Диагностика наследственных тромбофилий и медицинская профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у женщин во время беременности, родов, в послеродовом периоде и у их детей

ГЛАВА 3

ХАРАКТЕРИСТИКА ТРОМБОГЕННЫХ МУТАЦИЙ И ДЕФИЦИТА ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

7. Характеристика тромбогенных мутаций:

7.1. мутация гена коагуляционного фактора V (мутация Лейден) проявляется в замене гуанина на аденин в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер 1691G > А (синонимы – фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Частота встречаемости мутации (1691G > А) гена фактора V среди здоровых лиц европейской популяции составляет менее 3 %. При мутации гена фактора V снижена антикоагулянтная активность крови за счет невозможности инактивации фактора Va комплексными активированными протеинами С (далее – ПС) и S (далее – ПS) – витамин K-зависимыми полипептидами, синтезирующимися преимущественно в печени. Активированный ПС объединяется со свободным ПS для ингибирования факторов V и VIII. ПS обычно функционирует с ПС как кофактор. Гомозиготность для мутации фактора V дает повышение риска ВТЭО в 25–50 раз. Клинические проявления могут отсутствовать и проявляться только при действии провоцирующих факторов – беременности, приема гормональных контрацептивов, других факторов;

7.2. мутация гена коагуляционного фактора II (протромбина) проявляется в замене гуанина на аденин в позиции 20210 регуляторной области гена и обозначается как генетический маркер 20210G > А. Частота встречаемости мутации (20210G > А) гена фактора II среди здоровых лиц европейской популяции составляет менее 3 %. Маркер связан с увеличением уровня фактора II, при котором повышается прокоагулянтная активность крови. Гетерозиготность способствует увеличению концентрации протромбина в 1,5–2 раза и риска ВТЭО. Гомозиготность вызывает риск тромбоза, эквивалентный риску гомозиготности при мутации гена фактора V (мутации Лейден).

8. Характеристика дефицита естественных антикоагулянтов:

8.1. дефицит антитромбина III (далее – AT III) – наследственная тромбофилия, которая клинически подтверждается лабораторным снижением активности и (или) концентрации АТ III, являющаяся результатом множества точечных мутаций и делеций. На его долю приходится более 75 % всей антикоагулянтной активности плазмы, и он является основным плазменным кофактором гепарина. Дифференцировать врожденный дефицит от приобретенного не всегда представляется возможным. В I–II триместре беременности активность АТ III составляет 74–115 %, в III триместре беременности – редко < 75 %. При снижении уровня или активности антитромбина менее 30 % регистрируется смертность в молодом возрасте от ВТЭО. Риск развития ВТЭО возникает при снижении в плазме крови уровня активности АТ III до уровня 70 % и менее. Спонтанные ВТЭО возникают при уровне активности 40–60 %;

8.2. дефицит ПС возникает в результате многочисленных мутаций и в клинической практике устанавливается на основании лабораторно подтвержденного снижения активности ПС. Дифференцировать врожденный дефицит от приобретенного не всегда представляется возможным. В I триместре беременности активность ПС составляет 80–145 %, во II триместре – 79–158 %, в III триместре – 71–150 %. Активность ПС несколько повышается в послеродовом периоде. Риск развития тромбоза возникает при снижении в плазме крови активности ПС до уровня 50 % и менее;

8.3. дефицит ПS. Нормативные значения активности ПS для небеременных составляют 57–121 %. Определение ПS во время беременности является нерепрезентативным, поскольку отмечается его физиологическое снижение на 50 %. Во II и III триместрах беременности снижение в плазме крови активности ПS до уровня менее 30 % и 24 % соответственно свидетельствует о риске возникновения ВТЭО;

8.4. в рамках диагностики наследственной тромбофилии уровень активности или концентрация естественных антикоагулянтов (АТ III, ПС, ПS) должны оцениваться до беременности ввиду их естественного снижения во время беременности.

9. Другие полиморфизмы генов предрасположенности или риска (гены системы фибринолиза, гены рецепторов тромбоцитов, гены, участвующие в формировании предрасположенности к невынашиванию беременности, патологии плода, патологии сердечно-сосудистой и других систем организма), выявляемые в 10–25 % среди лиц европейской популяции, не являются доказанной причиной наследственной тромбофилии и ВТЭО и не во всех случаях требуют проведения специфической медицинской профилактики ВТЭО низкомолекулярными гепаринами (далее – НМГ).

ГЛАВА 4

МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ К ДИАГНОСТИКЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ

10. Медицинским показанием к диагностике наследственных тромбофилий у женщин является ВТЭО в анамнезе и (или) при настоящей беременности, родах и послеродовом периоде.

11. Диагностика наследственной тромбофилии позволяет определить длительность и интенсивность медицинской профилактики ВТЭО, выбрать наиболее эффективное и безопасное лекарственное средство (антикоагулянт), в том числе при ситуациях, обусловленных высоким риском ВТЭО (хирургические вмешательства, прием эстроген-содержащих гормональных лекарственных средств, длительная иммобилизация, сопутствующие заболевания, другие), выработать тактику ведения последующих беременностей, а также медицинского наблюдения за детьми женщин с наследственными тромбофилиями.