Диагностика, лечение и профилактика вирусного гепатита С

Версия: Клинические протоколы КР 2017-2020 (Кыргызстан)

Острый гепатит c (B17.1), Хронический вирусный гепатит c (B18.2)
Гастроэнтерология, Инфекционные и паразитарные болезни

Общая информация

Краткое описание

Клинические протоколы по диагностике, лечению, профилактике вирусных гепатитов  С  приняты Экспертным советом по оценке качества клинических руководств/протоколов и утверждены Приказом Министерства здравоохранения Кыргызской Республики (МЗ КР)
№ 42 от 18 января 2017г.
 
Клиническая проблема
Острые и хронические вирусные гепатиты С и их осложнения
 
Название документа
Диагностика, лечение и профилактика вирусных гепатитов С 
 
Этапы оказания помощи
1-3 уровни здравоохранения
 
Целевые группы
Врачи-инфекционисты, семейные врачи, терапевты, педиатры, гастроэнтерологи, хирурги, лаборанты, эпидемиологи, организаторы здравоохранения, эксперты ФОМС, ординаторы, аспиранты, студенты и др.
 
Цель разработки данного клинического протокола
Представить обновленные и объективно обоснованные рекомендации по лечению пациентов с острыми и хроническими вирусными гепатитами В, С и D (ВГВ, ВГС и ВГD). При этом в стандарты лечения включены новые рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по использованию в терапии хронического ВГС схем с применением противовирусных препаратов прямого действия, вместо пегинтерферона с рибавирином (2016г), а в лечении хронического ВГВ – нуклеозидных аналогов (2015).
В документе также приведены рекомендации по скринингу на ВГС и ВГВ - инфекции и оказанию помощи пациентам, инфицированным вирусами гепатитов В, С и дельта (ВОЗ, 2016г).
 
Клинический протокол применим
к пациентам с острыми и хроническими вирусными гепатитами и их осложнениями.
 
Ожидаемый результат от внедрения данного клинического протокола
Улучшение ранней диагностики вирусных гепатитов В, С, D, и их осложнений, путём внедрения современных и эффективных методов лабораторного исследования.
Повышение качества лечения вирусных гепатитов В, С, D, путём использования новых эффективных схем противовирусной терапии.
 
Дата создания
Данный Клинический протокол (КП) создан на основе Клинических руководств “Острые и хронические вирусные гепатиты”, утвержденных приказом МЗ КР № 479 от 25.08.2014 г. и в соответствии с рекомендациями ВОЗ по вирусному гепатиту В (2015г.), С (2016г.) и рекомендаций Европейской ассоциации по изучению печени, EASL, 2015, 2016гг.


Планируемая дата обновления
Проведение следующего пересмотра КП планируется в 2020 г, либо раньше, по мере появления новых ключевых доказательств по лабораторной и инструментальной диагностике, лечению вирусных гепатитов В, С и D.
Все поправки, к представленным рекомендациям, будут опубликованы в соответствующих журналах. Любые комментарии и пожелания по содержанию руководства приветствуются.
 
Шкала уровней доказательности и градации рекомендаций
Все основные рекомендации в данном протоколе имеют свою градацию, которая обозначается латинской буквой от A до D (SIGN-50). Эта система градаций была обсуждена и принята на круглом столе с участием МЗ КР, международных организаций и представителей профессиональных медицинских ассоциаций (ПМА), и согласно, утвержденной Приказом МЗ КР № 253 «Методологии разработки клинических руководств, основанных на доказательной медицине» (30.05.2008 г.). При этом, каждой градации соответствует определённый уровень доказательности данных, и это значит, что рекомендации основывались на результатах исследований, которые имеют различную степень достоверности. Чем выше градация рекомендации, тем выше достоверность исследований, на которых она основана. Ниже приведена шкала, которая включает различные уровни градации рекомендаций, включённых в данное руководство.
 

А По крайней мере, один мета-анализ, систематический обзор РКИ или РКИ с
очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных обследований или исследований случай-контроль или
Высококачественное (++) когортное обследование или исследование случай- контроль с очень низким риском систематической ошибки или
РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых
могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное обследование или исследование случай-контроль, или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+) результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или
РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых могут быть непосредственно распространены на
соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов
Рекомендации, основанные на клиническом опыте членов группы составителей
руководства.



ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

Острый вирусный гепатит С

Острый вирусный гепатит С

(ОВГС) – инфекционное заболевание, характеризующееся началом болезни с симптомов острого гепатита, повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в десять раз выше верхней границы нормы и наличием антител к вирусу гепатита С, класса Ig M или РНК ВГС, при отсутствии антител к ВГС4. В большинстве случаев ОВГС протекает бессимптомно, желтушная форма гепатита регистрируется в 15-17%.
Шифр по МКБ-10: Острый вирусный гепатит С - В17.1
 

Хронический вирусный гепатит С-Хроническая ВГС-инфекция

 
Хронический вирусный гепатит С (Х ВГС) – хроническое заболевание печени, связанное с персистенцией вируса гепатита С длительностью 6 и более месяцев, характеризующееся отсутствием признаков острого гепатита, наличием антител к вирусу гепатита С, класса Ig G и РНК ВГС4.

Факторы и группы риска

Клинические критерии ОВГС5

Инкубационный период:

6 - 12 недель, редко может удлиняться до 20 недель.
Клинические признаки/симптомы острого гепатита4

  • Проявления острого вирусного заболевания: недомогание, утомляемость, лихорадка.
  • Клиника поражения печени: анорексия, тошнота, желтуха, болезненность в правом верхнем квадранте живота, насыщенная моча.
Особенности течения
  • Около 30% пациентов имеют клинические проявления заболевания в виде умеренной слабости, артралгии и/или желтухи с транзиторным повышением аминотрансфераз, преимущественно АЛТ.
  • В отсутствие лечения у 15-45% инфицированных лиц в течение 6 месяцев после заражения наблюдается спонтанное разрешение острой инфекции с исчезновением вируса из организма.
  • Первые 20 лет после инфицирования вирус ГС может персистировать без выраженной активности.
  • Прогрессия фиброза печени может наступить между 20–40 годами от момента инфицирования.
  • Фульминантный гепатит развивается очень редко.
Факторы, оказывающие отрицательное влияние на естественное течение ВГС

:
возраст более 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (не европейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром. Внепеченочные проявления:

  • синдром Шегрена, характеризующийся сухостью глаз и сухостью во рту;
  • заболевания почек (гломерулонефрит);
  • сердечно-сосудистые заболевания;
  • кожные заболевания: плоский лишай и поздняя порфирия кожи, характеризующаяся появлением сыпи под действием солнечных лучей;
  • артрит, артралгия;
  • болезни щитовидной железы;
  • васкулит;
  • криоглобулинемия.
Критерии степени тяжести ОВГС6

(идентичны с критериями тяжести при ОВГВ, см. таблицу 3, стр. 10 настоящего проткола)

Диагностика

Лабораторные критерии ОВГС

Неспецифические лабораторные исследования:

АЛТ, АСТ, общий билирубин и фракции, тимоловая проба.
При повышении неспецифических показателей функции печени необходимо провести специфические исследования.
Специфические лабораторные исследования:
ИФА на антитела к ВГС класса IgМ - является диагностическим тестом первой линии при диагностике ОВГС (А).
Антитела Ig M к ВГС, выявляются в сыворотке крови обычно спустя три месяца после инфицирования (90%), иногда могут появиться позже девяти месяцев.
При наличии подозрения на ОВГС и отрицательного результата ИФА на антитела класса IgМ к ВГС (особенно у пациентов с иммунодефицитом и получающих иммуносупрессивную терапию, в случае диализных пациентов и перед трансплантацией печени) необходимо:

  • повторить ИФА на антитела класса IgМ к ВГС через три месяца, т.к. вначале болезни – в периоде “серологического окна ” уровень антител может быть очень низким и результаты исследования будут отрицательными (А);
  • и/или провести анализ на ПЦР, качественным методом (А);

Клинические критерии диагностики5

Большинство пациентов с ХВГС не предьявляют жалобы, не имеют клинических признаков болезни и выявляются при обследовании по поводу хронического заболевания печени или скринингового исследования.
В некоторых случаях отмечаются:

  • утомляемость (от лёгкой до изнуряющей), депрессия, эмоциональная лабильность;
  • снижение аппетита, тошнота, боли в животе, расстройство пищеварения;
  • головные боли, боли в мышцах или суставах; внепеченочные проявления (см. ОВГС).

Лабораторные критерии диагностики (А):

Неспецифические лабораторные исследования:

АЛТ, АСТ, общий билирубин и его фракции, тимоловая проба.
Специфические лабораторные исследования:
Серологические:

  • антитела к ВГС класса IgG обнаруживаемые методом ИФА - являются диагностическим тестом первой линии при диагностике ХВГС и свидетельствуют об инфицированности;
Молекулярно-генетические (при доступности):
ПЦР – качественные тесты

, позволяющие выявить вирусы в крови - РНК ВГС, используется при постановке диагноза, в конце и после противовирусной терапии, для оценки её эффективности.
ПЦР – количественные тесты, используемые для определения количества РНК ВГС – степени вирусной нагрузки. Используется перед началом, в течение противовирусной терапии, для оценки её эффективности.
Генотипирование – позволяет определить генотип (субтип) ВГС, который необходим для выбора схемы противовирусной терапии.
Оценка степени фиброза и цирроза печени:

  • биопсия печени (см. стр. 18, настоящего протокола),
  • неинвазивные тесты, основанные на анализе крови, динамическая эластография, основанная на визуальных методах обследования печени       - (см. стр. 19, настоящего протокола).

Неинвазивные тесты, основанные на анализе крови

К ним относятся:
APRI - сывороточный тест, основанный на индексе соотношения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и числа тромбоцитов.


Методика подсчета APRI  

Оценка результатов исследования APRI теста для выбора стратегии лечения5

  • Для пациентов с показателем APRI со значениями выше пороговой величины > 1,5
            - лечение является приоритетным, поскольку для них будет характерна высокая вероятность (94%) наличия цирроза печени на стадии F4.
  • Для пациентов с показателем APRI ниже порогового значения < 0,5

          - лечение можно отложить, поскольку вероятность наличия у них выраженного фиброза печени (F2 и выше) низка (18%), и поэтому им показаны                           периодическое подтверждение диагноза и повторное обследование.

  • Для пациентов со значениями APRI в интервале между высокими и низкими пороговыми величинами (0,5-1,5) можно, либо, проводить повторное тестирование через каждые один-два года, либо, если позволяют ресурсы, начинать лечение.
FIB-4

(см. стр. 18, настоящего протокола).


Осложнения

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПАРЕНТАРАЛЬНЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
 
Цирроз печени
Определение
Цирроз печени – это продвинутая стадия заболевания печени, характеризующаяся обширным фиброзом, появлением узелковых уплотнений ткани печени, изменениями её архитектоники и нарушением печеночного кровообращения.
Этиология цирроза печени (ЦП) может быть самая разнообразная. В данном Клиническом протоколе мы рассматриваем ЦП, развившийся в исходе вирусных гепатитов В, С и D.
Классификация по МКБ-10 
К74 Фиброз и цирроз печени
К74.0 Фиброз печени
К74.1 Склероз печени
К74.3 Первичный билиарный цирроз
К74.4 Вторичный билиарный цирроз
К74.5 Билиарный цирроз неуточненный
 
Классификация цирроза печени
  • Компенсированный – класс А по Чайлд-Пью (билирубин <2 мг/дл, альбумин >3,5 г/л, протромбиновый индекс 60-80%, отсутствуют печеночная энцефалопатия и асцит).
  • Субкомпенсированный - класс В по Чайлд-Пью (билирубин 2-3 мг/дл, альбумин 2,8- 3,4 г /л, протромбиновый индекс 40-59%, печеночная энцефалопатия I-II ст., асцит небольшой, транзиторный).
  • Декомпенсированный цирроз - проявление клинических осложнений цирроза, включая желтуху, асцит, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночную энцефалопатию, сепсис и почечную недостаточность. Класс С по Чайлд-Пью: билирубин >3 мг/дл, содержание альбумина <2,7 г/л, протромбиновый индекс <39%, печеночная энцефалопатия III-IV ст., асцит).

Таблица 9.
Классификация степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью

Показатель
Баллы
                                                     
1 2 3
Асцит (тяжесть) Нет Небольшой Умеренный/большой
Энцефалопатия Нет I-II III-IV
Уровень билирубина (мг/дл) <2,0 2-3 >3
Уровень альбумина (г/л) >3,5 2,8-3,5 <2,8
Протромбиновое время (с) 1-3 4-6 >6,0

*  сумма баллов: Класс А - 5-6 баллов; Класс В - 7-9 баллов , Класс С - 10-15 баллов.

Все лица с циррозом должны пройти скрининг на ГЦК. Кроме того, необходимо изучить семейный анамнез на предмет ГЦК и анамнез в отношении приема лекарственных препаратов.
 
Синдромы при циррозе печени:

  • астенический синдром;
  • синдром холестаза: кожный зуд, желтуха;
  • синдром портальной гипертензии: варикозное расширение вен пищевода, желудка, прямой кишки, гепато-спленомегалия, асцит;
  • геморрагический синдром;
  • асцитический синдром;
  • гепато-ренальный синдром;
  • печеночная энцефалопатия.

Лабораторные критерии диагностики цирроза печени (ЦП):

  • развернутый   анализ    крови   с    подсчётом    тромбоцитов.    Для    ЦП   характерны: лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, макроцитоз, анемия;
  • биохимические анализы крови: повышение уровня билирубина, за счёт прямой фракции, повышение АЛТ/АСТ, ЩФ и снижение содержания альбумина.
  • коагулограмма: снижение ПТИ, удлинение протромбинового времени.

Инструментальная диагностика:

  • УЗИ: увеличение/уменьшение печени, изменение эхогенности паренхимы, увеличение селезенки, расширение сосудов портальной системы, асцит, венозные коллатерали;
  • динамическая эластография – определение степени фиброзирования, эластичности печени;
  • ЭГДС: варикозное расширение вен пищевода и желудка.
  • неинвазивные исследования на фиброз и цирроз: АPRI, Fib-4


Таблица 10
Пороговые значения неинвазивных тестов для определения выраженного фиброза и цирроза

  APRI (низкое пороговое
значение)
APRI (высокое пороговое
значение)
 
FIB-4
 
ФиброТест
Динамическая эластография
(FibroScan)
Цирроз (F4 по
шкале
METAVIR
1.0 2.0 - 0.32-0.48 >11–14 кПа
Выраженный
фиброз (≥F2 )
0,5 1,5 1,45
(низкое)
0.58–0,75 >7–8,5 кПа
    3,25
(высокое)
   

  • кПа - килопаскаль

Осложнения цирроза печени:

  • печеночная энцефалопатия;
  • кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;
  • асцит (с инфицированием асцитической жидкости или без него);
  • гепато-ренальный синдром;
  • спонтанный бактериальный перитонит (СПБ);
  • синдром гиперспленизма;
  • тромбоз портальной (ТВВ) и селезеночной (ТСВ) вен.

 
Оценка для определения необходимости трансплантации печени по шкале МELD
(Модель для терминальных стадий заболевания печени, США, 2002)

Правила расчета: минимальное значение для любой их трех переменных – 1 мг/дл, максимально возможный уровень креатинина – 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD – 40. Имеются также on-line калькуляторы.
 
Противовирусное лечение цирроза печени в исходе ХГВ
В качестве приоритета – противовирусное лечение должно назначаться всем людям с клинически подтверждённым компенсированным или декомпен-сированным циррозом печени (или с индексом APRI>2 у взрослых) независимо от возраста, статуса по HBeAg, уровней АЛТ или ДНК ВГВ.
При отсутствии подтверждения цирроза печени (или при индексе APRI< 2 у взрослых):
  • лечение назначается, если возраст >30 лет и отмечается стойкая активность АЛТ, и высокий уровень репликации ВГВ (ВН по ДНК ВГВ >20 000 МЕ/мл), независимо от статуса по HBeAg;
  • лечение проводится аналогами нуклеоз(т)идов: энтекавир, тенофовир (см. лечение ХГВ, настоящего Протокола);
  • препараты ИФН не показаны в лечении цирроза печени;
  • противовирусная терапия может вдвое затормозить прогрессирование заболевания и снизить показатели смертности + способствовать регрессии фиброза;
  • выбор целенаправленной ПВТ является экономически эффективным подходом;
  • ПВТ АН безопасно даже при декомпенсированном циррозе;
  • в условиях, когда возможным выбором лечения является пересадка печени, подавление репликации ДНК ВГВ также будет снижать риск рецидива гепатита В после пересадки.

Противовирусное лечение цирроза печени в исходе ХГС
Таблица 11
 
Схемы ПВТ пациентов с циррозом печени в исходе ХВГС в зависимости от генотипа вируса ГС (ранее не получавших ПППД и/или не ответивших на PegIFN и Рибавирин)

  Даклатасвир 60 мг/ Софосбувир 400 мг  
Даклатасвир 60 мг/
Софосбувир 400 мг/ Рибавирин*
Ледипасвир 90 мг/ Софосбувир 400 мг Ледипасвир 90 мг/ Софосбувир 400 мг/
Рибовирин*
Софосбувир 400 мг/ Рибавирин*
Генотип 1 24 недель 12 недель 24 недель 12 недель  
Генотип 2         16 недель
Генотип 3   24 недель      
Генотип 4 24 недель 12 недель 24 недель 12 недель  
Генотип 5     24 недель 12 недель  
Генотип 6     24 недель 12 недель  

Альтернативная схема при генотипе 2

: Софосбувир 400 мг/Даклатасвир 60 мг в течение 12 недель.
*Рибавирин - ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела: <75 кг — 1000 мг, ≥75 кг — 1200 мг.

Печеночная энцефалопатия
Печеночная энцефалопатия – комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих как у больных с хроническими заболева-ниями печени, так и у пациентов с фульминантным острым гепатитом в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.
Классификация:
тип А – печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности;
тип В – портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени;
тип С – печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени.

Таблица 12
Проявления печеночной энцефалопатии:

Формы Проявления
Минимальная (латентная печеночная
энцефалопатия)
Отсутствие субъективной и объективной клинической симптоматики. Отсутствие изменений при регистрации спонтанной электроэнцефалограммы
Рецидивирующая Служит причиной госпитализаций. Наличие триггерных факторов:
повышенное потребление белка (богатая белком диета), желудочно- кишечное кровотечение;
повышенный катаболизм белка (дефицит альбумина, обширные гематомы, лихорадка, хирургические вмешательства, инфекции, гиперглюкагонемия); 
факторы, снижающие детоксикационную функцию печени (алкоголь, лекарственные препараты, инфекции, запор);
увеличение α-фактора некроза опухоли;
связывание ГАМК-рецепторов (препараты: бензодиазепины, барбитураты, фенотиазины);
метаболические нарушения (ацидоз, азотемия, гипогликемия);
электролитные нарушения (уменьшение концентрации калия, натрия, магния в сыворотке крови, увеличение содержания марганца); циркуляторные нарушения (гиповолемия, гипоксия);
подавление синтеза мочевины (диуретики, уменьшение уровня цинка, ацидоз).
Хроническая персистирующая Наблюдается у больных с выраженными портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства.
Наличие типичной психоневрологической симптоматики, проявляются симптомы миелопатий – атаксия, хореоатетоз, параплегия (необратимые нарушения, приводящие к церебральной атрофии и деменции).

Таблица 13
Стадии печеночной энцефалопатии

Стадия Состояние сознания Интеллектуальный статус,
поведение
Неврологический статус
Минимальная
(латентная)
Не изменено Не изменен Изменения психометрических тестов
Стадия 1 (легкая) Сонливость, нарушение ритма
сна
Снижение внимания, концентрации,
забывчивость
Мелкоразмашистый тремор (астериксис), изменение
почерка
Стадия 2 (средняя) Летаргия или апатия Дезориентация, неадекватное
поведение
Астериксис, атаксия
Стадия 3 (тяжелая) Сомноленция, дезориентация Дезориентация, агрессия, глубокая
амнезия
Астериксис, повышение рефлексов, спастичность
Стадия 4 (кома) Отсутствие сознания и реакции на
боль
Отсутствует Арефлексия, потеря тонуса

Таблица 14
Шкала комы ГЛАЗГО (оценка состояния сознания больного)

Критерии Баллы Критерии Баллы
Открывание глаз:   Движения:  
Спонтанное 4 По команде 6
На звук 3 Локализация боли 5
На боль 2 Отдергивание    конечности    на
боль
 
4
Нет ответа 1
Речь:
Связанная
5 Патологические     сгибательные
движения
3
Отдельные фразы 4 Патологические    разгибательные
движения
2
Отдельные слова 3
Бормотание 2 Отсутствует 1
Отсутствует 1    
Сумма   3-15

*сумма баллов определяет сознание от ясного (15 баллов) до атонической комы (3 балла).
 
Клинические проявления минимальной печеночной энцефалопатии:
  • нарушение зрительного восприятия;
  • снижение внимания и памяти;
  • замедление процесса мышления;
  • нарушение концентрации внимания;
  • снижение работоспособности;
  • снижение быстроты реакции;
  • раздражительность.
Для ранней диагностики ПЭ нужно провести психометрические тесты – связи чисел, число- буква, линии, почерка, пересказ и др.
 
Клинические признаки печеночной энцефалопатии:
  • астериксис, тремор;
  • дезориентация в пространстве (в конце 2 стадии);
  • поведение спокойное, в 3 стадии агрессивное;
  • замедленная моторика;
  • речь замедлена, смазана.
Лечение
Немедикаментозное лечение

Ограничение белка до 60 г/сут или 1,2-1,5 г/кг/сут (на 3-4 стадии) (уровень А). Калорийность пищи (1800 – 2500 ккал/сут или 35-40 ккал/кг/сут), жиры – 70-140 г, углеводы
– 280-325 г.
Медикаментозная терапия
Санация кишечника (для удаления азотсодержащих субстанций):
  • клизмы с Лактулозой (по 300 мл на 700 мл воды) (В);
  • антибиотики для санации патогенной кишечной флоры (рифаксимин) (A).
L-орнитина-L-аспартат (для обезвреживания азотсодержащих субстанций):
Внутривенно капельно, средняя терапевтическая дозировка 4 ампулы (20г. препарата), в тяжелых случаях (кома, прекома) возможно повышение дозировки до 8 ампул в сутки, растворить в 500 мл раствора для инфузий.
Внутрь, после еды, по 1–2 пак. гранул, предварительно растворенных в 200 мл жидкости, 3 раза в сутки.

Мониторинг для выявления гепатоцеллюлярной карциномы
Плановое обследование для выявления ГЦК (один раз в 6 месяцев) с использованием ультразвукового исследования органов брюшной полости и определением альфа- фетопротеина рекомендуется:
  • лицам с циррозом, независимо от возраста или наличия других факторов риска (А);
  • лицам с ГЦК в семейном анамнезе (А);
  • лицам старше 40 лет (или более молодым людям при высокой заболеваемости ГЦК в регионе) без клинических признаков цирроза (или с отсутствием цирроза на основе индекса APRI ≤2) и уровнем ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл (если доступно определение ДНК ВГВ). (В).
Асцит
Асцит – патологическое накопление жидкости в брюшной полости.
Классификация асцита по шкале IAC (International Ascites Club, 2003) 1 степень – жидкость в брюшной полости определяется только при УЗИ; 2 степень – проявляется симметричным увеличением живота;
3 степень – напряженный асцит.
Клинические критерии:
  • развивается постепенно в течение нескольких месяцев или появляется внезапно;
  • увеличение размеров живота;
  • одышка;
  • при перкуссии над местом скопления свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л свободной жидкости) – тупой звук.
Диагностические критерии резистентного асцита:
Отсутствие ответа на интенсивную терапию мочегонными средствами (антагонисты альдостерона (верошпирон) – 400 мг в сутки, фуросемида – 160 мг в сутки) в течение 1 нед при соблюдении диеты с ограничением соли до 5,2 г в сутки;
Незначительное снижение массы тела (<800 мг каждые 4 дня).
Ранний рецидив асцита: появление асцита 2-3 степени в течение 4 недель от начала лечения. Осложнения,     связанные     с     приемом     диуретических     препаратов (портосистемная энцефалопатия, почечная недостаточность (увеличение уровня креатинина), гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкалиемия).

Инструментальная диагностика:
  • УЗИ – жидкость в брюшной полости.
  • абдоминальный парацентез + анализ асцитической жидкости.
Лабораторная диагностика:
Анализ асцитической жидкости (число клеток, общий белок, концентрация альбумина); определение градиента альбумина (соотношение содержания альбумина в сыворотке крови и в асцитической жидкости); градиент >11 г/л указывает на наличие у пациента портальной гипертензии, градиент <11 г/л отрицает портальную гипертензию.
 
Лечение
Асцит 1 степени – Ограничение соли до 1,5 г в сутки.
Асцит 2 степени:
  • Альбумин 10% раствор по 200-400 мл/сут внутривенно капельно ежедневно или через день № 5-7. Введение альбумина увеличивает объём циркулирующей плазмы за счёт мобилизации тканевой жидкости, оказывает диуретическое действие;
  • Глиатилин в физиологическом растворе 1000 мг/сут., внутривенно
Калий-сберегающие мочегонные средства:
  • Спиронолактон по 50-200 мг в сутки ИЛИ
  • Триамтерен по 150-250 мг/сут или по 100 мг 2 раза в день
Петлевые диуретики:
  • Фуросемид по 20-40 мг в сутки (при наличии периферических отеков) (А)
  • Маннитол 30% раствор по 800 мл/сут.
Асцит 3 степени:
  • Абдоминальный парацентез
+ 10-20% раствор альбумина (из расчета 8 г на каждый удаленный литр асцитической жидкости) ( A);
  • L-аргинин 21,07% р-р в физиологическом растворе 200,0-400,0 в/в капельно (способствует оптимизации азотистого баланса и детоксикации печени путем нейтрализации аммиака).
При единичном парацентезе с удалением жидкости менее 4 - 5 л введение альбумина не рекомендуется (С).

Лечение резистентного асцита
Резистентный асцит является показанием для трансплантации печени (на сегодняшний день в Кыргызстане нет положительных результатов по трансплантации печени).
При отсутствии возможностей для трансплантации пациентам можно провести трансъюгулярное портосистемное шунтирование или по необходимости 1 раз в 2-4 нед выполняют парацентез.
Тактика ведения пациентов с резистетным асцитом
Начальная терапия: проведение парацентеза в большом объеме + альбумин (8 г на 1 л удаленной асцитической жидкости) (A);
Поддерживающая терапия: низкосолевая диета, ограничение жидкости у больных с гипонатриемией; объемные парацентезы + раствор альбумина и L-аргинина по необходимости.
Портальная гипертензия
Портальная гипертензия – это клинический симптомокомплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления, что сопровождается формированием портосистемных коллатералей, через которые происходит сброс крови из воротной вены в обход печени.
Портальный градиент давления – это разница между давлением в воротной и нижней полой венах, в норме составляет 1-5 мм.рт.ст.
Клинически значимая портальная гипертензия – повышение портального градиента давления
>10 мм.рт.ст.
Клинические проявления:
  • расширенные вены передней брюшной стенки;
  • сосудистые венозные шумы в околопупочной зоне при аускультации;
  • увеличение селезенки, плотная печень;
  • асцит;
  • печеночная энцефалопатия;
  • кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода;
  • аноректальные   кровотечения    из    варикозно   расширенных   вен    (провести   диф. диагностику с геморроем).

Инструментальная диагностика:

  • ФЭГДС – Варикозно расширенные вены пищевода;
  • УЗИ – расширение воротной вены ≥13 мм, снижение скорости кровотока в воротной вене или ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей.

Классификация варикозно расширенных вен пищевода по их размерам:
степень 1 — единичные вены, уменьшающиеся при надавливании на них эндоскопом;
степень 2 — несколько столбов вен, не сливающихся по окружности пищевода, но не уменьшающихся при надавливании на них эндоскопом;
степень 3 — вены сливаются по всей окружности пищевода.

Корреляция между наличием ВРВП и тяжестью заболевания печени

Класс тяжести ЦП Частота наличия ВРВП (%)
У пациентов класса А по шкале Чайлд – Пью в 40% случаев имеются ВРВП
У пациентов класса С по шкале Чайлд-Пью в 85% случаев имеются ВРВП

Лечение портальной гипертензии
Цель лечения – снижение давления в системе воротной вены и профилактика кровотечений из расширенных вен пищеварительного тракта.
ß-адреноблокаторы:
Пропранолол – 10-60 мг 3-4 раза в день внутрь, начальная доза 10 мг 3 раза в день (уровень А) ИЛИ
Надолол – 40-160 мг в день внутрь (А).
Эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен или склеротерапия (по доступности и возможности) (А).
 
Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка
Кровотечения из варикозных вен пищевода
 – является осложнением портальной гипертензии с высокой летальностью (30-50%), риск развития кровотечения появляется при повышении портокавального градиента на 12 мм.рт.ст.
Кровотечения из варикозных вен желудка – являются причиной 10-30% случаев острых гастро-интестинальных кровотечений у больных с портальной гипертензией, вен локализующихся в области кардии и дна.
Эктопические варикозные вены – патологическое расширение вен, локализующихся вне кардио-эзофагальной области (12-перстная кишка, тощая и подвздошная кишки, толстая кишка, прямая кишка, брюшина, желчевыводящие пути, яичники, матка).
Диагностика
ЭГДС – оценка степени риска развития кровотечения и необходимость первичной профилактики (1 раз в 2 года, при наличии кровотечения – 1 раз в год).

Классификация варикозных вен желудка в зависимости от локализации:
  • 1 тип – вены кардиального отдела желудка, которые являются продолжением вен пищевода;
  • 2 тип – вены дна и кардиального отдела желудка в сочетании с венами пищевода;
  • 3 тип – вены дна и тела желудка без варикозного расширения вен пищевода.

Клинически значимое кровотечение характеризуется следующими признаками:
  • необходимость трансфузии 2 и более единиц крови (1 единица =100 мл) в течение 24 ч от нулевого времени (время поступления в стационар или время манифестации кровотечения в стационаре);
  • непрерывное со времени ноль снижение систолического давления (<100 мм.рт.ст) или колебания давления (>20 мм.рт.ст) и/или частота пульса >100 уд/мин.
Определение недостаточности контроля за острым кровотечением в течение 6 ч:
  • переливание 4 и более единиц крови;
  • неспособность повысить систолическое давление на 20 мм.рт.ст от исходного уровня или до 70 мм.рт.ст и более;
  • неспособность к восстановлению частоты пульса (до значений <100 уд/мин или на 20 уд/мин от исходного).
Определение недостаточности контроля за острым кровотечением после 6 ч:
  • гематомезис;
  • уменьшение систолического давления (на >20 мм.рт.ст от исходного);
  • повышение частоты пульса (на 20 уд/мин);
  • переливание 2 и более единиц крови для повышения гематокрита (уровень больше 27%) или гемоглобина >90 г/л.
Методы лечения:
  • лекарственная терапия (А);
  • баллонная тампонада (В);
  • зонд Sengstaken-Blakemore (С);
  • эндоскопические методы (склеротерапия, облитерация, лигирование) (А);
  • хирургические (прошивание варикозных вен, портосистемное шунтирование (А), порто-кавальные анастомозы, транссекция пищевода, трансплантация печени);
  • транскоагулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS) (С).

Лечение острого кровотечения из варикозно расширенных вен: 
Реанимационные мероприятия:
  • обеспечение вентиляции легких;
  • восстановление ОЦК;
  • переливание эритроцитарной массы, СЗП.
Эндоскопическая терапия (по возможности)
  • Пациентам с острым развившимся кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода рекомендуется срочно провести эндоскопическое лигирование (А).
  • Пациентам с острым развившимся кровотечением из варикозно расширенных вен желудка рекомендуется срочно провести эндоскопическое лигирование с инъекцией цианоакрилата (В).
Портосистемные шунты
  • Трансюгулярный внутрипеченочный порто-системный шунт проводится с целью профилактики повторного кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, при неэффективности эндоскопического шунтирования и медикаментозной терапии (А). Трансюгулярный внутрипеченочный порто-системный шунт рекомендуется пациентам для профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен желудка (А)

Лекарственная терапия 3-5 дней
  • Вазопрессин по 0,2-0,4 ЕД/мин, можно повысить до 0,8 ЕД/мин, по потребности, медленно в/в болюсно за 20 мин, 0,3-0,6 ед/мин при постоянном введении или
  • Терлипрессин вначале по 2 мг в/в каждые 4 ч, затем титровать дозу до 2 мг каждые 4 ч до остановки кровотечения (А) или
  • Соматостатин по 250 мкг в/в болюсно, затем 250 мкг/ч в/в капельно (А)  и/или +
  • Октреотид - сначала 50 мкг в/в болюсно, затем 50 мкг/ч в/в капельно (А)
Антибиотикотерапия рекомендуется пациентам с циррозом и с острым кровотечением из варикозно расширенных вен ЖКТ (А)
  • Цефтриаксон - 1 г/сут в/м или
  • Норфлоксацин 400 мг 2 раза/сут 7 дней (уровень А).
Профилактика повторного кровотечения
Вазоактивная лекарственная терапия
  • Пропранолол – 10-60 мг 3-4 раза в день внутрь, начальная доза 10 мг 3 раза в день (уровень А)          ИЛИ
  • Надолол – 40-160 мг в день внутрь.
Гепато-ренальный синдром
Гепато-ренальный синдром (ГРС) – функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек у больных с острым или хроническим заболеванием печени.

Критерии диагноза:
  • цирроз печени с асцитом;
  • креатинин сыворотки крови >133 ммоль/л;
  • отсутствие снижения креатинина сыворотки крови <133 ммоль/л после 2-х дневной отмены диуретиков и введения раствора альбумина (рекомендуемая доза альбумина 1г/кг в сутки до максимальной 100 г в сутки – 10-20% р-р альбумина по 300,0-400,0 в сутки ежедневно, под контролем уровня альбумина в сыворотке крови);
  • отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, уменьшение ОЦК, использование нефротоксических препаратов);
  • отсутствие или наличие минимальной протеинурии (<500 мг в сутки), микрогематурии (<50 эритроцитов в п/зр.) и/или изменений почек при УЗИ;
  • олигурия.
Классификация ГРС
  • ГРС 1 типа – протекает с быстрой декомпенсацией, уровень креатинина превышает 2,5 мг/дл (221 мкмоль/л) в течение последних 2-х недель;
  • ГРС 2 типа – развивается у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и связан с резистентным асцитом; течение медленное, почечная недостаточность выражена в меньшей степени.
Клиническая картина:
  • сочетание симптомов почечной недостаточности и портальной гипертензии;
  • жажда, апатия, слабость;
  • увеличение живота, снижение артериального давления, нарастание желтухи;
  • почечные признаки: олигурия, снижение фильтрационной функции почек с умеренным повышением уровня креатинина и азота мочевины сыворотки крови, концентрационная функция почек сохранена.
  • в терминальной стадии – присоединяются гиперкалиемия и гипохлоремия.

Таблица 15
Дифференциальный диагноз ГРС

 
Показатель
 
ГРС
 
Преренальная ОПН
Острый канальцевый некроз Первичная хроническая патология
почек
Натрий мочи ммоль/л. <10 <10 >20 >30
Креатинин плазма/моча
ммоль/л
>30 >20 <15 <20
Протеинурия,
мг/сут
<500 - <500 >500
Мочевой осадок Без патологии/небольшое количество белка, эритроцитов, лейкоцитов и гиалиновых
цилиндров
Без патологии/нет мочи Канальцевый эпителий, клетки с пигментом, зернистые цилиндры, возможно незначительное увеличение кол-ва эритроцитов и лейкоцитов Увеличение количества лейкоцитов, эритроцитов
Причины и провоцирующие факторы Цирроз печени, осложненный резистентным асцитом, желудочно- кишечным кровотечением,
инфекцией
Уменьшение эффективного ОЦК Снижение эффективного ОЦК, нефротоксичные вещества, сепсис Зависит от варианта заболевания
Эффект
увеличения ОЦК
Нет эффекта Улучшение Следует поддержать нормоволемию Следует
поддерживать нормоволемию

Лечение ГРС
  • Норэпинефрин по 0,5-3 мг/ч в/в (А)    или
  • Вазопрессин 0,01 ЕД/мин    или
  • Октреотид 50 мкг/ч в/в или 100-200 мкг подкожно 3 раза в день (уровень В);
  • + альбумин в первый день из расчета 1г/кг массы тела, в последующие дни – по 20-40 г. Продолжительность лечения 1-2 нед;
  • ГРС 1 типа часто развивается из-за спонтанного бактериального перитонита, поэтому следует назначать цефтриаксон 1-2 г/сут, рифаксимин 500 мг/сут.
Синдром гипонатриемии
Гипонатриемия разведения, или дилюционная гипонатриемия, у пациентов с циррозом печени – клинический синдром, диагностируемый на основании следующих признаков:
 - снижение сывороточного уровня натрия;
 - увеличение внеклеточного объема жидкости;
 - наличие асцита и/или периферических отеков.
  • Гипонатриемия разведения встречается, в среднем, у 1/3 (30-35%) госпитализированных больных с циррозом печени и асцитом.
  • Гипонатриемию разведения следует отличать от истинной гипонатриемии, которая развивается при уменьшении объема циркулирующей плазмы, вследствие передозировки диуретических препаратов у больных без асцита и отеков.
Предрасполагающими факторами к развитию дилюционной гипонатриемии считают:
  • прием нестероидных противовоспалительных средств;
  • выполнение объемного парацентеза без последующего введения плазмозамещающих растворов;
  • уровень натрия сыворотки - <130 ммоль/л.
Причина: спонтанный натрийурез или на фоне лечения диуретиками.
Клинические проявления:
  • судороги;
  • анорексия;
  • апатия;
  • сонливость;
  • редко – спутанность сознания, психозы.
Лечение
Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии — ограничение введения жидкости и отмена диуретиков.

Спонтанный бактериальный перитонит
Возбудители:
Грамотрицательные бактерии:
Escherichia coli, Klebciella spp., E.faecalis; Pseudomonas aeruginosa.
 
Грамположительные бактерии:
Streptococcus     pneumonia;      Staphylococcus     spp.     (Staphylococcus     aureus,Staphylococcus haemolyticus,Staphylococcus hominis,Staphylococcus saprophyticus).

9Клиническая картина:
  • боли в животе;
  • напряжение передней брюшной стенки;
  • лихорадка;
  • усугубление печеночной энцефалопатии;
  • артериальная гипотония;
  • резистентность к терапии асцита;
  • ухудшение функции почек.

Диагностика
Анализ асцитичекой жидкости (выявления возбудителей, подсчет нейтрофилов более 250 клеток/мм3).

Таблица 16
Варианты спонтанного бактериального перитонита

Вариант Нейтрофилы
(число/мм3)
Культуры Тактика
ведения
Классический спонтанный
бактериальный перитонит
≥250 + Лечение
Стерильный нейтрофильный асцит ≥250 - Лечение
Мономикробный бактериальный
перитонит
<250 + Наблюдение

Лечение
Антибактериальная терапия 5-10 дней Цефалоспорины 3 поколения, Пенициллины или Фторхинолоны
Ципрофлоксацин: 200-400 мг 2 раза в сутки в/в после улучшения состояния через 2 дня перейти на пероральный приём Ципрофлоксацина по 500 мг 2 раза в сутки внутрь или Офлоксацин по 400мг 2 раза в сутки внутрь.
Если нет улучшения:
Ванкомицин по 1 г каждые 12 ч. Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/мин и в течение не менее 60 мин.
Дозу ванкомицина корригировать в зависимости от клиренса креатинина (КК).
Для подавления кишечной аутофлоры больным с бактериальным перитонитом рекомендуется вводить перорально метронидазол, тиберал и рифаксимин, которые воздействуют и на анаэробную флору, а также оказывают иммуномодулирующий эффект.

Онлайн-консультация врача

Посоветоваться с опытным специалистом, не выходя из дома!

        Консультация по вопросам здоровья от 2500 тг / 430 руб

        Интерпретация результатов анализов, исследований

        Второе мнение относительно диагноза, лечения

        Выбрать врача

        Лечение

        Лечение острого вирусного гепатита С Противовирусная терапия пациентов с острым гепатитом С7

        в течение 12 недель может применяться монотерапия PegIFN-α (PegIFN-α2а, 120-180 мкг в неделю, или PegIFN-α2b, 1,5 мкг/кг в неделю), при этом до 90% пациентов, получивших лечение, достигают устойчивого вирусологического ответа (УВО) (А).
         

        У пациентов с острым гепатитом С с ВИЧ-инфекцией

        • терапия PegIFN-α2а, 120-180 мкг в неделю, или PegIFN-α2b, 1,5 мкг/кг в неделю должна применяться в комбинации с ежедневным приемом рибавирина в дозе, зависящей от массы тела (для пациентов с массой тела <75 кг 1000 мг/сут, при ≥75 кг - 1200 мг/сут) в течение 24 недель (B);
        • несмотря на отсутствие данных, у этих пациентов могут применяться без IFN схемы – ПППД, так как ожидаются высокие показатели УВО.

        Примечание: назначать с учетом противопоказаний к применению PegIFN.
        Показания для госпитализации и общие рекомендации по ведению пациентов с ОВГС идентичны с таковыми при ОВГВ (стр. 14, настоящего протокола).
         

        Лечение хронического вирусного гепатита С4,5 Противовирусная терапия

        Цели и конечные точки противовирусной терапии8
        • Целью противовирусной терапии (ПВТ) ХВГС является предотвращение цирроза печени, декомпенсации цирроза, гепатоцеллюларной карциномы (ГЦК), тяжелых внепеченочных проявлений и смерти (A).
        • Конечной точкой ПВТ является отсутствие вируса гепатита С (РНК) при исследовании крови чувствительным методом ПЦР (<15 МЕ/мл) через 12 недель (РВО 12) и 24 недели (УВО 24) после завершения лечения (A).

        Основные принципы ПВТ

        Показания к ПВТ

        • Всех пациентов с компенсированным или декомпенсированным хроническим поражением печени, вызванным ХГС, как получавших, так и не получавших лечение ранее, следует рассматривать как кандидатов на ПВТ (A).
        • Лечение пациентов с выраженным фиброзом или циррозом (F3–F4 по шкале METAVIR) должно быть приоритетным (A).
        • Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B и С по шкале Чайлд-Пью) должны безотлагательно получать лечение препаратами прямого противовирусного действия (ПППД). (A)
        • Лечение должно быть приоритетным, независимо от стадии фиброза, у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ или BГВ, у больных в пред- и посттрансплантационных условиях, а также, с клинически значимыми внепечёночными проявлениями (например, криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита C, нефропатия, ассоциированная с иммунным комплексом ХГС и неходжкинская B- клеточная лимфома) и у пациентов, с изнуряющей усталостью (A).
        • Лечение должно быть приоритетным, независимо от стадии фиброза у пациентов в группе риска передачи ХГС, включая лиц, активно употребляющих инъекционные наркотики, мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, связанные с сексуальными практиками высокого риска, женщин детородного возраста, желающих забеременеть, гемодиализных пациентов и лиц, находящихся в местах заключения (B).
        • Лечение оправдано для пациентов с умеренным фиброзом (F2 по шкале METAVIR). (A)

         

        • У пациентов, без поражений или с менее тяжелыми поражениями печени (F0–F1 по шкале METAVIR) и без вышеприведенных внепеченочных проявлений, показания и сроки терапии могут быть индивидуализированы (B).
        • Лечение не рекомендовано для пациентов с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной, не связанными с печенью, сопутствующими заболеваниями (B).

        Факторы, которые необходимо учитывать при определении приоритетов для ПВТ

        • Повышенный риск летального исхода:
        • выраженный фиброз и цирроз печени,
        • состояние после пересадки печени.
          • Риск ускоренного развития фиброза:
        • ко-инфекция с ВИЧ или ВГВ,
        • метаболический синдром,
        • злоупотребление алкоголем.
          • Внепеченочные проявления и признаки поражения органов-мишеней:
        • выраженная утомляемость, нарушающая жизнедеятельность,
        • васкулит и лимфопролиферативные расстройства.
          • Значительные психо-социальные нарушения вследствие стигмы, дискриминации, страха передачи заболевания другим лицам.
          • Максимальное сокращение частоты случаев заболевания среди:
        • ЛУИН,
        • МСМ,
        • лиц, содержащихся в местах лишения свободы,
        • секс-работники,
        • женщины детородного возраста,
        • медицинские работники.

         

        Схемы ПВТ

        Таблица 8

        Схемы ПВТ пациентов с ХВГС, в зависимости от генотипа вируса ГС (без цирроза, ранее не получавших ПППД и/или не ответивших на PegIFN и Рибавирин)

          Даклатасвир 60 мг/
        Софосбувир 400 мг
        Ледипасвир 90 мг/
        Софосбувир 400 мг
        Софосбувир 400 мг/
        Рибавирин *
        Генотип 1 12 недель 12 недель  
        Генотип 2     12 недель
        Генотип 3 12 недель   24 недель
        Генотип 4 12 недель 12 недель  
        Генотип 5   12 недель  
        Генотип 6   12 недель  
        Альтернативная схема при генотипе 2: Софосбувир 400 мг/Даклатасвир 60 мг в течение 12 недель.
        * Рибавирин – ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела: <75 кг — 1000 мг, ≥75 кг — 1200 мг.

         

        Противопоказания/предостережения при лечении ПППД

        Лекарственное
        средство
        Противопоказания/предостережения
        Ледипасвир/ софосбувир Одновременный прием амиодарона Индукторы Р–гликопротеина (P–gp)
        Почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2)
        Даклатасвир Индукторы или ингибиторы CYP3A
         
        Софосбувир
        Одновременный     прием     амиодарона     (следует     также     соблюдать осторожность при совместном применении с бета-блокаторами)
        Почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2)

        P.S. более подробно с информацией можно ознакомиться на регулярно обновляемом сайте www.hep- druginteractions.org
         

        Противопоказания к терапии рибавирином

        Абсолютные противопоказания:
        • беременность или нежелание использовать средства контрацепции,
        • кормление грудью,
        • тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе тяжелые инфекции,
        • плохо контролируемая сердечная недостаточность,
        • хроническая обструктивная болезнь легких,
        • гиперчувствительность к рибавирину в анамнезе, Относительные противопоказания:
        • отклонения гематологических показателей:
        - Hb ≤100 г/л,
        • снижение количества нейтрофилов <1,5x109/л,
        • снижение количества тромбоцитов <90x109/л,
        • уровень креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл,
        • гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия или талассемия,)
        • клинически выраженная коронарная недостаточность.

        Коррекция дозы рибавирина

        • Развитие анемии относится к распространенным, предсказуемым побочным эффектам терапии рибавирином и часто обусловливает необходимость коррекции дозы.
        • Уменьшение дозы рибавирина с 800–1000 мг/день (в зависимости от массы тела пациента и генотипа ВГС) до 600 мг/день необходимо при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л.
        • При снижении уровня гемоглобина менее 85 г/л следует прекратить прием рибавирина. Также дозу рибавирина необходимо уменьшить, если у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе наблюдается снижение уровня Hb на 20 г/л и более за любой 4–недельный период. Если же через 4 недели после снижения дозы рибавирина уровень Hb у этих пациентов не достигает 120 г/л, комбинированную терапию следует прекратить.
        • Пациентам с почечной недостаточностью также может потребоваться коррекция дозы рибавирина. Рибавирин противопоказан пациентам с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2, а пациентам, находящимся на гемодиализе, следует снизить дозу до 200 мг ежедневно или три раза в неделю. В этой группе пациентов необходима частая оценка клинических и лабораторных показателей.
        • У пациентов с декомпенсированным циррозом печени суточную дозу рибавирина рассчитывают в зависимости от массы тела, либо лечение начинают с 600 мг/день и затем увеличивают дозу, по мере переносимости.
         

        Лекарственные взаимодействия

        • При применении ПППД для лечения ХГС возможны многочисленные и сложные лекарственные взаимодействия, особенно когда ПППД применяются в комбинациях без IFN, в связи с чем, необходимо следовать строгим правилам.
        • Рекомендации, относительно противопоказаний и корректировки доз можно получить в Приложении 1 настоящего документа и на регулярно обновляемом сайте www.hep- druginteractions.org (B).
        • Дневная доза даклатасвира должна быть скорректирована до 30 мг/сут у ВИЧ- инфицированных пациентов, получающих атазанавир/ритонавир и до 90 мг/сут у пациентов, получающих эфавиренз (B).
        • Данные о лекарственных взаимодействиях между софосбувиром и антиретровирусными препаратами отсутствуют (A).
        • Комбинация софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе может применяться со всеми антиретровирусными препаратами. Однако данная схема, по возможности не должна применяться с комбинациями тенофовир/эмтрицитабин и лопинавир/ритонавир или применяться с осторожностью и с частым мониторингом почечной функции (B).
        • Комбинация усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира не должна применяться с эфавирензом, этравирином или невирапином. Рилпивирин должен применяться с осторожностью, при условии, периодического ЭКГ- мониторинга.
         

        Мониторинг эффективности лечения

        • Для мониторинга уровней РНК ХГС во время и после лечения следует использовать ПЦР в режиме реального времени с нижним порогом чувствительности <15 МЕ/мл (A).
        • У пациентов, получавших режим ПППД, РНК ВГС следует измерять вначале исследования, на 2-й неделе (оценка соблюдения), 4-й неделе, 12-й/24-й неделе (в конце лечения у пациентов, получавших ПВТ в течение 12 или 24 недель, соответственно) и через 12 или 24 недель после окончания терапии (A).
         

        Мониторинг безопасности лечения

        • Женщины, способные к деторождению, и/или их партнеры мужского пола, должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения с содержанием рибавирина и в течение 6 месяцев после окончания ПВТ (A).
        • У пациентов, получавших PegIFN-α и рибавирин, следует оценивать клинические побочные эффекты при каждом визите, в то время как гематологические побочные эффекты, должны быть оценены на 2-й и 4-й неделе терапии и в 4–8-недельном интервале после этого (A).
        • У пациентов, получающих софосбувир, следует регулярно проверять функцию почек (B).
        • У пациентов с незначительно выраженным, умеренным или тяжелым поражением почек корректировка дозы софосбувира и ледипасвира или даклатасвира не требуется. В настоящее время не установлена приемлемая доза софосбувира для пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <30 мл/ мин/1.73 м2 (B).
        • У пациентов с незначительно выраженным, умеренным или тяжелым поражением печени (по шкале Чайлд-Пью) корректировка дозы софосбувира и ледипасвира или даклатасвира не требуется (B).
         

        Мониторинг лекарственных взаимодействий

        • Эффективность и токсичность препаратов, назначаемых для лечения сопутствующих заболеваний, и потенциальные лекарственные взаимодействия подлежат контролю во время лечения (A).
        • По возможности, следует приостановить назначение сопутствующих препаратов на период лечения ХГС или заменить взаимодействующий сопутствующий препарат на альтернативный, обладающий меньшим потенциалом взаимодействия (B).
         

        Наблюдение пациентов, достигших УВО, после окончания лечения

        • У пациентов без цирроза печени, достигших УВО, следует провести повторное определение АЛТ и РНК ВГС, качественным анализом через 48 недель после окончания лечения. При нормальном значении АЛТ и отрицательном анализе на РНК ХГС их следует снять с наблюдения (B).
        • Пациенты с циррозом, и, возможно пациенты с выраженным фиброзом (F3), достигшие УВО, должны проходить ультразвуковое обследование на предмет ГЦК каждые 6 месяцев (B).
        • Пациентов с портальной гипертензией и варикозным расширением вен, несмотря на то, что кровотечение из варикозных вен у пациентов после достижения УВО встречается редко (если дополнительные причины для продолжающегося повреждения печени отсутствуют или устранены) следует наблюдать и, при необходимости, назначать лечение указанных осложнений (A).
        • После достижения УВО контроль повторного инфицирования ХГС посредством ежегодного определения РНК ХГС должен проводиться среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики, или мужчин, имеющих половые связи с мужчинами, с продолжающимся рискованным поведением (B).
        • Пациенты, продолжающие употреблять наркотики, не должны исключаться из наблюдения ХГС, на основании предполагаемого риска повторного инфицирования (B).
        • Лицам с продолжающимся рискованным поведением следует объяснить риск повторного инфицирования, с целью положительного изменения поведения (B).

         

        Повторное лечение пациентов не достигших УВО, после окончания лечения

        • Пациенты, показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией PegIFN-α и рибавирина, должны получать повторное лечение как пациенты, ранее не получавшие лечение ПППД, согласно вышеприведенным рекомендациям в зависимости от генотипа ХГС (A).
        • Пациенты, показавшие неудачный ответ на монотерапию софосбувиром или лечение комбинацией софосбувира с рибавирином или софосбувира с PegIFN-α и рибавирином могут получать повторное лечение комбинацией:
        • софосбувира и даклатасвира (все генотипы) или
        • софосбувира и ледипасвира (1, 4, 5 и 6-й генотипы) или
        • комбинацией, усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира (1-й генотип) или
        • усиленного ритонавиром паритапревира с омбитасвиром (4-й генотип) (B).
          • Пациенты, показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией софосбувира и даклатасвира или софосбувира и ледипасвира, должны получать повторное лечение в течение 24 недель комбинацией:
        • софосбувира с симепревиром (1-й и 4-й генотипы),
        • софосбувира с даклатасвиром (2, 3, 5 и 6-й генотипы) или
        • комбинацией софосбувира с ледипасвиром (5 и 6-й генотипы) (B).
          • В качестве альтернативы, пациенты без срочной необходимости лечения могут ожидать появления новых данных и/или альтернативных вариантов лечения (A).
          • Отсутствуют сведения о полезности тестирования на резистентность ВГС (т.е. определение мутации последовательностей области воздействия ПППД) перед повторным лечением пациентов, не ответивших на любые схемы лечения с содержанием ПППД (B).

        Ведение особых групп

        Беременные женщины
        РНК ВГС-позитивный статус беременной женщины не должен влиять на ведение родов или стандартные советы по грудному вскармливанию (В).
        Дети и новорожденные (В)
        ·        Новорожденным, родившимся от матерей с положительным тестом анти-ВГС и отрицательным РНК ВГС, тестирование на ВГС не проводят.
        ·        У детей, рожденных от матерей с положительным тестом анти-ВГС и РНК ВГС, тест на анти-ВГС (ИФА) для определения инфицированности проводят в 12 мес. и старше.
        ·        При наличии высокого риска инфицирования ребенка ВГС и необходимости раннего уточнения статуса, тест на РНК ВГС (ПЦР) можно назначить с 2-х мес.
        ·        Детям, родившимся от матерей с ко-инфекцией ВГС и ВИЧ, и новорожденным с положительным анти-ВГС, в 12 месяцев проводят обследование ПЦР на РНК ВГС. В случае положительного результата, необходимо подтвердить в повторном анализе.
        ·        У 20-40% детей с положительным тестом анти-ВГС и отрицательным РНК ВГС в 18 мес. наступает спонтанный клиренс вируса.
        ·        Детям ВГС со средней степенью тяжести и другими инфекциями, лечение необходимо сбалансировать между пользой и риском побочных эффектов (С).


        Ко-инфекция ВИЧ

        Пациентов следует лечить теми же схемами, следуя тем же правилам, что и для пациентов с моноинфекцией ХГС (B).
         

        Ко-инфекция ВГВ

        При значительном уровне репликации HBV (высокой вирусной нагрузке) до, в течение или после выведения вируса гепатита С может быть назначена одновременная терапия аналогами нуклеозидов и нуклеотидов HВV (B).
         

        Гемодиализные пациенты

        ·        Гемодиализные пациенты, особенно те, которые являются подходящими кандидатами на трансплантацию почки, должны быть рассмотрены для противовирусной терапии (B).
        ·        Гемодиализные пациенты должны получать лечение ПППД, по возможности, без рибавирина в течение 12 недель для пациентов без цирроза и в течение 24 недель для пациентов с циррозом (B).
        ·        Симепревир, даклатасвир и комбинация усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира выводятся в процессе метаболизма через печень и могут применяться у пациентов с тяжелыми болезнями почек (A).
        ·        До появления новых данных, софосбувир не следует вводить пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <30 мл/мин/1.73 м2 или с терминальной стадией почечной недостаточности (B).
        ·        Сведения о необходимости корректировки дозы, рекомендованных ПППД у пациентов, получающих гемодиализ отсутствуют. Данные о безопасных дозах и эффективности для этой популяции отсутствуют. Эти препараты должны применяться с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и только в случае особой угрозы жизни, у пациентов на диализе (B).
         

        Рекомендации ВОЗ по оказанию помощи лицам с ВГС – инфекцией

        Всем лицам с ВГС-инфекцией рекомендуется проводить оценку уровня употребления алкоголя и в случае выявления умеренного и высокого уровня предлагать вмешательства по модификации поведения, направленные на сокращение потребления алкоголя. (А) Примечание: Скрининг-тест для выявления употребления алкоголя, табака и других психоактивных веществ (ASSIST) можно использовать для количественной оценки уровня употребления алкоголя как низкого, среднего или высокого на основе ответов на восемь вопросов скрининга, которые оценивают частоту употребления и наличие проблем, связанных с алкоголем.
        .

         

        Профилактика

        Профилактика вирусных гепатитов С1, 5

        Пути передачи5:

        Передача, связанная с оказанием медицинской помощи

        • Нарушение правил безопасности при переливании крови и ее компонентов, почечном диализе, трансплантации органов и внутривенных инъекциях.
        • Переливание крови и ее компонентов, трансплантации органов, тканей, спермы и костного мозга, донированных от инфицированного ВГ пациента.
        • Передача инфекции среди лиц, употребялющих иньекционные наркотики.
        • Парентеральное распространение при совместном использовании игл/шприцов среди потребителей инъекционных наркотиков.

        Передачи инфекции от матери ребенку

        • Передача ВГС наблюдается в 4-8% родов, но частота увеличивается до 10,8-25%, если женщина инфицирована ВИЧ. Передача ВГВ наступает более часто во время или после родов.
        Передача половым путём частота увеличивается, если указанный пациент является также ВИЧ-инфицированным или женщина вовлечена в оказание коммерческих секс - услуг.
         

        Группы населения, подверженные повышенному риску ВГВ и ВГС-инфекции

        • Лица, употребляющие инъекционные наркотики (ЛУИН).
        • Лица, которым были введены зараженные препараты крови, или подвергнувшиеся инвазивным процедурам в медицинских учреждениях с неудовлетворительным соблюдением правил инфекционного контроля.
        • Дети, рожденные женщинами, инфицированными ВГС, ВГВ.
        • Лица, сексуальные партнеры которых инфицированы ВГС, ВГВ.
        • Люди с ВИЧ-инфекцией.
        • Лица, употребляющие интраназальные наркотики.
        • Лица с татуировками или пирсингом.
         

        Рекомендации ВОЗ по профилактике ВГВ и ВГС-в лечебно-профилактических учреждениях:

        • гигиена рук: включая хирургическую обработку рук, мытье рук и использование перчаток;
        • безопасное обращение с острыми предметами и безопасное удаление отходов;
        • безопасная очистка оборудования;
        • проверка донорской крови;
        • улучшенный доступ к безопасной крови;
        • обучение медицинского персонала.

        Комплексный пакет мер, разработанный ВОЗ, УНП ООН и ЮНЭЙДС по профилактике, лечению и оказанию помощи, в связи с ВИЧ-инфекцией у ЛУИН:

        • предоставление стерильного оснащения для инъекций, включая иглы, шприцы и другие принадлежности для введения наркотиков;
        • опиоидная заместительная терапия и другие виды лечения наркозависимости;
        • консультирование и тестирование на ВИЧ;
        • антиретровирусная терапия;
        • профилактика и лечение инфекций, передаваемых половым путем;
        • программы предоставления презервативов для лиц, употребляющих инъекционные наркотики, и их половых партнеров;
        • информация, просветительные мероприятия и коммуникации, специально предназначенные для лиц, употребляющих инъекционные наркотики, и их половых партнеров;
        • профилактика (включая вакцинацию), диагностика и лечение вирусного гепатита;
        • профилактика, диагностика и лечение туберкулеза.

        Рекомендации ВОЗ по предупреждению ВГВ и ВГС-инфекции среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики (дополнительно к предыдущему перечислению):
        • предложить людям, употребляющим инъекционные наркотики проведение быстрого курса вакцинации против гепатита В;
        • предложить людям, употребляющим инъекционные наркотики стимулы для повышения обращаемости и прохождения полного курса вакцинации против гепатита В;
        • внедрять программы по предоставлению стерильных игл и шприцев для лиц, употребляющих инъекционные наркотики, в которых также предоставляются шприцы с малым "мертвым" объемом;
        • предложить людям, употребляющим инъекционные наркотики мероприятия по принципу "равные, обучают равных" для снижения заболеваемости вирусным гепатитом;
        • предложить заместительную опиоидную терапию для лечения опиоидной зависимости; уменьшить распространение рискованного поведения в отношении инфицирования ВГС и передачи ВГС при употреблении инъекционных наркотиков; повысить приверженность лечению ВГС-инфекции.

         

        Рекомендации ВОЗ по профилактике передачи ВГС и ВГВ-инфекции при сексуальных контактах:

        • пропаганда правильного и постоянного использования презервативов;
        • проведение регулярного скрининга среди секс-работников на ВГС и ВГВ-инфекции;
        • проявлять особое внимание к реализации стратегий по проведению наверстывающей иммунизации против гепатита среди секс-работников в условиях, где полный охват младенцев иммунизацией еще не достигнут;
        • комплексные меры, направленные на ликвидацию дискриминации и гендерного насилия и расширение доступа к медицинским и социальным службам для уязвимых лиц.
         

        Скрининг на ВГС рекомендуется5:

        • лицам, входящим в состав групп населения с высоким уровнем распространенности ВГС или подвергавшимся в прошлом риску инфицирования ВГС (практиковавшим рискованные формы поведения) рекомендуется предлагать серологическое тестирование на ВГС (А);
        • категории лиц с высокой распространенностью ВГС-инфекции или с наличием в анамнезе контактов с инфекцией и/или рискованного поведения;
        • лицам, получившим медицинскую или стоматологическую помощь в медицинских учреждениях, где применяемые методики не отвечают стандартам инфекционного контроля;
        • лицам, получавшим переливание крови и ее компонентов, до внедрения серологического обследования доноров крови на ВГС, или в странах, где не проводится плановое серологическое обследование донорской крови на ВГС;
        • лицам, употребляющим инъекционные наркотики (ЛУИН);
        • лицам, перенесшим косметические процедуры, такие как татуировки, пирсинг или скарификация кожи, в учреждениях, где применяемые методики не отвечают стандартам инфекционного контроля;
        • детям, рожденным от женщин, инфицированных ВГС;
        • лицам, живущим с ВИЧ;
        • лицам, которые используют/использовали интраназальные наркотики;
        • заключенным и лицам, ранее находившимся в местах лишения свободы.

        Информация

        Источники и литература

        1. Клинические протоколы Министерства здравоохранения Кыргызской Республики
          1. 1 “Руководство по хроническому гепатиту В: профилактика, помощь и лечение», ВОЗ, Женева, 2015. 166 с. 2 Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. - ГЭОТАР МЕДИЦИНА, Москва 1999. 3 Ющук Н.Д. Национальное руководство «Инфекционные болезни», 2010. 4 «Технические вопросы и определения случая для повышения эффективности надзора за вирусными гепатитом», ВОЗ, Женева, 2016, 167с. 5 “Руководство по скринингу, оказанию помощи и лечению при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С, ВОЗ, Женева, 2016. 6“Клиническое руководство по диагностике, лечению и профилактике вирусного гепатита С в Кыргызской Республике”, утвержденное Экспертным советом по оценке качества клинических руководств и протоколов и Приказом МЗ КР №479 от 25.08.2014г. 7 Рекомендации Европейской ассоциации по исследованию печени, EASL, 2015 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis В, 2015. 8 Рекомендации Европейской ассоциации по исследованию печени, EASL, 2016 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2016. 9 Рахманова А.Г., Яковлев А.А. Хронический вирусный гепатит С и цирроз печени.- Санкт- Петербург, 2016. 10Ющук Н.Д., Климова Е.А. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение.- ГЭОТАР- МЕДИА, Москва, 2015.

        Информация


        Состав рабочей группы

        Настоящий клинический протокол (КП) «Диагностика, лечение и профилактика вирусных гепатитов В, С и D” для всех уровней здравоохранения разработан рабочей группой МЗ КР и является первым в стране клиническим протоколом по парентеральным вирусным гепатитам. В группу по разработке КП вошли специалисты, имеющие квалификацию и опыт работы с пациентами, страдающими вирусными гепатитами. Протоколы согласительных заседаний рабочей группы по разработке руководства велись на базе кафедры инфекционных болезней, ВИЧ/СПИД и дермато-венерологии КГМИ П и ПК. В процессе апробации и рецензирования получены комментарии и рекомендации экспертов ВОЗ, которые были учтены при его доработке.
        После апробирования и получения комментариев и рецензий, КП был утвержден Экспертным советом МЗ КР по оценке качества 15.12.2016г.
         

        Разработчики:

        Тойматов С.Ш. Начальник Управления организации медицинской помощи Министерства здравоохранения Кыргызской Республики
        Тобокалова С.Т. Заведующая кафедрой инфекционных болезней, ВИЧ/СПИД и ДВ КГМИП и ПК, д.м.н., профессор
        Кутманова А.З. Заведующая кафедрой СКД МВШМ, д.м.н., профессор
        Умарова С.И. Доцент кафедры терапевтических дисциплин №1, КРСУ, к.м.н.
        Атабекова М.А. Заведующая отделением гастроэнтерологии НГ при МЗ КР
        Ногойбаева К.А. Доцент кафедры инфекционных болезней, ВИЧ/СПИД и дермато-венерологии КГМИ П и ПК, к.м.н.
        Зурдинова А.А. Заведующая кафедрой базисной и клинической фармакологии КРСУ, к.м.н., доцент
        Суранбаева Г.С. Главный научный сотрудник НПО «Профилактическая медицина», д.м.н.
        Абдикеримов М.М. Доцент кафедры инфекционных болезней КРСУ, д.м.н.

        Рецензенты
        Алымбаева Д.Б. Профессор    кафедры    инфекционных    болезней    Медицинского факультета КРСУ, д.м.н., профессор
        Камбаралиева Б.А. Клинический фармаколог, координатор ПМСП МЗ КР
         

        Консультанты

        Касымбекова К.Т.
        Джолбунова З.К.
        ВОЗ, Национальный профессиональный сотрудник Заведующая кафедрой детских инфекций, КГМА, д.м.н.
        Кадырова Р.М. Профессор кафедры детских инфекций, КГМА, д.м.н., профессор
        Джумагулова А.Ш. Заведующая кафедрой инфекционных болезней, КГМА, к.м.н.
        Радченко Е.А. Заведующая кафедрой инфекционных болезней, КРСУ, к.м.н.
        Куватова Д.О. Доцент кафедры инфекционных болезней, КРСУ, к.м.н.
        Айткулуев Н.С. Доцент кафедры инфекционных болезней, КРСУ, к.м.н.
        Саркина А.К. Ассистент кафедры инфекционных болезней, КГМА
        Узакбаева А.З. Заместитель главного врача РКИБ
        Мусаева У.Б. Заведующая отделением №10, РКИБ

        Методологическая экспертная поддержка
        Барыктабасова Б.К. к.м.н., ответственный эксперт-методолог разработки и оценки качества клинических руководств и протоколов, консультант отдела доказательной медицины
        Специалистами по доказательной медицине проводилась непрерывная методологическая помощь и оценка качества клинического протокола на всем протяжении процесса разработки.


        Конфликт интересов

        Перед началом работы по созданию данного клинического протокола все члены рабочей группы дали согласие сообщить в письменной форме о наличии финансовых взаимоотношений с фармацевтическими компаниями. Никто из членов авторского коллектива не имел коммерческой заинтересованности или другого конфликта интересов с фармацевтическими компаниями или другими организациями, производящими продукцию для диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов В, С и D.
         

        Адреса для переписки с рабочей группой:

        г. Бишкек, ул. Боконбаева 144а; ул. Л. Толстого 70
        stobokalova@ mail.ru, kutmanova@yahoo.comsveta_iu@yahoo.co.uk, m-atabekova@mail.ru, kalis35@ mail.ru, aidazur@mail.rugul1967@inbox.ru, mamazia_061002@mail.ru;

        Прикреплённые файлы

        Мобильное приложение "MedElement"
        • Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
        • Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

        Скачать приложение для ANDROID / для iOS

        Мобильное приложение "MedElement"
        • Профессиональные медицинские справочники
        • Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

        Скачать приложение для ANDROID / для iOS

        Внимание!

        • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
        • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
        • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
        • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
        • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
        На главную
        Наверх