвигание суммарно на 4 см, можно ограничиться 1,5 см и отказаться от дальнейшего сдвигания полей.

·     Насыщение задней черепной ямки:
    Составление плана облучения должно основываться на распространённости опухоли, которую оценивают на основании данных предоперационной МРТ, которая также позволяет обозначить границы задней черепной ямки. Рекомендуется чётко обозначить намёт мозжечка и объём опухоли на симуляторе. Вся задняя черепная ямка под скатом черепа и Fissura occipitalis должна быть перекрыта полем облучения до кумулятивной дозы 60 Gy. Страховочный отступ над намётом должен составлять 1 см. Нижняя граница поля облучения лежит в межпозвонковом пространстве между C1 und C2. Тела позвонков должны быть полностью интегрированы в лучевое поле, для того, чтобы избежать в дальнейшем асимметричного роста. Рекомендуется трёхмерная модель планирования облучения, позволяющая защитить гипофиз и внутреннее ухо.

·     Насыщение первичного региона опухоли (инфратенториальное расположение):
    Непосредственно вслед за насыщением задней черепной ямки следует насыщение первичного региона опухоли до суммарной дозы 68 Gy. Планируемый объём облучения планируют, исходя из данных КТ с контрастированием и Т1-взвешенных изображений относительно размера опухолевого ложа и остаточной опухоли, необходимо добавлять 1 см страховочного отступа.

·     Насыщение супратенториального первичного региона опухоли:
    Планируемый объём облучения супратенториально расположенного первичного региона опухоли должен соответствовать опухолевому ложу и остаточной опухоли,  границы которых оцениваются при помощи послеоперационной КТ с контрастированием и Т1-взвешенных изображений, необходимо добавлять 1 см страховочного отступа. В единичных случаях этот отступ может быть редуцирован до 5 мм, чтобы защитить "орган риска" (например, Chiasma opticum). Целевой объём облучается до достижения кумулятивной дозы 68 Gy. В том случае, если поле облучения граничит с органами риска, следует отказаться от страховочного отступа. При распространённой форме заболевания и, соответственно, большом планируемом облучении (более половины супратенториального объёма) допустимо не превышать кумулятивную дозу 60 Gy. Кумулятивная доза в зоне хиазмы и обоих зрительных нервах не должна превышать 60 Gy.  Дальнейшее насыщение (от 68 до 72 Gy) проводится только при наличии остаточной опухоли. После достижения кумулятивных 54 Gy необходимо провести МРТ; несомненная остаточная опухоль должна быть облучена со страховочным отступом 5 мм (в случае прилегания "органов риска" – без страховочного отступа, так, чтобы их доза не превышала 60 Gy).

·     Насыщение интрацеребральных метастазов:
    Планируемый объём облучения церебральных метастазов должен быть основан на данных КТ или МРТ, проведённой после химиотерапии и содержать страховочный отступ в 1 см.  Этот объём должен получать облучение до достижения 60 Gy. В случае изолированных церебральных метастазов после достижения кумулятивной дозы 54 Gy необходимо провести контрольную MRT. В том случае, если есть несомненная остаточная опухоль, следует продолжить насыщение до  72,0 Gy без страховочного отступа.

·     Насыщение спинальных метастазов:
    В том случае, когда речь идёт о диффузном метастазировании, насыщающее облучение спинального канала должно продолжаться до достижения дозы   50 Gy. Изолированные метастазы должны получать насыщающее облучение до достижения 50 Gy со страховочным отступом в 1 см. Планируемый объём облучения рассчитывают, исходя из данных о распространении опухоли, полученных перед химиотерапией. 

·     Спецификация дозы (ICRU-50):
    При использовании техники "шлем" облучение проводится с латеральных изоцентрических противоположных полей. Точка спецификации дозы находится в середине планируемого объёма (изоцентре). Спецификация дозы для полей спинального облучения находится в наиболее глубокой точке нижнего края тела позвонка, как правила, на уровне  C7 и L5. Целевой объём облучения должен быть облучён в толерантной области 95% - 107%.

·     Укладка пациента для краниоспинального облучения:
    Наибольшего внимания требует правильная укладка пациента – для достижения точного и воспроизводимого эффекта. Физиологические колебания оси позвоночника должны быть скомпенсированы. Во время облучения пациент должен лежать на животе лицом вниз на специальном столе. Для того, чтобы надёжно фиксировать передний отдел черепа, верхнюю часть туловища  - вплоть до средне трети голеней – изготовляются специальные муляжи. 

·     Укладка пациента для  насыщения задней черепной ямки и первичного региона опухоли:
    При использовании этой техники облучение проводится в положении пациента на спине. Для достаточной фиксации пациента применяются специальные приспособления, в том числе маска для лица. Для достижения гарантированного точного воспроизводимого эффекта рекомендуется фотографировать уложенного и фиксированного пациента.

·     Острые  максимальные проявления токсичности во время лучевой терапии
    Во время облучения могут развиваться симптомы повышения внутричерепного давления – головная боль, тошнота, рвота. Эти проявления могут быть: нивелированы или полностью купированы при помощи назначения низких доз дексаметазона (например, 3 x 1 mg/m²/сутки). В течение нескольких недель или месяцев после облучения  у ребёнка может развиться синдром сомнолентности и апатии, которые могут сопровождаться изменениями на ЭЭГ, но чаще всего они являются полностью обратимыми. Облучение черепа сопровождается алопецией, которая особенно выражена в зонах насыщения, и иногда рост волос восстанавливается не полностью. Умеренный лучевой дерматит и покраснение кожи быстро купируются регулярным нанесением пудры и крема, препятствующих зуду кожи.

·     Контрольные исследования во время лучевой терапии:
    Наряду с неврологическими контрольными обследованиями необходимо регулярно проводить исследование гемограммы (1 раз в неделю, при цитопении – дважды в неделю), для того, чтобы своевременно распознать угнетение гемопоэза после химиотерапии.
При числе лейкоцитов ниже 1-10⁹/л или тромбоцитов ниже 50тыс. лучевая терапия должна прерываться, пока не будут восстановлены необходимые границы.

·     Контроль качества лучевой терапии:
    Перед первым сеансом облучения необходимо документировать полную характеристику (верификацию) полей облучения и укладки пациента,  каждую неделю необходимо фиксировать все передвижения лучевого поля. Необходимо сохранять симулятор каждого пациента после облучения.

Хирургическое вмешательство, с указанием показаний для оперативного вмешательства, согласно приложения 1 к настоящему КП;

Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации узких специалистов:
·     Консультация диетолога – коррекция питания;
·       Консультация реаниматолога - коррекция интенсивной терапии;
·     Консультация физиотерапевта, для проведения пассивной лечебной физкультуры;
·       Консультация кардиолога - при развитии осложнений во время химиотерапии и по показаниям;
·      Консультация хирурга, пульмонолога,  инфекциониста, уролога, эндокринолога, психолога, фтизиатра,  нейрохирурга, онкогинеколога, гастроэнтеролога, ЛОР врача - по показаниям;
·      Консультация нефролога – при развитии осложнений на фоне терапии, коррекция сопроводительной терапии.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:

Индикаторы эффективности лечения:
·     купирование неврологической симптоматики;
·     регрессия остаточной опухоли;
·     отсутствие рецидива образования;
·     стабилизация общего состояния.
 
Дальнейшее ведение:

Заключительное обследование спустя 6 недель после окончания терапии
Все пациенты через 6 недель после окончания терапии должны быть полностью обследованы для подтверждения статуса ремиссии и оценки синдрома резидуальных повреждений.  Нижеперечисленные исследования возможно проводить в условиях дневного стационара в специализированных онкогематологических отделениях.
Неврологический и общий осмотр – для оценки соматического статуса, исключения очаговой, общемозговой симптоматики и сопутствующей патологии, после проведения объема терапии;
Краниальная МРТ – для динамической оценки ответа на терапию;
Спинальная МРТ – для динамического наблюдения и исключения метатстатического поражения спинного моза;
Цитология ликвора – является облигатным, если при первичной диагностике было выявлено наличие клеток опухоли в ликворе, а также у всех пациентов, не получавших спинального облучения;

Нейропсихологическое  обследование:
·     окулист: острота зрения, поля зрения, преломляющие среды (осмотр при помощи щелевой лампы), глазное дно;
·     Аудиограмма;
·     ЭЭГ (рутинное, трехчасовое видеомониторирование);
·     Вызванные потенциалы.

Нейроэндокринная диагностика:
Обязательный объём обследования: масса тела, костный возраст, T3/T4/TТГ, протеин 3, связывающий инсулиноподобный фактор роста. Поскольку нейроэндокринный дефицит и заместительная гормональная терапия играют огромную роль в дальнейшем развитии пациентов, для изучения этого комплекса проблем проводятся соответствующие сопроводительные исследования.

Нефрологическая диагностика:
·     Исследование гломерулярной функции: креатинин сыворотки и скорость клубочковой фильтрации;
·     Исследование функции канальцев: электролиты (кальций, фософр), белок и креатинин в сыворотке и в моче; обратное резорбция фосфата и т.д., при необходимости – аминоксилоты мочи и специальные радиологические исследования.

Дополнительные исследования:
·     Общий клинический анализ крови  (развернутый) – ввиду длительной цитопении и риска по геморрагическому синдрому после проведенной терапии;
·     Сывортка: кальций, магний, трансаминазы, гамма-ГТП, ЛДГ, щелочная фосфатаза;
·     R грудной клетки, пункция костного мозга и/или сцинтиграфия скелета – если при инициальной диагностике были обнаружены метастазы.

План обследований пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении:

согласно КП по реабилитации данной нозологии.

При необходимости назначение двух противорвотных препаратов – оценить их сочетаемость.
Для воздействия на симпатическую нервную систему:
Метоклопрамид внутрь, в/м или в/в медленно или титровать, максимально суточная доза 500 мкг/кг; доза детям в возрасте до 1 мес. по 100 мкг/кг 3-4 раза в сутки (только внутрь или в/в); детям в возрасте от 1 мес.-1 год (масса тела до 10 кг) по 100 мкг/кг (максимум 1 мг разовая доза) 2 раза в сутки; детям в возрасте от 1-3 года (вес 10-14 кг) по 1мг 2-3 раза в сутки; детям в возрасте от 3-5 лет (масса тела 15-19 кг) по 2мг 2-3 раза в сутки; детям в возрасте от 5-9 лет (масса тела 20-29 кг) по 2,5 мг*3 раза в день; детям в возрасте от 9-15 лет (масса тела 30-60 кг) по 5 мг*3 раза в день; детям от 15-18 лет (вес больше 60 кг) по 10 мг*3 раза в день.
Для воздействия наи хеморецепторную триггерную зону, прологоватый мозг, блуждающий нерв:

Показания для плановой госпитализации: 



Показания для экстренной госпитализации:

нет.
           В случае ухудшении общего состояния в перерывах между лечением (развитие цитопенического синдрома, глубокая анемия, геморрагический синдром, инфекционные осложнения), также паллиативные пациенты, для проведения симптоматической терапии госпитализируются в ОДБ по месту жительства.

1. ( Медуллобластома.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.