Диагностика и лечение пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями (взрослое население)

- НМСН III типа (мутации в генах РМР22, P0, EGR2; болезнь Дежерина-Сотта).

Возраст дебюта заболевания – первые 2 года жизни. Клинические проявления:

- выраженный дистальный тетрапарез, расстройство чувствительности, сколиоз, контрактуры суставов, дыхательные расстройства, нарушение глотания, страбизм и офтальмоплегия;

- НМСН IV типа (мутации в гене GDAP1, болезнь Рефсума). Возраст дебюта заболевания – первые 2 года жизни. Клинические проявления: прогрессирующая атрофия мышц дистальных отделов рук и ног, нарушение походки типа «степпаж», снижение поверхностной чувствительности по полиневритическому типу, отсутствие сухожильных рефлексов, тяжелое злокачественное течение;

- НМСН V типа (мутации в гене NGFB). Возраст дебюта заболевания – 2–3 десятилетие жизни. Клинические проявления: слабость в дистальных отделах рук и ног с развитием выраженной атрофии, деформации стоп: характерно сочетание симптомов моторной полиневропатии с пирамидной симптоматикой;

- НМСН VI типа (мутации в гене MFN2). Возраст дебюта заболевания – от 6 месяцев до 50 лет. Клинические проявления: сочетание симптомов периферической невропатии, атрофии зрительных нервов и нейросенсорной тугоухости;

- НМСН VIIA типа (мутации в гене SLC5A7). Возраст дебюта заболевания – от рождения до 16 лет. Клинические проявления: пигментная дегенерация сетчатки, бульбарные нарушения, паралич голосовых складок, слабость лицевой и аксиальной мускулатуры, проксимальных отделов конечностей, нарушение интеллекта;

- НМСН VIIB типа (мутации в гене DCTN1). Возраст дебюта заболевания – от 3 до 35 лет. Клинические проявления: пигментная дегенерация сетчатки, прогрессирующая слабость лицевой мускулатуры, паралич голосовых складок, мышечная слабость в дистальных отделах конечностей, контрактуры голеностопных суставов.

12. Первичные поражения мышц – гетерогенная группа заболеваний с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типом наследования, проявляющихся прогрессирующей мышечной слабостью вследствие первичного поражения мышц:

12.1. мышечные дистрофии (далее – МД):

12.1.1. МД Дюшенна (мутации в гене DMD, рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой). Возраст дебюта заболевания – 2–5 лет. Клинические проявления: прогрессирующая мышечная слабость, атрофии мышц тазового, плечевого пояса, проксимальных отделов конечностей, псевдогипертрофия икроножных мышц, нарушение осанки, контрактуры суставов, дыхательные нарушения, кардиомиопатия, снижение интеллекта. Средняя продолжительность жизни 25 лет;

12.1.2. МД Беккера (мутации в гене DMD, рецессивный тип наследования, сцепленный с Х хромосомой). Возраст дебюта заболевания – 5–10 лет. Клинические проявления: медленно прогрессирующая мышечная слабость, отсутствие контрактур, кардиомиопатия, сохранный интеллект, сохранение способности к самостоятельной ходьбе в течение 15–20 лет от начала заболевания;

12.1.3. окулофарингеальная МД (мутации в гене PABPN1).

Аутосомно-доминантный тип наследования: возраст дебюта заболевания – 40–60 лет. Клинические проявления: птоз, слабость круговых мышц глаз и рта, дисфагия, атрофия и слабость мышц плечевого и тазового пояса.

Аутосомно-рецессивный тип наследования: возраст дебюта заболевания – от 40–50 лет. Клинические проявления: характерно вовлечение дистальных групп мышц конечностей, помимо проксимальной мускулатуры;

12.1.4. МД Эмери-Дрейфуса (мутации в гене EMD, FNL1, LMNA, тип наследования аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, реже аутосомно-доминантный).

Возраст дебюта заболевания – с рождения и до 30 лет. Клинические проявления: медленно прогрессирующая слабость лопаточно-плечевой и тазово-перинеальной групп мышц, кардиомиопатия; быстро развивающиеся контрактуры локтевых и голеностопных суставов;

магнитно-резонансная томография мышц (по медицинским показаниям);

13.4. молекулярно-генетические диагностические исследования (медицинские показания и объем молекулярно-генетических исследований определяется врачом-генетиком):

13.4.1. при подозрении на СМА 5q молекулярно-генетическое исследование генов SMN1/SMN2 включает определение числа копий экзонов 7, 8 гена SMN1, поиск точечных мутаций в гене SMN1 (при необходимости). При биаллельной (гомозиготной) делеции 7 или 7 и 8 экзонов гена SMN1 диагноз СМА подтвержден. Медицинские показания для проведения поиска точечных мутаций определяются врачебным консилиумом, если:

- присутствует делеция 7 или 7 и 8 экзонов гена SMN1 в гетерозиготном состоянии при клиническом фенотипе, соответствующем СМА;

- отсутствует делеция 7 или 7 и 8 экзонов гена SMN1 у пациента с выраженным типичным фенотипом, характерным для СМА, и установленным кровным родством родителей.

Диагноз СМА подтвержден при наличии:

- делеции 7 или 7 и 8 экзонов гена SMN1 в гетерозиготном состоянии и патогенной точковой мутаций в транс положении;

- биаллельного(ых) патогенной(ых) точковой(ых) мутаций.

Определение числа копий гена SMN2 и поиск делеций 7 и 8 экзонов в гене SMN2 проводится пациентам с подтвержденным диагнозом СМА с целью определения тактики лечения.

Алгоритм диагностики пациентов со СМА и родственными синдромами установлен согласно приложению 1;

13.4.2. при подозрении на бульбоспинальную мышечную атрофию Кеннеди определяется число повторов в первом экзоне гена AR;

13.4.3. при подозрении на НМСН 1А – выявление дупликации или делеции в гене PMP22, расположенном на коротком плече 17 хромосомы. Дупликация гена PMP22 подтверждает диагноз НМСН 1А типа. Отсутствие изменений гена PMP22 не исключает диагноза НМСН 1А типа, поскольку данное заболевание является генетически гетерогенным и патогенная аберрация может быть обнаружена при дальнейшем исследовании.

Алгоритм диагностики НМСН установлен согласно приложению 2;

13.4.4. при подозрении на МД Дюшенна-Беккера проводится поиск крупных делеций или дупликаций в гене DMD. При отсутствии в гене DMD крупных патогенных перестроек выполняется поиск точечных мутаций в гене DMD;

13.4.5. при подозрении на дистрофическую миотонию определяется количество CTG повторов в 3’-некодируемой области гена DMPK и CCTG повторов в интроне 1 гена CNBP (ZNF9).

Алгоритм диагностики дистрофической миотонии установлен согласно приложению 3;

13.4.6. при подозрении на окулофарингеальную мышечную дистрофию определяется число GCG повторов в первом экзоне гена PABPN1;

13.4.7. при подозрении на болезнь Помпе определяется активность кислой α-глюкозидазы в лимфоцитах крови. При положительном результате ферментного теста проводится поиск мутаций в гене GAA;

13.4.8. при невозможности идентифицировать патогенный вариант(ы), который(ые) с учетом клинических проявлений у пациента можно рассматривать как причину заболевания в качестве заключительного этапа диагностического поиска, рассматривают поиск точечных мутаций в генах, ассоциированных с ННМЗ, с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования в масштабе таргетной панели, клинического или полного экзома, или генома. Решение о необходимости проведения высокопроизводительного секвенирования принимается врачебным консилиумом с участием главного внештатного генетика Министерства здравоохранения и профильного врача-специалиста РНПЦ неврологии и нейрохирургии при наличии медицинских показаний. Если применение всего комплекса диагностических молекулярно-генетических исследований диагноз ННМЗ не подтвердило, проводится повторное исследование фенотипа пациента и с интервалом 1 год выполняется повторный анализ данных секвенирования полного экзома (генома).

- ксантинола никотинат, таблетки 150 мг, внутрь 3 раза в сутки; раствор для инъекций 15 % – 2,0, внутримышечно 1–3 раза в сутки;

- ницерголин, капсулы 10 мг, 30 мг, таблетки, покрытые оболочкой 5 мг, 10 мг, 30 мг, внутрь по 5–10 мг 3 раза в сутки;

17.5. при умеренном и выраженном псевдобульбарном синдроме назначается один из следующих ЛП:

- флуоксетин, капсулы 20 мг, начальная доза 20 мг в сутки, при необходимости доза может быть увеличена до 40–60 мг в сутки в 1–2 приема; максимальная суточная доза 80 мг в 1–2 приема;

- амитриптилин, таблетки 25 мг, на ночь внутрь в дозе 12,5 мг. Эффективная доза подбирается методом титрования, увеличивая дозу на 12,5 мг раз в 1–3 дня. Суточная доза 12,5–50 мг;

- лоразепам, таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг, 2,5 мг, внутрь 0,5–1,25 мг 2 раза в сутки;

- пароксетин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг внутрь, стартовая доза 5–10 мг один раз в сутки в течение недели, далее увеличение дозы на 10 мг до 20 мг в сутки; максимальная суточная доза 60 мг;

17.6. противоэпилептические ЛП:

- карбамазепин, таблетки, 200 мг, стартовая доза 100 мг внутрь 2 раза в сутки.

Эффективная доза подбирается методом титрования, увеличивая суточную дозу не более чем на 200 мг до достижения эффекта; суточная доза составляет 600–1200 мг в 2–3 приема;

17.7. при гиперсаливации применяется один из следующих ЛП:

- амитриптилин, таблетки 25 мг, на ночь внутрь в дозе 12,5 мг. Эффективная доза подбирается методом титрования, увеличивая дозу на 12,5 мг раз в 1–3 дня; суточная доза 12,5–50 мг;

- ботулинический токсин типа А, инъекции в слюнные железы с целью уменьшения выраженности этого симптома под контролем УЗИ слюнных желез;

17.8. при вязкой мокроте назначается ацетилцистеин (таблетки шипучие, 200 мг, 200 мг) 3 раза в сутки (не позднее 6 часов до сна) внутрь или 600 мг 1 раз в сутки утром;

17.9. при болезненных мышечных спазмах (крампи) и (или) фасцикуляциях назначается один из следующих ЛП:

- карбамазепин (таблетки, 200 мг), стартовая доза 100 мг внутрь 2 раза в сутки. Эффективная доза подбирается методом титрования, увеличивая суточную дозу не более чем на 200 мг до достижения эффекта; суточная доза составляет 600 мг – 1200 мг в 2–3 приема;

- окскарбазепин (таблетки 150 мг, 300 мг и 600 мг). Лечение начинается с дозы 300 мг 1–2 раза в сутки. Дальнейшее увеличение на 300 мг на каждый прием 1 раз в неделю. Терапевтическая доза 600–2400 мг в сутки;

- ламотриджин (таблетки (таблетки жевательные/растворимые) 25 мг; таблетки 50 мг; таблетки (таблетки жевательные/растворимые) 100 мг). Лечение начинается с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Дальнейшее увеличение на 25 мг в сутки 1 раз в 2 недели до 50 мг в сутки. Дальнейшее увеличение возможно в дозе 50 мг в сутки. Терапевтическая доза 200 мг в сутки за 2 приема;

17.10. при спастическом синдроме назначается баклофен (таблетки 10 мг, таблетки 25 мг), стартовая доза 5 мг 3 раза в сутки, через три дня приема разовая доза увеличивается вдвое, в последующие три дня разовая доза увеличивается до 15 мг, в течение следующих 3 дней – до 20 мг, в случае клинической необходимости суточная доза может быть с осторожностью увеличена до 100 мг;

17.11. при нейропатическом болевом синдроме назначается один из следующих ЛП:

- карбамазепин (таблетки, 200 мг), стартовая доза 100 мг внутрь 2 раза в сутки. Эффективная доза подбирается методом титрования, увеличивая суточную дозу не более чем на 200 мг до достижения эффекта; суточная доза составляет 600 мг – 1200 мг;

30. Медицинские показания для применения чрескожной эндоскопической гастростомии:

- дисфагия и невозможность адекватного и безопасного кормления через рот;

- потеря веса >10 % в связи с нарушенным глотанием;

- приближение величины ЖЕЛ к 50 %.

31. Медицинские противопоказания для чрескожной эндоскопической гастростомии:

- стеноз глотки, пищевода;

- выраженное ожирение, асцит, портальная гипертензия, язвенная болезнь желудка, геморрагический диатез, выраженная слабость диафрагмы;

- выраженные дыхательные нарушения (относительное медицинское противопоказание ЖЕЛ <30 %, при ЖЕЛ <15 % установка может быть уже нецелесообразной);

- сепсис, перитонит;

- общее тяжелое состояние пациента;

- оперированный желудок;

- соматическая, инфекционная патология в стадии обострения;

- невозможность проведения эндоскопа в желудок.

36. Проведение ЛФК включает следующие аспекты:

- умеренная интенсивность физических нагрузок;

- ограничение времени выполнения одного упражнения (на одну группу мышц);

- плавность и низкий темп движений во избежание провоцирования мышечных спазмов;

- индивидуальный подход к каждому пациенту.

37. Цели физической реабилитации на поздних стадиях заболевания:

- обучение пациента и членов семьи техникам правильного позиционирования и безопасного перемещения;

- использование вспомогательных технических средств (для надевания одежды, поручней, насадки на унитаз, сиденья для ванной, кресла-туалета и иное);

- при нарастании у пациента мышечной слабости – использование механического кресла-коляски.

38. Эрготерапевтическая коррекция при ННМЗ:

- оценка независимости в повседневной жизни (индекс Бартел) каждые 3 месяца;

- оценка домашней обстановки каждые 6 месяцев;

- рекомендации и обучение по использованию вспомогательных техник и приспособлений с целью облегчения повседневной активности.

39. Логопедическая коррекция при ННМЗ:

- оценка речевой функции каждые 3–6 месяцев;

- занятия с логопедом;

- оценка когнитивных способностей при нарушении речевой функции на ранних стадиях заболевания;

- использование вспомогательных приспособлений (таблицы, схемы) и приборов (специальные программы на телефонах и компьютерах) с целью облегчения коммуникации.

40. Оказание паллиативной медицинской помощи пациентам с ННМЗ осуществляется в порядке, определенном Министерством здравоохранения.